آفیکامتن

MYQORZO برای درمان بزرگسالان مبتلا به کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک انسدادی علامت دار (oHCM) برای بهبود ظرفیت عملکردی و علائم نشان داده شده است. MYQORZO یک مهارکننده میوزین قلبی است که برای درمان بزرگسالان مبتلا به کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک انسدادی علامت دار (oHCM) برای بهبود ظرفیت عملکردی و علائم تجویز می شود. (1)

دوز اولیه توصیه شده 5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. (2.1) دوز بر اساس ارزیابی های اکوکاردیوگرافی و وضعیت بالینی فردی است. برای دستورالعمل های مربوط به تغییر دوز به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.1، 2.2)

2.1 ارزیابی قبل و حین استفاده از MYQORZO شروع یا افزایش تیتراژ MYQORZO در بیماران با LVEF کمتر از 55% توصیه نمی شود. بیماران ممکن است در حین مصرف MYQORZO دچار نارسایی قلبی شوند. ارزیابی منظم LVEF و گرادیان مجرای خروجی بطن چپ والسالوا (LVOT-G) برای تیتراسیون برای دستیابی به هدف مناسب Valsalva LVOT-G مورد نیاز است، در حالی که LVEF ≥50٪ حفظ می شود و از علائم نارسایی قلبی اجتناب می شود.

2.2 دوز و نحوه تجویز توصیه شده دوز اولیه توصیه شده MYQORZO 5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. دوز را هر 2 تا 8 هفته 5 میلی گرم افزایش دهید تا زمانی که دوز نگهدارنده یا حداکثر دوز توصیه شده 20 میلی گرم یک بار در روز به دست آید. دوز نگهدارنده MYQORZO بر اساس LVEF و LVOT-G بیمار تعیین می شود. توصیه‌هایی برای دوز بر اساس معیارهای LVEF و LVOT-G در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: تنظیم دوز MYQORZO LVEF Valsalva LVOT-G تنظیم دوز ≥55% ≥30 میلی‌متر جیوه افزایش دوز به میزان 5 میلی‌گرم (تا حداکثر دوز 30 میلی‌گرم در روز <5%2) حفظ دوز <55% و ≥50% هر دوز نگهدارنده <50% و ≥40% هر کاهش دوز به میزان 5 میلی گرم دوز را به شرح زیر کاهش دهید: 20 میلی گرم تا 15 میلی گرم. 15 تا 10 میلی گرم؛ 10 میلی گرم تا 5 میلی گرم اگر قبلاً 5 میلی گرم مصرف می کنید، درمان را حداقل به مدت 7 روز قطع کنید <40٪ هر درمان قطعی حداقل به مدت 7 روز یک ارزیابی اکوکاردیوگرافی را 2 تا 8 هفته پس از شروع درمان یا هر گونه تنظیم دوز انجام دهید (مثلاً به دلیل معیارهای LVEF و LVOT-G یا تداخل دارویی). پس از قطع درمان به دلیل LVEF پایین، درمان را زودتر از 7 روز، زمانی که LVEF ≥55٪ بود، از سر بگیرید و دوباره تیتراسیون دوز را با دوز شروع 5 میلی گرم شروع کنید (جدول 1 را ببینید). پس از تعیین دوز نگهدارنده، LVEF و Valsalva LVOT-G را هر 6 ماه یا هر 3 ماه در بیماران با LVEF کمتر از 55٪ تا 50٪ ارزیابی کنید. نظارت بر LVEF را در نظر بگیرید و دوز را در جدول 1 در صورت نیاز تنظیم کنید، در بیماران مبتلا به یک بیماری متقابل (مانند عفونت شدید یا COVID-19)، آریتمی جدید (مانند فیبریلاسیون دهلیزی جدید یا کنترل نشده یا سایر تاکی آریتمی کنترل نشده) یا هر شرایط دیگری که ممکن است عملکرد سیستو را مختل کند. تا زمانی که بیماری مزمن یا آریتمی جدید برطرف نشده یا تثبیت نشده است، دوز را افزایش ندهید. MYQORZO باید یک بار در روز با یا بدون وعده های غذایی تقریباً در همان زمان هر روز مصرف شود. قرص ها را به طور کامل قورت دهید.

