نراتینیب

پیش دارو برای اسهال: در صورت عدم استفاده از افزایش دوز، لوپرامید را با اولین دوز NERLYNX شروع کنید و در 56 روز اول درمان ادامه دهید. پس از روز 56، از لوپرامید برای حفظ 1 تا 2 حرکات روده در روز استفاده کنید. (2.1، 2.2) درمان کمکی گسترده سرطان پستان در مراحل اولیه: 240 میلی گرم (6 قرص) به صورت خوراکی یک بار در روز، همراه با غذا، به طور مداوم تا زمان عود بیماری یا تا یک سال. (2.2) سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک: 240 میلی گرم (6 قرص) به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا در روزهای 1 تا 21 سیکل 21 روزه به اضافه کپسیتابین (750 میلی گرم بر متر مربع به صورت خوراکی دو بار در روز) در روزهای 1 تا 14 از یک چرخه 21 روزه تا زمانی که پیشرفت بیماری قابل تشخیص باشد یا غیرقابل تحمل شود. ( 2.2 ) افزایش دوز: افزایش دو هفته ای دوز برای NERLYNX نیز ممکن است آغاز شود. (2.2) قطع دوز و/یا کاهش دوز بر اساس ایمنی و تحمل فردی توصیه می شود. (2.3) نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، دوز اولیه را به 80 میلی گرم کاهش دهید. (2.4)

2.1 پیش دارو برای اسهال هنگامی که از افزایش دوز استفاده نمی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]، پروفیلاکسی ضد اسهال را در طول 56 روز اول درمان انجام دهید و با اولین دوز NERLYNX شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1 و آگهی مراجعه کنید) (آیه 5.1) و شروع کنید. به بیماران دستور دهید که لوپرامید را مطابق جدول 1 مصرف کنند. لوپرامید را به 1 تا 2 بار در روز اجابت مزاج کنید. جدول 1: زمان پروفیلاکسی لوپرامید در NERLYNX دوز و دفعات لوپرامید در هفته های 1-2 (روزهای 1-14) 4 میلی گرم سه بار در روز هفته های 3 تا 8 (روزهای 15 تا 56) 4 میلی گرم دو بار در روز هفته های 9- قطع NERLYNX دو بار در روز، از mg6 تا 4 میلی گرم در روز تجاوز نمی کند. دوز را برای دستیابی به 1 تا 2 دفع مدفوع در روز افزایش دهید اگر با وجود پیشگیری، اسهال رخ داد، طبق علائم بالینی، با داروهای ضد اسهال، مایعات و الکترولیت های اضافی درمان کنید. قطع دوز NERLYNX و کاهش دوز نیز ممکن است برای مدیریت اسهال مورد نیاز باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

2.2 دوز توصیه شده و برنامه درمان کمکی طولانی مدت سرطان پستان در مراحل اولیه دوز توصیه شده NERLYNX 240 میلی گرم (شش قرص) به صورت خوراکی یک بار در روز، همراه با غذا، به طور مداوم تا زمان عود بیماری یا تا یک سال تجویز می شود. سرطان سینه پیشرفته یا متاستاتیک دوز توصیه شده NERLYNX 240 میلی گرم (شش قرص) به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا در روزهای 1 تا 21 سیکل 21 روزه به اضافه کپسیتابین (750 میلی گرم بر متر مربع به صورت خوراکی دو بار در روز) در روزهای 1 تا 14 از یک سیکل غیرقابل پیشرفت بیماری یا سیکل 21 روزه تجویز می شود. افزایش دوز افزایش دوز دو هفته ای برای NERLYNX ممکن است به جای شروع با دوز 240 میلی گرم در روز برای بیماران مبتلا به سرطان پستان در مراحل اولیه و سرطان سینه متاستاتیک، همانطور که در جدول 2 توضیح داده شده است، در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. جدول 2: افزایش دوز NERLYNX و زمان‌بندی درمان در NERLYNX NERLYNX دوز هفته 1 (روزهای 1-7) 120 میلی‌گرم در روز (سه قرص 40 میلی‌گرمی) هفته دوم (روزهای 8 تا 14) 160 میلی‌گرم در روز (چهار میلی‌گرم 40 میلی‌گرم قرص، 24 میلی‌گرم قرص توصیه‌شده در هفته 3 و به بعد) دوز) در صورت بروز اسهال، داروهای ضد اسهال، مایعات و الکترولیت‌ها را طبق علائم بالینی درمان کنید. قطع دوز NERLYNX و کاهش دوز نیز ممکن است برای مدیریت اسهال مورد نیاز باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. دستورالعمل های تجویز به بیماران دستور دهید که NERLYNX را تقریباً در یک زمان معین هر روز مصرف کنند. قرص‌های NERLYNX را باید به‌طور کامل بلعید (قرص‌ها را نباید جوید، خرد کرد یا قبل از بلع آن تقسیم کرد). اگر بیمار یک دوز را فراموش کرد، دوز فراموش شده را جایگزین نکنید و به بیمار دستور دهید NERLYNX را با دوز بعدی برنامه ریزی شده روزانه از سر بگیرد.

