نئوستیگمین — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: نئوستیگمین متیل سولفات
راه مصرف: داخل وریدی
تاریخ برچسب: 2023-05-15

موارد مصرف

تزریق متیل سولفات نئوستیگمین یک مهارکننده کولین استراز است که برای معکوس کردن اثرات مسدودکننده‌های عصبی-عضلانی غیردپلاریزان پس از جراحی تجویز می‌شود. تزریق متیل سولفات نئوستیگمین، یک مهارکننده کولین استراز، برای معکوس کردن اثرات مسدودکننده‌های عصبی عضلانی غیر دپلاریز کننده (NMBAs) پس از جراحی نشان داده شده است (1).

دوز و روش مصرف

باید توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی آموزش دیده اداره شود (2.1)
برای تعیین زمان شروع تزریق متیل سولفات نئوستیگمین و نیاز به دوزهای اضافی باید از محرک عصب محیطی و نظارت بر پاسخ های انقباض استفاده شود (2.2).
برای معکوس کردن NMBA با نیمه عمر کوتاه‌تر، زمانی که پاسخ انقباض اول به طور قابل‌توجهی بیشتر از 10 درصد خط پایه است، یا هنگامی که انقباض دوم وجود دارد: 0.03 میلی‌گرم بر کیلوگرم از طریق داخل وریدی (2.2)
برای معکوس کردن NMBA با نیمه عمر طولانی تر یا زمانی که اولین پاسخ انقباض نزدیک به 10٪ از سطح پایه است: 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم از طریق داخل وریدی (2.2)
حداکثر دوز کل 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم یا تا مجموع 5 میلی گرم (هر کدام کمتر است) است (2.2)
یک عامل آنتی کولینرژیک، به عنوان مثال، آتروپین سولفات یا گلیکوپیرولات، باید قبل از تزریق متیل سولفات نئوستیگمین یا همزمان با آن تجویز شود (2.4) 2.1. اطلاعات مهم درباره دوز تزریق متیل سولفات نئوستیگمین باید توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی آموزش دیده که با استفاده، اعمال، ویژگی ها و عوارض داروهای مسدودکننده عصبی-عضلانی (NMBA) و عوامل معکوس کننده بلوک عصبی عضلانی آشنا هستند، انجام شود. دوزهای تزریق متیل سولفات نئوستیگمین باید فردی باشد و برای تعیین زمان شروع تزریق متیل سولفات نئوستیگمین باید از محرک عصبی محیطی استفاده شود و برای تعیین نیاز به دوزهای اضافی استفاده شود. تزریق متیل سولفات نئوستیگمین فقط برای استفاده داخل وریدی است و باید به آرامی در مدت حداقل 1 دقیقه تزریق شود. دوز تزریقی متیل سولفات نئوستیگمین بر اساس وزن است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. قبل از تزریق متیل سولفات نئوستیگمین و تا زمان بهبودی کامل تهویه طبیعی، بیمار باید به خوبی تهویه شود و راه هوایی ثبت شده حفظ شود. بهبود رضایت بخش باید با کفایت تون ماهیچه های اسکلتی و اندازه گیری های تنفسی علاوه بر پاسخ به تحریک عصب محیطی قضاوت شود. یک عامل آنتی کولینرژیک، به عنوان مثال، آتروپین سولفات یا گلیکوپیرولات، باید قبل یا همزمان با تزریق متیل سولفات نئوستیگمین تجویز شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید] مقدار مصرف در بزرگسالان الف. دستگاه های تحریک اعصاب محیطی که قادر به ارائه یک محرک قطار از چهار (TOF) هستند برای استفاده موثر از تزریق متیل سولفات نئوستیگمین ضروری هستند. ب حداقل 10 درصد از سطح پایه آن، یعنی پاسخ قبل از تجویز NMBA، قبل از تزریق متیل سولفات نئوستیگمین، باید به اولین محرک در TOF پاسخ انقباضی داشته باشد. ج. قبل از تجویز، تزریق متیل سولفات نئوستیگمین را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. د تزریق متیل سولفات نئوستیگمین باید به آرامی از راه داخل وریدی در مدت حداقل 1 دقیقه تزریق شود. ه. دوز 0.03 mg/kg تا 0.07 mg/kg تزریق متیل سولفات نئوستیگمین به طور کلی به نسبت انقباض TOF 90% (TOF0.9) در عرض 10 تا 20 دقیقه پس از تجویز می‌رسد. انتخاب دوز باید بر اساس میزان بهبودی خود به خودی باشد که در زمان تجویز رخ داده است، نیمه عمر NMBA معکوس شده است، و اینکه آیا نیاز به معکوس کردن سریع NMBA وجود دارد یا خیر.
دوز 0.03 mg/kg برای موارد زیر توصیه می شود: معکوس کردن NMBA با نیمه عمر کوتاه تر، به عنوان مثال، روکورونیوم، یا ii. هنگامی که اولین پاسخ انقباض به محرک TOF به طور قابل ملاحظه ای بیشتر از 10% خط پایه باشد یا هنگامی که انقباض دوم وجود دارد.
دوز 0.07 mg/kg برای iii توصیه می شود. NMBA با نیمه عمر طولانی تر، به عنوان مثال، وکورونیوم و پانکورونیوم، یا IV. هنگامی که اولین پاسخ انقباض نسبتاً ضعیف است، یعنی به طور قابل ملاحظه ای بیشتر از 10٪ از خط پایه یا v نیست. نیاز به بهبودی سریعتر وجود دارد. f. نظارت بر TOF باید برای ارزیابی میزان بازیابی عملکرد عصبی عضلانی و نیاز احتمالی به دوز اضافی تزریق متیل سولفات نئوستیگمین ادامه یابد. g. نظارت بر TOF به تنهایی نباید برای تعیین کفایت معکوس کردن انسداد عصبی عضلانی به دلیل توانایی بیمار برای تهویه کافی و حفظ یک راه هوایی ثبت شده پس از لوله گذاری تراشه مورد اتکا قرار گیرد. ساعت بیماران باید از نظر کفایت برگشت از NMBA ها برای مدتی تحت نظارت باشند که بر اساس وضعیت پزشکی بیمار و فارماکوکینتیک نئوستیگمین و NMBA مورد استفاده، بهبودی کامل را تضمین کند. من حداکثر دوز کلی توصیه شده 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم یا حداکثر تا 5 میلی گرم است، هر کدام کمتر باشد. 2.3. هنگام تزریق متیل سولفات نئوستیگمین به بیماران اطفال، دوز در بیماران اطفال، از جمله نوزادان، دستورالعمل های بزرگسالان باید رعایت شود. بیماران اطفال به دوزهای تزریقی متیل سولفات نئوستیگمین مشابه بیماران بزرگسال نیاز دارند. 2.4. تجویز آنتی کولینرژیک (آتروپین یا گلیکوپیرولات) یک عامل آنتی کولینرژیک، به عنوان مثال، آتروپین سولفات یا گلیکوپیرولات، قبل از تزریق متیل سولفات نئوستیگمین یا همزمان با آن تجویز می شود. عامل آنتی کولینرژیک باید با استفاده از یک سرنگ جداگانه به صورت داخل وریدی تجویز شود. در صورت وجود برادی کاردی، توصیه می شود که داروی آنتی کولینرژیک قبل از تزریق متیل سولفات نئوستیگمین تجویز شود.