2.3 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی MYQORZO را با دوز شروع توصیه شده 5 میلی گرم یک بار در روز در بیمارانی که تحت درمان پایدار با فلوکونازول، وریکونازول، فلووکسامین، مهارکننده های قوی CYP2C9 هستند یا در بیمارانی که CYP33A متوسط ​​تا قوی را قطع می کنند، شروع کنید. مصرف همزمان با فلوکونازول یا ووریکونازول در بیمارانی که فلوکونازول (در صورت استفاده بیش از 3 روز) یا وریکونازول را شروع می کنند، اگر در حال حاضر 15 یا 20 میلی گرم مصرف می کنند، دوز MYQORZO را به 5 میلی گرم کاهش دهید. اگر بیماران در حال حاضر MYQORZO 5 یا 10 میلی گرم دریافت می کنند، از مصرف همزمان خودداری کنید. LVEF و LVOT-G را 2 تا 8 هفته پس از شروع فلوکونازول یا ووریکونازول ارزیابی کنید و دوز MYQORZO را مطابق جدول 1 تیتر کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. مصرف همزمان با فلووکسامین یا مهارکننده‌های قوی CYP2C9 در بیمارانی که فلووکسامین یا مهارکننده‌های قوی CYP2C9 را شروع می‌کنند، دوز MYQORZO را کاهش دهید (20 میلی‌گرم تا 10 میلی‌گرم؛ 15 میلی‌گرم تا 5 میلی‌گرم؛ 10 میلی‌گرم تا 5 میلی‌گرم). برای بیمارانی که در حال حاضر MYQORZO 5 میلی گرم دریافت می کنند، دوز 5 میلی گرم را حفظ کنید. LVEF و LVOT-G را 2 تا 8 هفته پس از شروع مهارکننده ارزیابی کنید و دوز MYQORZO را مطابق جدول 1 تیتر کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. مصرف همزمان با القا کننده های CYP3A متوسط ​​تا قوی در بیمارانی که تحت درمان پایدار با القا کننده های CYP3A متوسط ​​تا قوی (مانند کاربامازپین) هستند، هنگام قطع این داروها، دوز MYQORZO (20 میلی گرم تا 10 میلی گرم؛ 15 میلی گرم 10 تا 5 میلی گرم) را کاهش دهید. برای بیمارانی که در حال حاضر MYQORZO 5 میلی گرم دریافت می کنند، دوز 5 میلی گرم را حفظ کنید. LVEF و LVOT-G را 2 تا 8 هفته پس از قطع القاء ارزیابی کنید و دوز MYQORZO را مطابق جدول 1 تیتر کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

2.4 دوز فراموش شده در صورت فراموشی یک نوبت، باید در اسرع وقت در همان روز مصرف شود. دوز بعدی برنامه ریزی شده باید در زمان معمول روز بعد مصرف شود. دو دوز MYQORZO نباید در یک روز مصرف شود.

MYQORZO به صورت قرص در قوت های زیر موجود است: قرص: 5 میلی گرم - قرص ارغوانی، گرد با علامت "5" در یک طرف و "CK" در طرف دیگر. قرص: 10 میلی گرم - قرص بنفش مثلثی شکل با علامت "10" در یک طرف و "CK" در طرف دیگر. قرص: 15 میلی گرم - قرص پنج ضلعی بنفش با علامت "15" در یک طرف و "CK" در طرف دیگر. قرص ها: 20 میلی گرم - قرص ارغوانی بیضی شکل با علامت "20" در یک طرف و "CK" در طرف دیگر. قرص های روکش دار: 5 میلی گرم، 10 میلی گرم، 15 میلی گرم، 20 میلی گرم. (3)

MYQORZO با مصرف همزمان ریفامپین منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. ریفامپین (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر نارسایی قلبی: کاهش دوز یا قطع دوز را در بیماران مبتلا به بیماری‌های شدید همراه در نظر بگیرید. (2.2، 5.1) تداخلات دارویی که منجر به افزایش خطر نارسایی قلبی یا از دست دادن اثربخشی می شود: به بیماران در مورد احتمال تداخل دارویی توصیه کنید. (2.3، 5.3، 17)

5.1 نارسایی قلبی MYQORZO انقباض قلبی را کاهش می دهد که می تواند LVEF را کاهش داده و باعث نارسایی قلبی شود. بیمارانی که یک بیماری جدی متقابل (مانند عفونت جدی) یا آریتمی (مانند فیبریلاسیون دهلیزی جدید یا کنترل نشده) را تجربه می کنند ممکن است در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به اختلال عملکرد سیستولیک و نارسایی قلبی باشند [به تجربه کارآزمایی بالینی (6.1) مراجعه کنید]. کاهش بدون علامت LVEF، بیماری های متداخل و آریتمی نیاز به ملاحظات نظارتی بیشتری دارند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. وضعیت بالینی و LVEF بیمار را قبل از درمان و به طور منظم در طول درمان ارزیابی کنید و دوز MYQORZO را بر این اساس تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. آریتمی جدید یا بدتر، تنگی نفس، درد قفسه سینه، خستگی، ادم ساق پا، یا افزایش پپتید ناتریورتیک نوع پرو-B (NT-proBNP) ترمینال N ممکن است علائم و نشانه های نارسایی قلبی باشد و باید باعث ارزیابی عملکرد قلب شود. شروع MYQORZO در بیماران با LVEF کمتر از 55٪ توصیه نمی شود.

5.2 برنامه MYQORZO REMS MYQORZO تنها از طریق یک برنامه محدود به نام برنامه MYQORZO REMS در دسترس است، زیرا خطر نارسایی قلبی به دلیل اختلال عملکرد سیستولیک وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. الزامات قابل توجه برنامه MYQORZO REMS شامل موارد زیر است: تجویز کنندگان باید با ثبت نام در برنامه MYQORZO REMS گواهینامه دریافت کنند. بیماران باید در برنامه MYQORZO REMS ثبت نام کنند و از الزامات نظارت مداوم پیروی کنند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. داروخانه‌ها باید با ثبت‌نام در برنامه MYQORZO REMS گواهینامه دریافت کنند و فقط باید به بیمارانی که مجاز به دریافت MYQORZO هستند، این کار را انجام دهند. عمده فروشان و توزیع کنندگان باید فقط در داروخانه های معتبر توزیع کنند. اطلاعات بیشتر در www.MYQORZOREMS.com یا با شماره تلفن 1-844-285-7367 موجود است.

