افلیبرسپت-ایه — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: افلیبرسپت
طبقه‌بندی دارویی: مهارکننده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: مهارکننده های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی
راه مصرف: داخل زجاجیه
تاریخ برچسب: 2026-05-10

موارد مصرف

PAVBLU برای درمان موارد زیر نشان داده شده است: PAVBLU یک مهارکننده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) است که برای درمان بیماران مبتلا به: دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) نورواسکولار (مرطوب) (1.1) ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه (RVOME) (RVOME) 1.3) رتینوپاتی دیابتی (DR) (1.4)

1.1 دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) نورواسکولار (مرطوب)

1.2 ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه (RVO)

1.3 ادم ماکولا دیابتی (DME)

1.4 رتینوپاتی دیابتی (DR)

دوز و روش مصرف

دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) نورواسکولار (مرطوب): دوز توصیه شده برای PAVBLU 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که با تزریق داخل زجاجیه هر 4 هفته (تقریبا هر 28 روز، ماهانه) برای 3 ماه اول (05 میلی گرم در میلی لیتر) تزریق می شود. تزریق داخل زجاجیه ای هر 8 هفته (2 ماه) یک بار. (2.2) اگرچه PAVBLU ممکن است به دفعات 2 میلی گرم هر 4 هفته (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) تجویز شود، اما اثربخشی اضافی در اکثر بیماران نشان داده نشد که افلیبرسپت هر 4 هفته یکبار در مقایسه با هر 8 هفته دوز مصرف می شد. برخی از بیماران ممکن است هر 4 هفته (ماهانه) پس از 12 هفته اول (3 ماه) نیاز به دوز داشته باشند. (2.2) اگرچه به اندازه رژیم دوز توصیه شده هر 8 هفته مؤثر نیست، بیماران ممکن است پس از یک سال درمان مؤثر هر 12 هفته یک بار نیز تحت درمان قرار گیرند. بیماران باید به طور منظم مورد ارزیابی قرار گیرند. (2.2) ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه (RVO): دوز توصیه شده برای PAVBLU 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که هر 4 هفته یک بار (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) به صورت داخل زجاجیه ای تزریق می شود. (2.3) ادم ماکولا دیابتی (DME) و رتینوپاتی دیابتی (DR): دوز توصیه شده برای PAVBLU 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که به صورت تزریق داخل زجاجیه هر 4 هفته (تقریباً هر 28 روز، ماهانه) برای 5 تزریق اول و به دنبال آن 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از 40 میلی گرم در میلی لیتر محلول هر 8 هفته یک بار تزریق می شود). (2.4، 2.5) اگرچه PAVBLU ممکن است به دفعات 2 میلی گرم هر 4 هفته (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) دوز شود، اثربخشی اضافی در اکثر بیماران نشان داده نشد که افلیبرسپت هر 4 هفته یکبار در مقایسه با هر 8 هفته یکبار مصرف شود. برخی از بیماران ممکن است هر 4 هفته (ماهانه) پس از 20 هفته اول (5 ماه) نیاز به دوز داشته باشند. (2.4، 2.5)

2.1 دستورالعمل های تزریق مهم برای تزریق داخل زجاجیه چشمی. PAVBLU فقط باید توسط یک پزشک متخصص تجویز شود. سرنگ از پیش پر شده: سوزن تزریق استریل 30 × ½ اینچ مورد نیاز است اما ارائه نشده است. ویال: یک سوزن فیلتر استریل 5 میکرونی (18 × 1½ اینچ)، یک سرنگ 1 میلی لیتری Luer lock و یک سوزن تزریق استریل 30 × ½ اینچ مورد نیاز است، اما ارائه نشده است. PAVBLU به صورت بسته بندی شده به شرح زیر موجود است: فقط ویال سرنگ از پیش پر شده [نحوه عرضه/نگهداری و نحوه نگهداری را ببینید (16) ] .

2.2 دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) نورواسکولار (مرطوب) دوز توصیه شده برای PAVBLU 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که به صورت تزریق داخل زجاجیه هر 4 هفته (تقریباً هر 28 روز، ماهانه) برای 120 میلی گرم (3 ماه اول) تجویز می شود. محلول mg/ml) از طریق تزریق داخل زجاجیه ای هر 8 هفته (2 ماه) یک بار. اگرچه PAVBLU ممکن است به طور مکرر 2 میلی گرم هر 4 هفته (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) دوز شود، اما اثربخشی اضافی در اکثر بیماران هنگامی که افلیبرسپت هر 4 هفته یک بار در مقایسه با هر 8 هفته دوز مصرف می شد نشان داده نشد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. برخی از بیماران ممکن است هر 4 هفته (ماهانه) پس از 12 هفته اول (3 ماه) نیاز به دوز داشته باشند. اگرچه به اندازه رژیم دوز توصیه شده هر 8 هفته موثر نیست، اما ممکن است بیماران پس از یک سال درمان مؤثر، هر 12 هفته یک بار تحت درمان قرار گیرند. بیماران باید به طور منظم مورد ارزیابی قرار گیرند.

2.3 ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه (RVO) دوز توصیه شده برای PAVBLU 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که به صورت تزریق داخل زجاجیه هر 4 هفته یک بار (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) تجویز می شود (1.4، مطالعات بالینی).

2.4 ادم ماکولا دیابتی (DME) دوز توصیه شده برای PAVBLU 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که به صورت تزریق داخل زجاجیه هر 4 هفته (تقریباً هر 28 روز، ماهانه) برای 5 تزریق اول و به دنبال آن 2 میلی گرم در میلی لیتر (0.05 میلی گرم در میلی لیتر محلول vitravitreal) تجویز می شود. هر 8 هفته یک بار (2 ماه) تزریق می شود. اگرچه PAVBLU ممکن است به طور مکرر 2 میلی گرم هر 4 هفته (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) تجویز شود، اما اثربخشی اضافی در اکثر بیماران هنگامی که افلیبرسپت هر 4 هفته یک بار در مقایسه با هر 8 هفته دوز می شد نشان داده نشد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. برخی از بیماران ممکن است هر 4 هفته (ماهانه) پس از 20 هفته اول (5 ماه) نیاز به دوز داشته باشند.

2.5 رتینوپاتی دیابتی (DR) دوز توصیه شده برای PAVBLU 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) است که به صورت تزریق داخل زجاجیه هر 4 هفته (تقریبا هر 28 روز، ماهانه) برای 5 تزریق اول، به دنبال آن 2 میلی گرم در میلی لیتر (0.05 میلی گرم در لیتر محلول vitravitreal) تجویز می شود. هر 8 هفته یک بار (2 ماه) تزریق می شود. اگرچه ممکن است PAVBLU به طور مکرر به اندازه 2 میلی گرم هر 4 هفته (تقریباً هر 25 روز، ماهانه) دوز شود، اما اثربخشی اضافی در اکثر بیماران هنگامی که افلیبرسپت هر 4 هفته یک بار در مقایسه با هر 8 هفته دوز مصرف می شد نشان داده نشد [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. برخی از بیماران ممکن است هر 4 هفته (ماهانه) پس از 20 هفته اول (5 ماه) نیاز به دوز داشته باشند.