اشکال و قدرت‌های دارویی

تزریق متیل سولفات نئوستیگمین به صورت موجود است

تزریق: 0.5 میلی گرم در میلی لیتر، 5 میلی گرم نئوستیگمین متیل سولفات در ویال های 10 میلی لیتری با دوز چندگانه.
تزریق: 1 میلی گرم در میلی لیتر، 10 میلی گرم نئوستیگمین متیل سولفات در ویال های 10 میلی لیتری با دوز چندگانه تزریق: 0.5 میلی گرم در میلی لیتر و 1 میلی گرم در میلی لیتر در ویال های چند دوز 10 میلی لیتری (3)

موارد منع مصرف

تزریق متیل سولفات نئوستیگمین در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد:

حساسیت بیش از حد شناخته شده به نئوستیگمین متیل سولفات (واکنش های حساسیت مفرط شناخته شده شامل کهیر، آنژیوادم، اریتم مولتی فرم، بثورات عمومی، تورم صورت، ادم محیطی، تب، گرگرفتگی، افت فشار خون، اسپاسم برونش، برادی کاردی و آنافیلاکسی است).
با پریتونیت یا انسداد مکانیکی روده یا دستگاه ادراری.
حساسیت به نئوستیگمین (4)
پریتونیت یا انسداد مکانیکی روده یا مجاری ادراری (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