5.3 فعل و انفعالات سیتوکروم P450 که منجر به نارسایی قلبی یا از دست دادن کارایی می شود MYQORZO عمدتاً توسط CYP2C9 و به میزان کمتری توسط آنزیم های CYP3A، CYP2D6 و CYP2C19 متابولیزه می شود. شروع داروهایی که چندین مسیر P450 حذف MYQORZO را مهار می‌کنند (مانند فلوکونازول، وریکونازول، فلووکسامین) یا مهارکننده‌های قوی CYP2C9، و قطع داروهای CYP3A متوسط تا قوی ممکن است منجر به افزایش خطر نارسایی قلبی در خون و افزایش غلظت سیفی‌کام در خون شود. اختلال عملکرد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1) و تداخلات دارویی (7.1) ]. در مقابل، شروع داروهایی که مسیرهای P450 MYQORZO را القا می‌کنند (مانند ریفامپین، القاکننده‌های CYP3A متوسط ​​تا قوی) ممکن است منجر به کاهش غلظت خونی آفیکامتن و کاهش بالقوه اثربخشی شود [منع مصرف (4) و تداخلات دارویی را ببینید] (7). LVEF را 2 تا 8 هفته پس از شروع چنین مهارکننده‌هایی یا پس از قطع مصرف آن‌ها ارزیابی کنید و دوز MYQORZO را بر این اساس تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به بیماران در مورد احتمال تداخل دارویی توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید که قبل و در طول درمان با MYQORZO به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به تداخلات دارویی (7.1) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

داروهایی که چندین مسیر حذف MYQORZO را مهار می‌کنند، مهارکننده‌های قوی CYP2C9 یا القاءکننده‌های CYP3A متوسط ​​تا قوی ممکن است خطر نارسایی قلبی را افزایش دهند. کاهش دوز MYQORZO و نظارت اضافی ممکن است هنگام شروع یا قطع این داروها مورد نیاز باشد. (2.3، 7.1) 7.1. احتمال تأثیر سایر داروها بر غلظت پلاسمایی MYQORZO Aficamten در درجه اول توسط CYP2C9 و تا حدی کمتر توسط CYP3A، CYP2D6 و CYP2C19 متابولیزه می شود. مصرف همزمان داروهایی که مسیرهای متعدد حذف آفیکامتن P450، مهارکننده‌های قوی CYP2C9 و القاکننده‌های متوسط ​​تا قوی CYP3A را مهار می‌کنند، ممکن است بر قرار گرفتن در معرض آفیکامتن تأثیر بگذارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (23) (2) مراجعه کنید. جدول 2: تداخلات دارویی-دارویی فارماکوکینتیک ثابت و بالقوه قابل توجه با مهارکننده‌های MYQORZO چند CYP فلووکسامین تأثیر بالینی فلووکسامین یک مهارکننده قوی CYP2C19، مهارکننده CYP3A ضعیف تا متوسط، و در CYP22CYP6 ضعیف، در CYP3A ضعیف تا متوسط ​​است. مصرف همزمان فلووکسامین باعث افزایش قرار گرفتن در معرض آفیکامتن می شود که ممکن است خطر ابتلا به نارسایی قلبی را به دلیل اختلال عملکرد سیستولیک افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت MYQORZO را با 5 میلی گرم در بیماران تحت درمان پایدار با فلووکسامین شروع کنید. در بیمارانی که تحت درمان با MYQORZO هستند و قصد دارند فلووکسامین را شروع کنند: دوز MYQORZO را کاهش دهید (یعنی 20 میلی گرم تا 10 میلی گرم، 15 میلی گرم تا 5 میلی گرم، یا 10 میلی گرم تا 5 میلی گرم) یا 5 میلی گرم را ادامه دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. Fluconazole یا Voriconazole Clinical Impact فلوکونازول یک مهارکننده CYP2C9 متوسط، یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​و مهارکننده قوی CYP2C19 است. وریکونازول یک مهارکننده قوی CYP3A، یک مهارکننده CYP2C19 متوسط ​​و یک مهارکننده ضعیف CYP2C9 است. مصرف همزمان با فلوکونازول مشاهده می شود و پیش بینی می شود که وریکونازول قرار گرفتن در معرض آفیکامتن را افزایش دهد، که ممکن است خطر ابتلا به نارسایی قلبی را به دلیل اختلال عملکرد سیستولیک افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت MYQORZO را با 5 میلی گرم در بیماران تحت درمان پایدار با فلوکونازول یا ووریکونازول شروع کنید. در بیمارانی که در حال حاضر MYQORZO دریافت می کنند و قصد دارند فلوکونازول (در صورت استفاده بیش از 3 روز) یا voriconazole را شروع کنند: اگر در حال حاضر MYQORZO 15 یا 20 میلی گرم دریافت می کنند، دوز MYQORZO را به 5 میلی گرم کاهش دهید. اگر در حال حاضر MYQORZO 5 یا 10 میلی گرم دریافت می کنید از مصرف همزمان خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. مهارکننده‌های قوی CYP2C9 تأثیر بالینی پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP2C9 باعث افزایش قرار گرفتن در معرض آفیکامتن می‌شود، که ممکن است خطر ابتلا به نارسایی قلبی را به دلیل اختلال عملکرد سیستولیک افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت MYQORZO را با دوز 5 میلی گرم در بیمارانی که تحت درمان پایدار با یک مهارکننده قوی CYP2C9 هستند، شروع کنید. در بیمارانی که تحت درمان با MYQORZO هستند و قصد دارند یک مهارکننده قوی CYP2C9 را شروع کنند: دوز MYQORZO را کاهش دهید (یعنی 20 میلی گرم تا 10 میلی گرم، 15 میلی گرم تا 5 میلی گرم، یا 10 میلی گرم تا 5 میلی گرم) یا 5 میلی گرم را ادامه دهید [به دوز و تجویز مراجعه کنید]. القاء کننده CYP اثر بالینی ریفامپین ریفامپین یک القاء کننده قوی CYP3A، القاء کننده CYP2C19 قوی و القا کننده CYP2C9 متوسط ​​است. مصرف همزمان ریفامپین باعث کاهش قرار گرفتن در معرض آفیکامتن می شود که ممکن است اثربخشی MYQORZO را کاهش دهد [به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پیشگیری از مدیریت مصرف همزمان با ریفامپین منع مصرف دارد. سایر القا کننده های CYP3A متوسط ​​تا قوی تأثیر بالینی استفاده همزمان با القاکننده CYP3A متوسط ​​تا قوی، قرار گرفتن در معرض آفیکامتن را کاهش می دهد، که ممکن است اثربخشی MYQORZO را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. خطر نارسایی قلبی ناشی از اختلال عملکرد سیستولیک ممکن است با قطع این القا کننده ها افزایش یابد. پیشگیری یا مدیریت در بیمارانی که قصد قطع یک القاء کننده CYP3A متوسط ​​تا قوی را دارند: دوز MYQORZO را کاهش دهید (20 میلی گرم تا 10 میلی گرم؛ 15 میلی گرم تا 5 میلی گرم؛ 10 میلی گرم تا 5 میلی گرم) یا 5 میلی گرم را ادامه دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