2.3 تغییرات دوز برای عوارض جانبی اصلاح دوز NERLYNX بر اساس ایمنی و تحمل فردی توصیه می شود. مدیریت برخی از عوارض جانبی ممکن است به قطع دوز و/یا کاهش دوز نیاز داشته باشد همانطور که در جدول 3 تا جدول 6 نشان داده شده است. NERLYNX را برای بیمارانی با عوارض جانبی که به درجه 0-1 یا پایه بهبود نمی یابند، با سمیت هایی که منجر به تاخیر درمان بیش از 3 هفته می شود، یا اگر قادر به تحمل 120 میلی گرم در روز نیستند، قطع کنید. موقعیت های بالینی اضافی ممکن است منجر به تنظیم دوز مطابق با علائم بالینی شود (به عنوان مثال، سمیت های غیرقابل تحمل، واکنش های جانبی مداوم درجه 2، و غیره). هنگامی که NERLYNX در ترکیب با کپسیتابین استفاده می شود، برای تغییرات دوز کپسیتابین به اطلاعات تجویز کپسیتابین مراجعه کنید. جدول 3: تغییرات دوز تک درمانی NERLYNX برای عوارض جانبی سطح دوز NERLYNX دوز شروع توصیه شده 240 میلی گرم در روز (شش قرص 40 میلی گرم) دوز اول کاهش 200 میلی گرم در روز (پنج قرص 40 میلی گرم) کاهش دوز دوم 160 میلی گرم در روز (چهار میلی گرم 40 میلی گرم در روز کاهش 4 قرص 40 میلی گرم روزانه) قرص) جدول 4: اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی با تک درمانی NERLYNX شدت واکنش نامطلوب † تغییر عمل/دوز ALT=آلانین آمینوترانسفراز. AST=آسپارتات آمینوترانسفراز; ULN=Upper Limit Normal † Per CTCAE v4.0 * ویژگی های پیچیده عبارتند از کم آبی بدن، تب، افت فشار خون، نارسایی کلیوی، یا نوتروپنی درجه 3 یا 4. ‡ علیرغم درمان با درمان دارویی بهینه اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اسهال درجه 1 [افزایش کمتر از 4 مدفوع در روز نسبت به پایه اولیه] اسهال درجه 2 [افزایش 4 تا 6 مدفوع در روز بیش از ≥7 روز اسهال] طول می کشد. مدفوع در روز بیش از حد پایه؛ بی اختیاری؛ بستری شدن در بیمارستان مشخص شد. محدود کردن فعالیت‌های خودمراقبتی در زندگی روزانه] به مدت ≤2 روز تنظیم درمان ضد اسهال اصلاحات رژیم غذایی مصرف مایعات ~ 2 لیتر در روز باید حفظ شود تا از کم‌آبی بدن جلوگیری شود. هنگامی که رویداد تا درجه 1 یا پایه برطرف شد، لوپرامید 4 میلی‌گرم را با هر تجویز بعدی NERLYNX با آخرین ویژگی‌های Gradea 5 شروع کنید. روز ‡ درجه 3 اسهال پایدار بیش از 2 روز ‡ قطع درمان با NERLYNX اصلاحات رژیم غذایی مصرف مایعات ~ 2 لیتر در روز باید حفظ شود تا از کم آبی جلوگیری شود اگر اسهال در یک هفته یا کمتر به درجه 1 برطرف شد، سپس درمان NERLYNX را با همان دوز از سر بگیرید اگر اسهال به ≤1 در هفته کاهش یافت، سپس به مدت طولانی‌تر از N 10 گرم کاهش یافت. دوز (جدول 3 را ببینید) هنگامی که رویداد به ≤درجه 1 یا پایه کاهش یافت، شروع لوپرامید 4 میلی گرم با هر تجویز بعدی NERLYNX اسهال درجه 4 [پیامدهای تهدید کننده زندگی. مداخله فوری نشان داده شده است] قطع دائم درمان NERLYNX اسهال به درجه 2 یا بالاتر با 120 میلی گرم در روز عود می کند. درمان NERLYNX را برای همیشه قطع کنید سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.2)] درجه 3 ALT یا AST 0 × UL3N2 (> 3–10× ULN) NERLYNX را تا زمان بهبودی تا درجه 1 نگه دارید. علل جایگزین را ارزیابی