برادی کاردی: آتروپین یا گلیکوپیرولات باید قبل از تزریق متیل سولفات نئوستیگمین تجویز شود تا خطر برادی کاردی کاهش یابد. (5.1)
واکنش های جدی با شرایط همزمان: در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر، آریتمی قلبی، سندرم حاد کرونری اخیر یا میاستنی گراویس با احتیاط مصرف شود. (5.2)
اختلال عملکرد عصبی عضلانی: اگر دوزهای زیادی از تزریق متیل سولفات نئوستیگمین تزریق شود، زمانی که محاصره عصبی عضلانی حداقل باشد، ممکن است رخ دهد. اگر بهبودی از انسداد عصبی عضلانی تقریباً کامل شده باشد، دوز را کاهش دهید. (5.4) 5.1. برادی کاردی نئوستیگمین با برادی کاردی همراه است. آتروپین سولفات یا گلیکوپیرولات باید قبل از تزریق متیل سولفات نئوستیگمین تجویز شود تا خطر برادی کاردی کاهش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. 5.2. عوارض جانبی جدی در بیماران با شرایط همزیستی خاص تزریق متیل سولفات نئوستیگمین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر، آریتمی قلبی، سندرم کرونر حاد اخیر یا میاستنی گراویس استفاده شود. به دلیل فارماکولوژی شناخته شده نئوستیگمین متیل سولفات به عنوان یک مهارکننده استیل کولین استراز، اثرات قلبی عروقی مانند برادی کاردی، افت فشار خون یا دیس ریتمی پیش بینی می شود. در بیماران مبتلا به برخی بیماری های قلبی عروقی مانند بیماری عروق کرونر، آریتمی های قلبی یا سندرم حاد کرونری اخیر، خطر فشار خون و عوارض ضربان قلب ممکن است افزایش یابد. خطر این عوارض ممکن است در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس نیز افزایش یابد. تضاد استاندارد با آنتی کولینرژیک ها (به عنوان مثال، آتروپین) به طور کلی برای کاهش خطر عوارض قلبی عروقی موفق است. 5.3. حساسیت مفرط به دلیل احتمال افزایش حساسیت، آتروپین و داروهایی برای درمان آنافیلاکسی باید به راحتی در دسترس باشند. 5.4. اختلال عملکرد عصبی عضلانی دوزهای زیاد تزریق متیل سولفات نئوستیگمین در زمانی که انسداد عصبی عضلانی حداقل است می تواند باعث اختلال عملکرد عصبی عضلانی شود. دوز تزریق متیل سولفات نئوستیگمین باید کاهش یابد اگر بهبودی از انسداد عصبی عضلانی تقریباً کامل باشد. 5.5. بحران کولینرژیک تمایز بین بحران میاستنیک و بحران کولینرژیک ناشی از مصرف بیش از حد تزریق متیل سولفات نئوستیگمین مهم است. هر دو شرایط منجر به ضعف شدید عضلانی می شود اما نیاز به درمان کاملاً متفاوتی دارد. [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]

تداخلات دارویی

تعامل فارماکوکینتیک بین نئوستیگمین متیل سولفات و سایر داروها مورد مطالعه قرار نگرفته است. نئوستیگمین متیل سولفات توسط آنزیم های میکروزومی در کبد متابولیزه می شود. هنگام استفاده از تزریق متیل سولفات نئوستیگمین با سایر داروهایی که ممکن است فعالیت آنزیم های متابولیزه کننده یا انتقال دهنده ها را تغییر دهند، با احتیاط مصرف شود.

عوارض جانبی

شایع ترین واکنش های جانبی در طول درمان: برادی کاردی، تهوع و استفراغ (6) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه های دکتر ردی به شماره 1-888-3784-3784 یا FDA در 1-800-FDA-1088/med.fda تماس بگیرید. 6.1. تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش های نامطلوب به نئوستیگمین متیل سولفات اغلب به اثرات فارماکولوژیک اغراق آمیز، به ویژه در محل های گیرنده موسکارینی نسبت داده می شود. استفاده از یک عامل آنتی کولینرژیک، به عنوان مثال، آتروپین سولفات e یا گلیکوپیرولات، ممکن است از این واکنش ها جلوگیری یا کاهش دهد. داده‌های کمی عوارض جانبی از کارآزمایی‌های نئوستیگمین متیل سولفات در دسترس است که در آن 200 بیمار بزرگسال در معرض این محصول قرار گرفتند. جدول زیر عوارض جانبی را که با فراوانی کلی 1% یا بیشتر رخ داده اند فهرست می کند. واکنش نامطلوب طبقه ارگان سیستم اختلالات قلبی عروقی برادی کاردی، افت فشار خون، تاکی کاردی/افزایش ضربان قلب اختلالات گوارشی خشکی دهان، تهوع، تهوع پس از عمل، استفراغ اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز عوارض محل برش، درد حلق و حلق و بینی عارضه، درد پروسیجری، درد پروسیجری و سیستمی سرگیجه، سردرد، لرز بعد از عمل، بلوک عصبی عضلانی طولانی مدت اختلالات روانی بی خوابی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس، اشباع اکسیژن کمتر از 90% اختلالات پوست و بافت زیر جلدی خارش 6.2. تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول مصرف تزریقی نئوستیگمین متیل سولفات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات آلرژیک واکنش نامطلوب طبقه ارگان سیستم واکنش های آلرژیک، آنافیلاکسی اختلالات سیستم عصبی تشنج، خواب آلودگی، دیس آرتری، فاسیکولاسیون، از دست دادن هوشیاری، میوز، تغییرات بینایی اختلالات قلبی عروقی ایست قلبی، آریتمی های قلبی (آریتمی های ریتم تناسب اندام A-V، تغییرات غیراختصاصی EK، بدون ضربان قلب)، سنکوپ اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن برونکواسپاسم؛ افزایش ترشحات دهان، حلق و برونش؛ ایست تنفسی؛ افسردگی تنفسی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی بثورات، کهیر اختلالات گوارشی گرفتگی روده، اسهال، نفخ، افزایش پریستالسیس اختلالات کلیوی و ادراری تکرر ادرار اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند، آرترالژی، ضعف اسپاسم، انقباضات عضلانی گرگرفتگی

