نئوستیگمین متیل سولفات و گلیکوپیرولات

نمای کلی

ماده موثره: نئوستیگمین متیل سولفات، گلیکوپیرولات
راه مصرف: داخل وریدی
تاریخ برچسب: 2024-04-10

موارد مصرف

PREVDUO®، ترکیبی با دوز ثابت از مهارکننده کولین استراز و عامل ضد موسکارینی، در بیماران دو سال و بالاتر برای معکوس کردن اثرات مسدودکننده‌های عصبی عضلانی غیردپولاریزان (NMBA) پس از جراحی، در حالی که اثرات موسکارینی محیطی (مانند ترشحات ترشحی برادی‌اسکاردی) و ترشحات ترشحی همراه با ترشحات بریدگی، کاهش می‌یابد، توصیه می‌شود. مهار به دنبال NMBA مدیریت معکوس PREVDUO®، ترکیبی با دوز ثابت از یک مهارکننده کولین استراز و عامل ضد موسکارینی، در بیماران دو سال به بالا برای معکوس کردن اثرات مسدودکننده‌های عصبی-عضلانی غیردپولاریزان (NMBAs) پس از جراحی، در حالی که اثرات موسکارینی محیطی، ترشحات ترشحی و ترشحی را کاهش می‌دهد. مهار کولین استراز به دنبال NMBA تجویز معکوس (1).

دوز و روش مصرف

باید توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی آموزش دیده اداره شود (2.1)
محرک اعصاب محیطی و نظارت بر پاسخ های انقباض باید برای تعیین زمان شروع PREVDUO و نیاز به دوزهای اضافی استفاده شود (2.2).
برای معکوس کردن NMBA با نیمه عمر کوتاه‌تر در بیماران 2 سال به بالا، زمانی که اولین پاسخ به انقباض به طور قابل‌توجهی بیشتر از 10 درصد از میزان پایه است، یا زمانی که انقباض دوم وجود دارد: 0.03 میلی‌گرم بر کیلوگرم نئوستیگمین متیل سولفات (0.006 میلی‌گرم بر کیلوگرم گلیکوپیرولات 2.2) از طریق گلیکوپیرولات 2.
برای معکوس کردن NMBA با نیمه عمر طولانی تر یا زمانی که اولین پاسخ انقباض نزدیک به 10٪ از میزان پایه در بیماران 2 سال به بالا است: 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم نئوستیگمین متیل سولفات (0.014 میلی گرم بر کیلوگرم گلیکوپیرولات) از طریق وریدی (2.2)
حداکثر دوز کل 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم نئوستیگمین متیل سولفات یا حداکثر تا 5 میلی گرم نئوستیگمین متیل سولفات است (هر کدام کمتر باشد) (2.2)

2.1 اطلاعات مهم دوز و تجویز

PREVDUO ® باید توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی آموزش دیده که با استفاده، اقدامات، ویژگی ها و عوارض داروهای مسدودکننده عصبی عضلانی (NMBA) و عوامل معکوس کننده بلوک عصبی عضلانی آشنا هستند، تجویز شود. دوزهای PREVDUO ® باید فردی باشد و یک محرک اعصاب محیطی باید برای تعیین زمان شروع PREVDUO ® و باید برای تعیین نیاز به دوزهای اضافی استفاده شود.
PREVDUO ® فقط برای استفاده داخل وریدی است و باید به آرامی در مدت حداقل 1 دقیقه تزریق شود. دوز PREVDUO بر اساس وزن است [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].
قبل از تجویز PREVDUO و تا زمان بهبودی کامل تهویه طبیعی، بیمار باید به خوبی تهویه شود و یک راه هوایی ثبت شده حفظ شود. بهبود رضایت بخش باید با کفایت تون ماهیچه های اسکلتی و اندازه گیری های تنفسی علاوه بر پاسخ به تحریک عصب محیطی قضاوت شود.
دستگاه های تحریک کننده اعصاب محیطی که قادر به ارائه یک محرک قطار از چهار (TOF) هستند برای استفاده موثر از PREVDUO ضروری هستند.
باید حداقل 10 درصد از سطح پایه آن، یعنی پاسخ قبل از تجویز NMBA، قبل از تجویز PREVDUO، به اولین محرک در TOF پاسخ انقباضی وجود داشته باشد.
قبل از تجویز، PREVDUO® را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید.
نظارت بر TOF باید برای ارزیابی میزان بازیابی عملکرد عصبی عضلانی و نیاز احتمالی به دوز اضافی PREVDUO استفاده شود.
نظارت بر TOF به تنهایی نباید برای تعیین کفایت معکوس کردن انسداد عصبی عضلانی به دلیل توانایی بیمار برای تهویه کافی و حفظ یک راه هوایی ثبت شده پس از لوله گذاری تراشه مورد اتکا قرار گیرد.
بیماران باید از نظر کفایت برگشت از NMBA ها برای مدتی تحت نظارت باشند که بر اساس وضعیت پزشکی بیمار و فارماکوکینتیک نئوستیگمین و NMBA مورد استفاده، بهبودی کامل را تضمین کند.

2.2 مقدار مصرف در بزرگسالان یک دوز 0.03 mg/kg تا 0.07 mg/kg از نئوستیگمین متیل سولفات (0.006 mg/kg تا 0.014 mg/kg دوز گلیکوپیرولات) معمولاً به نسبت TOF انقباض (TOF2) در عرض 0.9 درصد (TOF) از 90 درصد (90.0%) می‌رسد. تجویز، با به حداقل رساندن برادی کاردی ناشی از نئوستیگمین به دلیل وجود 0.2 میلی گرم گلیکوپیرولات در هر 1 میلی گرم نئوستیگمین. انتخاب دوز باید بر اساس میزان بهبودی خود به خودی باشد که در زمان تجویز رخ داده است، نیمه عمر NMBA معکوس شده است، و اینکه آیا نیاز به معکوس کردن سریع NMBA وجود دارد یا خیر.

دوز 0.03 میلی گرم بر کیلوگرم نئوستیگمین متیل سولفات (0.006 میلی گرم بر کیلوگرم گلیکوپیرولات) برای موارد زیر توصیه می شود:
معکوس کردن NMBA با نیمه عمر کوتاه تر، به عنوان مثال، روکورونیوم، یا
هنگامی که اولین پاسخ انقباض به محرک TOF به طور قابل ملاحظه ای بیشتر از 10% خط پایه باشد یا هنگامی که انقباض دوم وجود دارد.
دوز 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم نئوستیگمین متیل سولفات (0.014 میلی گرم بر کیلوگرم گلیکوپیرولات) برای موارد زیر توصیه می شود:
معکوس کردن NMBA با نیمه عمر طولانی تر، به عنوان مثال، وکورونیوم و پانکورونیوم، یا
هنگامی که اولین پاسخ انقباض نسبتا ضعیف است، یعنی به طور قابل ملاحظه ای بیشتر از 10٪ از خط پایه یا
نیاز به بهبودی سریع‌تر وجود دارد. حداکثر دوز کلی توصیه‌شده 0.07 میلی‌گرم بر کیلوگرم نئوستیگمین متیل سولفات یا حداکثر تا 5 میلی‌گرم نئوستیگمین متیل سولفات است، هر کدام کمتر باشد.

2.3 دوز در بیماران اطفال 2 سال و بالاتر برای جمعیت کودکان بالای 2 سال، هنگام تجویز PREVDUO باید دستورالعمل های بزرگسالان رعایت شود. بیماران اطفال به دوزهای PREVDUO ® مشابه دوزهای بیماران بزرگسال نیاز دارند. PREVDUO® برای استفاده در بیماران کودکان زیر 2 سال توصیه نمی شود، زیرا فشار خون در بیماران اطفال، به ویژه نوزادان و نوزادان، به تغییرات ضربان قلب حساس است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

