Nerandomilast

شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) عبارتند از اسهال، کووید-19، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، افسردگی، کاهش وزن، کاهش اشتها، حالت تهوع، خستگی، سردرد، استفراغ، کمردرد و سرگیجه. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals، Inc. به شماره (800) 542-6257 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی برای فیبروز ریوی ایدیوپاتیک ایمنی JASCAYD بر اساس یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور کنترل شده با دارونما (FIBRONEER-IPF) بود که شامل 1177 بیمار بزرگسال مبتلا به IPF بود که در نسبت 1:1:1 برای دریافت JASCAYD دو بار در روز یا 18 mgJASCD دو بار در روز یا 18 mg JASCD 2 بار در روز تصادفی شدند. دارونما بیماران JASCAYD یا دارونما را با یا بدون درمان آنتی فیبروتیک پس زمینه (نینتدانیب یا پیرفنیدون) به مدت حداقل 52 هفته دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت مواجهه 14 ماه در هر بازوی درمانی بود. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با JASCAYD (با یا بدون درمان آنتی فیبروتیک پس زمینه) 18 میلی گرم (15٪) و 9 میلی گرم (12٪) در مقایسه با دارونما (11٪) بیشتر رخ داد. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع JASCAYD 18 میلی گرم و 9 میلی گرم شد اسهال (به ترتیب 6 و 2 درصد) بود. جدول 1 شایع ترین واکنش های جانبی را از جمعیت مورد مطالعه با بروز بیشتر یا مساوی 5 درصد در بیماران تحت درمان با JASCAYD و شایع تر از گروه دارونما فهرست می کند. جدول 1 واکنش های نامطلوب با JASCAYD با بروز ≥5٪ و شایع تر از دارونما در بیماران 1 مبتلا به IPF (کارآزمایی FIBRONEER-IPF) JASCAYD 18 میلی گرم BID n=392 JASCAYD 9 میلی گرم BID n=392 دارونما که n=392 دارونما شامل n=39 بیمار مطالعه شده JAD دریافت کرده بودند. درمان آنتی فیبروتیک (نینتدانیب یا پیرفنیدون) 2 شامل افسردگی، خلق افسرده، مقیاس درجه بندی افسردگی نمره افزایش یافته، افکار خودکشی، اختلال سازگاری با خلق افسرده، علائم افسردگی BID: دو بار در روز. کووید 19: عفونت با ویروس SARS-CoV-2 اسهال 42% 31% 17% کووید-19 13% 16% 12% عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 13% 11% 10% افسردگی 2 12% 11% 10% کاهش وزن 11% 10% کاهش وزن 11% 10% 9% کاهش مصرف 8% 8% 9% 7% خستگی 7% 8% 6% سردرد 7% 6% 5% استفراغ 6% 5% 5% کمردرد 6% 5% 4% سرگیجه 5% 6% 5% عوارض جانبی خاص JASCAYD برای IPF با یا بدون استفاده همزمان یا اسهال پیرفنیدون اسهال در بیمارانی که از JASCAYD با نینتدانیب استفاده می کردند، شایع تر بود. در بیمارانی که نینتدانیب مصرف می کردند، اسهال به ترتیب در 62%، 50% و 28% از بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز و دارونما رخ داد. در بیمارانی که همزمان از پیرفنیدون استفاده می کردند، اسهال به ترتیب در 24% و 8% از بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز و دارونما رخ داد. در بیماران بدون درمان همزمان آنتی فیبروتیک، اسهال به ترتیب در 26، 17 و 8 درصد از بیمارانی که از JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز و دارونما استفاده می کردند، رخ داد. اسهال شایع‌ترین واکنش جانبی مرتبط با قطع درمان و شایع‌ترین واکنش JASCAYD بود که همزمان با نینتدانیب استفاده می‌شد: قطع مصرف به ترتیب در 13، 2 درصد و 1 درصد از بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی‌گرم دو بار در روز، JASCAYD 9 میلی‌گرم دو بار در روز و دارونما رخ داد. در بیمارانی که با پس‌زمینه پیرفنیدون و JASCAYD 18 میلی‌گرم دو بار در روز یا پس‌زمینه پیرفنیدون با دارونما درمان شده‌اند، درمان به دلیل اسهال قطع نشده است. اسهال منجر به قطع درمان در 1٪ از بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز و در هیچ بیمار تحت درمان با JASCAYD 9 میلی گرم یا دارونما بدون درمان همزمان آنتی فیبروتیک رخ داد. در اکثر بیماران تحت درمان با JASCAYD، اسهال با شدت خفیف تا متوسط ​​بود و عموماً در 3 ماه اول درمان رخ داد. کاهش وزن کاهش وزن در بیمارانی که JASCAYD را همزمان با نینتدانیب دریافت کرده بودند در جمعیت مورد مطالعه شایع‌ترین