مصرف بیش از حد

علائم موسکارینی (تهوع، استفراغ، اسهال، تعریق، افزایش ترشحات برونش و بزاق و برادی کاردی) ممکن است با مصرف بیش از حد نئوستیگمین متیل سولفات (بحران کولینرژیک) ظاهر شود، اما ممکن است با استفاده از آتروپین یا گلیکوپیرولات اضافی کنترل شود. با نظارت دقیق بر پاسخ انقباض عضلانی به تحریک اعصاب محیطی می توان احتمال مصرف بیش از حد ایتروژنیک را کاهش داد. در صورت مصرف بیش از حد، تهویه باید با وسایل مصنوعی تا اطمینان از کفایت تنفس خود به خودی انجام شود و عملکرد قلب باید کنترل شود. مصرف بیش از حد تزریق متیل سولفات نئوستیگمین می تواند باعث بحران کولینرژیک شود که با افزایش ضعف عضلانی مشخص می شود و از طریق درگیری عضلات تنفسی ممکن است منجر به مرگ شود. بحران میاستنی به دلیل افزایش شدت بیماری، با ضعف شدید عضلانی نیز همراه است و ممکن است تشخیص آن از بحران کولینرژیک به صورت علامتی دشوار باشد. با این حال، چنین تمایزی بسیار مهم است زیرا افزایش دوز تزریق متیل سولفات نئوستیگمین یا سایر داروهای این کلاس، در صورت وجود بحران کولینرژیک یا حالت مقاوم یا "غیر حساس"، می تواند عواقب شدیدی داشته باشد. دو نوع بحران ممکن است با استفاده از کلرید ادروفونیوم و همچنین با قضاوت بالینی متمایز شوند. درمان این دو وضعیت کاملاً متفاوت است. در حالی که وجود بحران میاستنی مستلزم درمان شدیدتر آنتی کولین استراز است، بحران کولینرژیک نیاز به قطع فوری تمام داروها از این نوع دارد. استفاده فوری از آتروپین در بحران کولینرژیک نیز توصیه می شود. آتروپین همچنین ممکن است برای کاهش عوارض گوارشی یا سایر واکنش های موسکارینی استفاده شود. اما چنین استفاده ای با پوشاندن علائم مصرف بیش از حد می تواند منجر به القای ناخواسته بحران کولینرژیک شود.

مصرف در گروه‌های خاص

بارداری: هیچ داده انسانی و داده های حیوانی محدودی وجود ندارد. فقط در صورت نیاز به وضوح استفاده کنید.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی یا به خوبی کنترل شده در مورد تزریق متیل سولفات نئوستیگمین در زنان باردار وجود ندارد. مشخص نیست که آیا تزریق متیل سولفات نئوستیگمین می تواند به جنین آسیب برساند یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. بروز ناهنجاری ها در حاملگی های انسانی برای نئوستیگمین ثابت نشده است زیرا داده ها محدود است. همه حاملگی ها، صرف نظر از قرار گرفتن در معرض دارو، خطر پس زمینه 2 تا 4 درصد برای نقایص اصلی مادرزادی و 15 تا 20 درصد برای از دست دادن بارداری دارند. در موش‌ها یا خرگوش‌هایی که با دوزهای معادل انسان از نئوستیگمین متیل سولفات به ترتیب تا 8.1 و 13 میکروگرم بر کیلوگرم در روز درمان شده‌اند، در طول اندام‌زایی (0.1 تا 0.2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان 5 میلی‌گرم در 60 کیلوگرم سطح بدن بر اساس مقایسه سطح بدن در روز) عوارض جانبی مشاهده نشد. داروهای آنتی کولین استراز، از جمله نئوستیگمین ممکن است باعث تحریک پذیری رحم و ایجاد زایمان زودرس در زنان باردار شوند. تزریق متیل سولفات نئوستیگمین فقط در صورت نیاز واضح باید به خانم باردار داده شود. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنینی، موش‌ها و خرگوش‌ها نئوستیگمین متیل سولفات در دوزهای معادل انسانی (HED، بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) 1.6، 4 و 8.1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز 3.2، 8.1 و 13 میکروگرم در روز به‌ترتیب در طول دوره‌ی هر میکروگرم در هر روز تجویز شدند. (روزهای حاملگی 6 تا 17 برای موش ها و روزهای حاملگی 6 تا 18 برای خرگوش ها). شواهدی برای اثر تراتوژنیک در موش‌ها و خرگوش‌ها تا HED 8.1 و 13 میکروگرم بر کیلوگرم در روز وجود نداشت که در حضور حداقل سمیت مادری (لرزش، آتاکسی، آتاکسی، به ترتیب 0.097 برابر و 0.16 برابر MRHD 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم) است. مطالعات منجر به قرار گرفتن در معرض در حیوانات بسیار کمتر از قرار گرفتن در معرض پیش بینی شده در انسان شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، نئوستیگمین متیل سولفات با دوزهای معادل انسانی (HED) 1.6، 4 و 8.1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی، با از شیر گرفتن در روز 21 به موش‌های ماده باردار داده شد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد فیزیکی، رفتار، توانایی یادگیری یا باروری در فرزندان مشاهده نشد که در دوزهای HED تا 8.1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز که 0.097 برابر MRHD 5 میلی گرم در هر 60 کیلوگرم است، در حضور حداقل سمیت مادری (لرزش، آتاکسی، و آتاکسی) روی رشد فیزیکی، رفتار، توانایی یادگیری یا باروری مشاهده نشد. مطالعات منجر به قرار گرفتن در معرض در حیوانات بسیار کمتر از قرار گرفتن در معرض پیش بینی شده در انسان شد.

