افلیبرسپت

دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) نورواسکولار (مرطوب) دوز توصیه شده برای EYLEA 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که با تزریق داخل زجاجیه هر 4 هفته (تقریباً هر 28 روز، ماهانه) برای 3 ماه اول (05 میلی گرم در میلی لیتر) تزریق می شود. تزریق داخل زجاجیه ای هر 8 هفته (2 ماه) یک بار. (2.5) اگرچه EYLEA ممکن است به طور مکرر 2 میلی گرم هر 4 هفته (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) تجویز شود، اما اثربخشی اضافی در اکثر بیماران نشان داده نشد که EYLEA هر 4 هفته در مقایسه با هر 8 هفته دوز مصرف می شود. برخی از بیماران ممکن است پس از 12 هفته اول (3 ماه) هر 4 هفته (ماهانه) به دوز نیاز داشته باشند. (2.5) اگرچه به اندازه رژیم دوز توصیه شده هر 8 هفته مؤثر نیست، بیماران نیز ممکن است پس از یک سال درمان مؤثر، هر 12 هفته یک بار تحت درمان قرار گیرند. بیماران باید به طور منظم مورد ارزیابی قرار گیرند. (2.5) ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه (RVO) دوز توصیه شده برای EYLEA 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که با تزریق داخل زجاجیه هر 4 هفته یک بار (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) تجویز می شود. (2.6) ادم ماکولا دیابتی (DME) و رتینوپاتی دیابتی (DR) دوز توصیه شده برای EYLEA 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که به صورت تزریق داخل زجاجیه هر 4 هفته (تقریباً هر 28 روز، هر 28 روز، ماهانه 0.4 میلی گرم در 05 نوبت اول) تجویز می شود. محلول mg/ml) از طریق تزریق داخل زجاجیه ای هر 8 هفته یک بار (2 ماه). (2.7، 2.8) اگرچه EYLEA ممکن است به طور مکرر 2 میلی گرم هر 4 هفته (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) دوز شود، اثربخشی اضافی در اکثر بیماران نشان داده نشد که EYLEA هر 4 هفته در مقایسه با هر 8 هفته دوز مصرف می شود. برخی از بیماران ممکن است هر 4 هفته (ماهانه) پس از 20 هفته اول (5 ماه) نیاز به دوز داشته باشند. (2.7، 2.8) رتینوپاتی نارس (ROP) دوز توصیه شده برای EYLEA 0.4 میلی گرم (0.01 میلی لیتر یا 10 میکرولیتر محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که به صورت تزریق داخل زجاجیه تجویز می شود. درمان ممکن است به صورت دو طرفه در همان روز انجام شود. تزریق ممکن است در هر چشم تکرار شود. فاصله درمان بین دوزهای تزریق شده در همان چشم باید حداقل 10 روز باشد. (2.9)

2.1 دستورالعمل های تزریق مهم برای تزریق داخل زجاجیه چشمی. EYLEA فقط باید توسط یک پزشک متخصص تجویز شود. سرنگ از پیش پر شده: سوزن تزریق استریل 30 × ½ اینچ مورد نیاز است اما ارائه نشده است. ویال: یک سوزن فیلتر استریل 5 میکرونی (18 × 1½ اینچ)، یک سرنگ Luer lock 1 میلی لیتری و یک سوزن تزریق استریل 30 × ½ اینچ مورد نیاز است. EYLEA به صورت بسته بندی شده به شرح زیر موجود است: کیت ویال سرنگ از پیش پر شده با اجزای تزریق (سوزن فیلتر، سرنگ، سوزن تزریق) [به نحوه عرضه/نگهداری و نحوه نگهداری مراجعه کنید (16) ].