2.6 آماده سازی برای تجویز - سرنگ از پیش پر شده سرنگ پلاستیکی از پیش پر شده PAVBLU استریل است و فقط برای یک بار استفاده در یک چشم است. سرنگ از پیش پر شده باید قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شود. این محلول شفاف تا مادی و بی رنگ تا کمی زرد است. در صورت مشهود بودن ذرات، کدر شدن یا تغییر رنگ یا باز بودن بسته بندی یا آسیب دیدگی از استفاده نکنید. ظاهر درپوش سرنگ روی سرنگ از پیش پر شده ممکن است متفاوت باشد (به عنوان مثال رنگ و طرح). اگر قسمتی از سرنگ از پیش پر شده آسیب دیده است یا درپوش سرنگ از قفل لوئر جدا شده است، از آن استفاده نکنید. تزریق داخل زجاجیه باید با سوزن تزریق 30 × ½ اینچ انجام شود (تهیه نشده است). سرنگ از پیش پر شده حاوی بیش از دوز توصیه شده 2 میلی گرم افلیبرسپت آیه (معادل 50 میکرولیتر) است. حجم اضافی باید قبل از تجویز دور ریخته شود. شرح سرنگ از پیش پر شده - شکل 1: از روش آسپتیک برای انجام مراحل زیر استفاده کنید: 1. آماده سازی هنگامی که برای تجویز PAVBLU آماده شدید، کارتن را باز کرده و بسته تاول استریل شده را بردارید. بسته تاول استریل شده را به دقت جدا کنید تا از استریل بودن محتویات آن اطمینان حاصل کنید. سرنگ را در سینی استریل نگه دارید تا زمانی که برای مونتاژ آماده شوید. 2. خارج کردن سرنگ با استفاده از روش آسپتیک، سرنگ را از بسته تاول استریل شده خارج کنید. 3. درپوش سرنگ را بپیچانید (قطع نکنید) درپوش سرنگ را با نگه داشتن سرنگ در یک دست و درپوش سرنگ با انگشت شست و سبابه دست دیگر بچرخانید (شکل 2 را ببینید). شکل 2: 4. سوزن را بچسبانید با استفاده از تکنیک آسپتیک، یک سوزن تزریق 30 × ½ اینچ را محکم روی نوک سرنگ قفل Luer بچرخانید (شکل 3 را ببینید). شکل 3: نکته: هنگامی که برای تجویز PAVBLU آماده شدید، محافظ سوزن پلاستیکی را از سوزن خارج کنید. 5. از بین بردن حباب های هوا سرنگ را با سوزن رو به بالا نگه دارید، سرنگ را از نظر وجود حباب بررسی کنید. اگر حباب‌هایی وجود دارد، به آرامی با انگشت خود به سرنگ ضربه بزنید تا حباب‌ها به سمت بالا بروند (شکل 4 را ببینید). شکل 4: 6. هوا را خارج کنید و دوز را تنظیم کنید برای از بین بردن تمام حباب ها و دفع داروی اضافی، میله پیستون را به آرامی فشار دهید تا لبه گنبد پیستون (شکل 5a را ببینید) با خط دوز سیاه روی سرنگ (معادل 50 میکرولیتر) (شکل 5b را ببینید). شکل 5a: شکل 5b: 7. سرنگ از پیش پر شده فقط برای یک بار مصرف در یک چشم است. پس از تزریق، هر محصول استفاده نشده باید دور ریخته شود. شکل 1 شکل 2 شکل 3 شکل 4 شکل 5a شکل 5b 2.7 آماده سازی برای تجویز - ویال PAVBLU باید قبل از تجویز به صورت چشمی بازرسی شود. این محلول شفاف تا مادی و بی رنگ تا کمی زرد است. اگر ذرات، کدر یا تغییر رنگ قابل مشاهده است، ویال نباید استفاده شود. ویال شیشه ای فقط برای یک بار مصرف در یک چشم است. از روش آسپتیک برای انجام مراحل آماده سازی زیر استفاده کنید: برای تزریق داخل زجاجیه با وسایل پزشکی زیر برای یک بار مصرف آماده شوید: یک سوزن فیلتر استریل 5 میکرونی 18 × 1½ اینچ (ارائه نشده است) یک سرنگ استریل 1 میلی لیتری Luer lock با علامت گذاری برای اندازه گیری 0.05 میلی لیتر injele (agelet) × ½ اینچ (ارائه نشده) 1. درپوش پلاستیکی محافظ را از ویال بردارید (شکل 6 را ببینید). شکل 6: 2. بالای ویال را با دستمال مرطوب الکلی تمیز کنید (شکل 7 را ببینید). شکل 7: 3. سوزن فیلتر 18 × 1½ اینچ، 5 میکرون و سرنگ 1 میلی لیتری را از بسته بندی آنها خارج کنید. سوزن فیلتر را با چرخاندن آن روی نوک سرنگ قفل Luer به سرنگ وصل کنید (شکل 8a و شکل 8b را ببینید). شکل 8 الف: شکل 8 ب: توجه: هنگامی که آماده برداشتن PAVBLU هستید، محافظ سوزن پلاستیکی را از سوزن خارج کنید. 4. سوزن فیلتر را به مرکز درب ویال فشار دهید تا سوزن کاملاً داخل ویال فرو شود و نوک آن با لبه پایین یا پایین ویال تماس پیدا کند. 5. با استفاده از تکنیک آسپتیک، تمام محتویات ویال PAVBLU را داخل سرنگ خارج کنید، ویال را در وضعیت عمودی نگه دارید و کمی متمایل به سهولت خروج کامل آن شود. برای جلوگیری از ورود هوا، اطمینان حاصل کنید که مورب سوزن فیلتر در مایع فرو رفته است. به کج کردن ویال در حین خروج ادامه دهید و مورب سوزن فیلتر را در مایع غوطه ور نگه دارید (شکل 9a و شکل 9b را ببینید). شکل 9a: شکل 9b: 6. مطمئن شوید که میله پیستون هنگام تخلیه ویال به اندازه کافی به عقب کشیده شده است تا سوزن فیلتر کاملاً خالی شود. 7. سوزن فیلتر را از سرنگ خارج کرده و سوزن فیلتر را به درستی دور بیندازید. توجه: از سوزن فیلتر برای تزریق داخل زجاجیه استفاده نمی شود. 8. سوزن تزریق گیج 30 × ½ اینچ را از بسته بندی آن خارج کنید و سوزن تزریق را با چرخاندن محکم سوزن تزریق روی نوک سرنگ قفل Luer به سرنگ وصل کنید (شکل 10a و شکل 10b را ببینید). شکل 10a: شکل 10b: 9. هنگامی که برای تجویز PAVBLU آماده شدید، محافظ سوزن پلاستیکی را از سوزن خارج کنید. 10. سرنگ را طوری نگه دارید که سوزن به سمت بالا باشد، سرنگ را برای حباب بررسی کنید. اگر حباب‌هایی وجود دارد، به آرامی با انگشت خود به سرنگ ضربه بزنید تا حباب‌ها به سمت بالا بروند (شکل 11 را ببینید). شکل 11: 11. برای از بین بردن تمام حباب ها و دفع داروی اضافی، میله پیستون را به آرامی فشار دهید تا لبه پیستون با خطی که 0.05 میلی لیتر روی سرنگ را نشان می دهد همسو شود (شکل 12a و شکل 12b را ببینید). شکل 6 شکل 7 شکل 8 الف شکل 8 ب شکل 9a و 9 ب شکل 10a شکل 10b شکل 11 شکل 12a & 12b 2.8 روش تزریق روش تزریق داخل زجاجیه باید تحت شرایط کنترل شده تحت فشار و استفاده از گلوهای آسپتیک انجام شود. یک پرده استریل، و یک اسپکولوم استریل پلک (یا معادل آن). قبل از تزریق باید بیهوشی کافی و یک میکروب کش با طیف وسیع موضعی داده شود. سرنگ از پیش پر شده: با فشار دادن پیستون به دقت و با فشار ثابت تزریق کنید. پس از رسیدن پیستون به انتهای سرنگ، فشار اضافی وارد نکنید. پس از تزریق دوز کامل ممکن است حجم کمی باقیمانده در سرنگ باقی بماند. این طبیعی است. محلول باقیمانده مشاهده شده در سرنگ را مصرف نکنید. بلافاصله پس از تزریق داخل زجاجیه، بیماران باید از نظر افزایش فشار داخل چشم تحت نظر باشند. مانیتورینگ مناسب ممکن است شامل بررسی پرفیوژن سر عصب بینایی یا تونومتری باشد. در صورت نیاز، سوزن پاراسنتز استریل باید در دسترس باشد. پس از تزریق داخل زجاجیه، باید به بیماران و/یا مراقبان آموزش داده شود که هر گونه علائم و/یا علائم حاکی از اندوفتالمیت یا جداشدگی شبکیه (مانند درد چشم، قرمزی چشم، فتوفوبیا، تاری دید) را بدون تاخیر گزارش کنند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ]. هر سرنگ یا ویال استریل از پیش پر شده فقط باید برای درمان یک چشم استفاده شود. اگر چشم طرف مقابل نیاز به درمان دارد، باید از یک سرنگ یا ویال استریل و از قبل پر شده استفاده کرد و قبل از تزریق PAVBLU به چشم دیگر، میدان استریل، سرنگ، دستکش، پرده، اسپکولوم پلک، فیلتر و سوزن های تزریق را تعویض کرد. پس از تزریق، هر محصول استفاده نشده باید دور ریخته شود.