8.2 زایمان و زایمان تأثیر تزریق متیل سولفات نئوستیگمین بر مادر و جنین با توجه به زایمان، زایمان، نیاز به زایمان فورسپس یا سایر مداخلات یا احیای نوزاد ناشناخته است. داروهای مهارکننده کولین استراز ممکن است در صورت تزریق داخل وریدی به زنان باردار در کوتاه مدت باعث زایمان زودرس شوند.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا نئوستیگمین متیل سولفات در شیر انسان دفع می شود یا خیر. هنگام تزریق متیل سولفات نئوستیگمین به خانم شیرده باید احتیاط کرد.

8.4 استفاده در کودکان تزریق متیل سولفات نئوستیگمین برای معکوس کردن اثرات عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریز کننده پس از جراحی در بیماران کودکان در تمام سنین تایید شده است. بازیابی فعالیت عصبی عضلانی با دوزهای کمتری از مهارکننده های کولین استراز در نوزادان و کودکان نسبت به بزرگسالان سریعتر رخ می دهد. با این حال، نوزادان و کودکان کوچک ممکن است در معرض خطر بیشتری از عوارض ناشی از برگشت ناقص انسداد عصبی عضلانی به دلیل کاهش ذخیره تنفسی باشند. خطرات مرتبط با برگشت ناقص بیشتر از هر خطر ناشی از تزریق دوزهای بالاتر نئوستیگمین متیل سولفات است (تا 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم یا در مجموع تا 5 میلی گرم، هر کدام کمتر باشد). دوز تزریق متیل سولفات نئوستیگمین مورد نیاز برای معکوس کردن انسداد عصبی عضلانی در کودکان بین 0.03 - 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم متغیر است، محدوده دوزی مشابه نشان داده شده است که در بزرگسالان موثر است و باید با استفاده از همان معیارهایی که برای بیماران بزرگسال استفاده می شود انتخاب شود. [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.3)] از آنجایی که فشار خون در بیماران اطفال، به ویژه نوزادان و نوزادان، به تغییرات ضربان قلب حساس است، اثرات یک داروی آنتی کولینرژیک (مانند آتروپین) باید قبل از تجویز نئوستیگمین مشاهده شود تا احتمال برادی کاردی و هیپوتانسیون کاهش یابد.

8.5 مصرف در سالمندان از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی دارند، تزریق متیل سولفات نئوستیگمین باید با احتیاط مصرف شود و برای مدت طولانی تری در بیماران مسن تحت نظارت باشد. مدت اثر نئوستیگمین متیل سولفات در افراد مسن طولانی می شود. با این حال، بیماران مسن نیز بهبود خود به خودی کندتر از عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی را تجربه می کنند. بنابراین، تنظیم دوز به طور کلی در بیماران سالمند مورد نیاز نیست. با این حال، آنها باید برای دوره های طولانی تری نسبت به بزرگسالان جوان تحت نظر قرار گیرند تا اطمینان حاصل شود که دوزهای اضافی تزریق متیل سولفات نئوستیگمین مورد نیاز نیست. مدت زمان نظارت باید بر اساس مدت زمان پیش‌بینی‌شده اثر NMBA مورد استفاده بر روی بیمار پیش‌بینی شود. [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. 8.6. نارسایی کلیوی نیمه عمر حذف نئوستیگمین متیل سولفات در بیماران آنفریک در مقایسه با افراد عادی طولانی شد. اگرچه به نظر می رسد هیچ تنظیمی در دوز تزریقی متیل سولفات نئوستیگمین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی ضروری نیست، اما باید به دقت تحت نظر قرار گیرند تا اطمینان حاصل شود که اثرات عامل مسدود کننده عصبی عضلانی، به ویژه عاملی که توسط کلیه ها پاک می شود، فراتر از اثرات تزریق متیل سولفات نئوستیگمین باقی نمی ماند. در این راستا، فاصله زمانی برای دوز مجدد عامل مسدودکننده عصبی عضلانی در طول عمل جراحی ممکن است در تعیین اینکه آیا و تا چه حد، نظارت پس از عمل نیاز به تمدید دارد مفید باشد. 8.7. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک نئوستیگمین متیل سولفات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. نئوستیگمین متیل سولفات توسط آنزیم های میکروزومی در کبد متابولیزه می شود. به نظر می رسد هیچ تغییری در دوز تزریق متیل سولفات نئوستیگمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ضروری نیست. با این حال، اگر در طول عمل جراحی از داروهای مسدودکننده عصبی عضلانی پاک‌شده کبدی استفاده می‌شد، بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند، زیرا مدت اثر آنها ممکن است به دلیل نارسایی کبدی طولانی شود، در حالی که تزریق متیل سولفات نئوستیگمین، که تحت حذف کلیوی قرار می‌گیرد، احتمالاً تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد. این می تواند منجر به اثرات عامل مسدود کننده عصبی-عضلانی شود که بیشتر از اثرات تزریق متیل سولفات نئوستیگمین است. اگر عامل مسدود کننده عصبی عضلانی متابولیت های فعالی داشته باشد، ممکن است همین وضعیت ایجاد شود. در این راستا، فاصله زمانی برای دوز مجدد عامل مسدودکننده عصبی عضلانی در طول عمل جراحی ممکن است در تعیین اینکه آیا و تا چه حد، نظارت پس از عمل نیاز به تمدید دارد مفید باشد.