2.2 آماده سازی برای تجویز - سرنگ از پیش پر شده سرنگ شیشه ای از پیش پر شده EYLEA استریل است و فقط برای یک بار استفاده در یک چشم است. از سرنگ از پیش پر شده EYLEA برای درمان ROP استفاده نکنید. سرنگ از پیش پر شده باید قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شود. در صورت مشهود بودن ذرات، کدر شدن یا تغییر رنگ یا باز بودن بسته بندی یا آسیب دیدگی از استفاده نکنید. ظاهر درپوش سرنگ روی سرنگ از پیش پر شده ممکن است متفاوت باشد (به عنوان مثال رنگ و طرح). اگر قسمتی از سرنگ از پیش پر شده آسیب دیده است یا اگر درپوش سرنگ از قفل Luer جدا شده است، از آن استفاده نکنید. تزریق داخل زجاجیه باید با سوزن تزریق 30 × ½ اینچ انجام شود (تهیه نشده است). سرنگ از پیش پر شده حاوی بیش از دوز توصیه شده 2 میلی گرم افلیبرسپت (معادل 50 میکرولیتر) است. حجم اضافی باید قبل از تجویز دور ریخته شود. شرح سرنگ از پیش پر شده - شکل 1: از روش آسپتیک برای انجام مراحل زیر استفاده کنید: 1. آماده سازی هنگامی که برای تجویز EYLEA آماده شدید، کارتن را باز کرده و بسته تاول استریل شده را بردارید. بسته تاول استریل شده را به دقت جدا کنید تا از استریل بودن محتویات آن اطمینان حاصل کنید. سرنگ را در سینی استریل نگه دارید تا زمانی که برای مونتاژ آماده شوید. 2. خارج کردن سرنگ با استفاده از روش آسپتیک، سرنگ را از بسته تاول استریل شده خارج کنید. 3. درپوش سرنگ را بپیچانید (قطع نکنید) درپوش سرنگ را با نگه داشتن سرنگ در یک دست و درپوش سرنگ با انگشت شست و سبابه دست دیگر بچرخانید (شکل 2 را ببینید). توجه: برای جلوگیری از به خطر افتادن استریل بودن محصول، پیستون را عقب نکشید. شکل 2: 4. سوزن را با استفاده از تکنیک آسپتیک، یک سوزن تزریق 30 × ½ اینچ را محکم روی نوک سرنگ قفل Luer بچرخانید (شکل 3 را ببینید). شکل 3: توجه: هنگامی که آماده تزریق EYLEA هستید، محافظ سوزن پلاستیکی را از سوزن خارج کنید. 5. از بین بردن حباب های هوا سرنگ را با سوزن رو به بالا نگه دارید، سرنگ را از نظر وجود حباب بررسی کنید. اگر حباب‌هایی وجود دارد، به آرامی با انگشت خود به سرنگ ضربه بزنید تا حباب‌ها به بالا بروند (شکل 4 را ببینید). شکل 4: 6. هوا را خارج کنید و دوز را تنظیم کنید برای از بین بردن تمام حباب ها و دفع داروی اضافی، میله پیستون را به آرامی فشار دهید تا لبه گنبد پیستون (شکل 5a را ببینید) با خط دوز سیاه روی سرنگ (معادل 50 میکرولیتر) تراز شود (شکل 5). شکل 5 الف: شکل 5 ب: 7. سرنگ از پیش پر شده فقط برای یک بار مصرف در یک چشم است. پس از تزریق، هر محصول استفاده نشده باید دور ریخته شود. شکل 1 شکل 2 شکل 3 شکل 4 شکل 5a شکل 5b 2.3 آماده سازی برای تجویز - ویال EYLEA باید قبل از تجویز به صورت بصری بازرسی شود. اگر ذرات، کدر یا تغییر رنگ قابل مشاهده است، ویال نباید استفاده شود. ویال شیشه ای فقط برای یک بار مصرف در یک چشم است. از روش آسپتیک برای انجام مراحل آماده سازی زیر استفاده کنید: برای تزریق داخل زجاجیه با وسایل پزشکی زیر برای یک بار مصرف آماده شوید: یک سوزن فیلتر استریل 5 میکرونی (18 × 1½ اینچ) یک سرنگ استریل 1 میلی لیتری Luer lock با علامت گذاری برای اندازه گیری 0.05 میلی لیتر برای بزرگسالان یا 0.01 میلی لیتر برای نوزادان نارس با ROP یک سوزن تزریق استریل (30-ingauge ½mo-inch پلاستیکی محافظ) (شکل 6 را ببینید). شکل 6: بالای ویال را با دستمال الکلی تمیز کنید (شکل 7 را ببینید). شکل 7: سوزن فیلتر 18 × 1½ اینچ، 5 میکرون و سرنگ 1 میلی لیتری را از بسته بندی آنها خارج کنید. سوزن فیلتر را با چرخاندن آن روی نوک سرنگ قفل Luer به سرنگ وصل کنید (شکل 8 را ببینید). شکل 8: سوزن فیلتر را به وسط درب ویال فشار دهید تا سوزن کاملاً داخل ویال قرار گیرد و نوک آن با لبه پایین یا پایین ویال تماس پیدا کند. با استفاده از روش آسپتیک، تمام محتویات ویال EYLEA را به داخل سرنگ بردارید، ویال را در وضعیت عمودی نگه دارید، کمی متمایل به سهولت خروج کامل. برای جلوگیری از ورود هوا، مطمئن شوید که مورب سوزن فیلتر در مایع