2.4 دستورالعمل استفاده (تکنیک تجویز) الف) کارتن خارجی را از نظر موارد زیر بررسی کنید: - عدم وجود ذرات خارجی - نام محصول دارو - فرم دوز - قدرت دارو - حجم پر شدن - مسیر مصرف - تاریخ انقضا ب) سینی پلاستیکی را از کارتن بیرونی خارج کرده و سرنگ از قبل پر شده را از سینی خارج کنید. ج) بازرسی چشمی سرنگ از پیش پر شده را برای موارد زیر انجام دهید: - عدم آسیب فیزیکی به سرنگ - عدم وجود ذرات خارجی - عدم وجود ذرات داخلی (ذرات) - تغییر رنگ - نام محصول دارویی - قدرت دارو - حجم پر شدن - تاریخ انقضا د) درپوش نوک را با چرخاندن خارج کنید ه) درپوش نوک را دور بریزید. و) با فشار دادن میله پیستون حباب هوا را خارج کنید. دوز را تنظیم کنید (در صورت وجود). g) سرنگ از پیش پر شده را به یک اتصال داخل وریدی مناسب وصل کنید. اطمینان حاصل کنید که سرنگ از پیش پر شده به طور ایمن به دستگاه دسترسی بدون سوزن لور (NLAD) متصل شده است. h) میله پیستون را به آرامی فشار دهید تا دارو از طریق سوزن یا دستگاه دسترسی بدون سوزن لور (NLAD) در مدت حداقل 1 دقیقه تحویل داده شود. اطمینان حاصل کنید که فشار مناسب بر روی میله پیستون در تمام مدت مصرف وجود دارد. i) سرنگ از پیش پر شده را از دستگاه دسترسی لور بدون سوزن (NLAD) خارج کرده و در ظرف مناسب بیندازید. هنگامی که سوزن به سرنگ وصل می شود، برای جلوگیری از صدمات ناشی از سوزن، سوزن ها را نباید دوباره درپوش گذاشت. یادداشت ها: - تمام مراحل ذکر شده در "دستورالعمل های استفاده" باید به صورت متوالی انجام شود - سرنگ را دوباره استریل نکنید - از این محصول در زمین استریل استفاده نکنید - در هر زمانی مایع دیگری به سرنگ وارد نکنید - این محصول فقط برای یک بار مصرف ifu-1 IFU-2 IFU-3 است.

اشکال و قدرت‌های دارویی

PREVDUO ® یک محلول شفاف و بی رنگ است که به شرح زیر موجود است:

تزریق: 3 میلی گرم در 3 میلی لیتر نئوستیگمین متیل سولفات و 6/0 میلی گرم در 3 میلی لیتر گلیکوپیرولات (1 میلی گرم در میلی لیتر نئوستیگمین متیل سولفات و 2/0 میلی گرم در میلی لیتر گلیکوپیرولات) در سرنگ 3 میلی لیتری از پیش پر شده با یک دوز. تزریق: محلول شفاف و بی رنگ به صورت 3 میلی گرم در 3 میلی لیتر نئوستیگمین متیل سولفات و 6/0 میلی گرم در 3 میلی لیتر گلیکوپیرولات (1 میلی گرم در میلی لیتر نئوستیگمین متیل سولفات و 2/0 میلی گرم در میلی لیتر گلیکوپیرولات) در سرنگ از پیش پر شده 3 میلی لیتری با دوز تک دوز موجود است. (3)

موارد منع مصرف

PREVDUO® در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد:

حساسیت بیش از حد شناخته شده به نئوستیگمین متیل سولفات (واکنش های حساسیت مفرط شناخته شده شامل کهیر، آنژیوادم، اریتم مولتی فرم، بثورات عمومی، تورم صورت، ادم محیطی، تب، برافروختگی، افت فشار خون، برونکواسپاسم، برادی کاردی، آنافیلاکسی فعال) و هر گونه تشدید کننده وارسیوپسی و اقدامات احتیاطی (5.3)].
پریتونیت یا انسداد مکانیکی روده یا مجاری ادراری.
گلوکوم؛ اوروپاتی انسدادی (به عنوان مثال، انسداد گردن مثانه به دلیل هیپرتروفی پروستات)؛ بیماری انسدادی دستگاه گوارش (مانند آشالازی، تنگی پیلورودئودنال و غیره)؛ ایلئوس فلج، آتونی روده در بیماران مسن یا ناتوان؛ وضعیت قلبی عروقی ناپایدار در خونریزی حاد؛ کولیت اولسراتیو شدید؛ مگاکولون سمی کولیت اولسراتیو را پیچیده می کند. میاستنی گراویس
حساسیت به نئوستیگمین، گلیکوپیرولات یا مواد غیر فعال (4)
پریتونیت یا انسداد مکانیکی روده یا مجاری ادراری (4)
بیماران مبتلا به گلوکوم؛ اوروپاتی انسدادی؛ بیماری انسدادی دستگاه گوارش؛ ایلئوس فلج، آتونی روده در بیماران مسن یا ناتوان؛ وضعیت قلبی عروقی ناپایدار در خونریزی حاد؛ کولیت اولسراتیو شدید؛ مگاکولون سمی کولیت اولسراتیو را پیچیده می کند. میاستنی گراویس (4).

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

برادی کاردی: تجویز گلیکوپیرولات قبل از نئوستیگمین (یعنی به عنوان فرآورده های جداگانه) در بیماران مبتلا به برادی کاردی یا در بیمارانی که برادی کاردی، خطر شناخته شده نئوستیگمین متی سولفات، ممکن است باعث بی ثباتی همودینامیک شود، باید مورد توجه قرار گیرد. (5.1)
واکنش های جدی با شرایط همزمان: در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر، آریتمی قلبی، سندرم حاد کرونری اخیر، پرکاری تیروئید یا میاستنی گراویس با احتیاط مصرف شود. (5.2)
حساسیت مفرط: به دلیل احتمال بروز حساسیت، داروهایی برای درمان آنافیلاکسی باید به راحتی در دسترس باشند. (5.3)
اختلال عملکرد عصبی عضلانی: اگر دوزهای زیادی از PREVDUO® تجویز شود، زمانی که محاصره عصبی عضلانی حداقل باشد، ممکن است رخ دهد. اگر بهبودی از انسداد عصبی عضلانی تقریباً کامل شده باشد، دوز را کاهش دهید. (5.4)
بحران کولینرژیک: تمایز بین بحران میاستنی و بحران کولینرژیک ناشی از مصرف بیش از حد نئوستیگمین مهم است. (5.5)
بارش گلوکوم حاد: گلیکوپیرولات ممکن است باعث میدریاز و افزایش فشار داخل چشم در بیماران مبتلا به گلوکوم شود. به بیماران مبتلا به گلوکوم توصیه کنید در صورت مشاهده علائم گلوکوم حاد زاویه بسته، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. (5.6)
خواب آلودگی و تاری دید: به بیماران در مورد شرکت در فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند هشدار دهید. (5.7)
سجده گرما: به بیماران توصیه کنید پس از دریافت PREVDUO از اعمال فشار و دمای بالای محیطی اجتناب کنند. (5.8)
انسداد روده: اسهال ممکن است یکی از علائم اولیه انسداد ناقص روده باشد. از مصرف در بیماران مبتلا به اسهال و ایلئوستومی یا کولوستومی خودداری شود. (5.9)
تاکی کاردی: افزایش ضربان قلب ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر، نارسایی احتقانی قلب، آریتمی قلبی، فشار خون بالا یا پرکاری تیروئید با احتیاط مصرف شود. (5.10)

5.1 برادی کاردی نئوستیگمین، جزء PREVDUO®، با برادی کاردی مرتبط است. تجویز گلیکوپیرولات قبل از نئوستیگمین (یعنی به عنوان فرآورده های جداگانه) در بیماران مبتلا به برادی کاردی یا در بیمارانی که برادی کاردی، خطر شناخته شده نئوستیگمین متی سولفات، ممکن است باعث بی ثباتی همودینامیک شود، باید مورد توجه قرار گیرد.

5.2 عوارض جانبی جدی در بیماران با شرایط همزیستی خاص PREVDUO® باید با احتیاط در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر، نارسایی احتقانی قلب، آریتمی های قلبی، سندرم حاد کرونری اخیر، فشار خون بالا، میاستنی گراویس و پرکاری تیروئید استفاده شود. به دلیل فارماکولوژی شناخته شده نئوستیگمین متیل سولفات به عنوان یک مهارکننده استیل کولین استراز، اثرات قلبی عروقی مانند برادی کاردی، افت فشار خون یا دیس ریتمی پیش بینی می شود. در بیماران مبتلا به بیماری های قلبی عروقی حاد مانند بیماری عروق کرونر، آریتمی های قلبی یا سندرم حاد کرونری اخیر، خطر فشار خون و عوارض ضربان قلب ممکن است افزایش یابد. خطر این عوارض ممکن است در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس نیز افزایش یابد.

5.3 حساسیت مفرط به دلیل احتمال بروز حساسیت مفرط، داروهایی برای درمان آنافیلاکسی باید به راحتی در دسترس باشند.

5.4 اختلال عملکرد عصبی عضلانی دوزهای زیاد PREVDUO ® زمانی که انسداد عصبی عضلانی حداقل است، می تواند باعث اختلال عملکرد عصبی عضلانی شود. اگر بهبودی از انسداد عصبی عضلانی تقریباً کامل شده باشد، دوز PREVDUO® باید کاهش یابد.