واکنش نامطلوب زیر در سایر بخش‌های برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: نارسایی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش جانبی فشار خون بالا (8٪) بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Cytokinetics با شماره 1-833-633-2986 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی MYQORZO در SEQUOIA-HCM، مرحله 3، مطالعه تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از 282 بزرگسال مبتلا به oHCM، 142 بیمار دوزهای روزانه MYQORZO (با 5 میلی گرم شروع و تا حداکثر دوز 20 میلی گرم تیتر شده) و 140 بیمار دارونما دریافت کردند. میانگین مدت درمان برای بیمارانی که MYQORZO دریافت کردند 24 هفته (محدوده 4 تا 29 هفته) بود. فشار خون بالا (8٪ در مقابل 2٪) تنها واکنش نامطلوب بود که در بیش از 5٪ از بیماران و شایع تر در MYQORZO نسبت به دارونما رخ داد. بیماران واجد شرایط oHCM قادر به شرکت در یک مطالعه ایمنی طولانی مدت، برچسب باز، تک بازویی (FOREST-HCM) بودند. بر اساس داده های موجود، مشخصات ایمنی MYQORZO در FOREST-HCM مشابه آنچه در SEQUOIA-HCM مشاهده شد بود. اثرات بر عملکرد سیستولیک در SEQUOIA-HCM، میانگین (SD) LVEF در حالت استراحت در ابتدا 75٪ (6) در هر دو گروه درمان بود. مطابق با مکانیسم اثر MYQORZO، میانگین LS (SE) تغییر از سطح پایه در LVEF در گروه MYQORZO -7٪ (0.6) و در گروه دارونما -2٪ (0.6) در پایان دوره درمان 24 هفته ای بود. چهار هفته پس از پایان درمان، میانگین LVEF بین گروه MYQORZO و دارونما مشابه بود. در طول دوره درمان 24 هفته ای، 5 (4%) بیمار در گروه MYQORZO و 1 (1%) بیمار در گروه دارونما کاهش برگشت پذیر LVEF را به <50% تجربه کردند (متوسط ​​LVEF: 47%؛ محدوده 34% - 49% برای این 5 بیمار در گروه MYQORZO). کاهش LVEF به کمتر از 50% نیازی به قطع درمان نداشت و با نارسایی قلبی بالینی همراه نبود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اثرات بر فشار خون در SEQUOIA-HCM، میانگین (SD) فشار خون سیستولیک/دیاستولیک (SBP/DBP) در ابتدا 125 (16)/75 (11) میلی‌متر جیوه برای بیماران گروه MYQORZO و 126 (16) / 74 (11) میلی‌متر جیوه بود. در گروه MYQORZO در گروه MYQORZO نسبت به گروه دارونما در پایان دوره درمان 24 هفته‌ای، میانگین تغییر بیشتری نسبت به سطح پایه در SBP/DBP (SD) وجود داشت [به ترتیب 2(13)/3(8) میلی‌متر جیوه و -3(14)/-1(9) میلی‌متر جیوه]. چهار هفته پس از پایان درمان، میانگین SBP/DBP بین گروه MYQORZO و دارونما مشابه بود. در SEQUOIA-HCM، SBP ≥160 میلی‌متر جیوه تقریباً در 16 درصد از بیماران در گروه MYQORZO و 8 درصد از بیماران در گروه دارونما مشاهده شد. افزایش فشار خون مرتبط با MYQORZO با تسکین انسداد LVOT و بهبود برون ده قلبی سازگار است.