بارداری

خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی یا به خوبی کنترل شده در مورد تزریق متیل سولفات نئوستیگمین در زنان باردار وجود ندارد. مشخص نیست که آیا تزریق متیل سولفات نئوستیگمین می تواند به جنین آسیب برساند یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. بروز ناهنجاری ها در حاملگی های انسانی برای نئوستیگمین ثابت نشده است زیرا داده ها محدود است. همه حاملگی ها، صرف نظر از قرار گرفتن در معرض دارو، خطر پس زمینه 2 تا 4 درصد برای نقایص اصلی مادرزادی و 15 تا 20 درصد برای از دست دادن بارداری دارند. در موش‌ها یا خرگوش‌هایی که با دوزهای معادل انسان از نئوستیگمین متیل سولفات به ترتیب تا 8.1 و 13 میکروگرم بر کیلوگرم در روز درمان شده‌اند، در طول اندام‌زایی (0.1 تا 0.2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان 5 میلی‌گرم در 60 کیلوگرم سطح بدن بر اساس مقایسه سطح بدن در روز) عوارض جانبی مشاهده نشد. داروهای آنتی کولین استراز، از جمله نئوستیگمین ممکن است باعث تحریک پذیری رحم و ایجاد زایمان زودرس در زنان باردار شوند. تزریق متیل سولفات نئوستیگمین فقط در صورت نیاز واضح باید به خانم باردار داده شود. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنینی، موش‌ها و خرگوش‌ها نئوستیگمین متیل سولفات در دوزهای معادل انسانی (HED، بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) 1.6، 4 و 8.1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز 3.2، 8.1 و 13 میکروگرم در روز به‌ترتیب در طول دوره‌ی هر میکروگرم در هر روز تجویز شدند. (روزهای حاملگی 6 تا 17 برای موش ها و روزهای حاملگی 6 تا 18 برای خرگوش ها). شواهدی برای اثر تراتوژنیک در موش‌ها و خرگوش‌ها تا HED 8.1 و 13 میکروگرم بر کیلوگرم در روز وجود نداشت که در حضور حداقل سمیت مادری (لرزش، آتاکسی، آتاکسی، به ترتیب 0.097 برابر و 0.16 برابر MRHD 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم) است. مطالعات منجر به قرار گرفتن در معرض در حیوانات بسیار کمتر از قرار گرفتن در معرض پیش بینی شده در انسان شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، نئوستیگمین متیل سولفات با دوزهای معادل انسانی (HED) 1.6، 4 و 8.1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی، با از شیر گرفتن در روز 21 به موش‌های ماده باردار داده شد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد فیزیکی، رفتار، توانایی یادگیری یا باروری در فرزندان مشاهده نشد که در دوزهای HED تا 8.1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز که 0.097 برابر MRHD 5 میلی گرم در هر 60 کیلوگرم است، در حضور حداقل سمیت مادری (لرزش، آتاکسی، و آتاکسی) روی رشد فیزیکی، رفتار، توانایی یادگیری یا باروری مشاهده نشد. مطالعات منجر به قرار گرفتن در معرض در حیوانات بسیار کمتر از قرار گرفتن در معرض پیش بینی شده در انسان شد.

مادران شیرده

مشخص نیست که آیا نئوستیگمین متیل سولفات در شیر انسان دفع می شود یا خیر. هنگام تزریق متیل سولفات نئوستیگمین به خانم شیرده باید احتیاط کرد.

مصرف در کودکان

تزریق متیل سولفات نئوستیگمین برای معکوس کردن اثرات عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریزان پس از جراحی در بیماران کودکان در تمام سنین تایید شده است. بازیابی فعالیت عصبی عضلانی با دوزهای کمتری از مهارکننده های کولین استراز در نوزادان و کودکان نسبت به بزرگسالان سریعتر رخ می دهد. با این حال، نوزادان و کودکان کوچک ممکن است در معرض خطر بیشتری از عوارض ناشی از برگشت ناقص انسداد عصبی عضلانی به دلیل کاهش ذخیره تنفسی باشند. خطرات مرتبط با برگشت ناقص بیشتر از هر خطر ناشی از تزریق دوزهای بالاتر نئوستیگمین متیل سولفات است (تا 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم یا در مجموع تا 5 میلی گرم، هر کدام کمتر باشد). دوز تزریق متیل سولفات نئوستیگمین مورد نیاز برای معکوس کردن انسداد عصبی عضلانی در کودکان بین 0.03 - 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم متغیر است، محدوده دوزی مشابه نشان داده شده است که در بزرگسالان موثر است و باید با استفاده از همان معیارهایی که برای بیماران بزرگسال استفاده می شود انتخاب شود. [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.3)] از آنجایی که فشار خون در بیماران اطفال، به ویژه نوزادان و نوزادان، به تغییرات ضربان قلب حساس است، اثرات یک داروی آنتی کولینرژیک (مانند آتروپین) باید قبل از تجویز نئوستیگمین مشاهده شود تا احتمال برادی کاردی و هیپوتانسیون کاهش یابد.