5.5 بحران کولینرژیک تمایز بین بحران میاستنی و بحران کولینرژیک ناشی از مصرف بیش از حد نئوستیگمین مهم است. هر دو شرایط منجر به ضعف شدید عضلانی می شود اما نیاز به درمان کاملاً متفاوتی دارد. [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید].

5.6 رسوب گلوکوم حاد گلیکوپیرولات، جزء PREVDUO®، در بیماران مبتلا به گلوکوم منع مصرف دارد زیرا ممکن است باعث میدریاز و افزایش فشار داخل چشم شود. به بیماران مبتلا به گلوکوم توصیه کنید در صورت مشاهده علائم گلوکوم حاد زاویه بسته (درد و قرمزی چشم، همراه با گشاد شدن مردمک) فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.7 خواب آلودگی و تاری دید گلیکوپیرولات، جزء PREVDUO ®، ممکن است باعث خواب آلودگی یا تاری دید شود. به بیماران هشدار دهید که در فعالیت‌هایی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند، مانند کار با وسیله نقلیه موتوری یا سایر ماشین‌آلات یا انجام کارهای خطرناک تا زمانی که این مشکلات برطرف نشود، شرکت نکنند.

5.8 سجده حرارتی گلیکوپیرولات، جزء PREVDUO®، ممکن است باعث سجده گرمایی (به دلیل کاهش تعریق) در حضور تب، دمای بالای محیط و/یا در حین ورزش بدنی، به ویژه در کودکان و افراد مسن شود. به بیماران توصیه کنید پس از دریافت PREVDUO از اعمال فشار و دمای بالای محیط اجتناب کنند.

5.9 انسداد روده اسهال ممکن است یکی از علائم اولیه انسداد ناقص روده باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به ایلئوستومی یا کولوستومی. در این مثال، درمان با گلیکوپیرولات، یکی از اجزای PREVDUO ® نامناسب و احتمالاً مضر است. از مصرف در بیماران مبتلا به این شرایط خودداری کنید.

5.10 تاکی کاردی قبل از دادن گلیکوپیرولات، یکی از اجزای PREVDUO®، هرگونه تاکی کاردی را بررسی کنید زیرا ممکن است ضربان قلب افزایش یابد. در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر، نارسایی احتقانی قلب، آریتمی قلبی، فشار خون بالا یا پرکاری تیروئید با احتیاط مصرف شود.

تداخلات دارویی

نئوستیگمین متیل سولفات تعامل فارماکوکینتیک بین نئوستیگمین متیل سولفات و سایر داروها مورد مطالعه قرار نگرفته است. نئوستیگمین متیل سولفات توسط آنزیم های میکروزومی در کبد متابولیزه می شود. هنگام استفاده از نئوستیگمین متیل سولفات با سایر داروهایی که ممکن است فعالیت آنزیم های متابولیزه کننده یا ناقلین را تغییر دهند، با احتیاط مصرف شود. گلیکوپیرولات مصرف همزمان گلیکوپیرولات با سایر آنتی کولینرژیک ها یا داروهای دارای فعالیت آنتی کولینرژیک، مانند فنوتیازین ها، داروهای ضد پارکینسون، یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، ممکن است اثرات ضد موسکارینی را تشدید کند و ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی آنتی کولینرژیک شود. مصرف همزمان گلیکوپیرولات با سایر آنتی کولینرژیک ها یا داروهای دارای فعالیت آنتی کولینرژیک ممکن است اثرات ضد موسکارینی را تشدید کند و ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی آنتی کولینرژیک شود. (7)

عوارض جانبی

شایع ترین واکنش های جانبی به نئوستیگمین در طول درمان: برادی کاردی، تهوع، استفراغ، تاری دید و فتوفوبیا. (6)
شایع ترین واکنش های جانبی به گلیکوپیرولات مربوط به فارماکولوژی آنتی کولینرژیک است و ممکن است خشکی دهان (خشکی دهان) باشد. تزلزل و احتباس ادرار؛ تاری دید و فوتوفوبیا به دلیل میدریازیس (اتساع مردمک چشم)؛ cycloplegia; افزایش تنش چشم؛ تاکی کاردی؛ برادی کاردی؛ تپش قلب؛ و کاهش تعریق ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Endo با شماره 1-800-828-9393 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 کارآزمایی‌های بالینی تجربه نئوستیگمین متیل سولفات از آنجایی که آزمایش‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش های نامطلوب به نئوستیگمین متیل سولفات اغلب به اثرات فارماکولوژیک اغراق آمیز، به ویژه در محل های گیرنده موسکارینی نسبت داده می شود. افزودن گلیکوپیرولات به سرنگ از پیش پر شده با نئوستیگمین-گلیکوپیرولات ممکن است از این واکنش ها جلوگیری کرده یا آنها را کاهش دهد. داده‌های کمی عوارض جانبی از کارآزمایی‌های نئوستیگمین متیل سولفات در دسترس است که در آن 200 بیمار بزرگسال در معرض این محصول قرار گرفتند. جدول زیر عوارض جانبی را که با فراوانی کلی 1% یا بیشتر رخ داده اند فهرست می کند. عوارض جانبی کلاس اندامی اختلالات قلبی عروقی برادی کاردی، افت فشار خون، تاکی کاردی/افزایش ضربان قلب اختلالات گوارشی خشکی دهان، تهوع، تهوع پس از عمل، استفراغ اختلالات عمومی و محل تجویز شرایط برش محل برش عارضه، عارضه رویه‌ای درد، گلوله دردناک اختلالات سرگیجه، سردرد، لرز پس از عمل، انسداد عصبی عضلانی طولانی مدت اختلالات روانی بی خوابی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، تنگی نفس، اشباع اکسیژن کمتر از 90 درصد اختلالات پوست و بافت زیر جلدی خارش گلیکوپیرولات، از آنجایی که آزمایشات بالینی را نمی توان در شرایط بسیار متفاوتی از داروها انجام داد. به میزان در آزمایشات بالینی یک داروی دیگر و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. آنتی کولینرژیک ها، از جمله گلیکوپیرولات، می توانند اثرات خاصی ایجاد کنند، که بیشتر آنها گسترش دهنده اثرات فارماکولوژیک آنها هستند. عوارض جانبی ممکن است شامل خشکی دهان (خشکی دهان) باشد. تزلزل و احتباس ادرار؛ تاری دید و فوتوفوبیا به دلیل میدریازیس (اتساع مردمک چشم)؛ cycloplegia; افزایش تنش چشم؛ تاکی کاردی؛ تپش قلب؛ کاهش تعریق؛ از دست دادن طعم و مزه؛ سردرد؛ عصبی بودن؛ خواب آلودگی؛ ضعف؛ سرگیجه؛ بی خوابی؛ حالت تهوع؛ استفراغ؛ ناتوانی جنسی؛ سرکوب شیردهی؛ یبوست؛ احساس نفخ؛ واکنش های آلرژیک شدید از جمله واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید؛ حساسیت مفرط؛ کهیر، خارش، خشکی پوست و سایر تظاهرات پوستی؛ درجاتی از آشفتگی ذهنی و/یا هیجان، به ویژه در افراد مسن.

6.2 تجربه پس از بازاریابی نئوستیگمین متیل سولفات واکنش های نامطلوب زیر در طول مصرف تزریقی نئوستیگمین متیل سولفات پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات آلرژیک در کلاس اندامی اختلالات آلرژیک واکنش‌های آلرژیک، آنافیلاکسی اختلالات سیستم عصبی تشنج، خواب‌آلودگی، دیس‌آرتری، فاسیکولاسیون، از دست دادن هوشیاری، میوز، تغییرات بینایی اختلالات قلبی عروقی، ایست قلبی، انسداد ریتم غیراختصاصی، هیپوآریتمی قلبی تغییرات EKG، سنکوپ اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن برونکواسپاسم؛ افزایش ترشحات دهان، حلق و برونش؛ ایست تنفسی؛ افسردگی تنفسی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی بثورات، کهیر اختلالات گوارشی گرفتگی روده، اسهال، نفخ، افزایش پریستالسیس اختلالات کلیوی و ادراری تکرر ادرار اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند، آرترالژی، ضعف اسپاسم، انقباضات عضلانی فلاشینگ گلیکوپیرولات عوارض جانبی زیر رخ داده است در طول استفاده پس از تایید گلیکوپیرولات شناسایی شد. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: واکنش نامطلوب طبقه عضوی اختلالات قلبی عروقی آریتمی قلبی (شامل برادی کاردی، تاکی کاردی بطنی، فیبریلاسیون بطنی)، ایست قلبی، فشار خون بالا، افت فشار خون، بلوک قلبی و طولانی شدن فاصله QTc. ادم، اریتم و درد در محل تزریق هیپرترمی بدخیم متفرقه گلیکوپیرولات از نظر شیمیایی یک ترکیب آمونیوم چهارتایی است. از این رو، عبور آن از غشاهای لیپیدی، مانند سد خونی مغزی محدود است. به همین دلیل، بروز عوارض جانبی مربوط به CNS در مقایسه با بروز آن‌ها پس از تجویز آنتی‌کولینرژیک‌ها که از نظر شیمیایی آمین‌های درجه سوم هستند، کمتر است.