کنید NERLYNX را در دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید در صورتی که بهبودی تا درجه 1 در عرض 3 هفته اتفاق بیفتد. اگر ALT یا AST درجه 3 یا بیلی روبین با وجود کاهش یک دوز مجدداً رخ داد، NERLYNX را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 ALT یا AST (> 20× ULN) یا درجه 4 بیلی روبین (بیلی روبین 10× ULN) قطع دائم NERLYNX ارزیابی علل جایگزین دیگر [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 NERLYNX را تا زمان بهبودی تا 3 هفته پس از توقف شروع درمان نگه دارید. سپس NERLYNX را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. درجه 4 توقف دائم NERLYNX جدول 5: NERLYNX در ترکیب با کاپسیتابین تغییرات دوز برای عوارض جانبی سطح دوز NERLYNX دوز توصیه شده دوز شروع 240 میلی گرم در روز (شش قرص 40 میلی گرم) کاهش دوز اول 160 میلی گرم در روز (چهار قرص 40 میلی گرم) کاهش دوز دوم 120 میلی گرم T 0 میلی گرم در روز (سه قرص) اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش های نامطلوب با NERLYNX در ترکیب با Capecitabine ALT=Alanine Aminotransferase. AST=آسپارتات آمینوترانسفراز; ULN=Upper Limit Normal † Per CTCAE v4.0 a از آنجایی که کپسیتابین به صورت قرص 150 میلی گرم یا 500 میلی گرم ارائه می شود، توصیه می شود که کاهش دوز کپسیتابین به نزدیکترین 500 میلی گرم یا چند برابر 150 میلی گرم برای دوز دو بار در روز گرد شود. اگر سطح بدن بیمار بیش از 2.0 باشد، می توان از استاندارد مراقبت مرکز مطالعه برای دوز کپسیتابین mg/m2 استفاده کرد. شدت واکنش نامطلوب † اسهال اقدام/تغییر دوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اسهال درجه 1 [افزایش کمتر از 4 مدفوع در روز نسبت به سطح پایه] اسهال درجه 2 [افزایش 4 تا 6 مدفوع در روز 3 روز قبل از شروع مدفوع] [افزایش ≥7 مدفوع در روز نسبت به سطح پایه؛ بی اختیاری؛ بستری شدن در بیمارستان مشخص شد. محدود کردن خودمراقبتی و فعالیت‌های زندگی روزانه ≤2 روز طول می‌کشد. درمان ضد اسهالی را تنظیم کنید. NERLYNX و کپسیتابین را با دوزهای کامل ادامه دهید اصلاحات رژیم غذایی مصرف مایعات ~ 2 لیتر در روز باید حفظ شود تا از کم‌آبی بدن جلوگیری شود. هنگامی که این رویداد به درجه ≤1 یا پایه کاهش یافت، با هر بار تجویز لوپرامید به ازای هر یک از NERLYX و N4L، باید مصرف مایعات را 2 لیتر در روز حفظ کرد. غیر قابل تحمل درجه 2 اسهال پایدار > 5 روز اسهال درجه 3 طولانی > 2 روز اسهال درجه 4 [پیامدهای تهدید کننده زندگی. مداخله فوری نشان داده شده است] درمان ضد اسهال را تنظیم کنید NERLYNX و کپسیتابین را تا زمان بهبودی نگه دارید تا درجه 1 ≤ یا تغییرات اولیه رژیم غذایی مصرف مایعات ~ 2 لیتر در روز باید به صورت داخل وریدی حفظ شود، در صورت نیاز در صورت بهبودی: ≤1 هفته پس از توقف درمان، دوزهای مشابه NERLYNX و کپسیتابین را از سر بگیرید در عرض 1 تا 3 هفته پس از توقف درمان، دوز NERLYNX را به 160 میلی گرم کاهش دهید و همان دوز کپسیتابین را حفظ کنید اگر رویداد برای بار دوم رخ داد و دوز NERLYNX قبلاً کاهش نیافته بود، دوز NERLYNX را به NERLYN0 کاهش دهید. کپسیتابین). اگر