اشکال و قدرت‌های دارویی

PAVBLU یک محلول شفاف تا مادی و بی رنگ تا کمی زرد است که به صورت زیر موجود است: تزریق: 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) در یک سرنگ پلاستیکی از قبل پر شده با یک دوز تزریق: 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر محلول 40 میلی گرم در میلی لیتر) در یک دوز تک دوز شیشه ای ویال میلی گرم میلی گرم در میلی لیتر (محلول 5 میلی گرم در میلی لیتر) در یک سرنگ از پیش پر شده تک دوز ( 3 ) تزریق: 2 میلی گرم (0.05 میلی لیتر از 40 میلی گرم در میلی لیتر) محلول در یک ویال تک دوز (3)

موارد منع مصرف

عفونت های چشمی یا دور چشمی (4.1) التهاب داخل چشمی فعال (4.2) حساسیت مفرط (4.3)

4.1 عفونت های چشمی یا دور چشمی PAVBLU در بیماران مبتلا به عفونت های چشمی یا دور چشمی منع مصرف دارد.

4.2 التهاب داخل چشمی فعال PAVBLU در بیماران مبتلا به التهاب داخل چشمی فعال منع مصرف دارد.

4.3 حساسیت مفرط PAVBLU در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به افلیبرسپت یا هر یک از مواد کمکی موجود در PAVBLU منع مصرف دارد. واکنش های حساسیت بیش از حد ممکن است به صورت بثورات پوستی، خارش، کهیر، واکنش های شدید آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوید یا التهاب شدید داخل چشم ظاهر شود.

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پس از تزریق داخل زجاجیه ممکن است اندوفتالمیت، جداشدگی شبکیه، و واسکولیت شبکیه با یا بدون انسداد رخ دهد. به بیماران و/یا مراقبان باید آموزش داده شود که هر گونه علائم و/یا علائم حاکی از اندوفتالمیت، جداشدگی شبکیه یا واسکولیت شبکیه را بدون تاخیر گزارش کنند و باید به طور مناسب مدیریت شوند. (5.1) افزایش فشار داخل چشم طی 60 دقیقه پس از تزریق داخل زجاجیه مشاهده شده است. (5.2) خطر بالقوه حوادث ترومبوآمبولیک شریانی به دنبال استفاده داخل زجاجیه ای از مهارکننده های VEGF وجود دارد. (5.4)

5.1 اندوفتالمیت، جداشدگی شبکیه، و واسکولیت شبکیه با یا بدون انسداد تزریقات داخل زجاجیه، از جمله آنهایی که دارای محصولات افلیبرسپت هستند، با اندوفتالمیت و جداشدگی شبکیه همراه بوده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] و به ندرت، واکولیت بدون واکولیت مجدد با واکولوسیونال همراه است. (6.2) ] . هنگام تجویز PAVBLU باید همیشه از روش صحیح تزریق آسپتیک استفاده شود. به بیماران و/یا مراقبان باید آموزش داده شود که هرگونه علائم و/یا علائمی که حاکی از اندوفتالمیت، جداشدگی شبکیه، یا واسکولیت شبکیه است را بدون تاخیر گزارش کنند و باید به طور مناسب مدیریت شوند [دوز و نحوه تجویز (2.8) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) را ببینید].

5.2 افزایش فشار داخل چشم افزایش حاد فشار داخل چشم طی 60 دقیقه پس از تزریق داخل زجاجیه مشاهده شده است، از جمله با محصولات افلیبرسپت [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. افزایش مداوم فشار داخل چشم نیز پس از دوز مکرر داخل زجاجیه ای با مهارکننده های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) گزارش شده است. فشار داخل چشم و پرفیوژن سر عصب بینایی باید تحت نظارت و مدیریت مناسب قرار گیرد [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید].