مصرف بیش از حد

نئوستیگمین متیل سولفات موسکارینی علائم (تهوع، استفراغ، اسهال، تعریق، افزایش ترشحات برونش و بزاق و برادی کاردی) ممکن است با مصرف بیش از حد نئوستیگمین متیل سولفات (بحران کولینرژیک) ظاهر شود، اما با وجود گلیکوپیرولیت کاهش یافته در پیش پرکننده سیرولات به حداقل می رسد. با نظارت دقیق بر پاسخ انقباض عضلانی به تحریک اعصاب محیطی می توان احتمال مصرف بیش از حد ایتروژنیک را کاهش داد. در صورت مصرف بیش از حد، تهویه باید با وسایل مصنوعی تا اطمینان از کفایت تنفس خود به خودی انجام شود و عملکرد قلب باید کنترل شود. مصرف بیش از حد نئوستیگمین متیل سولفات می تواند باعث ایجاد بحران کولینرژیک شود که با افزایش ضعف عضلانی مشخص می شود و از طریق درگیری عضلات تنفسی ممکن است منجر به مرگ شود. بحران میاستنی به دلیل افزایش شدت بیماری، با ضعف شدید عضلانی نیز همراه است و ممکن است تشخیص آن از بحران کولینرژیک به صورت علامتی دشوار باشد. با این حال، چنین تمایزی بسیار مهم است زیرا افزایش دوز متیل سولفات نئوستیگمین یا سایر داروهای این کلاس، در صورت وجود بحران کولینرژیک یا حالت مقاوم یا "غیر حساس"، می تواند عواقب شدیدی داشته باشد. دو نوع بحران ممکن است با استفاده از کلرید ادروفونیوم و همچنین با قضاوت بالینی متمایز شوند. درمان این دو وضعیت کاملاً متفاوت است. در حالی که وجود بحران میاستنی مستلزم درمان شدیدتر آنتی کولین استراز است، بحران کولینرژیک نیاز به قطع فوری تمام داروها از این نوع دارد. گلیکوپیرولات اگر علائم CNS (مانند هیجان، بی قراری، تشنج، رفتار روان پریشی) رخ دهد، ممکن است از فیزوستیگمین (که از سد خونی مغز عبور می کند) استفاده شود. فیزوستیگمین 0.5 تا 2 میلی گرم باید به آرامی به صورت داخل وریدی تجویز شود و در صورت لزوم تا مجموع 5 میلی گرم در بزرگسالان تکرار شود. در بیماران اطفال باید از دوزهای نسبتاً کمتری استفاده شود. برای مبارزه با افت فشار خون، مایعات IV و/یا عوامل فشار دهنده همراه با مراقبت های حمایتی تجویز شود. تب باید به صورت علامتی درمان شود. پس از مصرف بیش از حد، ممکن است یک عمل مشابه کورار رخ دهد، به عنوان مثال، انسداد عصبی عضلانی که منجر به ضعف عضلانی و فلج احتمالی می شود. در صورت اثر مشابه کورار بر روی عضلات تنفسی، تنفس مصنوعی باید انجام شود و تا زمان بازگشت اثر تنفسی موثر ادامه یابد.

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر بارداری نئوستیگمین متیل سولفات هیچ مطالعه کافی یا کنترل شده ای در مورد نئوستیگمین در زنان باردار وجود ندارد. مشخص نیست که آیا نئوستیگمین می تواند در هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. بروز ناهنجاری ها در حاملگی های انسانی برای نئوستیگمین ثابت نشده است زیرا داده ها محدود است. همه حاملگی ها، صرف نظر از قرار گرفتن در معرض دارو، خطر پس زمینه ای بین 2 تا 4 درصد برای نقایص مادرزادی عمده و 15 تا 20 درصد برای از دست دادن بارداری دارند. در موش‌ها یا خرگوش‌هایی که با دوزهای معادل انسان از نئوستیگمین متیل سولفات به ترتیب تا 8.1 و 13 میکروگرم بر کیلوگرم در روز درمان شده‌اند، در طول اندام‌زایی (0.1 تا 0.2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان 5 میلی‌گرم در 60 کیلوگرم سطح بدن بر اساس مقایسه سطح بدن در روز) عوارض جانبی مشاهده نشد. داروهای آنتی کولین استراز، از جمله نئوستیگمین ممکن است باعث تحریک پذیری رحم و ایجاد زایمان زودرس در زنان باردار شوند. گلیکوپیرولات داده های محدودی که در مورد مصرف گلیکوپیرولات در دوران بارداری در دسترس است، خطر نقص های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است، با این حال، بیشتر تماس های گزارش شده پس از سه ماهه اول رخ داده است. بیشتر داده‌های موجود بر اساس مطالعاتی است که در معرض قرار گرفتن در زمان زایمان سزارین رخ داده است، و این مطالعات اثر نامطلوبی بر پیامدهای مادر یا امتیاز آپگار نوزاد شناسایی نکرده‌اند (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌های باردار و خرگوش‌هایی که گلیکوپیرولات به صورت خوراکی (موش) و عضلانی (خرگوش) در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنی با 640 برابر و 10 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 1 میلی‌گرم (بر اساس داده‌ها) مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. PREVDUO @ فقط در صورتی باید به خانم باردار داده شود که مزیت آن بیشتر از خطر باشد. داده های انسانی نئوستیگمین متیل سولفات: هیچ مطالعه کافی یا کنترل شده ای در مورد نئوستیگمین متیل سولفات در زنان باردار وجود ندارد. گلیکوپیرولات: کارآزمایی‌های منتشر شده، تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده طی چندین دهه، که استفاده از گلیکوپیرولات را با یک عامل ضد موسکارینی دیگر در زنان باردار در طول سزارین مقایسه می‌کردند، پیامدهای نامطلوب مادری یا نوزادی را شناسایی نکردند. در دوزهای نرمال (0.004 میلی گرم بر کیلوگرم)، به نظر نمی رسد گلیکوپیرولات به میزان قابل توجهی بر ضربان قلب جنین یا تغییرات ضربان قلب جنین تأثیر بگذارد. غلظت گلیکوپیرولات در ورید ناف و خون شریانی و در مایع آمنیوتیک پس از تزریق عضلانی به زایمان کم است. بنابراین به نظر نمی رسد که گلیکوپیرولات به مقدار قابل توجهی از سد جفتی نفوذ کند. هیچ مطالعه ای در مورد ایمنی قرار گرفتن در معرض گلیکوپیرولات در طول دوره اندام زایی وجود ندارد، و بنابراین، نمی توان نتیجه گیری در مورد خطر نقص مادرزادی پس از قرار گرفتن در معرض گلیکوپیرولات در دوران بارداری انجام داد. علاوه بر این، هیچ اطلاعاتی در مورد خطر سقط جنین به دنبال قرار گرفتن جنین در معرض گلیکوپیرولات وجود ندارد. داده های حیوانی نئوستیگمین متیل سولفات: در مطالعات رشد جنینی، موش‌ها و خرگوش‌ها نئوستیگمین متیل سولفات در دوزهای معادل انسانی (HED، بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) 1.6، 4 و 8.1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز 3.2، 8.1، و 13 میکروگرم بر کیلوگرم بدن در طول دوره روزانه (به‌ترتیب به‌ازای هر کیلوگرم وزن بدن، به‌ترتیب در طول دوره 6 عضوی در روز،) تجویز شدند. از 17 برای موش ها و روزهای حاملگی 6 تا 18 برای خرگوش). شواهدی برای اثر تراتوژنیک در موش‌ها و خرگوش‌ها تا HED 8.1 و 13 میکروگرم بر کیلوگرم در روز وجود نداشت که در حضور حداقل سمیت مادری (لرزش، آتاکسی، آتاکسی، به ترتیب 0.097 برابر و 0.16 برابر MRHD 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم) است. مطالعات منجر به قرار گرفتن در معرض در حیوانات بسیار کمتر از قرار گرفتن در معرض پیش بینی شده در انسان شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، نئوستیگمین متیل سولفات به موش‌های ماده باردار در HED 1.6، 4 و 8.1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی، با از شیر گرفتن در روز 21 تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد فیزیکی، رفتار، توانایی یادگیری یا باروری در فرزندان در دوزهای HED تا 8.1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز رخ نداد که 0.097 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان (MRHD) 5 میلی لیتر / 60 کیلوگرم بر اساس میلی گرم بر متر مربع در حضور حداقل مسمومیت مادری و مسمومیت است. مطالعات منجر به قرار گرفتن در معرض در حیوانات بسیار کمتر از قرار گرفتن در معرض پیش بینی شده در انسان شد. گلیکوپیرولات: مطالعات تولیدمثلی با گلیکوپیرولات در موش‌ها با دوز غذایی تقریباً 65 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض تقریباً 640 برابر MRHD 1 میلی‌گرم بر اساس mg/m 2 بود) و در خرگوش‌ها در دوزهای داخل عضلانی تا 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (میزان قرار گرفتن در معرض حداکثر 2 بار در روز حداکثر 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) انجام شد. این مطالعات هیچ اثر تراتوژنی برای جنین نداشت. یک مطالعه بالینی بر روی عملکرد تولیدمثلی موش‌های صحرایی که گلیکوپیرولات دریافت کردند، منجر به کاهش میزان لقاح و بقا در هنگام از شیر گرفتن شد.