دوز NERLYNX قبلاً کاهش یافته است، دوز کپسیتابین را به 550 mg/m 2 دو بار در روز کاهش دهید (دوز NERLYNX را حفظ کنید). اگر رویدادهای بعدی رخ داد، دوز NERLYNX یا کپسیتابین را به صورت متناوب به سطح دوز پایین‌تر بعدی کاهش دهید (به عنوان مثال، کپسیتابین را به 375 میلی‌گرم بر متر مربع کاهش دهید که دو بار در روز در صورتی که NERLYNX قبلاً کاهش یافته بود، یا NERLYNX را به 120 میلی‌گرم کاهش دهید اگر کپسیتابین قبلاً کاهش یافت، یا زمانی که کاپسیتابین کاهش یافت یا کاهش پایه ≤). لوپرامید 4 میلی گرم با هر NERLYNX بعدی تجویز سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] درجه 3 ALT یا AST (> 5-20× ULN) یا درجه 3 بیلی روبین (> 3-10× ULN) NERLYNX را تا زمان بهبودی تا درجه 1 نگه دارید. ≤درجه 1 در عرض 3 هفته اتفاق می افتد. اگر ALT یا AST درجه 3 یا بیلی روبین با وجود کاهش یک دوز مجدداً رخ داد، NERLYNX را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 ALT یا AST (> 20× ULN) یا درجه 4 بیلی روبین (> 10× ULN) قطع دائم NERLYNX بررسی علل جایگزین دیگر [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 NERLYNX را تا بهبودی تا درجه 3 یا توقف درمان ≤ 3 نگه دارید. سپس NERLYNX را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. درجه 4 قطع دائم NERLYNX 2.4 اصلاحات دوز برای نارسایی کبدی دوز شروع NERLYNX را به 80 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی کاهش دهید (Child Pugh C). هیچ تغییر دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child Pugh A یا B) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.5 اصلاح دوز برای عوامل کاهش دهنده اسید معده مهارکننده های پمپ پروتون (PPI): از مصرف همزمان با NERLYNX خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده H2: NERLYNX را حداقل 2 ساعت قبل از دوز بعدی آنتاگونیست گیرنده H2 یا 10 ساعت پس از آنتاگونیست گیرنده H2 مصرف کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. آنتی اسیدها: دوز NERLYNX را 3 ساعت پس از آنتی اسیدها جدا کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اسهال: اسهال را از طریق افزایش دوز NERLYNX یا پروفیلاکسی لوپرامید مدیریت کنید (2.1، 2.2). اگر با وجود پروفیلاکسی توصیه شده، اسهال رخ داد، با داروهای ضد اسهال، مایعات و الکترولیت های اضافی مطابق با اندیکاسیون بالینی درمان کنید. NERLYNX را در بیمارانی که اسهال شدید و/یا مداوم دارند خودداری کنید. در بیماران مبتلا به اسهال درجه 4 یا اسهال درجه 2 که پس از کاهش حداکثر دوز رخ می دهد، NERLYNX را برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.1) سمیت کبدی: آزمایشات عملکرد کبد را ماهانه برای 3 ماه اول درمان، سپس هر 3 ماه یکبار در حین درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. NERLYNX را در بیمارانی که ناهنجاری‌های کبدی درجه 3 دارند خودداری کنید و در بیمارانی که ناهنجاری‌های کبدی درجه 4 دارند، NERLYNX را برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.2) سمیت جنینی- جنینی: NERLYNX می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیمارانی که در معرض خطر بالقوه برای جنین هستند توصیه کنید و از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.3، 8.1، 8.3)