تجربیات و اثرات بالینی هیچ گزارشی مبنی بر مصرف بیش از حد با MYQORZO گزارش نشده است. اثرات قلبی عروقی مصرف بیش از حد ممکن است شامل کاهش LVEF، نارسایی قلبی و افت فشار خون باشد. علائم و نشانه های نارسایی قلبی مانند تنگی نفس، خستگی، ادم پا، یا افزایش NT-proBNP باید باعث ارزیابی عملکرد قلب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مدیریت درمان MYQORZO را متوقف کنید. اقدامات حمایتی پزشکی را برای حفظ ثبات همودینامیک و نظارت بر عملکرد بطن چپ ارائه دهید. برای توصیه‌های بیشتر برای مدیریت مصرف بیش از حد، با خط راهنمای Poison Help (1-800-222-1222) یا یک سم‌شناس پزشکی تماس بگیرید.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد استفاده از MYQORZO در دوران بارداری برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. بیماری زمینه ای مادر در دوران بارداری خطری برای مادر و جنین ایجاد می کند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات رشد جنینی و جنینی و قبل و بعد از تولد، هنگامی که موش‌های باردار آفیکامن در طول دوره اندام‌زایی تجویز شدند، آفیکامن بروز ناهنجاری‌های ساختاری را در مواجهه‌های ≥4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 20 میلی‌گرم بر اساس سطح آزاد زیر منحنی غلظت (AUC) افزایش داد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد در 3 برابر قرار گرفتن در معرض MRHD مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن و سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. یک مطالعه ایمنی بارداری برای MYQORZO وجود دارد. اگر MYQORZO در دوران بارداری تجویز شود، یا اگر بیمار در حین دریافت MYQORZO یا ظرف 3 هفته پس از آخرین دوز MYQORZO باردار شود، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید تماس با Cytokinetics، Inc. به شماره 1-833-633-2986، قرار گرفتن در معرض MYQORZO را گزارش کنند. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و جنین- جنین HCM انسدادی در بارداری با افزایش خطر زایمان زودرس همراه است. داده های حیوانی Aficamten داده شده به موش های باردار (2، 6 و 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام زایی، با افزایش ناهنجاری های خارجی جنین (دم پیچ خورده) در مواجهه با آفیکامتن 5 برابر مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC آزاد، با ارتباط انسان نامشخص همراه بود. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی (تحلیل اولیه و دیررس) و کاهش میانگین وزن بدن جنین در حضور سمیت قابل توجه مادر در مواجهه 5 برابر مواجهه بالینی در MRHD رخ داد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی در 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که نشان دهنده 3 برابر مواجهه بالینی در MRHD است. خرگوش‌های باردار که آفیکامتن (5، 10 و 15/20 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام‌زایی جنینی دریافت کردند، افزایش عددی در از دست دادن پس از لانه‌گزینی (تحلیل‌های دیررس) و جنین‌های مبتلا به ناهنجاری‌های قلبی را با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز نشان دادند. با این حال، هیچ افزایشی در ناهنجاری‌ها در دوز بالای mg/kg/day 20/15 مشاهده نشد، دوزی که باعث سمیت قابل توجه مادر (که منجر به کاهش دوز از 20 به 15 mg/kg/day در طول مطالعه شد) در مواجهه‌های بالینی مرتبط مشاهده نشد. موش‌های حامله که آفیکامن (0.5، 1.5، 6 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی جنینی از طریق از شیر گرفتن فرزندان در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد دریافت کردند، زنده‌مانی فرزندان را در 6 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در حضور سمیت مادری، در 4 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی رایگان MAUCHD کاهش دادند. افزایش تعداد فرزندان با دم خم شده نیز در mg/kg/day 6 مشاهده شد. هیچ سمیت نامطلوب مادری یا اثرات رشدی در mg/kg/day 5/1 رخ نداد که مطابق با مواجهه بالینی در MRHD است. آفیکامتن در هیچ دوزی بر پارامترهای عصبی رفتاری، بلوغ جنسی یا عملکرد تولید مثلی فرزندان تأثیری نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آفیکامتن در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. آفیکامتن در پلاسمای موش های صحرایی هنگامی که دام ها با دارو به صورت خوراکی در طول دوره شیردهی مصرف می شدند، شناسایی شد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به MYQORZO و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از MYQORZO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی MYQORZO در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان 57 (40%) بیمار تحت درمان با MYQORZO، 65 سال و بالاتر، در SEQUOIA-HCM وجود داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیماران تحت درمان با MYQORZO در SEQUOIA-HCM، 45 نفر (32%) از بیماران 65 تا 74 ساله و 12 نفر (8%) از بیماران 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی MYQORZO بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است.