مصرف در سالمندان

از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی دارند، تزریق متیل سولفات نئوستیگمین باید با احتیاط مصرف شود و برای مدت طولانی تری در بیماران مسن تحت نظر باشد. مدت اثر نئوستیگمین متیل سولفات در افراد مسن طولانی می شود. با این حال، بیماران مسن نیز بهبود خود به خودی کندتر از عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی را تجربه می کنند. بنابراین، تنظیم دوز به طور کلی در بیماران سالمند مورد نیاز نیست. با این حال، آنها باید برای دوره های طولانی تری نسبت به بزرگسالان جوان تحت نظر قرار گیرند تا اطمینان حاصل شود که دوزهای اضافی تزریق متیل سولفات نئوستیگمین مورد نیاز نیست. مدت زمان نظارت باید بر اساس مدت زمان پیش‌بینی‌شده اثر NMBA مورد استفاده بر روی بیمار پیش‌بینی شود. [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

توضیحات

نئوستیگمین متیل سولفات، یک مهارکننده کولین استراز، دی متیل کاربامات متیل سولفات (m-hydroxyphenyl) تری متیل آمونیوم است. فرمول ساختاری این است: نئوستیگمین متیل سولفات یک پودر کریستالی سفید رنگ و بسیار محلول در آب و محلول در الکل است. نئوستیگمین متیل سولفات تزریقی USP، یک محلول استریل و غیر تب زا است که برای استفاده داخل وریدی در نظر گرفته شده است. هر میلی لیتر از غلظت 0.5 میلی گرم بر میلی لیتر حاوی نئوستیگمین متیل سولفات 0.5 میلی گرم، فنل 4.5 میلی گرم (به عنوان نگهدارنده) و تری هیدرات سدیم استات 0.2 میلی گرم، در آب برای تزریق است. PH در صورت لزوم با اسید استیک/هیدروکسید سدیم به مقدار 5 تنظیم می شود. هر میلی لیتر از غلظت 1 میلی گرم در میلی لیتر حاوی نئوستیگمین متیل سولفات 1 میلی گرم، فنل 4.5 میلی گرم (به عنوان نگهدارنده) و تری هیدرات استات سدیم 0.2 میلی گرم در آب تزریقی است. PH در صورت لزوم با اسید استیک/هیدروکسید سدیم تنظیم می شود تا به مقدار 5.5 برسد. ساختار

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر نئوستیگمین متیل سولفات یک مهارکننده رقابتی کولین استراز است. با کاهش تجزیه استیل کولین، متیل سولفات نئوستیگمین باعث افزایش استیل کولین در شکاف سیناپسی می شود که برای همان محل اتصال مانند عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریز کننده رقابت می کند و محاصره عصبی عضلانی را معکوس می کند.

12.2 فارماکودینامیک افزایش های ناشی از متیل سولفات نئوستیگمین در سطوح استیل کولین منجر به تقویت فعالیت کولینرژیک موسکارینی و نیکوتینی می شود. افزایش استیل کولین در نتیجه با عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریز کننده برای معکوس کردن محاصره عصبی عضلانی رقابت می کند. نئوستیگمین متیل سولفات به آسانی از سد خونی مغزی عبور نمی کند و بنابراین تأثیر قابل توجهی بر عملکرد کولینرژیک در سیستم عصبی مرکزی ندارد.