8.2 خطر شیردهی خلاصه y مشخص نیست که آیا نئوستیگمین متیل سولفات و گلیکوپیرولات در شیر انسان دفع می شوند یا خیر. مانند سایر آنتی کولینرژیک ها، گلیکوپیرولات ممکن است باعث سرکوب شیردهی شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به PREVDUO @ و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از تزریق PREVDUO @ یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان PREVDUO @ برای استفاده در کودکان زیر 2 سال توصیه نمی شود، زیرا فشار خون در بیماران اطفال، به ویژه نوزادان و نوزادان، به تغییرات ضربان قلب حساس است. در این بیماران، فرمولاسیونی که اجازه می دهد گلیکوپیرولات قبل از نئوستیگمین برای کاهش احتمال برادی کاردی و افت فشار خون تجویز شود، توصیه می شود. نئوستیگمین متیل سولفات بازیابی فعالیت عصبی عضلانی با دوزهای کمتری از مهارکننده های کولین استراز در نوزادان و کودکان نسبت به بزرگسالان سریعتر رخ می دهد. با این حال، نوزادان و کودکان کوچک ممکن است در معرض خطر بیشتری از عوارض ناشی از برگشت ناقص انسداد عصبی عضلانی به دلیل کاهش ذخیره تنفسی باشند. خطرات مرتبط با برگشت ناقص بر هر خطر ناشی از دادن دوزهای بالاتر نئوستیگمین (تا 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم یا در مجموع تا 5 میلی گرم، هرکدام که کمتر باشد) بیشتر است. دوز نئوستیگمین مورد نیاز برای معکوس کردن انسداد عصبی عضلانی در کودکان بین 0.03 - 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم متغیر است، همان محدوده دوزی که در بزرگسالان موثر است، و باید با استفاده از معیارهای مشابهی که برای بیماران بزرگسال استفاده می شود انتخاب شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. گلیکوپیرولات نوزادان، بیماران مبتلا به سندرم داون، و بیماران اطفال مبتلا به فلج اسپاستیک یا آسیب مغزی ممکن است افزایش پاسخ به آنتی کولینرژیک ها را تجربه کنند، بنابراین احتمال عوارض جانبی افزایش می یابد. یک واکنش متناقض که با تحریک پذیری بیش از حد مشخص می شود ممکن است در بیماران اطفال که دوزهای زیادی از آنتی کولینرژیک ها از جمله گلیکوپیرولات مصرف می کنند رخ دهد. نوزادان و کودکان خردسال به ویژه در برابر اثرات سمی آنتی کولینرژیک ها مستعد هستند.

8.5 مصرف سالمندان از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی دارند، PREVDUO @ باید با احتیاط مصرف شود و برای مدت طولانی تری در بیماران مسن تحت نظر باشد. مدت اثر PREVDUO @ در افراد مسن طولانی می شود. با این حال، بیماران مسن نیز بهبود خود به خودی کندتر از عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی را تجربه می کنند. بنابراین، تنظیم دوز به طور کلی در بیماران سالمند مورد نیاز نیست. با این حال، آنها باید برای دوره های طولانی تری نسبت به بزرگسالان جوان تحت نظر قرار گیرند تا اطمینان حاصل شود که دوزهای اضافی PREVDUO @ لازم نیست. مدت زمان نظارت باید بر اساس مدت زمان پیش‌بینی‌شده اثر NMBA مورد استفاده بر روی بیمار پیش‌بینی شود.

8.6 نارسایی کلیوی نیمه عمر حذف نئوستیگمین متیل سولفات در بیماران آنفریک در مقایسه با افراد عادی طولانی شد. در یک مطالعه گلیکوپیرولات IV در بیماران اورمیک تحت پیوند کلیه تجویز شد. میانگین نیمه عمر حذف به طور قابل توجهی (46.8 دقیقه) بیشتر از بیماران سالم (18.6 دقیقه) بود. میانگین منحنی سطح زیر غلظت-زمان (10.6 ساعت-μg/L)، میانگین کلیرانس پلاسما (0.43 L/hr/kg) و میانگین دفع ادرار 3 ساعته (0.7%) برای گلیکوپیرولات نیز به طور قابل توجهی متفاوت از گروه شاهد بود (3.73 ساعت-1 میکروگرم در ساعت و L/L4، 5. به ترتیب). این نتایج نشان می دهد که حذف کلیوی گلیکوپیرولات ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به شدت مختل شود. اگرچه به نظر می‌رسد هیچ تنظیمی در دوز PREVDUO @ در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی ضروری نیست، اما باید به دقت تحت نظر قرار گیرند تا اطمینان حاصل شود که اثرات عامل مسدودکننده عصبی عضلانی، به‌ویژه عاملی که توسط کلیه‌ها پاک می‌شود، فراتر از نئوستیگمین متیل سولفات و گلیکوپیرولات باقی نمی‌ماند. در این راستا، فاصله زمانی برای دوز مجدد عامل مسدودکننده عصبی عضلانی در طول عمل جراحی ممکن است در تعیین اینکه آیا و تا چه حد، نظارت پس از عمل نیاز به تمدید دارد مفید باشد.

8.7 نارسایی کبدی فارماکوکینتیک نئوستیگمین متیل سولفات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. نئوستیگمین متیل سولفات توسط آنزیم های میکروزومی در کبد متابولیزه می شود، در حالی که گلیکوپیرولات عمدتاً بدون تغییر توسط کلیه دفع می شود. به نظر می رسد هیچ تغییری در دوز PREVDUO @ در بیماران مبتلا به نارسایی کبد ضروری نیست. با این حال، اگر از داروهای مسدودکننده عصبی عضلانی پاکسازی شده کبدی در طول عمل جراحی استفاده شده باشد، بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند، زیرا ممکن است مدت اثر آنها به دلیل نارسایی کبدی طولانی شود. این می تواند منجر به اثرات عامل مسدود کننده عصبی-عضلانی شود که بیشتر از اثرات متیل سولفات نئوستیگمین باشد. اگر عامل مسدود کننده عصبی عضلانی متابولیت های فعالی داشته باشد، ممکن است همین وضعیت ایجاد شود. در این راستا، فاصله زمانی برای دوز مجدد عامل مسدودکننده عصبی عضلانی در طول عمل جراحی ممکن است در تعیین اینکه آیا و تا چه حد، نظارت پس از عمل نیاز به تمدید دارد مفید باشد.