فرو رفته است. به کج کردن ویال در حین خروج ادامه دهید و مورب سوزن فیلتر را در مایع غوطه ور نگه دارید (شکل 9a و شکل 9b را ببینید). شکل 9a: شکل 9b: اطمینان حاصل کنید که میله پیستون هنگام تخلیه ویال به اندازه کافی به عقب کشیده شده است تا سوزن فیلتر کاملاً خالی شود. سوزن فیلتر را از سرنگ خارج کرده و سوزن فیلتر را به درستی دور بیندازید. توجه: از سوزن فیلتر برای تزریق داخل زجاجیه استفاده نمی شود. سوزن تزریق گیج 30 × ½ اینچ را از بسته بندی آن خارج کرده و سوزن تزریق را با چرخاندن محکم سوزن تزریق روی نوک سرنگ قفل Luer به سرنگ وصل کنید (شکل 10 را ببینید). شکل 10: هنگامی که برای تجویز EYLEA آماده شدید، محافظ سوزن پلاستیکی را از سوزن خارج کنید. سرنگ را طوری نگه دارید که سوزن به سمت بالا باشد، سرنگ را برای حباب بررسی کنید. اگر حباب‌هایی وجود دارد، به آرامی با انگشت خود به سرنگ ضربه بزنید تا حباب‌ها به بالا بروند (شکل 11 را ببینید). شکل 11: مدیریت در بزرگسالان: برای از بین بردن تمام حباب ها و دفع داروی اضافی، میله پیستون را به آرامی فشار دهید تا لبه پیستون با خطی که 0.05 میلی لیتر روی سرنگ را نشان می دهد همسو شود (شکل 12a و شکل 12b را ببینید). شكل 6 شكل 7 شكل 8 شكل 9a شكل 9b شكل 10 شكل 11 شكل 12a و b 2.4 روش تزريق براي بزرگسالان روش تزريق داخل زجاجيه بايد تحت شرايط آسپتيك كنترل شده انجام شود كه شامل عمل جراحي ضد عفوني كردن دست، ضد عفوني كردن پوست و استفاده از گلو استر مي باشد. اسپکولوم استریل پلک (یا معادل آن). قبل از تزریق باید بیهوشی کافی و میکروب کش وسیع الطیف موضعی داده شود. سرنگ از پیش پر شده: با فشار دادن پیستون به دقت و با فشار ثابت تزریق کنید. پس از رسیدن پیستون به انتهای سرنگ، فشار اضافی وارد نکنید. پس از تزریق دوز کامل ممکن است حجم کمی باقیمانده در سرنگ باقی بماند. این طبیعی است. محلول باقیمانده مشاهده شده در سرنگ را مصرف نکنید. بلافاصله پس از تزریق داخل زجاجیه، بیماران باید از نظر افزایش فشار داخل چشم تحت نظر باشند. مانیتورینگ مناسب ممکن است شامل بررسی پرفیوژن سر عصب بینایی یا تونومتری باشد. در صورت نیاز، سوزن پاراسنتز استریل باید در دسترس باشد. پس از تزریق داخل زجاجیه، باید به بیماران و/یا مراقبان آموزش داده شود که هر گونه علائم و/یا علائم حاکی از اندوفتالمیت یا جداشدگی شبکیه (مانند درد چشم، قرمزی چشم، فتوفوبیا، تاری دید) را بدون تاخیر گزارش کنند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ]. هر سرنگ یا ویال استریل و از پیش پر شده فقط باید برای درمان یک چشم استفاده شود. اگر چشم طرف مقابل نیاز به درمان دارد، باید از یک سرنگ یا ویال استریل و از قبل پر شده استفاده کرد و قبل از تزریق EYLEA به چشم دیگر، میدان استریل، سرنگ، دستکش، پرده، اسپکولوم پلک، فیلتر و سوزن‌های تزریق را تعویض کرد. پس از تزریق، هر محصول استفاده نشده باید دور ریخته شود.

2.5 دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) نورواسکولار (مرطوب) دوز توصیه شده برای EYLEA 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که به صورت تزریق داخل زجاجیه هر 4 هفته (تقریبا هر 28 روز، ماهانه) برای 120 میلی گرم (3 ماه اول) و 0.4 میلی گرم (5 میلی لیتر) در 12 ماه اول تجویز می شود. محلول mg/ml) از طریق تزریق داخل زجاجیه ای هر 8 هفته یک بار (2 ماه). اگرچه EYLEA ممکن است به طور مکرر به اندازه 2 میلی گرم هر 4 هفته (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) تجویز شود، اثربخشی اضافی در اکثر بیماران در زمانی که EYLEA هر 4 هفته یکبار در مقایسه با هر 8 هفته دوز مصرف می شد نشان داده نشد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. برخی از بیماران ممکن است پس از 12 هفته اول (3 ماه) هر 4 هفته (ماهانه) به دوز نیاز داشته باشند. اگرچه به اندازه رژیم دوز توصیه شده هر 8 هفته موثر نیست، اما ممکن است بیماران پس از یک سال درمان مؤثر، هر 12 هفته یک بار تحت درمان قرار گیرند. بیماران باید به طور منظم مورد ارزیابی قرار گیرند.