12.3 توزیع فارماکوکینتیک: پس از تزریق داخل وریدی، حجم توزیع متیل سولفات نئوستیگمین مشاهده شده بین 0.12 و 1.4 L/kg گزارش شده است. اتصال پروتئین نئوستیگمین متیل سولفات به آلبومین سرم انسانی بین 15 تا 25 درصد است. متابولیسم: نئوستیگمین متیل سولفات توسط آنزیم های میکروزومی در کبد متابولیزه می شود. حذف: پس از تزریق داخل وریدی، نیمه عمر حذف نئوستیگمین متیل سولفات بین 24 تا 113 دقیقه گزارش شده است. کلیرانس کل بدن نئوستیگمین متیل سولفات بین 1.14 تا 16.7 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم گزارش شده است. نارسایی کلیوی: نیمه عمر حذف نئوستیگمین متیل سولفات در بیماران آنفریک در مقایسه با افراد عادی طولانی شد. نیمه عمر حذف برای بیماران عادی، پیوند و آنفریک به ترتیب 64/48 ± 8/79، 64 ± 7/104 و 54 ± 181 دقیقه (میانگین ± انحراف معیار) بود. نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک نئوستیگمین متیل سولفات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. اطفال: نیمه عمر حذف نئوستیگمین متیل سولفات در نوزادان (10-2 ماه)، کودکان (6-1 سال) و بزرگسالان (48-29 سال) به ترتیب 5 ± 39 دقیقه، 16 ± 48 دقیقه و 8 ± 67 دقیقه (میانگین ± انحراف معیار) بود. کلیرانس متیل سولفات نئوستیگمین مشاهده شده برای نوزادان، کودکان و بزرگسالان به ترتیب 3 ± 14، 3 ± 11 و 2 ± 10 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم (میانگین ± SD) بود. مطالعات تداخل دارویی: تعامل فارماکوکینتیک بین نئوستیگمین متیل سولفات و سایر داروها مورد مطالعه قرار نگرفته است.

مکانیسم اثر

نئوستیگمین متیل سولفات یک مهارکننده رقابتی کولین استراز است. با کاهش تجزیه استیل کولین، متیل سولفات نئوستیگمین باعث افزایش استیل کولین در شکاف سیناپسی می شود که برای همان محل اتصال مانند عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریز کننده رقابت می کند و محاصره عصبی عضلانی را معکوس می کند.

فارماکودینامیک

افزایش سطح استیل کولین ناشی از متیل سولفات نئوستیگمین منجر به تقویت فعالیت کولینرژیک موسکارینی و نیکوتینی می شود. افزایش استیل کولین در نتیجه با عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریز کننده برای معکوس کردن محاصره عصبی عضلانی رقابت می کند. نئوستیگمین متیل سولفات به آسانی از سد خونی مغزی عبور نمی کند و بنابراین تأثیر قابل توجهی بر عملکرد کولینرژیک در سیستم عصبی مرکزی ندارد.

فارماکوکینتیک

توزیع: پس از تزریق داخل وریدی، حجم توزیع متیل سولفات نئوستیگمین مشاهده شده بین 0.12 و 1.4 L/kg گزارش شده است. اتصال پروتئین نئوستیگمین متیل سولفات به آلبومین سرم انسانی بین 15 تا 25 درصد است. متابولیسم: نئوستیگمین متیل سولفات توسط آنزیم های میکروزومی در کبد متابولیزه می شود. حذف: پس از تزریق داخل وریدی، نیمه عمر حذف نئوستیگمین متیل سولفات بین 24 تا 113 دقیقه گزارش شده است. کلیرانس کل بدن نئوستیگمین متیل سولفات بین 1.14 تا 16.7 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم گزارش شده است. نارسایی کلیوی: نیمه عمر حذف نئوستیگمین متیل سولفات در بیماران آنفریک در مقایسه با افراد عادی طولانی شد. نیمه عمر حذف برای بیماران عادی، پیوند و آنفریک به ترتیب 64/48 ± 8/79، 64 ± 7/104 و 54 ± 181 دقیقه (میانگین ± انحراف معیار) بود. نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک نئوستیگمین متیل سولفات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. اطفال: نیمه عمر حذف نئوستیگمین متیل سولفات در نوزادان (10-2 ماه)، کودکان (6-1 سال) و بزرگسالان (48-29 سال) به ترتیب 5 ± 39 دقیقه، 16 ± 48 دقیقه و 8 ± 67 دقیقه (میانگین ± انحراف معیار) بود. کلیرانس متیل سولفات نئوستیگمین مشاهده شده برای نوزادان، کودکان و بزرگسالان به ترتیب 3 ± 14، 3 ± 11 و 2 ± 10 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم (میانگین ± SD) بود. مطالعات تداخل دارویی: تعامل فارماکوکینتیک بین نئوستیگمین متیل سولفات و سایر داروها مورد مطالعه قرار نگرفته است.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی: مطالعات طولانی مدت حیوانی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی نئوستیگمین انجام نشده است. سمیت ژنتیکی: نئوستیگمین متیل سولفات هنگامی که در یک روش جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی (تست ایمز)، یک روش آزمایشگاهی انحراف کروموزومی سلول تخمدان همستر چینی، یا یک روش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش در داخل بدن مورد ارزیابی قرار گرفت، جهش‌زا یا کلاستوژنیک نبود. اختلال در باروری: در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنینی در موش‌ها، موش‌های صحرایی نر به مدت 28 روز قبل از جفت‌گیری و موش‌های ماده به مدت 14 روز قبل از جفت‌گیری با متیل سولفات نئوستیگمین داخل وریدی (دوزهای معادل انسانی 1.6، 4 و 8.1 میکروگرم در روز، بر اساس سطح بدن) تحت درمان قرار گرفتند. هیچ عوارض جانبی در هیچ دوزی گزارش نشد (تا 0.1 برابر MRHD 5 میلی گرم / 60 کیلوگرم بر اساس مقایسه سطح بدن).