بود: در بیمارانی که نینتدانیب مصرف می کردند، کاهش وزن به ترتیب در 16%، 14% و 12% از بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز و دارونما رخ داد. در بیمارانی که همزمان از پیرفنیدون استفاده می کردند، کاهش وزن به ترتیب در 6% و 5% از بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز و دارونما رخ داد. در بیماران بدون درمان پس زمینه آنتی فیبروتیک، کاهش وزن به ترتیب در 8، 2 و 6 درصد از بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز و دارونما رخ داد. کاهش اشتها در بیمارانی که نینتدانیب مصرف می کردند، کاهش اشتها به ترتیب در 7٪، 10٪ و 4٪ در JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز و دارونما رخ داد. در بیمارانی که همزمان با پیرفنیدون مصرف می کردند، کاهش اشتها به ترتیب در 13% و 10% از بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز و دارونما رخ داد. در بیماران بدون درمان همزمان آنتی فیبروتیک، کاهش اشتها به ترتیب در 9٪، 6٪ و 0٪ از بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز و دارونما رخ داد. عوارض جانبی کمتر شایع در IPF عوارض جانبی کمتر شایع در جمعیت IPF به دنبال تجویز JASCAYD شامل آستنی (5٪ JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، 4٪ JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز، و 2٪ دارونما)، آمیلاز افزایش یافت (1٪ JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، و 9٪ JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، 1٪). واسکولیت (1٪ JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، 1٪ JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز، و 0٪ دارونما). عوارض جانبی برای فیبروز ریوی پیشرونده ایمنی JASCAYD بر اساس یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور کنترل شده با دارونما (FIBRONEER-ILD) بود که در آن 1178 بیمار بزرگسال مبتلا به PPF در نسبت 1:1:1 برای دریافت JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز یا 18 mg JASCAYD دو بار در روز، تصادفی شدند. بیماران JASCAYD یا دارونما را با یا بدون پس‌زمینه درمان نینتدانیب برای حداقل 52 هفته دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 15 ماه در هر بازوی درمانی بود. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران مبتلا به PPF تحت درمان با JASCAYD به طور کلی با موارد مشاهده شده در بیماران مبتلا به IPF مطابقت داشت. عوارض جانبی خاص JASCAYD برای PPF با یا بدون استفاده همزمان از نینتدانیب اسهال اسهال در بیمارانی که از JASCAYD با نینتدانیب همزمان استفاده می کردند شایع تر بود. در بیمارانی که نینتدانیب مصرف می کردند، اسهال به ترتیب در 49%، 50% و 37% بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز و دارونما رخ داد. در بیماران بدون مصرف همزمان نینتدانیب، اسهال به ترتیب در 27%، 16% و 16% بیمارانی که از JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز و دارونما استفاده می کردند، رخ داد. اسهال شایع ترین واکنش نامطلوب مرتبط با قطع درمان و شایع ترین واکنش JASCAYD با استفاده همزمان با نینتدانیب بود: قطع مصرف به ترتیب در 4%، 3% و 1% در بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز و دارونما رخ داد. اسهال منجر به قطع درمان در 1٪ از بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز و در هیچ بیمار تحت درمان با JASCAYD 9 میلی گرم یا دارونما بدون استفاده همزمان از نینتدانیب رخ داد. در اکثر بیماران تحت درمان با JASCAYD، اسهال با شدت خفیف تا متوسط ​​بود و عموماً در 3 ماه اول درمان رخ داد. کاهش وزن کاهش وزن در بیمارانی که JASCAYD را همزمان با نینتدانیب دریافت می کردند، شایع تر بود، که به ترتیب در 12، 10 و 9 درصد از بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز و دارونما اتفاق افتاد. در بیماران بدون مصرف همزمان نینتدانیب، کاهش وزن به ترتیب در 13، 8، و 5 درصد از بیماران تحت درمان با JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز و دارونما رخ داد. بدخیمی ها در میان بیماران مبتلا به PPF، نئوپلاسم ها (خوش خیم، بدخیم یا نامشخص) در بیماران مبتلا