2.6 ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه (RVO) دوز توصیه شده برای EYLEA 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که با تزریق داخل زجاجیه هر 4 هفته یک بار (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) تجویز می شود [1.

2.7 ادم ماکولا دیابتی (DME) دوز توصیه شده برای EYLEA 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که به صورت تزریق داخل زجاجیه هر 4 هفته (تقریباً هر 28 روز، ماهانه) برای 5 تزریق اول و به دنبال آن 2 میلی گرم (0.05 میلی گرم در میلی لیتر محلول vitravitreal) تزریق می شود. هر 8 هفته یک بار (2 ماه) تزریق می شود. اگرچه EYLEA ممکن است به طور مکرر 2 میلی گرم هر 4 هفته (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) تجویز شود، اثربخشی اضافی در اکثر بیماران نشان داده نشد که EYLEA هر 4 هفته در مقایسه با هر 8 هفته دوز مصرف می‌شد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. برخی از بیماران ممکن است هر 4 هفته (ماهانه) پس از 20 هفته اول (5 ماه) نیاز به دوز داشته باشند.

2.8 رتینوپاتی دیابتی (DR) دوز توصیه شده برای EYLEA 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که به صورت تزریق داخل زجاجیه هر 4 هفته (تقریباً هر 28 روز، ماهانه) برای 5 تزریق اول و به دنبال آن 2 میلی گرم در میلی لیتر (0.05 میلی لیتر محلول vitravitreal) تزریق می شود. هر 8 هفته یک بار (2 ماه) تزریق می شود. اگرچه EYLEA ممکن است به طور مکرر 2 میلی گرم هر 4 هفته (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) تجویز شود، اثربخشی اضافی در اکثر بیماران هنگامی که EYLEA هر 4 هفته یکبار در مقایسه با هر 8 هفته دوز مصرف می شد نشان داده نشد [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید. برخی از بیماران ممکن است هر 4 هفته (ماهانه) پس از 20 هفته اول (5 ماه) نیاز به دوز داشته باشند.

2.9 دوز توصیه شده رتینوپاتی نوزادان نارس (ROP) دوز توصیه شده برای EYLEA 0.4 میلی گرم (0.01 میلی لیتر یا 10 میکرولیتر محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که از طریق تزریق داخل زجاجیه تجویز می شود. درمان با یک تزریق در هر چشم واجد شرایط شروع می شود و ممکن است به صورت دو طرفه در همان روز انجام شود. تزریق ممکن است در هر چشم تکرار شود. فاصله درمان بین دوزهای تزریق شده در همان چشم باید حداقل 10 روز باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. دستورالعمل های تجویز در نوزادان نارس با ROP روش تزریق داخل زجاجیه باید تحت شرایط آسپتیک کنترل شده، که شامل ضدعفونی دست جراحی و استفاده از دستکش استریل، یک پارچه استریل، و یک اسپکولوم استریل پلک (یا معادل) است، انجام شود. قبل از تزریق باید بیهوشی کافی و میکروب کش وسیع الطیف موضعی داده شود. بلافاصله پس از تزریق داخل زجاجیه، بیماران باید از نظر افزایش فشار داخل چشم تحت نظر باشند. مانیتورینگ مناسب ممکن است شامل بررسی پرفیوژن سر عصب بینایی یا تونومتری باشد. در صورت نیاز، سوزن پاراسنتز استریل باید در دسترس باشد. پس از تزریق داخل زجاجیه، باید به بیماران و/یا مراقبان آموزش داده شود که هر گونه علائم و/یا علائم حاکی از اندوفتالمیت یا جداشدگی شبکیه (مانند درد چشم، قرمزی چشم، فتوفوبیا، تاری دید) را بدون تاخیر گزارش کنند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ]. هر ویال استریل فقط باید برای درمان یک چشم استفاده شود. از سرنگ از پیش پر شده EYLEA برای درمان ROP استفاده نکنید. اگر چشم طرف مقابل نیاز به درمان دارد، باید از یک ویال استریل جدید استفاده کرد و قبل از تزریق EYLEA به چشم دیگر، میدان استریل، سرنگ، دستکش، پرده، اسپکولوم