خلاصه خطر داده‌ای در مورد استفاده از MYQORZO در دوران بارداری برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. بیماری زمینه ای مادر در دوران بارداری خطری برای مادر و جنین ایجاد می کند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات رشد جنینی و جنینی و قبل و بعد از تولد، هنگامی که موش‌های باردار آفیکامن در طول دوره اندام‌زایی تجویز شدند، آفیکامن بروز ناهنجاری‌های ساختاری را در مواجهه‌های ≥4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 20 میلی‌گرم بر اساس سطح آزاد زیر منحنی غلظت (AUC) افزایش داد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد در 3 برابر قرار گرفتن در معرض MRHD مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن و سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. یک مطالعه ایمنی بارداری برای MYQORZO وجود دارد. اگر MYQORZO در دوران بارداری تجویز شود، یا اگر بیمار در حین دریافت MYQORZO یا ظرف 3 هفته پس از آخرین دوز MYQORZO باردار شود، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید تماس با Cytokinetics، Inc. به شماره 1-833-633-2986، قرار گرفتن در معرض MYQORZO را گزارش کنند. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و جنین- جنین HCM انسدادی در بارداری با افزایش خطر زایمان زودرس همراه است. داده های حیوانی Aficamten داده شده به موش های باردار (2، 6 و 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام زایی، با افزایش ناهنجاری های خارجی جنین (دم پیچ خورده) در مواجهه با آفیکامتن 5 برابر مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC آزاد، با ارتباط انسان نامشخص همراه بود. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی (تحلیل اولیه و دیررس) و کاهش میانگین وزن بدن جنین در حضور سمیت قابل توجه مادر در مواجهه 5 برابر مواجهه بالینی در MRHD رخ داد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی در 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که نشان دهنده 3 برابر مواجهه بالینی در MRHD است. خرگوش‌های باردار که آفیکامتن (5، 10 و 15/20 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام‌زایی جنینی دریافت کردند، افزایش عددی در از دست دادن پس از لانه‌گزینی (تحلیل‌های دیررس) و جنین‌های مبتلا به ناهنجاری‌های قلبی را با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز نشان دادند. با این حال، هیچ افزایشی در ناهنجاری‌ها در دوز بالای mg/kg/day 20/15 مشاهده نشد، دوزی که باعث سمیت قابل توجه مادر (که منجر به کاهش دوز از 20 به 15 mg/kg/day در طول مطالعه شد) در مواجهه‌های بالینی مرتبط مشاهده نشد. موش‌های حامله که آفیکامن (0.5، 1.5، 6 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی جنینی از طریق از شیر گرفتن فرزندان در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد دریافت کردند، زنده‌مانی فرزندان را در 6 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در حضور سمیت مادری، در 4 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی رایگان MAUCHD کاهش دادند. افزایش تعداد فرزندان با دم خم شده نیز در mg/kg/day 6 مشاهده شد. هیچ سمیت نامطلوب مادری یا اثرات رشدی در mg/kg/day 5/1 رخ نداد که مطابق با مواجهه بالینی در MRHD است. آفیکامتن در هیچ دوزی بر پارامترهای عصبی رفتاری، بلوغ جنسی یا عملکرد تولید مثلی فرزندان تأثیری نداشت.

ایمنی و اثربخشی MYQORZO در بیماران اطفال ثابت نشده است.

57 (40%) بیمار تحت درمان با MYQORZO، 65 سال و بالاتر، در SEQUOIA-HCM وجود داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیماران تحت درمان با MYQORZO در SEQUOIA-HCM، 45 نفر (32%) از بیماران 65 تا 74 ساله و 12 نفر (8%) از بیماران 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی MYQORZO بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است.

قرص MYQORZO برای مصرف خوراکی حاوی آفیکامتن، یک مهارکننده میوزین قلبی است. نام شیمیایی آفیکامتن (R)-N-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide است. فرمول مولکولی C 18 H 19 N 5 O 2 و وزن مولکولی 337.38 گرم بر مول است. فرمول ساختاری آفیکامتن: آفیکامتن یک جامد سفید تا مایل به سفید تا زرد تا خاکستری است که عملاً در آب و بافرهای آبی نامحلول است (pH 2 تا 9)، به ندرت در استون و اتانول محلول است و در N-methylpyrrolidone (NMP) محلول است. MYQORZO به صورت قرص حاوی 5 میلی گرم، 10 میلی گرم، 15 میلی گرم یا 20 میلی گرم آفیکامتن در هر قرص به عنوان ماده فعال و مواد غیرفعال زیر عرضه می شود: سدیم کراسکارملوز، هیدروکسی پروپیل سلولز، استئارات منیزیم (غیر گاوی)، مانیتول، سلولز میکروکریستالی و سدیم لوریل سولفات. روکش قرص حاوی کارمین، FD&C آبی شماره 2، گلیسریل مونو و دیکاپریلات، پلی وینیل الکل، کوپلیمر پلی اتیلن پیوندی پلی وینیل الکل، تالک و دی اکسید تیتانیوم است. ساختار شیمیایی

آفیکامتن یک مهارکننده آلوستریک و برگشت پذیر فعالیت حرکتی میوزین قلبی است. آفیکامتن نیروی تولید شده توسط میوزین در سارکومر قلبی را کاهش می دهد که به پاتوفیزیولوژی HCM کمک می کند. در بیماران مبتلا به HCM، مهار میوزین با آفیکامتن باعث کاهش انقباض قلب و انسداد مجرای خروجی بطن چپ (LVOT) می شود.