5.4 رویدادهای ترومبوآمبولیک خطر بالقوه حوادث ترومبوآمبولیک شریانی (ATEs) به دنبال استفاده داخل زجاجیه ای از مهارکننده های VEGF، از جمله محصولات افلیبرسپت وجود دارد. ATE ها به عنوان سکته مغزی غیر کشنده، انفارکتوس میوکارد غیرکشنده یا مرگ عروقی (شامل مرگ های ناشی از علت ناشناخته) تعریف می شوند. بروز حوادث ترومبوآمبولی گزارش شده در مطالعات AMD مرطوب در طول سال اول 1.8٪ (32 از 1824) در گروه ترکیبی از بیماران تحت درمان با افلیبرسپت در مقایسه با 1.5٪ (9 از 595) در بیماران تحت درمان با ranibizumab بود. تا هفته 96، بروز 3.3٪ (60 از 1824) در گروه افلیبرسپت در مقایسه با 3.2٪ (19 از 595) در گروه ranibizumab بود. بروز در مطالعات DME از ابتدا تا هفته 52 3.3٪ (19 از 578) در گروه ترکیبی از بیماران تحت درمان با افلیبرسپت در مقایسه با 2.8٪ (8 از 287) در گروه کنترل بود. از ابتدا تا هفته 100، بروز 6.4% (37 از 578) در گروه ترکیبی از بیماران تحت درمان با افلیبرسپت در مقایسه با 4.2% (12 از 287) در گروه کنترل بود. هیچ رویداد ترومبوآمبولی در بیماران تحت درمان با افلیبرسپت در شش ماه اول مطالعات RVO گزارش نشده است.

عوارض جانبی

6. واکنش های نامطلوب واکنش های جانبی بالقوه جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4.3) مراجعه کنید] اندوفتالمیت، جداشدگی شبکیه، و واسکولیت شبکیه با یا بدون انسداد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] افزایش فشار داخل چشم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) وقایع پیش‌گیرانه‌ای. (5.4) ] شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) گزارش شده در بیماران دریافت کننده افلیبرسپت خونریزی ملتحمه، درد چشم، آب مروارید، جدا شدن زجاجیه، شناورهای زجاجیه و فشار داخل چشم افزایش یافت. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Amgen Inc. به شماره 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های دیگر کارآزمایی‌های بالینی همان دارو یا داروی دیگری مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 2980 بیمار بزرگسال تحت درمان با افلیبرسپت، جمعیت ایمنی را در هشت مطالعه فاز 3 تشکیل دادند. از این میان، 2379 بیمار با دوز توصیه شده 2 میلی گرم درمان شدند. عوارض جانبی جدی مربوط به روش تزریق در کمتر از 0.1% از تزریقات داخل زجاجیه با افلیبرسپت از جمله اندوفتالمیت و جداشدگی شبکیه رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) گزارش شده در بیماران دریافت کننده افلیبرسپت، خونریزی ملتحمه، درد چشم، آب مروارید، جدا شدن زجاجیه، فلوتر زجاجیه و افزایش فشار داخل چشم بود. دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) نئوواسکولار (مرطوب) داده‌های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض افلیبرسپت در 1824 بیمار مبتلا به AMD مرطوب، از جمله 1223 بیمار تحت درمان با دوز 2 میلی‌گرم، در 2 مطالعه بالینی دو نقابدار و کنترل‌شده (VIEW1 و VIEW2) به مدت 24 ماه کنترل فعال (در یک سال اخیر) (14.1) ] . داده های ایمنی مشاهده شده در گروه افلیبرسپت در یک مطالعه 52 هفته ای فاز 2 با ماسک دوگانه با این نتایج مطابقت داشت. جدول 1. شایع ترین واکنش های نامطلوب (≥1%) در مطالعات AMD مرطوب واکنش های نامطلوب پایه تا هفته 52 پایه تا هفته 96 افلیبرسپت (N=1824) کنترل فعال (رانیبیزوماب) (N=595) افلیبرسپت (N=1824) کنترل (Nibizumage=Ranibizumr) 25% 28% 27% 30% درد چشم 9% 9% 10% 10% آب مروارید 7% 7% 13% 10% جدا شدن زجاجیه 6% 6% 8% 8% فلوترهای زجاجیه 6% 7% 8% 10% فشار داخل چشم افزایش 5% 7% 7% 11% پرخونی چشمی 4% 8% 5% 10% نقص اپیتلیوم قرنیه 4% 5% 5% 6% جدا شدن اپیتلیوم رنگدانه شبکیه 3% 3% 5% 5% درد محل تزریق 3% 3% 3% 4% بدن خارجی 4% 4% چشم خارجی افزایش اشک 3% 1% 4% 2% تاری دید 2% 2% 4% 3% التهاب داخل چشمی 2% 3% 3% 4% پارگی اپیتلیوم رنگدانه شبکیه 2% 1% 2% 2% خونریزی محل تزریق 1% 2% 2% 2% ادم پلک 1% 2% 2% 3% ادم قرنیه 1% 1% 1% 1% جداشدگی شبکیه <1% <1% 1% 1% عوارض جانبی جدی کمتر شایع گزارش شده در کمتر از 1% بیماران تحت درمان با افلیبرسپت عبارت بودند از حساسیت مفرط، پارگی شبکیه و التهاب انتهایی. ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه (RVO) داده های شرح داده شده در زیر منعکس کننده مواجهه 6 ماهه با افلیبرسپت با دوز 2 میلی گرم ماهانه در 218 بیمار به دنبال انسداد ورید مرکزی شبکیه (CRVO) در 2 مطالعه بالینی (COPERNICUS و GALILEO) و 91 بیمار (و 91 بیمار در مطالعه بالینی occlusion 1) Occlusional شبکیه است. [مطالعات بالینی (14.2)، (14.3) را ببینید]. جدول 2. شایع ترین عوارض جانبی (≥1%) در مطالعات RVO واکنش های جانبی CRVO BRVO افلیبرسپت (N=218) کنترل (N=142) افلیبرسپت (N=91) کنترل (N=92) درد چشم 13% 5% 4% 5% 5% همور ملتحمه11% 20hr افزایش فشار داخل چشم 8% 6% 2% 0% نقص اپیتلیوم قرنیه 5% 4% 2% 0% شناورهای زجاجیه 5% 1% 1% 0% پرخونی چشمی 5% 3% 2% 2% احساس جسم خارجی در چشم 3% 5% 3% 0% جداشدگی زجاجیه 3% 4% 2% 0% اشک ریزش افزایش یافته 3% 4% 3% 0% درد محل تزریق 3% 1% 1% 0% تاری دید 1% <1% 1% 1% التهاب داخل چشم 1% 1% 0% 0% آب مروارید 1% <1% 1% <1% 1% <1% چشم 0٪ عوارض جانبی کمتر شایع در کمتر از 1٪ از بیماران تحت درمان با افلیبرسپت در مطالعات CRVO، ادم قرنیه، پارگی شبکیه، حساسیت مفرط و اندوفتالمیت بود. ادم ماکولا دیابتی (DME) و رتینوپاتی دیابتی (DR) داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض افلیبرسپت در 578 بیمار مبتلا به DME است که با دوز 2 میلی گرمی در 2 مطالعه بالینی کنترل شده دو ماسک (VIVID و VISTA) از ابتدا تا هفته 52 و از ابتدای مطالعه تا هفته 144 درمان شدند. جدول 3. شایع ترین واکنش های جانبی (≥1%) در مطالعات DME واکنش های نامطلوب پایه تا هفته 52 پایه تا هفته 100 افلیبرسپت (N=578) کنترل (N=287) افلیبرسپت (N=578) کنترل (N=287) خونریزی ملتحمه E21% 19% 6% 11% 9% آب مروارید 8% 9% 19% 17% شناورهای زجاجیه 6% 3% 8% 6% نقص اپیتلیوم قرنیه 5% 3% 7% 5% فشار داخل چشم افزایش 5% 3% 9% 5% پرخونی چشمی 5% 6% 5% 6% جداشدگی زجاجیه 3% 3% 8% 6% احساس جسم خارجی در چشم 3% 3% 3% 3% اشک ریزش افزایش یافته 3% 2% 4% 2% تاری دید 2% 2% 3% 4% التهاب داخل چشمی 2% <1% 3% <1% محل درد 1% ادم <1% 1% 2% 1% عوارض جانبی کمتر شایع گزارش شده در <1% از بیماران تحت درمان با افلیبرسپت عبارتند از حساسیت مفرط، جداشدگی شبکیه، پارگی شبکیه، قرنیه ادم و خونریزی محل تزریق داده‌های ایمنی مشاهده‌شده در 269 بیمار مبتلا به رتینوپاتی دیابتی غیرپرولیفراتیو (NPDR) تا هفته 52 در کارآزمایی PANORAMA با آن‌هایی که در فاز 3 کارآزمایی‌های VIVID و VISTA مشاهده شد، مطابقت داشت (جدول 3 را در بالا ببینید).