پلک، فیلتر و سوزن‌های تزریق را تعویض کرد. مراحل 1-10 ذکر شده در 2.3 آماده سازی برای تجویز - ویال را دنبال کنید. 11 . برای از بین بردن تمام حباب ها و دفع داروی اضافی، میله پیستون را به آرامی فشار دهید تا لبه پیستون با خطی که 0.01 میلی لیتر روی سرنگ را نشان می دهد همسو شود (شکل 13a و شکل 13b را ببینید). برای درمان ROP، سوزن تزریق باید در فاصله 1 میلی متری از لیمبوس با سوزن زاویه دار وارد چشم شود تا از لنز و شبکیه دور شود. پس از تزریق، هر محصول استفاده نشده باید دور ریخته شود. شکل 13 الف و ب

عوارض جانبی بالقوه جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4.3) مراجعه کنید] اندوفتالمیت، جداشدگی شبکیه، و واسکولیت شبکیه با یا بدون انسداد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] افزایش فشار داخل چشم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) وقایع پیش‌گیرانه‌ای (5.4) ] شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) گزارش شده در بیماران دریافت کننده EYLEA ملتحمه بود. خونریزی، درد چشم، آب مروارید، جدا شدن زجاجیه، شناورهای زجاجیه و فشار داخل چشم افزایش یافت. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Regeneron با شماره 1-855-395-3248 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های دیگر کارآزمایی‌های بالینی همان دارو یا داروی دیگری مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 2980 بیمار بزرگسال تحت درمان با EYLEA جمعیت ایمنی را در هشت مطالعه فاز 3 تشکیل دادند. از این میان، 2379 بیمار با دوز توصیه شده 2 میلی گرم درمان شدند. عوارض جانبی جدی مربوط به روش تزریق در کمتر از 0.1% از تزریقات داخل زجاجیه با EYLEA از جمله اندوفتالمیت و جداشدگی شبکیه رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) گزارش شده در بیماران دریافت کننده EYLEA، خونریزی ملتحمه، درد چشم، آب مروارید، جدا شدن زجاجیه، فلوتر زجاجیه و افزایش فشار داخل چشم بود. دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) نورواسکولار (مرطوب) داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض EYLEA در 1824 بیمار مبتلا به AMD مرطوب، از جمله 1223 بیمار تحت درمان با دوز 2 میلی‌گرم، در 2 مطالعه بالینی کنترل‌شده دو نقاب‌دار (VIEW1 و VIEW2) به مدت 24 ماه کنترل فعال (در یکمین سال مطالعه) (14.1)]. داده‌های ایمنی مشاهده‌شده در گروه EYLEA در یک مطالعه 52 هفته‌ای فاز 2 با پوشش دوگانه با این نتایج مطابقت داشت. جدول 1: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥1%) در مطالعات AMD مرطوب واکنش‌های نامطلوب پایه تا هفته 52 شروع تا هفته 96 EYLEA (N=1824) کنترل فعال (ranibizumab) (N=595) EYLEA (N=1824) کنترل (ranibizumab295%) 28% 27% 30% درد چشم 9% 9% 10% 10% آب مروارید 7% 7% 13% 10% جدا شدن زجاجیه 6% 6% 8% 8% فلوتر زجاجیه 6% 7% 8% 10% فشار داخل چشم افزایش 7% 7% 11% پرخونی چشمی 4% 8% 5% 10% نقص اپیتلیوم قرنیه 4% 5% 5% 6% جدا شدن اپیتلیوم رنگدانه شبکیه 3% 3% 5% 5% درد محل تزریق 3% 3% 3% 4% احساس بدن خارجی در چشم 4% c4% افزایش احساس بدن خارجی 4% c4% 4% 4% 2% تاری دید 2% 2% 4% 3% التهاب داخل چشم 2% 3% 3% 4% پارگی اپیتلیوم رنگدانه شبکیه 2% 1% 2% 2% خونریزی محل تزریق 1% 2% 2% 2% ادم پلک 1% 2% 2% 3% ادم قرنیه 1% 1% 1% 1% جداشدگی شبکیه <1% <1% 1% 1% عوارض جانبی جدی کمتر شایع گزارش شده در <1% از بیماران تحت درمان با EYLEA حساسیت مفرط، پارگی شبکیه و اندوفتالمیت بود. ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه (RVO) داده های شرح داده شده در زیر منعکس کننده مواجهه 6 ماهه با EYLEA با دوز ماهانه 2 میلی گرم در 218 بیمار به دنبال انسداد ورید مرکزی شبکیه (CRVO) در 2 مطالعه بالینی (COPERNICUS و GALILEO) و 91 بیمار (به دنبال مطالعه بالینی RANBOVT) در شاخه یک شبکیه چشم (oBR) [مطالعات بالینی (14.2)، (14.3) را ببینید]. جدول 2: شایعترین عوارض جانبی (≥1%) در مطالعات RVO واکنشهای نامطلوب CRVO BRVO EYLEA (N=218) کنترل (N=142) EYLEA (N=91) کنترل (N=92) درد چشم 13% 5% 4% 5% فشار ملتحمه 1% 2%o4%1 خونریزی 1% افزایش 8% 6% 2% 0% نقص اپیتلیوم قرنیه 5% 4% 2% 0% فلوترهای زجاجیه 5% 1% 1% 0% پرخونی چشمی 5% 3% 2% 2% احساس جسم خارجی در چشم 3% 5% 3% 0% زجاجیه جداشدگی 3% 4% 2% 0% اشک ریزش افزایش 3% 4% 3% 0% درد محل تزریق 3% 1% 1% 0% تاری دید 1% <1% 1% 1% التهاب داخل چشم 1% 1% 0% 0% آب مروارید 1% 1% 1% 1% 5% عوارض جانبی کمتر شایع گزارش شده در کمتر از 1% از بیماران تحت درمان با EYLEA در مطالعات CRVO، ادم قرنیه، پارگی شبکیه، حساسیت مفرط و اندوفتالمیت بود. ادم ماکولا دیابتی (DME) و رتینوپاتی دیابتی (DR) داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض EYLEA در 578 بیمار مبتلا به DME است که با دوز 2 میلی گرمی در 2 مطالعه بالینی کنترل شده دو ماسک (VIVID و VISTA) از ابتدا تا هفته 52 و از ابتدای مطالعه تا هفته 100.4 کلینیکی تحت درمان قرار گرفتند. جدول 3: شایع ترین واکنش های جانبی (≥1%) در مطالعات DME واکنش های نامطلوب پایه تا هفته 52 شروع تا هفته 100 EYLEA (N=578) کنترل (N=287) EYLEA (N=578) کنترل (N=287) خونریزی ملتحمه E12%19% 28% 6% 11% 9% آب مروارید 8% 9% 19% 17% شناورهای زجاجیه 6% 3% 8% 6% نقص اپیتلیوم قرنیه 5% 3% 7% 5% فشار داخل چشم افزایش 5% 3% 9% 5% پرخونی چشمی 5% 6% 5% جداشدگی زجاجیه 3% 3% 8% 6% احساس جسم خارجی در چشم ها 3% 3% 3% 3% اشک ریزش افزایش یافته 3% 2% 4% 2% تاری دید 2% 2% 3% 4% التهاب داخل چشمی 2% <1% 3% 1% 1% درد محل تزریق 1% <1% درد در محل تزریق 2% 1% عوارض جانبی کمتر شایع گزارش شده در <1% از بیماران تحت درمان با EYLEA عبارت بودند از حساسیت مفرط، جداشدگی شبکیه، پارگی شبکیه، ادم قرنیه و خونریزی محل تزریق داده‌های ایمنی مشاهده‌شده در 269 بیمار مبتلا به رتینوپاتی دیابتی غیرپرولیفراتیو (NPDR) تا هفته 52 در کارآزمایی PANORAMA با آن‌هایی که در فاز 3 کارآزمایی‌های VIVID و VISTA مشاهده شد، مطابقت داشت (جدول 3 را در بالا ببینید). رتینوپاتی نوزادان نارس (ROP) داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده مواجهه با EYLEA در 168 نوزاد نارس با ROP است که به طور تصادفی به EYLEA و تحت درمان با دوز 0.4 میلی‌گرم در 2 مطالعه بالینی (BUTTERFLEYE و FIREFLEYE/FIREFLEYE NEXT) از زمان اولین تجویز تا 52 هفته قبل از مطالعه (14.6) ] . واکنش‌های نامطلوب ایجاد شده برای نشانه‌های بزرگسالان برای نوزادان نارس با ROP قابل اعمال است، اگرچه همه آنها در مطالعات بالینی مشاهده نشدند. جدول 4: واکنش‌های نامطلوب در مطالعات ROP مطالعات پنج ساله پیگیری تا 2026 در حال انجام است. (N=38) جداشدگی شبکیه 6% 7% 5% 5% خونریزی ملتحمه شامل خونریزی محل تزریق 5% 0% 9% 0% فشار داخل چشم افزایش 0% 0% 4% 0% نقص اپیتلیوم قرنیه 1% 0% 0% 0% ادم پلک 0% 4% 3% 8% ادم قرنیه 0% 0% 0% 1% 3% کدورت عدسی 0% 0% 1% 0% 6.2 تجربه پس از بازاریابی به سرعت در حال استفاده است. افلیبرسپت از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات چشمی: واسکولیت شبکیه و واسکولیت انسدادی شبکیه مربوط به تزریق داخل زجاجیه با افلیبرسپت (به ترتیب 0.6 و 0.2 در هر 1 میلیون تزریق، بر اساس تجربه پس از بازاریابی از نوامبر 2011 تا نوامبر 2023 گزارش شده است). اسکلریت.