5.1 اسهال اسهال و عواقب شدید مانند کم آبی بدن، افت فشار خون و نارسایی کلیه در طول درمان با NERLYNX رخ داده است. اسهال در 95 درصد از بیماران تحت درمان با NERLYNX در ExteNET گزارش شد، یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده با دارونما در محیط کمکی طولانی که نیازی به دریافت پروفیلاکسی ضد اسهال نبود. در بازوی NERLYNX، اسهال درجه 3 در 40٪ و اسهال درجه 4 در 0.1٪ از بیماران رخ داده است. اکثر بیماران (93%) در ماه اول درمان اسهال داشتند، میانگین زمان شروع اولین اسهال درجه 3 8 روز (محدوده 1 تا 350) و میانگین مدت تجمعی اسهال درجه 3 5 روز بود (محدوده، 1-139 واکنش). اسهال در 83 درصد از بیماران تحت درمان با NERLYNX به همراه کپسیتابین در NALA گزارش شد، یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده با دارونما در زمینه سرطان سینه متاستاتیک که نیاز به دریافت پروفیلاکسی ضد اسهال در اولین چرخه 21 روزه داشتند. اکثر بیماران (70٪) در 21 روز اول درمان اسهال داشتند، زمان متوسط ​​تا اولین شروع اسهال درجه 3 ≥ 11 روز (محدوده، 2-728) و میانگین مدت تجمعی اسهال درجه 3 ≥ 3 روز (محدوده 1-21) بود. در بازوی NERLYNX به علاوه کپسیتابین، اسهال درجه 3 در 24٪ از بیماران رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. پروفیلاکسی ضد اسهال نشان داده شده است که بروز و شدت اسهال را کاهش می دهد. به بیماران آموزش دهید که پروفیلاکسی ضد اسهال را با لوپرامید همراه با اولین دوز NERLYNX آغاز کنند و در طول 56 روز اول درمان ادامه دهند. پس از روز 56، دوز را برای دستیابی به 1-2 حرکات روده در روز و از 16 میلی گرم لوپرامید در روز تجاوز نکنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، داروهای دیگری را به لوپرامید اضافه کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. روش دیگر، یک رویکرد افزایش دوز NERLYNX 2 هفته قبل از شروع رژیم درمانی توصیه شده با NERLYNX نیز می تواند برای مدیریت اسهال در نظر گرفته شود [دوز و تجویز (2.2) را ببینید]. برای بیمارانی که از افزایش دوز NERLYNX استفاده کردند، میانگین زمان شروع اولین اسهال درجه 3 45 روز (محدوده، 15-132) و میانگین مدت تجمعی اسهال درجه 3 ≥ 2.5 روز (محدوده 1-6) بود. اسهال درجه 3 در 13 درصد از بیمارانی که از افزایش دوز NERLYNX استفاده می کردند رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر اسهال تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز با داروهای ضد اسهال اضافی درمان کنید. هنگامی که اسهال شدید همراه با کم آبی رخ می دهد، مایعات و الکترولیت ها را در صورت نیاز تجویز کنید، NERLYNX را قطع کنید و دوزهای بعدی را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. کشت مدفوع را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است انجام دهید تا علل عفونی اسهال درجه 3 یا 4 یا اسهال از هر درجه ای با ویژگی های پیچیده (کم آبی، تب، نوتروپنی) را حذف کنید.