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید افلیبرسپت شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات چشمی: واسکولیت شبکیه و واسکولیت انسدادی شبکیه مربوط به تزریق داخل زجاجیه با افلیبرسپت (به ترتیب 0.6 و 0.2 در هر 1 میلیون تزریق، بر اساس تجربه پس از بازاریابی از نوامبر 2011 تا نوامبر 2023 گزارش شده است). اسکلریت.

مصرف بیش از حد

مصرف بیش از حد با افزایش حجم تزریق ممکن است فشار داخل چشم را افزایش دهد. بنابراین در صورت مصرف بیش از حد، فشار داخل چشم باید کنترل شود و در صورت لزوم توسط پزشک معالج، درمان کافی آغاز شود.

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر بارداری مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده با افلیبرسپت در زنان باردار انجام نشده است. افلیبرسپت اثرات نامطلوبی روی جنین در خرگوش ایجاد کرد، از جمله ناهنجاری های خارجی، احشایی و اسکلتی. سطح بدون مشاهده عوارض جانبی جنینی (NOAEL) شناسایی نشد. در کمترین دوزی که برای ایجاد اثرات نامطلوب جنینی نشان داده شده است، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (بر اساس AUC برای افلیبرسپت رایگان) تقریباً 6 برابر بیشتر از مقادیر AUC مشاهده شده در انسان پس از یک درمان داخل زجاجیه در دوز بالینی توصیه شده بود (به داده ها مراجعه کنید). مطالعات تولیدمثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند و مشخص نیست که آیا افلیبرسپت می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود یا خیر. بر اساس مکانیسم اثر ضد VEGF برای افلیبرسپت [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، درمان با افلیبرسپت ممکن است خطری برای رشد جنینی انسان ایجاد کند. PAVBLU فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در دو مطالعه رشد جنینی، افلیبرسپت هنگامی که هر سه روز در طول اندام‌زایی به خرگوش‌های باردار با دوزهای داخل وریدی ≥3 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا هر شش روز در طول اندام‌زایی در دوزهای زیر جلدی 1/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم تجویز شد، اثرات نامطلوب جنینی ایجاد کرد. اثرات نامطلوب جنینی شامل افزایش بروز از دست دادن پس از لانه گزینی و ناهنجاری های جنینی، از جمله آناسارکا، فتق ناف، فتق دیافراگم، گاستروشیز، شکاف کام، اکتروداکتیلی، آترزی روده، اسپینا بیفیدا، انسفالومننگوسل، ناهنجاری های اسکلتی و رگ های بزرگ استرنبرا و دنده ها؛ قوس ها و دنده های اضافی مهره ای؛ و استخوان سازی ناقص). سطح بدون مشاهده عوارض جانبی (NOAEL) مادر در این مطالعات 3 میلی گرم بر کیلوگرم بود. افلیبرسپت در تمام دوزهای ارزیابی شده در خرگوش ناهنجاری های جنینی ایجاد کرد و NOAEL جنینی شناسایی نشد. در کمترین دوز نشان داده شده برای ایجاد اثرات نامطلوب جنینی در خرگوش (0.1 میلی گرم بر کیلوگرم)، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) افلیبرسپت آزاد تقریباً 6 برابر بیشتر از مواجهه سیستمیک (AUC) در بیماران بالغ پس از یک دوز داخل زجاجیه 2 میلی گرم بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فرآورده های افلیبرسپت در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید/دفع شیر وجود ندارد. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و احتمال جذب و آسیب به رشد و نمو نوزاد وجود دارد، PAVBLU در دوران شیردهی توصیه نمی شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به PAVBLU و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از PAVBLU در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان با پتانسیل باروری توصیه می شود که قبل از دوز اولیه، در طول درمان و حداقل 3 ماه پس از آخرین تزریق داخل زجاجیه ای PAVBLU از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری اطلاعاتی در مورد اثرات افلیبرسپت بر باروری انسان وجود ندارد. افلیبرسپت هنگامی که با تزریق داخل وریدی با دوز تقریباً 1500 برابر بیشتر از سطح سیستمیک مشاهده شده در بیماران بزرگسال با دوز داخل زجاجیه 2 میلی گرم تجویز می شد، بر سیستم تولید مثل ماده و نر در میمون های سینومولگوس تأثیر منفی گذاشت. سطح بدون مشاهده اثر نامطلوب (NOAEL) شناسایی نشد. این یافته ها ظرف 20 هفته پس از قطع درمان برگشت پذیر بودند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ارزیابی اطفال برای PAVBLU نشان می دهد که PAVBLU برای بیماران اطفال ایمن و موثر است، در صورتی که EYLEA (aflibercept) برای آن تایید شده است. با این حال، PAVBLU برای چنین نشانه ای به دلیل انحصار بازاریابی برای EYLEA (aflibercept) تایید نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در مطالعات بالینی، تقریباً 76٪ (2701/2049) از بیمارانی که به طور تصادفی تحت درمان با افلیبرسپت قرار گرفتند، 65 سال سن داشتند و تقریباً 46٪ (2701/1250) بالای 75 سال سن داشتند. در این مطالعات هیچ تفاوت معنی داری در اثربخشی یا ایمنی با افزایش سن مشاهده نشد.