بارداری

خلاصه خطر نئوستیگمین متیل سولفات هیچ مطالعه کافی یا به خوبی کنترل شده در مورد نئوستیگمین در زنان باردار وجود ندارد. مشخص نیست که آیا نئوستیگمین می تواند در هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. بروز ناهنجاری ها در حاملگی های انسانی برای نئوستیگمین ثابت نشده است زیرا داده ها محدود است. همه حاملگی ها، صرف نظر از قرار گرفتن در معرض دارو، خطر پس زمینه ای بین 2 تا 4 درصد برای نقایص مادرزادی عمده و 15 تا 20 درصد برای از دست دادن بارداری دارند. در موش‌ها یا خرگوش‌هایی که با دوزهای معادل انسان از نئوستیگمین متیل سولفات به ترتیب تا 8.1 و 13 میکروگرم بر کیلوگرم در روز درمان شده‌اند، در طول اندام‌زایی (0.1 تا 0.2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان 5 میلی‌گرم در 60 کیلوگرم سطح بدن بر اساس مقایسه سطح بدن در روز) عوارض جانبی مشاهده نشد. داروهای آنتی کولین استراز، از جمله نئوستیگمین ممکن است باعث تحریک پذیری رحم و ایجاد زایمان زودرس در زنان باردار شوند. گلیکوپیرولات داده های محدودی که در مورد مصرف گلیکوپیرولات در دوران بارداری در دسترس است، خطر نقص های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است، با این حال، بیشتر تماس های گزارش شده پس از سه ماهه اول رخ داده است. بیشتر داده‌های موجود بر اساس مطالعاتی است که در معرض قرار گرفتن در زمان زایمان سزارین رخ داده است، و این مطالعات اثر نامطلوبی بر پیامدهای مادر یا امتیاز آپگار نوزاد شناسایی نکرده‌اند (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌های باردار و خرگوش‌هایی که گلیکوپیرولات به صورت خوراکی (موش) و عضلانی (خرگوش) در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنی با 640 برابر و 10 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 1 میلی‌گرم (بر اساس داده‌ها) مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. PREVDUO @ فقط در صورتی باید به خانم باردار داده شود که مزیت آن بیشتر از خطر باشد. داده های انسانی نئوستیگمین متیل سولفات: هیچ مطالعه کافی یا کنترل شده ای در مورد نئوستیگمین متیل سولفات در زنان باردار وجود ندارد. گلیکوپیرولات: کارآزمایی‌های منتشر شده، تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده طی چندین دهه، که استفاده از گلیکوپیرولات را با یک عامل ضد موسکارینی دیگر در زنان باردار در طول سزارین مقایسه می‌کردند، پیامدهای نامطلوب مادری یا نوزادی را شناسایی نکردند. در دوزهای نرمال (0.004 میلی گرم بر کیلوگرم)، به نظر نمی رسد گلیکوپیرولات به میزان قابل توجهی بر ضربان قلب جنین یا تغییرات ضربان قلب جنین تأثیر بگذارد. غلظت گلیکوپیرولات در ورید ناف و خون شریانی و در مایع آمنیوتیک پس از تزریق عضلانی به زایمان کم است. بنابراین به نظر نمی رسد که گلیکوپیرولات به مقدار قابل توجهی از سد جفتی نفوذ کند. هیچ مطالعه ای در مورد ایمنی قرار گرفتن در معرض گلیکوپیرولات در طول دوره اندام زایی وجود ندارد، و بنابراین، نمی توان نتیجه گیری در مورد خطر نقص مادرزادی پس از قرار گرفتن در معرض گلیکوپیرولات در دوران بارداری انجام داد. علاوه بر این، هیچ اطلاعاتی در مورد خطر سقط جنین به دنبال قرار گرفتن جنین در معرض گلیکوپیرولات وجود ندارد. داده های حیوانی نئوستیگمین متیل سولفات: در مطالعات رشد جنینی، موش‌ها و خرگوش‌ها نئوستیگمین متیل سولفات در دوزهای معادل انسانی (HED، بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) 1.6، 4 و 8.1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز 3.2، 8.1، و 13 میکروگرم بر کیلوگرم بدن در طول دوره روزانه (به‌ترتیب به‌ازای هر کیلوگرم وزن بدن، به‌ترتیب در طول دوره 6 عضوی در روز،) تجویز شدند. از 17 برای موش ها و روزهای حاملگی 6 تا 18 برای خرگوش). شواهدی برای اثر تراتوژنیک در موش‌ها و خرگوش‌ها تا HED 8.1 و 13 میکروگرم بر کیلوگرم در روز وجود نداشت که در حضور حداقل سمیت مادری (لرزش، آتاکسی، آتاکسی، به ترتیب 0.097 برابر و 0.16 برابر MRHD 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم) است. مطالعات منجر به قرار گرفتن در معرض در حیوانات بسیار کمتر از قرار گرفتن در معرض پیش بینی شده در انسان شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، نئوستیگمین متیل سولفات به موش‌های ماده باردار در HED 1.6، 4 و 8.1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی، با از شیر گرفتن در روز 21 تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد فیزیکی، رفتار، توانایی یادگیری یا باروری در فرزندان در دوزهای HED تا 8.1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز رخ نداد که 0.097 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان (MRHD) 5 میلی لیتر / 60 کیلوگرم بر اساس میلی گرم بر متر مربع در حضور حداقل مسمومیت مادری و مسمومیت است. مطالعات منجر به قرار گرفتن در معرض در حیوانات بسیار کمتر از قرار گرفتن در معرض پیش بینی شده در انسان شد. گلیکوپیرولات: مطالعات تولیدمثلی با گلیکوپیرولات در موش‌ها با دوز غذایی تقریباً 65 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض تقریباً 640 برابر MRHD 1 میلی‌گرم بر اساس mg/m 2 بود) و در خرگوش‌ها در دوزهای داخل عضلانی تا 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (میزان قرار گرفتن در معرض حداکثر 2 بار در روز حداکثر 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) انجام شد. این مطالعات هیچ اثر تراتوژنی برای جنین نداشت. یک مطالعه بالینی بر روی عملکرد تولیدمثلی موش‌های صحرایی که گلیکوپیرولات دریافت کردند، منجر به کاهش میزان لقاح و بقا در هنگام از شیر گرفتن شد.

مصرف در کودکان

PREVDUO @ برای استفاده در کودکان زیر 2 سال توصیه نمی شود، زیرا فشار خون در بیماران اطفال، به ویژه نوزادان و نوزادان، به تغییرات ضربان قلب حساس است. در این بیماران، فرمولاسیونی که اجازه می دهد گلیکوپیرولات قبل از نئوستیگمین برای کاهش احتمال برادی کاردی و افت فشار خون تجویز شود، توصیه می شود. نئوستیگمین متیل سولفات بازیابی فعالیت عصبی عضلانی با دوزهای کمتری از مهارکننده های کولین استراز در نوزادان و کودکان نسبت به بزرگسالان سریعتر رخ می دهد. با این حال، نوزادان و کودکان کوچک ممکن است در معرض خطر بیشتری از عوارض ناشی از برگشت ناقص انسداد عصبی عضلانی به دلیل کاهش ذخیره تنفسی باشند. خطرات مرتبط با برگشت ناقص بر هر خطر ناشی از دادن دوزهای بالاتر نئوستیگمین (تا 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم یا در مجموع تا 5 میلی گرم، هرکدام که کمتر باشد) بیشتر است. دوز نئوستیگمین مورد نیاز برای معکوس کردن انسداد عصبی عضلانی در کودکان بین 0.03 - 0.07 میلی گرم بر کیلوگرم متغیر است، همان محدوده دوزی که در بزرگسالان موثر است، و باید با استفاده از معیارهای مشابهی که برای بیماران بزرگسال استفاده می شود انتخاب شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. گلیکوپیرولات نوزادان، بیماران مبتلا به سندرم داون، و بیماران اطفال مبتلا به فلج اسپاستیک یا آسیب مغزی ممکن است افزایش پاسخ به آنتی کولینرژیک ها را تجربه کنند، بنابراین احتمال عوارض جانبی افزایش می یابد. یک واکنش متناقض که با تحریک پذیری بیش از حد مشخص می شود ممکن است در بیماران اطفال که دوزهای زیادی از آنتی کولینرژیک ها از جمله گلیکوپیرولات مصرف می کنند رخ دهد. نوزادان و کودکان خردسال به ویژه در برابر اثرات سمی آنتی کولینرژیک ها مستعد هستند.

مصرف در سالمندان

از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، PREVDUO @ باید با احتیاط مصرف شود و برای مدت طولانی تری در بیماران مسن تحت نظر باشد. مدت اثر PREVDUO @ در افراد مسن طولانی می شود. با این حال، بیماران مسن نیز بهبود خود به خودی کندتر از عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی را تجربه می کنند. بنابراین، تنظیم دوز به طور کلی در بیماران سالمند مورد نیاز نیست. با این حال، آنها باید برای دوره های طولانی تری نسبت به بزرگسالان جوان تحت نظر قرار گیرند تا اطمینان حاصل شود که دوزهای اضافی PREVDUO @ لازم نیست. مدت زمان نظارت باید بر اساس مدت زمان پیش‌بینی‌شده اثر NMBA مورد استفاده بر روی بیمار پیش‌بینی شود.