5.2 سمیت کبدی NERLYNX با سمیت کبدی همراه است که با افزایش آنزیم های کبدی مشخص می شود. در ExteNET، 10٪ از بیماران افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) را ≥2× ULN، 5٪ از بیماران افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) ≥2× ULN، و 1.7٪ از بیماران افزایش AST یا ALT> 5× ULN (≥Grade) را تجربه کردند. سمیت کبدی یا افزایش ترانس آمینازهای کبدی منجر به قطع دارو در 1.7 درصد از بیماران تحت درمان با NERLYNX شد. در مطالعه NALA، در بیماران تحت درمان با NERLYNX و کپسیتابین، 7 درصد افزایش ALT یا AST >3× ULN، 2 درصد افزایش ALT یا AST >5× ULN، 7 درصد افزایش بیلی روبین >1.5× ULN، و 1.3 درصد افزایش بیلی روبین >3 را تجربه کردند. سمیت کبدی یا افزایش ترانس آمینازهای کبدی منجر به قطع دارو در 0.3 درصد از بیماران تحت درمان با NERLYNX و کپسیتابین شد. بیلی روبین تام، AST، ALT و آلکالین فسفاتاز باید قبل از شروع درمان با NERLYNX ماهانه برای 3 ماه اول درمان، سپس هر 3 ماه در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی اندازه گیری شود. این آزمایش‌ها همچنین باید در بیمارانی که اسهال درجه 3 یا هر گونه علائم یا نشانه‌های سمیت کبدی را تجربه می‌کنند، مانند بدتر شدن خستگی، تهوع، استفراغ، حساسیت ربع فوقانی راست، تب، بثورات پوستی یا ائوزینوفیلی [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)] و عوارض انجام شود (6.1).

5.3 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، NERLYNX در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز نراتینیب به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث سقط جنین، مرگ جنین و جنین و ناهنجاری‌های جنینی در خرگوش‌ها در AUC مادر تقریباً 0.2 برابر AUC در بیماران دریافت‌کننده دوز توصیه‌شده شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 1 ماه پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (گزارش شده در ≥5٪ از بیماران) عبارت بودند از: NERLYNX: اسهال، تهوع، درد شکم، خستگی، استفراغ، بثورات دهانی، کاهش اشتها، اسپاسم عضلانی، سوء هاضمه، افزایش AST یا ALT، اختلال ناخن، خشکی پوست، اتساع شکم، اپیستاکسی، کاهش وزن و عفونت مجاری ادراری. (6) NERLYNX در ترکیب با کپسیتابین: اسهال، تهوع، استفراغ، کاهش اشتها، یبوست، خستگی/استنی، کاهش وزن، سرگیجه، کمردرد، آرترالژی، عفونت دستگاه ادراری، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، اتساع شکم، نارسایی کلیوی و اسپاسم عضلانی. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Puma Biotechnology, Inc. در 1-844-NERLYNX (1-844-637-5969) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. درمان کمکی توسعه یافته سرطان سینه در مراحل اولیه ExteNET داده های شرح داده شده در زیر منعکس کننده داده های ایمنی NERLYNX به عنوان یک داروی منفرد در ExteNET است، یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما NERLYNX در عرض 2 سال پس از اتمام درمان کمکی در زنان با استفاده از 2 سال بعد از درمان کمکی با استفاده از 2-2 سال بعد. سرطان سینه بیمارانی که NERLYNX را در این کارآزمایی دریافت کردند، برای جلوگیری از اسهال مربوط به NERLYNX، نیازی به دریافت هیچ گونه پیشگیری با داروهای ضد اسهال نداشتند. بیماران با 240 میلی گرم NERLYNX به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا، به طور مداوم تا زمان عود بیماری یا تا یک سال تحت درمان قرار گرفتند. میانگین مدت درمان در بازوی NERLYNX 11.6 ماه و در گروه دارونما 11.8 ماه بود. میانگین سنی 52 سال بود (60٪ بالای 50 سال، 12٪ بالای 65 سال بودند). 