بارداری

خلاصه خطر مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده با افلیبرسپت در زنان باردار انجام نشده است. افلیبرسپت اثرات نامطلوبی روی جنین در خرگوش ایجاد کرد، از جمله ناهنجاری های خارجی، احشایی و اسکلتی. سطح بدون مشاهده عوارض جانبی جنینی (NOAEL) شناسایی نشد. در کمترین دوزی که برای ایجاد اثرات نامطلوب جنینی نشان داده شده است، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (بر اساس AUC برای افلیبرسپت رایگان) تقریباً 6 برابر بیشتر از مقادیر AUC مشاهده شده در انسان پس از یک درمان داخل زجاجیه در دوز بالینی توصیه شده بود (به داده ها مراجعه کنید). مطالعات تولیدمثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند و مشخص نیست که آیا افلیبرسپت می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود یا خیر. بر اساس مکانیسم اثر ضد VEGF برای افلیبرسپت [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، درمان با افلیبرسپت ممکن است خطری برای رشد جنینی انسان ایجاد کند. PAVBLU فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در دو مطالعه رشد جنینی، افلیبرسپت هنگامی که هر سه روز در طول اندام‌زایی به خرگوش‌های باردار با دوزهای داخل وریدی ≥3 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا هر شش روز در طول اندام‌زایی در دوزهای زیر جلدی 1/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم تجویز شد، اثرات نامطلوب جنینی ایجاد کرد. اثرات نامطلوب جنینی شامل افزایش بروز از دست دادن پس از لانه گزینی و ناهنجاری های جنینی، از جمله آناسارکا، فتق ناف، فتق دیافراگم، گاستروشیز، شکاف کام، اکتروداکتیلی، آترزی روده، اسپینا بیفیدا، انسفالومننگوسل، ناهنجاری های اسکلتی و رگ های بزرگ استرنبرا و دنده ها؛ قوس ها و دنده های اضافی مهره ای؛ و استخوان سازی ناقص). سطح بدون مشاهده عوارض جانبی (NOAEL) مادر در این مطالعات 3 میلی گرم بر کیلوگرم بود. افلیبرسپت در تمام دوزهای ارزیابی شده در خرگوش ناهنجاری های جنینی ایجاد کرد و NOAEL جنینی شناسایی نشد. در کمترین دوز نشان داده شده برای ایجاد اثرات نامطلوب جنینی در خرگوش (0.1 میلی گرم بر کیلوگرم)، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) افلیبرسپت آزاد تقریباً 6 برابر بیشتر از مواجهه سیستمیک (AUC) در بیماران بالغ پس از یک دوز داخل زجاجیه 2 میلی گرم بود.

مصرف در کودکان

ارزیابی اطفال برای PAVBLU نشان می دهد که PAVBLU برای بیماران اطفال ایمن و موثر است، در صورتی که EYLEA (aflibercept) برای آن تایید شده است. با این حال، PAVBLU برای چنین نشانه ای به دلیل انحصار بازاریابی برای EYLEA (aflibercept) تایید نشده است.

مصرف در سالمندان

در مطالعات بالینی، تقریباً 76% (2701/2049) از بیمارانی که به صورت تصادفی تحت درمان با افلیبرسپت قرار گرفتند، سن بالای 65 سال داشتند و تقریباً 46% (2701/1250) بالای 75 سال سن داشتند. در این مطالعات هیچ تفاوت معنی داری در اثربخشی یا ایمنی با افزایش سن مشاهده نشد.

توضیحات

Aflibercept-ayyh یک پروتئین فیوژن نوترکیب است که از بخش‌هایی از گیرنده‌های VEGF انسانی 1 و 2 حوزه خارج سلولی ادغام شده با بخش Fc IgG1 انسانی است که به عنوان محلول ایزواسموتیک برای تجویز داخل زجاجیه فرموله شده است. Aflibercept-ayyh یک گلیکوپروتئین دایمر با وزن مولکولی پروتئین 97 کیلو دالتون (کیلودالتون) است و حاوی گلیکوزیلاسیون است که 15٪ از کل جرم مولکولی را تشکیل می دهد که منجر به وزن مولکولی کل 115 کیلو دالتون می شود. Aflibercept-ayyh در سلول های نوترکیب تخمدان همستر چینی (CHO) تولید می شود. تزریق PAVBLU (aflibercept-ayyh) یک محلول استریل، شفاف تا مادی و بی رنگ تا کمی زرد است. PAVBLU حاوی مواد نگهدارنده ضد میکروبی نیست و به عنوان محلول آبی برای تزریق داخل زجاجیه در یک سرنگ پلاستیکی از پیش پر شده با یک دوز یا یک ویال شیشه ای تک دوز طراحی شده برای تحویل 0.05 میلی لیتر (50 میکرولیتر) محلول حاوی 2 میلی گرم aflibercept-ayyh (2 میلی گرم aflibercept-ayyh 0.50 (20.50 میلی گرم در پلی اتیلن) عرضه می شود. میلی گرم)، ترهالوز (1.58 میلی گرم) و آب برای تزریق با pH 6.2.

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم عمل فاکتور رشد اندوتلیال عروقی-A (VEGF-A) و فاکتور رشد جفتی (PlGF) اعضای خانواده فاکتورهای رگ زایی VEGF هستند که می توانند به عنوان عوامل میتوژنیک، کموتاکتیک و نفوذپذیری عروقی برای سلول های اندوتلیال عمل کنند. VEGF از طریق دو گیرنده تیروزین کیناز، VEGFR-1 و VEGFR-2، موجود در سطح سلول های اندوتلیال عمل می کند. PlGF فقط به VEGFR-1 متصل می شود که در سطح لکوسیت ها نیز وجود دارد. فعال‌سازی این گیرنده‌ها توسط VEGF-A می‌تواند منجر به نئوواسکولاریزاسیون و نفوذپذیری عروق شود. محصولات افلیبرسپت به عنوان یک گیرنده طعمه محلول عمل می کنند که به VEGF - A و PlGF متصل می شود و در نتیجه می تواند اتصال و فعال شدن این گیرنده های VEGF را مهار کند.