توضیحات

تزریق PREVDUO @ (نئوستیگمین متیل سولفات و گلیکوپیرولات) یک محلول بی رنگ شفاف است که به صورت سرنگ از پیش پر شده موجود است که حاوی ترکیب دوز ثابتی از نئوستیگمین متیل سولفات، یک مهارکننده کولین استراز و گلیکوپیرولات، یک عامل آنتی کولینرژیک، برای تزریق داخل وریدی است. PREVDUO @ به صورت محلول استریل در سرنگ از پیش پر شده 3 میلی لیتری موجود است. هر میلی لیتر حاوی نئوستیگمین متیل سولفات USP (1 میلی گرم)، گلیکوپیرولات USP (0.2 میلی گرم)، ادتات دی سدیم دی هیدرات USP (0.5 میلی گرم)، کلرید سدیم USP (8 میلی گرم) در آب تزریقی است. PH در صورت لزوم با هیدروکلریک اسید/هیدروکسید سدیم تنظیم می شود تا به مقدار 3.6 برسد. نئوستیگمین متیل سولفات USP نئوستیگمین متیل سولفات، یک مهار کننده کولین استراز، دی متیل کاربامات متیل سولفات (m-hydroxyphenyl) تری متیل آمونیوم است. فرمول مولکولی C 13 H 22 N 2 O 6 S ، وزن مولکولی 334.39 گرم بر مول و فرمول ساختاری زیر است: گلیکوپیرولات USP گلیکوپیرولات یک نمک آمونیوم چهارتایی (عامل ضد کولینرژیک) با نام شیمیایی 3[(سیکلوپنتیل هیدروکسی فنیل استیل) اکسی]-1،1-دی متیل پیرولیدینیم برمید است. فرمول مولکولی C 19 H 28 BrNO 3 و وزن مولکولی 398.33 و فرمول ساختاری: ساختار گلیکو ساختار جدید است.

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر نئوستیگمین متیل سولفات، جزء PREVDUO @، یک مهارکننده کولین استراز رقابتی است. با کاهش تجزیه استیل کولین، متیل سولفات نئوستیگمین باعث افزایش استیل کولین در شکاف سیناپسی می شود که برای همان محل اتصال مانند عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریز کننده رقابت می کند و محاصره عصبی عضلانی را معکوس می کند. گلیکوپیرولات، مانند سایر عوامل آنتی کولینرژیک (آنتی موسکارینی)، از عملکرد استیل کولین بر روی ساختارهای عصب دهی شده توسط اعصاب کولینرژیک پس گانگلیونی و عضلات صافی که به استیل کولین پاسخ می دهند اما فاقد عصب کولینرژیک هستند، مهار می کند. این گیرنده‌های کولینرژیک محیطی در سلول‌های عامل اتونوم عضله صاف، عضله قلبی، گره سینوسی دهلیزی، گره دهلیزی، غدد برون‌ریز و به میزان محدودی در گانگلیون‌های اتونوم وجود دارند. بنابراین، حجم و اسیدیته آزاد ترشحات معده را کاهش می دهد و ترشحات بیش از حد حلق، نای و برونش را کنترل می کند. گلیکوپیرولات با علائم موسکارینی (مانند برونشوره، برونکواسپاسم، برادی کاردی، و حرکت بیش از حد روده) ناشی از داروهای کولینرژیک مانند آنتی کولین استرازها مخالفت می کند.

12.2 فارماکودینامیک افزودن گلیکوپیرولات به نئوستیگمین (در سرنگ از پیش پر شده PREVDUO @) برادی کاردی ناشی از نئوستیگمین را کاهش می دهد. نئوستیگمین متیل سولفات افزایش سطح استیل کولین ناشی از متیل سولفات نئوستیگمین باعث تقویت فعالیت کولینرژیک موسکارینی و نیکوتینی می شود. افزایش استیل کولین در نتیجه با عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریز کننده برای معکوس کردن محاصره عصبی عضلانی رقابت می کند. نئوستیگمین متیل سولفات به آسانی از سد خونی مغزی عبور نمی کند و بنابراین تأثیر قابل توجهی بر عملکرد کولینرژیک در سیستم عصبی مرکزی ندارد. گلیکوپیرولات گروه آمونیوم چهارتایی بسیار قطبی گلیکوپیرولات عبور آن از غشاهای لیپیدی مانند سد خونی مغزی را محدود می‌کند، برخلاف آمین‌های درجه سوم بسیار غیرقطبی که به راحتی به موانع لیپیدی نفوذ می‌کنند. با تزریق داخل وریدی، شروع اثر عموماً در عرض یک دقیقه آشکار می شود. اثرات انسداد واگ به مدت 2 تا 3 ساعت و اثرات ضد سیالاگوگ تا 7 ساعت باقی می ماند، دوره هایی طولانی تر از آتروپین.

12.3 توزیع فارماکوکینتیک نئوستیگمین متیل سولفات پس از تزریق داخل وریدی، حجم توزیع متیل سولفات نئوستیگمین مشاهده شده بین 0.12 و 1.4 L/kg گزارش شده است. اتصال پروتئین نئوستیگمین متیل سولفات به آلبومین سرم انسانی بین 15 تا 25 درصد است. گلیکوپیرولات میانگین حجم توزیع گلیکوپیرولات 0.42±0.22 L/kg برآورد شد. متابولیسم نئوستیگمین متیل سولفات نئوستیگمین متیل سولفات توسط آنزیم های میکروزومی در کبد متابولیزه می شود. گلیکوپیرولات در حالی که بیش از 80 درصد گلیکوپیرولات بدون تغییر در ادرار و صفرا دفع می شود، متابولیسم گلیکوپیرولات در بدن انسان مورد مطالعه قرار نگرفته است. حذف نئوستیگمین متیل سولفات پس از تزریق داخل وریدی، نیمه عمر حذف نئوستیگمین متیل سولفات بین 24 تا 113 دقیقه گزارش شده است. کلیرانس کل بدن نئوستیگمین متیل سولفات بین 1.14 تا 16.7 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم گزارش شده است. گلیکوپیرولات میانگین کلیرانس و نیمه عمر به ترتیب 0.54±0.14 L/kg/hr و 0.83±0.13 ساعت پس از تجویز IV گزارش شد. پس از تجویز IV گلیکوپیرولات نشاندار شده با رادیواکتیو 0.2 میلی گرم، 85 درصد از دوز بازیافت شده در ادرار 48 ساعت پس از مصرف و مقداری از رادیواکتیویته نیز در صفرا بازیابی شد. پس از تجویز IM گلیکوپیرولات به بزرگسالان، میانگین نیمه عمر بین 0.55 تا 1.25 ساعت گزارش شده است. جدول زیر میانگین و انحراف معیار پارامترهای فارماکوکینتیک از یک مطالعه را خلاصه می کند. گروه t 1/2 (ساعت) V ss (L/kg) CL (L/kg/hr) T m ax (min) C m ax (mcg/L) AUC (mcg/L)

H اختلال نئوستیگمین متیل سولفات: نیمه عمر حذف متیل سولفات نئوستیگمین در بیماران آنفریک در مقایسه با افراد عادی طولانی شد. میانگین نیمه عمر حذف ± انحراف معیار برای بیماران عادی، پیوند و آنفریک به ترتیب 64/48±8/79، 64±7/104 و 54±181 دقیقه بود. گلیکوپیرولات: در یک مطالعه، گلیکوپیرولات به صورت IV در بیماران اورمیک تحت پیوند کلیه تجویز شد. میانگین نیمه عمر حذف به طور قابل توجهی (46.8 دقیقه) بیشتر از بیماران سالم (18.6 دقیقه) بود. میانگین منحنی سطح زیر غلظت-زمان (10.6 میکروگرم * ساعت در لیتر)، میانگین کلیرانس پلاسما (0.43 L/hr/kg) و میانگین دفع ادرار 3 ساعته (0.7٪) برای گلیکوپیرولات نیز به طور قابل توجهی با گروه کنترل (3.73 میکروگرم در ساعت / 1، 5، 1، 1، 1، 1 و 5 درصد در لیتر) متفاوت بود. به ترتیب). این نتایج نشان می دهد که حذف گلیکوپیرولات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به شدت مختل می شود. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک نه متیل سولفات نئوستیگمین و نه گلیکوپیرولات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. اطفال نئوستیگمین متیل سولفات میانگین ± انحراف معیار نیمه عمر حذف نئوستیگمین متیل سولفات در کودکان (6-1 سال) و بزرگسالان (48-29 سال) به ترتیب 16±48 دقیقه و 8±67 دقیقه بود. میانگین ± انحراف معیار مشاهده شده کلیرانس متیل سولفات نئوستیگمین برای کودکان و بزرگسالان به ترتیب 3±11 و 2±10 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم (میانگین±SD) بود. گلیکوپیرولات پس از تجویز وریدی (5 میکروگرم بر کیلوگرم گلیکوپیرولات) در کودکان، میانگین نیمه عمر بین 19.2 و 99.2 دقیقه گزارش شد.