کسر جهشی بطن چپ و انسداد مجرای خروجی بطن چپ در SEQUOIA-HCM، کاهش LVOT-G در 2 هفته پس از شروع درمان مشاهده شد و LVOT-G تا هفته 8 به کاهش ادامه داد. کاهش LVOT-G در باقیمانده کارآزمایی 24 هفته ای ادامه داشت. در هفته 24، میانگین تغییر (SD) از پایه در حالت استراحت و Valsalva LVOT-G به ترتیب 35- (29) میلی متر جیوه و 48- (37) میلی متر جیوه برای گروه MYQORZO و 4 (35) میلی متر جیوه و 2 (35) میلی متر جیوه برای گروه دارونما بود. کاهش LVOT-G با کاهش بیشتر در LVEF در گروه MYQORZO در مقایسه با گروه دارونما همراه بود با میانگین (SD) تغییر از پایه در LVEF به ترتیب -7 (7)٪ و -2 (6)٪. چهار هفته پس از قطع درمان، LVEF و Valsalva LVOT-G به حالت اولیه بازگشتند. ساختار قلب در SEQUOIA-HCM، حداکثر ضخامت دیواره بطن چپ، شاخص توده بطن چپ (LVMI) و شاخص حجم دهلیز چپ (LAVI) در ابتدا و هفته 24 اندازه‌گیری شد. در هفته 24، میانگین (SD) حداکثر دیواره بطن چپ در گروه کاهش یافت. گروه دارونما توسط -0.1 (0.3) سانتی متر. LVMI در گروه MYQORZO به میزان -5.3 (24) گرم در متر مربع کاهش یافت و در گروه دارونما به میزان 5.8 (25) گرم در متر مربع افزایش یافت. در هفته 24، LAVI در گروه MYQORZO 2.6- (8) میلی لیتر بر متر مربع کاهش یافت و در گروه دارونما به میزان 1.4 (8) میلی لیتر بر متر مربع افزایش یافت. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. نشانگرهای زیستی قلبی در SEQUOIA-HCM، کاهش در NT-proBNP در گروه MYQORZO از هفته 2 مشاهده شد و تا هفته 24 ادامه یافت. در هفته 24، NT-proBNP با MYQORZO 80 درصد کمتر از دارونما بود (نسبت MYQORZO بین سن و نسبت MYQORZO). 0.20 [95% فاصله اطمینان (CI): 0.17، 0.23]). در هر دو هفته 12 و 24، تروپونین I با MYQORZO در مقایسه با دارونما 40٪ کمتر بود (نسبت میانگین هندسی بین دو گروه، 0.57 [95٪ فاصله اطمینان: 0.51، 0.64]). اهمیت بالینی یافته های NT-proBNP و تروپونین ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب نتایج یک مطالعه کامل QT عدم طولانی شدن QTc را در محدوده غلظت درمانی MYQORZO نشان داد. در یک دوز واحد 50 میلی‌گرم (قرار گرفتن مشابه با دوز 20 میلی‌گرم روزانه تا حالت پایدار)، حد بالایی تغییر پیش‌بینی‌شده اصلاح‌شده با دارونما از سطح پایه در فاصله QT اصلاح‌شده توسط Fridericia (ΔΔQTcF) فاصله اطمینان 90 درصد برای MYQORZO کمتر از 10 میلی‌ثانیه بود.