12.2 فارماکودینامیک دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) در مطالعات بالینی، معیارهای آناتومیک فعالیت بیماری در همه گروه‌های درمانی از ابتدای شروع تا هفته 52 به طور مشابه بهبود یافت. ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه (RVO) کاهش میانگین ضخامت شبکیه در COPERNICUS، GALILEO و VIBRANT در هفته 24 در مقایسه با شروع مطالعه مشاهده شد. از داده های آناتومیک برای تأثیرگذاری بر تصمیمات درمانی استفاده نشد [به مطالعات بالینی (14.2)، (14.3) مراجعه کنید]. ادم ماکولا دیابتی (DME) کاهش در میانگین ضخامت شبکیه در VIVID و VISTA در هفته های 52 و 100 در مقایسه با شروع مطالعه مشاهده شد. از داده های آناتومیک برای تأثیرگذاری بر تصمیمات درمانی افلیبرسپت استفاده نشد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک Aflibercept به صورت داخل زجاجیه برای اعمال اثرات موضعی در چشم تجویز می شود. در بیماران مبتلا به AMD، RVO، یا DME مرطوب، به دنبال تجویز داخل زجاجیه ای افلیبرسپت، انتظار می رود کسری از دوز تجویز شده با VEGF درون زا در چشم متصل شود و یک افلیبرسپت غیرفعال تشکیل دهد: کمپلکس VEGF. پس از جذب در گردش خون سیستمیک، افلیبرسپت در پلاسما به صورت افلیبرسپت آزاد (به VEGF) و یک فرم غیرفعال پایدار غالب با VEGF درون زا در گردش (یعنی افلیبرسپت: کمپلکس VEGF) در پلاسما ظاهر می شود. جذب/توزیع پس از تجویز داخل زجاجیه 2 میلی گرم در هر چشم افلیبرسپت در بیماران مبتلا به AMD مرطوب، RVO، و DME، میانگین C max افلیبرسپت آزاد در پلاسما 0.02 میکروگرم بر میلی لیتر (محدوده: 0 تا 0.054 میکروگرم در میلی لیتر: 05 میلی لیتر) بود. 0.081 mcg/mL) و 0.03 mcg/mL (محدوده: 0 تا 0.076 mcg/mL) و در 1 تا 3 روز به دست آمد. غلظت پلاسمایی افلیبرسپت آزاد دو هفته پس از مصرف در همه بیماران غیرقابل تشخیص بود. وقتی افلیبرسپت به صورت دوزهای مکرر به صورت داخل زجاجیه هر 4 هفته تجویز شد، در پلاسما تجمع پیدا نکرد. تخمین زده می شود که پس از تجویز داخل زجاجیه ای 2 میلی گرم به بیماران، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی افلیبرسپت آزاد بیش از 100 برابر کمتر از غلظت افلیبرسپت مورد نیاز برای اتصال حداکثری به VEGF سیستمیک است. حجم توزیع افلیبرسپت رایگان پس از تزریق داخل وریدی (I.V.) افلیبرسپت تقریباً 6 لیتر تعیین شده است. متابولیسم/حذف Aflibercept یک پروتئین درمانی است و هیچ مطالعه متابولیسم دارویی انجام نشده است. انتظار می‌رود که افلیبرسپت از طریق هر دو موقعیت با واسطه هدف از طریق اتصال به VEGF درون‌زا آزاد و متابولیسم از طریق پروتئولیز، حذف شود. نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) افلیبرسپت آزاد در پلاسما تقریباً 5 تا 6 روز پس از IV بود. تجویز دوزهای 2 تا 4 میلی گرم بر کیلوگرم افلیبرسپت. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک زیر گروهی از بیماران (492=n) در یک مطالعه مرطوب AMD، که 43 درصد از آن ها نارسایی کلیوی داشتند (120=n خفیف، 74=n متوسط و 16=n شدید)، هیچ تفاوتی را با توجه به غلظت پلاسمایی یا 8 هفته تجویز داخل 4 هفته آزاد ویترسپلاسما نشان نداد. نتایج مشابهی در بیماران در مطالعه RVO و در بیماران در مطالعه DME مشاهده شد. هیچ تنظیم دوز بر اساس وضعیت نارسایی کلیوی برای بیماران AMD مرطوب، RVO یا DME مورد نیاز نیست. دیگر هیچ تغییر دوز بر اساس جنسیت یا در افراد مسن لازم نیست.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات افلیبرسپت یا سایر محصولات افلیبرسپت، جلوگیری می‌کند. در مطالعات مرطوب AMD، RVO، و DME، بروز رنگ‌پذیری قبل از درمان نسبت به افلیبرسپت تقریباً 1 تا 3 درصد در گروه‌های درمانی بود. پس از دوز با افلیبرسپت به مدت 24 تا 100 هفته، آنتی بادی های ضد افلیبرسپت در محدوده درصدی مشابهی از بیماران شناسایی شد. هیچ تفاوتی در اثربخشی یا ایمنی بین بیماران با یا بدون رنگ‌پذیری وجود نداشت.

مکانیسم اثر

فاکتور رشد اندوتلیال عروقی-A (VEGF-A) و فاکتور رشد جفتی (PlGF) اعضای خانواده فاکتورهای رگ زایی VEGF هستند که می توانند به عنوان عوامل میتوژنیک، کموتاکتیک و نفوذپذیری عروقی برای سلول های اندوتلیال عمل کنند. VEGF از طریق دو گیرنده تیروزین کیناز، VEGFR-1 و VEGFR-2، موجود در سطح سلول های اندوتلیال عمل می کند. PlGF فقط به VEGFR-1 متصل می شود که در سطح لکوسیت ها نیز وجود دارد. فعال‌سازی این گیرنده‌ها توسط VEGF-A می‌تواند منجر به نئوواسکولاریزاسیون و نفوذپذیری عروق شود. محصولات افلیبرسپت به عنوان یک گیرنده طعمه محلول عمل می کنند که به VEGF - A و PlGF متصل می شود و در نتیجه می تواند اتصال و فعال شدن این گیرنده های VEGF را مهار کند.