مکانیسم اثر

نئوستیگمین متیل سولفات، جزء PREVDUO @، یک مهارکننده کولین استراز رقابتی است. با کاهش تجزیه استیل کولین، متیل سولفات نئوستیگمین باعث افزایش استیل کولین در شکاف سیناپسی می شود که برای همان محل اتصال مانند عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریز کننده رقابت می کند و محاصره عصبی عضلانی را معکوس می کند. گلیکوپیرولات، مانند سایر عوامل آنتی کولینرژیک (آنتی موسکارینی)، از عملکرد استیل کولین بر روی ساختارهای عصب دهی شده توسط اعصاب کولینرژیک پس گانگلیونی و عضلات صافی که به استیل کولین پاسخ می دهند اما فاقد عصب کولینرژیک هستند، مهار می کند. این گیرنده‌های کولینرژیک محیطی در سلول‌های عامل اتونوم عضله صاف، عضله قلبی، گره سینوسی دهلیزی، گره دهلیزی، غدد برون‌ریز و به میزان محدودی در گانگلیون‌های اتونوم وجود دارند. بنابراین، حجم و اسیدیته آزاد ترشحات معده را کاهش می دهد و ترشحات بیش از حد حلق، نای و برونش را کنترل می کند. گلیکوپیرولات با علائم موسکارینی (مانند برونشوره، برونکواسپاسم، برادی کاردی، و حرکت بیش از حد روده) ناشی از داروهای کولینرژیک مانند آنتی کولین استرازها مخالفت می کند.

فارماکودینامیک

The addition of glycopyrrolate to neostigmine (in the PREVDUO @ prefilled syringe) mitigates neostigmine-induced bradycardia. Neostigmine Methylsulfate Neostigmine methylsulfate-induced increases in acetylcholine levels results in the potentiation of both muscarinic and nicotinic cholinergic activity. The resulting elevation of acetylcholine competes with nondepolarizing neuromuscular blocking agents to reverse neuromuscular blockade. Neostigmine methylsulfate does not readily cross the blood-brain barrier and, therefore, does not significantly affect cholinergic function in the central nervous system. Glycopyrrolate The highly polar quaternary ammonium group of glycopyrrolate limits its passage across lipid membranes, such as the blood-brain barrier, in contrast to highly non-polar tertiary amines which penetrate lipid barriers easily. With intravenous injection, the onset of action is generally evident within one minute. The vagal blocking effects persist for 2 to 3 hours and the antisialagogue effects persist up to 7 hours, periods longer than for atropine.

فارماکوکینتیک

Distribution Neostigmine Methylsulfate Following intravenous injection, the observed neostigmine methylsulfate volume of distribution is reported between 0.12 and 1.4 L/kg. Protein binding of neostigmine methylsulfate to human serum albumin ranges from 15 to 25%. Glycopyrrolate The mean volume of distribution of glycopyrrolate was estimated to be 0.42±0.22 L/kg. Metabolism Neostigmine Methylsulfate Neostigmine methylsulfate is metabolized by microsomal enzymes in the liver. Glycopyrrolate While over 80% of glycopyrrolate is eliminated unchanged in urine and bile the in vivo metabolism of glycopyrrolate in humans has not been studied. Elimination Neostigmine Methylsulfate Following intravenous injection, the reported elimination half-life of neostigmine methylsulfate is between 24 and 113 minutes. Total body clearance of neostigmine methylsulfate is reported between 1.14 and 16.7 mL/min/kg. Glycopyrrolate The mean clearance and mean half-life values were reported to be 0.54±0.14 L/kg/hr and 0.83±0.13 hr, respectively post IV administration. After IV administration of a 0.2 mg radiolabeled glycopyrrolate, 85% of dose recovered was recovered in urine 48 hours postdose and some of the radioactivity was also recovered in bile. After IM administration of glycopyrrolate to adults, the mean half-life value is reported to be between 0.55 to 1.25 hrs. The following table summarizes the mean and standard deviation of pharmacokinetic parameters from a study. Group t 1/2 (hr) V ss (L/kg) CL (L/kg/hr) T m ax (min) C m ax (mcg/L) AUC (mcg/L

hr) (6 mcg/kg IV) 0.83±0.27 0.42±0.22 0.54±0.14 – – 8.64±1.49* (8 mcg/kg IM) – – – 27.48±6.12 3.47±1.48 6.64±2.33* *0-8 hr Specific Populations Renal Impairment Neostigmine methylsulfate: Elimination half-life of neostigmine methylsulfate was prolonged in anephric patients compared to normal subjects; the mean±SD elimination half-lives for normal, transplant and anephric patients were 79.8±48.6, 104.7±64 and 181±54 min, respectively. Glycopyrrolate: In one study glycopyrrolate was administered IV in uremic patients undergoing renal transplantation. The mean elimination half-life was significantly longer (46.8 minutes) than in healthy patients (18.6 minutes). The mean area-under-the-concentration-time curve (10.6 mcg*hr/L), mean plasma clearance (0.43 L/hr/kg), and mean 3-hour urine excretion (0.7%) for glycopyrrolate were also significantly different than those of controls (3.73 mcg*hr/L, 1.14 L/hr/kg, and 50%, respectively). These results suggest that the elimination of glycopyrrolate is severely impaired in patients with renal failure. Hepatic Impairment The pharmacokinetics of neither neostigmine methylsulfate nor glycopyrrolate have been studied in patients with hepatic impairment. Pediatrics Neostigmine Methylsulfate The mean±SD elimination half-life of neostigmine methylsulfate in children (1-6 years) and adults (29-48 years) were 48±16 min and 67±8 min, respectively. The mean±SD observed neostigmine methylsulfate clearance for children and adults were 11±3 and 10±2 mL/min/kg (mean±SD), respectively. Glycopyrrolate Following IV administration (5 mcg/kg glycopyrrolate) to children, the mean half-life values were reported to be between 19.2 and 99.2 minutes.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

, Mutagenesis, Impairment Of Fertility Carcinogenesis Neostigmine Methylsulfate Long-term animal studies have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of neostigmine. Glycopyrrolate Long-term studies in animals have not been performed to evaluate carcinogenic potential. Genotoxicity Neostigmine Methylsulfate Neostigmine methylsulfate was not mutagenic or clastogenic when evaluated in an in vitro bacterial reverse mutation assay (Ames test), an in vitro Chinese hamster ovary cell chromosomal aberration assay, or an in vivo mouse bone marrow micronucleus assay. Glycopyrrolate Studies to evaluate the mutagenic potential of glycopyrrolate have not been conducted. Impairment of Fertility Neostigmine Methylsulfate In a fertility and early embryonic development study in rats, male rats were treated for 28 days prior to mating and female rats were treated for 14 days prior to mating with intravenous neostigmine methylsulfate (human equivalent doses of 1.6, 4, and 8.1 mcg/kg/day, based on body surface area). No adverse effects were reported at any dose (up to 0.1-times the MRHD of 5 mg/60 kg person based on a body surface area comparison). Glycopyrrolate In reproduction studies in rats, dietary administration of glycopyrrolate resulted in diminished rates of conception in a dose-related manner. Other studies in dogs suggest that this may be due to diminished seminal secretion which is evident at high doses of glycopyrrolate.

اطلاعات برای بیماران

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Increased Intraocular Pressure: Glycopyrrolate in the PREVDUO @ may cause mydriasis and increase intraocular pressure in patients with glaucoma. Advise patients with glaucoma to promptly seek medical care in the event that they experience symptoms of acute angle closure glaucoma (pain and reddening of the eyes, accompanied by dilated pupils) [ see Warnings and Precautions ( 5.6 ) ]. Drowsiness and Blurred Vision : Inform patients that PREVDUO @ may cause drowsiness or blurred vision. Warn patients not to operate a motor vehicle or other machinery or perform hazardous work until these issues resolve. [ see Warnings and Precautions ( 5.7 ) ]. PREVDUO @ is a registered trademark of Slayback Pharma LLC. Manufactured for: Endo USA Malvern, PA 19355 Revised: 04/2024