به PPF تحت درمان با JASCAYD بیشتر از دارونما در کل مدت مطالعه FIBRONEER-ILD گزارش شده است (5٪ JASCAYD 18 میلی گرم، 5٪ JASCAYD 9 میلی گرم، و 3٪ دارونما). بدخیمی‌هایی مانند سرطان‌های پوست غیرملانومایی و سرطان ریه سلول‌های کوچک در بیمارانی که JASCAYD دریافت کردند مشاهده شد (کارسینوم سلول پایه: JASCAYD 18 میلی‌گرم n=2 [1٪] در مقابل JASCAYD 9 میلی‌گرم n=3 [1٪] در مقابل پلاسبو n=1 [0.3٪] JASCAYD: 8 کارسینوم پوستی n=4 [1%] در مقابل JASCAYD 9 میلی گرم n=2 [0.5%] در مقابل دارونما n=0 و سرطان ریه سلول کوچک: JASCAYD 18 میلی گرم n=4 [1%] در مقابل. JASCAYD 9 میلی گرم و دارونما n=0). عوارض جانبی کمتر شایع در PPF عوارض جانبی کمتر رایج در جمعیت PPF به دنبال تجویز JASCAYD شامل فیبریلاسیون دهلیزی است (3٪ JASCAYD 18 میلی گرم دو بار در روز، 2٪ JASCAYD 9 میلی گرم دو بار در روز، و <1٪ دارونما).

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از JASCAYD در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. خطرات مادری و جنینی مرتبط با فیبروز ریوی ایدیوپاتیک درمان نشده (IPF) و فیبروز ریوی پیشرونده (PPF) در دوران بارداری (ملاحظات بالینی) وجود دارد. بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانات، JASCAYD ممکن است خطر از دست دادن جنین را افزایش دهد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌ها، تجویز خوراکی نراندومیلاست به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 5 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 36 میلی‌گرم در روز، منجر به افزایش تلفات جنینی-جنی شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر احتمالی از دست دادن جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی 2٪ تا 4٪ و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15٪ تا 20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین IPF یا PPF درمان نشده می تواند منجر به نارسایی تنفسی و مرگ و میر در مادر و محدودیت رشد داخل رحمی، زایمان زودرس، هیپوکسی جنین و مرگ نوزاد شود. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های باردار که از راه خوراکی در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 17 حاملگی انجام شد، نراندومیلاست باعث افزایش تلفات جنینی - جنینی (از دست دادن قبل و بعد از لانه‌گزینی و کاهش میانگین تعداد جنین‌های زنده) با قرار گرفتن در معرض MAUR یا تقریباً 5 برابر CHD شد. از 6 mg/kg/day). سمیت مادر، همانطور که با کاهش افزایش وزن بدن و علائم بالینی نامطلوب مشهود است، در مواجهه با مواجهه تقریباً 7 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. هیچ گونه سمیت جنینی یا مادری در مواجهه تا 3 و 5 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوزهای خوراکی مادر 3 mg/kg/day و 6 mg/kg/day) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار که از طریق خوراکی در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 19 حاملگی انجام شد، هیچ اثری بر رشد مادر یا جنین در مواجهه‌ای که تقریباً 4 برابر MRHD بود (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد در موش‌های باردار که از راه خوراکی در طول دوره‌های حاملگی و شیردهی از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی مصرف شد، نراندومیلاست هیچ تأثیری بر زایمان یا رشد و نمو فرزندان در مواجهه با قرار گرفتن در معرض تقریباً 2 برابر MRHD (بر اساس دوز AUC یا دوز مادری 3/3) نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود نراندومیلاست یا متابولیت آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Nerandomilast در شیر حیوانات وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان وجود داشته باشد (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به JASCAYD و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از JASCAYD یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد در موش‌های باردار که از طریق خوراکی در طول دوره‌های بارداری و شیردهی از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی مصرف شد، nerandomilast در پلاسمای نوزادان موش در