81% قفقازی، 3% سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 14% آسیایی و 3% دیگر بودند. در مجموع 1408 بیمار با NERLYNX درمان شدند. کاهش دوز NERLYNX به دلیل یک واکنش نامطلوب از هر درجه در 31٪ از بیماران دریافت کننده NERLYNX در مقایسه با 2.6٪ از بیماران دریافت کننده دارونما رخ داد. قطع دائمی به دلیل هر گونه واکنش نامطلوب در 28 درصد از بیماران تحت درمان با NERLYNX گزارش شد. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع شد اسهال بود که 17 درصد از بیماران تحت درمان با NERLYNX را تشکیل می داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) عبارت بودند از اسهال، تهوع، درد شکم، خستگی، استفراغ، بثورات پوستی، استوماتیت، کاهش اشتها، اسپاسم عضلانی، سوء هاضمه، افزایش AST یا ALT، اختلال ناخن، خشکی پوست، اتساع شکم، اپیستاکسی، کاهش وزن و عفونت ادراری. بیشترین عوارض جانبی درجه 3 یا 4 گزارش شده اسهال، استفراغ، حالت تهوع و درد شکم بود. عوارض جانبی جدی در بازوی NERLYNX شامل اسهال (1.6%)، استفراغ (0.9%)، کم آبی بدن (0.6%)، سلولیت (0.4%)، نارسایی کلیوی (0.4%)، اریسیپل (0.4%)، افزایش ALT (0.3%)، AST. (0.2%). جدول 7 واکنش های نامطلوب در ExteNET را خلاصه می کند. جدول 7: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با NERLYNX در ExteNET * شامل درد شکم، درد شکم در قسمت فوقانی و درد شکم در پایین † شامل استوماتیت، استوماتیت آفتی، زخم دهان، التهاب مخاط مخاطی دهان، تاول مخاطی یا درد، گلوسودینیا، گلوسیت و کیلیت ‡ شامل بثورات، بثورات اریتماتوز، بثورات فولیکولار، بثورات ژنرالیزه، بثورات خارش دار، راش پوسچولار، راش ماکولو-پاپولار، راش پاپولار، درماتیت، درماتیت آکنه فرم و برآمدگی سمی پوست § شامل اختلال ناخن، پارونیشیا، اونیکوکلازیس، تغییر رنگ ناخن، مسمومیت ناخن، رشد غیر طبیعی ناخن، و دیستروفی ناخن (P1ERnDestrophy System OrganNX=NLYRNX=NL) دارونما n=1408 همه نمرات (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) اختلالات گوارشی اسهال 95 40 0.1 35 2 0 تهوع 43 2 0 22 0.1 0 درد شکم * 36 2 0 15 0.4 0 استفراغ 26 3 0 8 0.4 0 14 0.6 14 0.6. سوء هاضمه 10 0.4 0 4 0 0 اتساع شکم 5 0.3 0 3 0 0 خشکی دهان 3 0.1 0 2 0 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 27 2 0 20 0.4 0 افزایش هپاتوبیلیاری دیسور 29. 0.2 0 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 7 0.5 0.2 3 0.3 0 عفونت ها و آلودگی ها عفونت ادراری 5 0.1 0 2 0 0 بررسی ها کاهش وزن 5 0.1 0 0.5 0 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 2.40201 0.9 0.1 0.4 0.1 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی 11 0.1 0 3 0.1 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن اپیستاکسی 5 0 0 1 0.1 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی بثورات ‡ 18 0.6 0 9 0 0 خشکی پوست 6 0 0 2 0 0 اختلال ناخن § 8 0.3 0 2 0 0 شقاق پوستی 2 000.1. سرطان NALA داده های شرح داده شده در زیر منعکس کننده داده های ایمنی NERLYNX به علاوه کپسیتابین در NALA است، یک مطالعه تصادفی، چند مرکزی، چند ملیتی، برچسب باز و کنترل شده فعال در مورد HER2 مثبت سرطان سینه متاستاتیک در بیماران، با یا بدون متاستاز مغزی، که دو یا چند رژیم قبلی مبتنی بر ضد HER2 را در شرایط متاستاتیک دریافت کرده‌اند. بیماران با NERLYNX 240 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، روزهای 1 تا 21 از یک چرخه 21 روزه در ترکیب با کپسیتابین (750 میلی گرم در متر مربع به صورت خوراکی دو بار