فارماکودینامیک

دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) نورواسکولار (مرطوب) در مطالعات بالینی، اقدامات آناتومیک فعالیت بیماری در همه گروه‌های درمانی از ابتدای شروع تا هفته 52 به طور مشابه بهبود یافت. داده‌های آناتومیک برای تأثیرگذاری بر تصمیم‌گیری‌های درمانی در طول سال اول استفاده نشد. ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه (RVO) کاهش میانگین ضخامت شبکیه در COPERNICUS، GALILEO و VIBRANT در هفته 24 در مقایسه با شروع مطالعه مشاهده شد. از داده های آناتومیک برای تأثیرگذاری بر تصمیمات درمانی استفاده نشد [به مطالعات بالینی (14.2)، (14.3) مراجعه کنید]. ادم ماکولا دیابتی (DME) کاهش در میانگین ضخامت شبکیه در VIVID و VISTA در هفته های 52 و 100 در مقایسه با شروع مطالعه مشاهده شد. از داده های آناتومیک برای تأثیرگذاری بر تصمیمات درمانی افلیبرسپت استفاده نشد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

فارماکوکینتیک

Aflibercept به صورت داخل زجاجیه برای اعمال اثرات موضعی در چشم تجویز می شود. در بیماران مبتلا به AMD، RVO، یا DME مرطوب، به دنبال تجویز داخل زجاجیه ای افلیبرسپت، انتظار می رود کسری از دوز تجویز شده با VEGF درون زا در چشم متصل شود و یک افلیبرسپت غیرفعال تشکیل دهد: کمپلکس VEGF. پس از جذب در گردش خون سیستمیک، افلیبرسپت در پلاسما به صورت افلیبرسپت آزاد (به VEGF) و یک فرم غیرفعال پایدار غالب با VEGF درون زا در گردش (یعنی افلیبرسپت: کمپلکس VEGF) در پلاسما ظاهر می شود. جذب/توزیع پس از تجویز داخل زجاجیه 2 میلی گرم در هر چشم افلیبرسپت در بیماران مبتلا به AMD مرطوب، RVO، و DME، میانگین C max افلیبرسپت آزاد در پلاسما 0.02 میکروگرم بر میلی لیتر (محدوده: 0 تا 0.054 میکروگرم در میلی لیتر: 05 میلی لیتر) بود. 0.081 mcg/mL) و 0.03 mcg/mL (محدوده: 0 تا 0.076 mcg/mL) و در 1 تا 3 روز به دست آمد. غلظت پلاسمایی افلیبرسپت آزاد دو هفته پس از مصرف در همه بیماران غیرقابل تشخیص بود. وقتی افلیبرسپت به صورت دوزهای مکرر به صورت داخل زجاجیه هر 4 هفته تجویز شد، در پلاسما تجمع پیدا نکرد. تخمین زده می شود که پس از تجویز داخل زجاجیه ای 2 میلی گرم به بیماران، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی افلیبرسپت آزاد بیش از 100 برابر کمتر از غلظت افلیبرسپت مورد نیاز برای اتصال حداکثری به VEGF سیستمیک است. حجم توزیع افلیبرسپت رایگان پس از تزریق داخل وریدی (I.V.) افلیبرسپت تقریباً 6 لیتر تعیین شده است. متابولیسم/حذف Aflibercept یک پروتئین درمانی است و هیچ مطالعه متابولیسم دارویی انجام نشده است. انتظار می‌رود که افلیبرسپت از طریق هر دو موقعیت با واسطه هدف از طریق اتصال به VEGF درون‌زا آزاد و متابولیسم از طریق پروتئولیز، حذف شود. نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) افلیبرسپت آزاد در پلاسما تقریباً 5 تا 6 روز پس از IV بود. تجویز دوزهای 2 تا 4 میلی گرم بر کیلوگرم افلیبرسپت. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک زیر گروهی از بیماران (492=n) در یک مطالعه مرطوب AMD، که 43 درصد از آن ها نارسایی کلیوی داشتند (120=n خفیف، 74=n متوسط و 16=n شدید)، هیچ تفاوتی را با توجه به غلظت پلاسمایی یا 8 هفته تجویز داخل 4 هفته آزاد ویترسپلاسما نشان نداد. نتایج مشابهی در بیماران در مطالعه RVO و در بیماران در مطالعه DME مشاهده شد. هیچ تنظیم دوز بر اساس وضعیت نارسایی کلیوی برای بیماران AMD مرطوب، RVO یا DME مورد نیاز نیست. دیگر هیچ تغییر دوز بر اساس جنسیت یا در افراد مسن لازم نیست.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه ای در مورد پتانسیل جهش زایی یا سرطان زایی محصولات افلیبرسپت انجام نشده است. اثرات بر باروری مردان و زنان به عنوان بخشی از یک مطالعه 6 ماهه بر روی میمون‌ها با تزریق داخل وریدی افلیبرسپت در دوزهای هفتگی از 3 تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم ارزیابی شد. قاعدگی غایب یا نامنظم مرتبط با تغییرات در سطوح هورمون تولید مثل زنانه و تغییرات در مورفولوژی و تحرک اسپرم در تمام سطوح دوز مشاهده شد. علاوه بر این، زنان کاهش وزن تخمدان و رحم همراه با اختلال در رشد لوتئال و کاهش فولیکول های بالغ را نشان دادند. این تغییرات با آتروفی رحم و واژن مرتبط است. سطح بدون مشاهده اثر نامطلوب (NOAEL) شناسایی نشد. تجویز داخل وریدی کمترین دوز افلیبرسپت ارزیابی شده در میمون ها (3 میلی گرم در کیلوگرم) منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) برای افلیبرسپت آزاد شد که تقریباً 1500 برابر بیشتر از مواجهه سیستمیک مشاهده شده در بیماران بالغ پس از دوز داخل زجاجیه ای 2 میلی گرم بود. همه تغییرات در عرض 20 هفته پس از قطع درمان برگشت پذیر بودند.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار در روزهای پس از تجویز PAVBLU، بیماران در معرض خطر ابتلا به اندوفتالمیت، جداشدگی شبکیه یا واسکولیت شبکیه با یا بدون انسداد هستند. اگر چشم قرمز شد، به نور حساس شد، دردناک شد، یا تغییری در دید ایجاد شد، به بیماران و/یا مراقبان توصیه کنید که فوراً از چشم پزشک مراقبت کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران ممکن است پس از تزریق داخل زجاجیه با PAVBLU و معاینات چشمی مرتبط، اختلالات بینایی موقتی را تجربه کنند [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که عملکرد بینایی به اندازه کافی بهبود نیافته است رانندگی نکنند و از ماشین آلات استفاده نکنند.

شرایط نگهداری

PAVBLU را در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال قرار دهید. PAVBLU ممکن است در دمای اتاق (تا 30 درجه سانتیگراد (86 درجه فارنهایت)) برای یک دوره 3 روزه نگهداری شود. یخ نزنید. بیش از تاریخ درج شده روی کارتن و برچسب ظرف استفاده نکنید. تا زمان استفاده در کارتن اصلی نگهداری شود تا از نور محافظت شود. سینی تاول در بسته را تا زمان استفاده باز نکنید.