طول دوره شیردهی وجود داشت. در یک مطالعه ترشح شیر تک دوز در موش‌های شیرده که از طریق خوراکی با nerandomilast نشاندار شده با رادیواکتیو دوز شده بود، غلظت‌های مشابهی از رادیواکتیویته کل در شیر و پلاسمای زنان شیرده مشاهده شد، با حداکثر غلظت رادیواکتیو در 1 ساعت پس از دوز مشاهده شد که 24 ساعت پس از دوز به طور قابل‌توجهی کاهش یافت. غلظت کل رادیواکتیویته در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی JASCAYD برای درمان فیبروز ریوی ایدیوپاتیک یا فیبروز ریوی پیشرونده در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در کارآزمایی FIBRONEER-IPF 930 بیمار 65 ساله و بالاتر حضور داشتند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیماران تحت درمان با JASCAYD با فیبروز ریوی ایدیوپاتیک در این کارآزمایی، 623 نفر (79%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 251 (32%) 75 سال و بالاتر بودند. 733 بیمار 65 ساله و بالاتر در کارآزمایی FIBRONEER-ILD وجود داشت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیماران تحت درمان با JASCAYD با فیبروز ریوی پیشرونده در این کارآزمایی، 490 نفر (63%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 150 (19%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی JASCAYD بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است.

8.6 نارسایی کلیوی JASCAYD در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) مورد بررسی قرار نگرفته است. استفاده از JASCAYD در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (eGFR <15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) توصیه نمی شود. دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی خفیف (eGFR ≥60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع با توجه به CKD-EPI)، متوسط (eGFR ≥30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، یا نارسایی شدید کلیوی (eGFR ≥ 30/1 تا 30 میلی لیتر در دقیقه) است. مانند بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی JASCAYD در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد بررسی قرار نگرفته است. استفاده از JASCAYD در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود. دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کبد است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل Nerandomilast یک مهارکننده فسفودی استراز 4 (PDE4) با حداقل 9 برابر مهار ترجیحی ایزوآنزیم PDE4B نسبت به PDE4A، PDE4C و PDE4D بر اساس داده های آزمایشگاهی است. PDE4 آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) را هیدرولیز و غیرفعال می کند. Nerandomilast اثرات ضد فیبروتیک و تعدیل کننده ایمنی را اعمال می کند زیرا مهار PDE4B باعث افزایش سطح cAMP داخل سلولی و کاهش بیان فاکتورهای رشد پروفیبروتیک و سایتوکین های التهابی می شود که در IPF و PPF بیش از حد بیان می شوند.

12.2 فارماکودینامیک مواجهه-پاسخ افزایش در غلظت های پایین حالت پایدار nerandomilast با اثربخشی بهتر همراه بود، همانطور که با کاهش کمتر در ظرفیت حیاتی اجباری (FVC) از پایه در طی 52 هفته نشان داد. الکتروفیزیولوژی قلب در 2.1 برابر حداکثر غلظت ارائه شده توسط حداکثر دوز توصیه شده نراندومیلاست، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک قرار گرفتن در معرض Nerandomilast به صورت متناسب با دوز پس از تجویز دوزهای تک دوز 0.0032 تا 2.6 برابر یک دوز 18 میلی گرم و دوزهای متعدد 0.056 تا 1 برابر حداکثر دوز توصیه شده 18 میلی گرم دو بار در روز افزایش یافت. پس از تجویز دوزهای متعدد 18 میلی گرم دو بار در روز، C max 1.3 برابر و AUC tau 1.38 برابر افزایش می یابد. حالت پایدار Nerandomilast تقریباً در 4 روز به دست می آید. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در فارماکوکینتیک نراندومیلاست بین افراد سالم، بیماران مبتلا به IPF و بیماران مبتلا به PPF مشاهده نشد. جذب فراهمی زیستی مطلق خوراکی نراندومیلاست 73 درصد است. زمان متوسط ​​(دقیقه، حداکثر) Nerandomilast تا حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) 1 تا 1.25 ساعت (محدوده 0.5 تا 4 ساعت) است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک نراندومیلاست پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب (1000 کالری، 50٪ چربی) مشاهده نشد. توزیع Nerandomilast حالت پایدار ظاهری (خوراکی) حجم مرکزی توزیع 93 L (CV 37%) است. در شرایط آزمایشگاهی، اتصال به پروتئین پلاسما nerandomilast 77٪ است و وابسته به غلظت نیست. نسبت خون به پلاسما Nerandomilast تقریباً 0.6 تا 0.8 است. حذف میانگین هندسی (CV%) نیمه عمر حذف نراندومیلاست 17 ساعت (46%) با کلیرانس ظاهری (خوراکی) 15.2 L/h است. متابولیسم Nerandomilast اساساً توسط CYP3A و به میزان کمتری توسط چندین آنزیم UGT متابولیزه می شود. پس از تجویز خوراکی نراندومیلاست، وارونگی کایرال از R-انانتیومر فعال دارویی به S-anantiomer غیر فعال دارویی از طریق متابولیسم رخ می دهد. S-انانتیومر به عنوان یک متابولیت جزئی از nerandomilast شناسایی شد. انانتیومر R انانتیومر غالب در گردش است. دفع پس از یک دوز خوراکی نراندومیلاس نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 58 درصد از دوز در مدفوع (14 درصد به عنوان نراندومیلاس بدون تغییر) و 36 درصد از دوز در ادرار (13 درصد به عنوان نراندومیلاس بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت‌های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک نراندومیلاست بر اساس سن (محدوده: 18 تا 90 سال)، وزن بدن (محدوده: 31 تا 143 کیلوگرم)، جنسیت، نژاد (63٪ سفید و 35٪ آسیایی)، خفیف (eGFR ≥60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع [محاسبه شده بر اساس همکاری اپیدمیولوژی بیماری مزمن کلیوی])، متوسط (eGFR ≥70/mL ≥ 30 یا ≥30. اختلال (eGFR ≥15 تا <30 ml/min/1.73 m2)، یا خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط (Child-Pugh کلاس B) نارسایی کبدی. افراد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی یا نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته اند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6، 8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مهارکننده‌های قوی CYP3A: پس از تجویز همزمان با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A و P-gp) 200 میلی گرم محلول خوراکی یک بار در روز به مدت 4 روز، نراندومیلاست C max 1.3 برابر و AUC 2.2 برابر افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A: پس از مصرف همزمان با کاربامازپین (یک القاء کننده قوی CYP3A) 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز، Nerandomilast C max 31٪ و AUC 51٪ کاهش یافت. پیش‌بینی می‌شود که غلظت اولیه نراندومیلاست در حالت پایدار (C trough,ss) تقریباً 70 درصد کاهش یابد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. پس از مصرف همزمان با بوزنتان (یک القاکننده CYP3A متوسط) 125 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 روز، Cmax نراندومیلاس 15 درصد و AUC 41 درصد کاهش یافت. پیش بینی می شود که Nerandomilast C trough,ss تقریباً 58٪ کاهش یابد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. پیرفنیدون: Nerandomilast C trough,ss تقریباً 50٪ به دنبال تجویز همزمان با پیرفنیدون کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در نراندومیلاست C trough,ss هنگام استفاده همزمان با نینتدانیب مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر هنگام استفاده همزمان با نراندومیلاس مشاهده نشد: میدازولام خوراکی (سوبسترای CYP3A4)، پیرفنیدون و نینتدانیب. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP450: Nerandomilast یک سوبسترای CYP3A4 است. Nerandomilast CYP3A4، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 را مهار نمی کند. سیستم های حمل و نقل: Nerandomilast یک سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) است، اما سوبسترای BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3 و OCT2 نیست. Nerandomilast یک مهار کننده P-gp، MATE1، MATE2-K است، اما انتظار نمی رود که باعث تداخلات بالینی قابل توجهی شود. Nerandomilast مهارکننده BCRP، OAT1، OAT3، OCT2، OATP1B1 یا OATP1B3 نیست.