12.1 مکانیسم عمل فاکتور رشد اندوتلیال عروقی-A (VEGF-A) و فاکتور رشد جفتی (PlGF) اعضای خانواده فاکتورهای رگ زایی VEGF هستند که می توانند به عنوان عوامل میتوژنیک، کموتاکتیک و نفوذپذیری عروقی برای سلول های اندوتلیال عمل کنند. VEGF از طریق دو گیرنده تیروزین کیناز، VEGFR-1 و VEGFR-2، موجود در سطح سلول های اندوتلیال عمل می کند. PlGF فقط به VEGFR-1 متصل می شود که در سطح لکوسیت ها نیز وجود دارد. فعال‌سازی این گیرنده‌ها توسط VEGF-A می‌تواند منجر به نئوواسکولاریزاسیون و نفوذپذیری عروق شود. افلیبرسپت به عنوان یک گیرنده طعمه محلول عمل می کند که به VEGF-A و PlGF متصل می شود و در نتیجه می تواند اتصال و فعال شدن این گیرنده های VEGF را مهار کند.

12.2 فارماکودینامیک دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) در مطالعات بالینی، معیارهای آناتومیک فعالیت بیماری در همه گروه‌های درمانی از ابتدای شروع تا هفته 52 به طور مشابه بهبود یافت. ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه (RVO) کاهش میانگین ضخامت شبکیه در COPERNICUS، GALILEO و VIBRANT در هفته 24 در مقایسه با شروع مطالعه مشاهده شد. از داده های آناتومیک برای تأثیرگذاری بر تصمیمات درمانی استفاده نشد [به مطالعات بالینی (14.2)، (14.3) مراجعه کنید. ادم ماکولا دیابتی (DME) کاهش در میانگین ضخامت شبکیه در VIVID و VISTA در هفته های 52 و 100 در مقایسه با شروع مطالعه مشاهده شد. داده های آناتومیک برای تأثیرگذاری بر تصمیمات درمان EYLEA استفاده نشد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک EYLEA به صورت داخل زجاجیه برای اعمال اثرات موضعی در چشم تجویز می شود. در بیماران مبتلا به AMD، RVO یا DME مرطوب، به دنبال تجویز داخل زجاجیه ای EYLEA، انتظار می رود کسری از دوز تجویز شده با VEGF درون زا در چشم متصل شود و یک کمپلکس افلیبرسپت: VEGF غیرفعال تشکیل دهد. پس از جذب در گردش خون سیستمیک، افلیبرسپت در پلاسما به صورت افلیبرسپت آزاد (به VEGF) و یک فرم غیرفعال پایدار غالب با VEGF درون زا در گردش (یعنی افلیبرسپت: کمپلکس VEGF) در پلاسما ظاهر می شود. جذب/توزیع پس از تجویز داخل زجاجیه ای 2 میلی گرم در هر چشم EYLEA در بیماران مبتلا به AMD مرطوب، RVO، و DME، میانگین C max افلیبرسپت آزاد در پلاسما 0.02 میکروگرم در میلی لیتر (محدوده: 0 تا 0.054 میکروگرم بر میلی لیتر (mcg/mL:00) بود. 0.081 mcg/mL) و 0.03 mcg/mL (محدوده: 0 تا 0.076 mcg/mL) و در 1 تا 3 روز به دست آمد. غلظت پلاسمایی افلیبرسپت آزاد دو هفته پس از دوز در همه بیماران غیرقابل تشخیص بود. هنگامی که افلیبرسپت به صورت دوزهای مکرر به صورت داخل زجاجیه هر 4 هفته تجویز شد، در پلاسما تجمع پیدا نکرد. تخمین زده می شود که پس از تجویز داخل زجاجیه ای 2 میلی گرم به بیماران، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی افلیبرسپت آزاد بیش از 100 برابر کمتر از غلظت افلیبرسپت مورد نیاز برای اتصال نیمه حداکثری با VEGF سیستمیک است. حجم توزیع افلیبرسپت رایگان پس از تزریق داخل وریدی (I.V.) افلیبرسپت تقریباً 6 لیتر تعیین شده است. متابولیسم/حذف Aflibercept یک پروتئین درمانی است و هیچ مطالعه متابولیسم دارویی انجام نشده