Aficamten exposure increases dose proportionally following single doses of 1 mg to 75 mg and multiple once daily doses of 5 mg to 20 mg. Aficamten pharmacokinetics was comparable between healthy subjects and patients with oHCM. Geometric mean accumulation ratios for aficamten were similar across dose levels and ranged from 4.6 to 4.8. Steady state is predicted to be reached following approximately 17 days of once daily dosing of MYQORZO in patients with oHCM. Absorption Aficamten is rapidly absorbed with a median time to maximum concentration (T max ) of 1.5 to 2.0 hours. The bioavailability of aficamten after oral administration is unknown. Effect of Food No clinically significant differences in aficamten AUC and C max were observed following its administration with a high-fat, high-calorie meal. Distribution Aficamten is approximately 90% bound to plasma proteins and demonstrates a volume of distribution of 313 L. The blood to plasma ratio of aficamten was 0.94. Elimination Aficamten has a median terminal half-life (t½) of approximately 80 hours in patients with oHCM. At steady-state, the peak-to-trough plasma concentration ratio with once daily dosing is approximately 1.2. The total clearance is 2.6 L/hr and the renal clearance is <0.1% of total clearance. Metabolism Aficamten is extensively metabolized in humans, primarily through CYP2C9 with contributions by CYP3A, CYP2D6, and CYP2C19. Aficamten is primarily metabolized to two pharmacologically inactive metabolites, CK-3834282 and CK-3834283, that circulate at approximately 56% and 103% of parent in plasma, respectively. Excretion Following a single 20 mg radiolabeled dose of aficamten, 32% (0.06% unchanged aficamten) was excreted in urine and 58% (5.1% unchanged aficamten) was excreted in feces. Specific Populations No clinically meaningful differences in the pharmacokinetics of aficamten were observed based on age (18 – 83 years), race, mild to moderate hepatic impairment (Child-Pugh Classes A and B), or mild to moderate renal impairment (estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥30 mL/min normalized by body surface area and based on the modification of diet in renal disease (MDRD) equation). The effects of severe renal (eGFR <30 mL/min based on MDRD equation) or hepatic (Child-Pugh Class C) impairment are unknown. Small differences in aficamten exposure with sex and body weight were observed. Female patients demonstrated a 31% higher mean exposure (AUC) compared to male patients. The highest body weight quartile of patients (median: 105 kg) demonstrated a 34% lower aficamten mean exposure (AUC) than the lowest body weight quartile of patients (median: 64 kg). These differences are not clinically significant. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Inhibitors and Inducers of CYP enzymes: The predicted and observed effect of coadministration of select CYP inhibitors and inducers on the plasma exposure of aficamten is provided in Table 3. Table 3: In Vivo Observed and Predicted Effects of CYP Inhibitors and Inducers on Aficamten Plasma Exposure Concomitant Medication Dosage Effect on Aficamten Mean AUC Inhibitors of Individual CYP Enzymes Sulfaphenazole Predicted via physiologically-based pharmacokinetic modeling. - Strong CYP2C9 Inhibitor 2000 mg once daily AUC: ↑ 113% Itraconazole Observed. - Strong CYP3A Inhibitor 200 mg once daily AUC: ↑ 26% Paroxetine – Strong CYP2D6 Inhibitor 40 mg once daily AUC: ↑ 27% Inhibitors of Multiple CYP Enzymes Fluconazole - Strong CYP2C19, Moderate CYP3A, and Moderate CYP2C9 Inhibitor 400 mg once daily AUC: ↑ 278% 150 mg × 2 doses; separated by 48 hours AUC: No change Fluvoxamine - Strong CYP2C19, Weak-to-Moderate CYP3A, Weak CYP2C9, and Weak CYP2D6 Inhibitor 150 mg twice daily AUC: ↑ 116% Voriconazole - Strong CYP3A, Moderate CYP2C19, and Weak CYP2C9 inhibitor 200 mg twice daily AUC: ↑ 94% Fluoxetine - Strong CYP2D6 and Strong CYP2C19 Inhibitor 40 mg once daily AUC: ↑ 32% CYP Enzyme Inducers Rifampin - Strong CYP3A, Strong CYP2C19, and Moderate CYP2C9 Inducer 600 mg once daily AUC: ↓ 79% Carbamazepine – Moderate-to-strong CYP3A and Weak CYP2C9 Inducer 300 mg twice daily AUC: ↓ 51% P-gp Transporter Substrates: Concomitant administration of a single 20 mg dose of aficamten increased dabigatran (administered as dabigatran etexilate) mean AUC inf by 26%. In Vitro Drug Interaction Studies CYP enzymes: Aficamten is not expected to inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4 at clinically relevant concentrations. Aficamten is not expected to induce CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A4 at clinically relevant concentrations. Transporter systems: Aficamten is not a sensitive substrate of drug transporters. Aficamten is not expected to inhibit BCRP, OCT2, OCT3, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 or MATE2-K drug transporters at clinically relevant concentrations.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis The carcinogenic potential of aficamten was assessed in a 26-week study in transgenic rasH2 mice and a 2-year study in Sprague Dawley rats. There was no evidence of carcinogenicity with oral administration of aficamten at dose levels up to 2.0 mg/kg/day in the mouse or 3 mg/kg/day in the rat (corresponding to 4-fold the MRHD based on free AUC). Mutagenesis Aficamten was not genotoxic in the in vitro bacterial (Ames) mutagenicity assay or the combined in vivo micronucleus assay and comet assay in rat. Impairment of Fertility In a fertility and early embryonic development toxicology study in the rat, aficamten was administered at doses up to 6 mg/kg/day in females and 3 mg/kg/day in males, with no drug-related effects on mating, fertility, estrous cycling, male reproductive assessments, or early embryonic survival.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient and/or caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Heart Failure Inform patients that cardiac function monitoring using echocardiography must be performed before and while on treatment to monitor for signs and symptoms of heart failure [see Dosage and Administration (2.1) , Warnings and Precautions (5.1) ]. Advise patients to report any signs or symptoms of heart failure immediately to their healthcare provider. MYQORZO REMS Program MYQORZO is available only through a restricted program called the MYQORZO REMS Program [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Inform the patient of the following notable requirements: Patients must enroll in the program and comply with ongoing monitoring requirements [see Warnings and Precautions (5.1) and (5.2) ] MYQORZO is only prescribed by certified healthcare providers and only dispensed from certified pharmacies participating in the program. Provide patients with the telephone number and website for information on how to obtain the product [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Pregnancy Advise patients that there is a pregnancy safety study for MYQORZO. Advise patients to report pregnancy to their prescriber if they become pregnant while receiving MYQORZO or within 3 weeks after their last dose of MYQORZO [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Drug Interactions Advise patients to inform their healthcare provider of all concomitant medications they take, prior to and during MYQORZO treatment. Instructions for Taking MYQORZO MYQORZO tablets should be swallowed whole. Advise patients that if they miss a dose of MYQORZO, it should be taken as soon as possible on the same day. The next scheduled dose should be taken at the usual time the following day. The patient should not take two doses on the same day.

Storage Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted between 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP controlled Room Temperature].