است. انتظار می‌رود که افلیبرسپت از طریق هر دو موقعیت با واسطه هدف از طریق اتصال به VEGF درون‌زا آزاد و متابولیسم از طریق پروتئولیز، حذف شود. نیمه عمر حذف نهایی (t1/2) افلیبرسپت آزاد در پلاسما تقریباً 5 تا 6 روز پس از داخل وریدی بود. تجویز دوزهای 2 تا 4 میلی گرم بر کیلوگرم افلیبرسپت. جمعیت های خاص بیماران اطفال فارماکوکینتیک افلیبرسپت در نوزادان نارس با ROP با دوز 0.4 میلی گرم افلیبرسپت (در هر چشم) به صورت یک طرفه یا دوطرفه مورد بررسی قرار گرفت. در مطالعه BUTTERFLEYE، میانگین غلظت افلیبرسپت آزاد در پلاسما از حداکثر 0.583 میکروگرم در میلی لیتر در روز 1 به 0.0406 میکروگرم در میلی لیتر در روز 28 در بیماران تحت درمان دوطرفه کاهش یافت. در مطالعه FIREFLEYE، میانگین غلظت افلیبرسپت آزاد در پلاسما برای همه بیماران (تجویز دوطرفه و یک طرفه ترکیبی) از حداکثر 0.481 میکروگرم در میلی لیتر در روز 1 به 0.13 میکروگرم در میلی لیتر در روز 28 کاهش یافت. 8 هفته. پس از دوز IVT از افلیبرسپت 0.4 میلی گرم در هر چشم که به صورت دوطرفه در فواصل 10 یا 14 روزه داده شد، میانگین حداکثر نسبت تجمع افلیبرسپت آزاد در پلاسما تخمین زده شده فارماکوکینتیک جمعیت تقریباً 2.0 و 1.4 بود. برای دوزهای IVT 0.4 میلی گرم در هر چشم که به صورت دوطرفه در فواصل دوز 21 روزه یا بیشتر تجویز می شود، تجمع افلیبرسپت آزاد در پلاسما انتظار نمی رود. نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک زیر گروهی از بیماران (492 نفر) در یک مطالعه مرطوب AMD، که 43 درصد از آنها نارسایی کلیوی داشتند (120=n خفیف، n=74 و 16=n شدید)، هیچ تفاوتی در غلظت پلاسمایی افلیبراسپت آزاد یا 8 هفته پس از تزریق داخل 4 هفته نشان نداد. نتایج مشابهی در بیماران در مطالعه RVO و در بیماران در مطالعه DME مشاهده شد. هیچ تنظیم دوز بر اساس وضعیت نارسایی کلیوی برای بیماران AMD مرطوب، RVO یا DME مورد نیاز نیست. دیگر هیچ تغییر دوز بر اساس جنسیت یا در افراد مسن لازم نیست.

12.6 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، در بیماران تحت درمان با EYLEA امکان پاسخ ایمنی وجود دارد. ایمنی زایی EYLEA در نمونه های سرم بررسی شد. داده های ایمنی زایی نشان دهنده درصد بیمارانی است که نتایج آزمایش آنها برای آنتی بادی علیه EYLEA در ایمونواسی مثبت در نظر گرفته شد. تشخیص پاسخ ایمنی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش های مورد استفاده، رسیدگی به نمونه، زمان جمع آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه ای بستگی دارد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به EYLEA با بروز آنتی بادی به سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. در مطالعات مرطوب AMD، RVO و DME، بروز رنگ‌پذیری قبل از درمان به EYLEA تقریباً 1 تا 3 درصد در گروه‌های درمان بود. پس از دوز مصرفی EYLEA به مدت 24-100 هفته، آنتی بادی علیه EYLEA در محدوده درصدی مشابهی از بیماران شناسایی شد. به طور مشابه، پس از دوز یک طرفه یا دوطرفه در مطالعات ROP کودکان، آنتی بادی علیه EYLEA در کمتر از 1٪ از بیماران شناسایی شد. هیچ تفاوتی در اثربخشی یا ایمنی بین بیماران با یا بدون رنگ‌پذیری وجود نداشت.