در روز) روزهای 1 تا 14 از یک چرخه 21 روزه، یا لاپاتینیب 1250 میلی گرم خوراکی، یک بار در روز، یک بار در روز از سیکل 1 تا 1- روز درمان شدند. (1000 میلی گرم در متر مربع به صورت خوراکی دو بار در روز) روزهای 1-14 از یک چرخه 21 روزه تا پیشرفت بیماری. میانگین مدت درمان در بازوی NERLYNX به علاوه کپسیتابین 5.7 ماه و در بازوی لاپاتینیب به همراه کپسیتابین 4.4 ماه بود. کاهش دوز NERLYNX به دلیل یک واکنش نامطلوب از هر درجه در 10٪ از بیماران دریافت کننده NERLYNX به همراه کپسیتابین رخ داد. قطع دائمی به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب در 14 درصد از بیماران تحت درمان با NERLYNX به همراه کپسیتابین گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع شد، استفراغ (3.6٪)، اسهال (2.6٪)، تهوع (2.6٪) و سندرم erythrodysaesthesia کف پا (2.3٪) در بیماران تحت درمان با NERLYNX به همراه کپسیتابین بود. شایع‌ترین عوارض جانبی از هر درجه (≥5%) در بازوی NERLYNX به علاوه کپسیتابین عبارت بودند از اسهال، تهوع، استفراغ، کاهش اشتها، یبوست، خستگی/استنی، کاهش وزن، سرگیجه، کمردرد، آرترالژی، عفونت دستگاه ادراری، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، اختلالات دستگاه تنفسی فوقانی، اختلالات دستگاه تنفسی فوقانی. اسپاسم شایع ترین عوارض جانبی درجه 3 یا 4 گزارش شده اسهال، تهوع، استفراغ، خستگی و کاهش اشتها بود. عوارض جانبی جدی ≥2% در بازوی NERLYNX به همراه کپسیتابین شامل اسهال (7%)، استفراغ (3%)، تهوع (2.3%) و آسیب حاد کلیه (2.3%) بود. جدول 8 واکنش های نامطلوب در NALA را خلاصه می کند. جدول 8: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با NERLYNX در ترکیب با کاپسیتابین در NALA * نارسایی کلیوی شامل آسیب حاد کلیه، افزایش کراتینین خون، نارسایی کلیوی و نارسایی کلیوی است. کلاس ارگان سیستم (ترم ترجیحی) NERLYNX + Capecitabine n=303 Lapatinib + Capecitabine n=311 همه درجات (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) اختلالات گوارشی اسهال 25106 Na 25306 4.3 0 42 2.9 0 استفراغ 46 4 0 31 1.9 0 یبوست 31 1 0 13 0 0 اتساع شکم 8 0.3 0 3.2 0.6 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی/استنی 45 6 0 40 4.5 0 ضعف 4.3 0 0 2.3 0.3 0 بیماری شبیه آنفولانزا 4 0 0 1.3 0 0 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه ادراری 9 0.7 0 4.2 0.6 عفونت دستگاه تنفسی 0.60 . 4.5 0.3 0 بررسی ها کاهش وزن 20 0.3 0 13 0.6 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 35 2.6 0 22 2.3 0 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمردرد 10 0.3 0 8 0.3 0 آرترالژی 10 0 0 6 1 0 اسپاسم عضلانی 5 0 0 1.9 0 0 اختلال در سیستم عصبی سرگیجه 14 0.3 0 10 0.6 0 اختلالات کلیوی و ادراری .30 .30 نارسایی کلیه 4.6 0 0 1.9 0 0 مدیریت کنترل اسهال مطالعه CONTROL (NCT02400476) یک کارآزمایی چند مرکزی، برچسب باز و چند کوهورتی بود که بیماران مبتلا به سرطان پستان HER2 مثبت در مراحل اولیه را ارزیابی می کرد. NERLYNX 240 میلی گرم روزانه تا یک سال با پروفیلاکسی لوپرامید همراه با درمان ضد اسهال اضافی در صورت لزوم یا افزایش دوز NERLYNX با لوپرامید در صورت لزوم. همه بیماران در گروه پروفیلاکسی دوز بارگیری 4 میلی گرم لوپرامید، به دنبال آن 4 میلی گرم سه بار در روز از روزهای 1-14، به دنبال آن 4 میلی گرم دو بار در روز در روزهای 15-56، و به دنبال آن لوپرامید در صورت نیاز تا یک سال درمان با NERLYNX دریافت کردند [به مقدار و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.1)]. همه بیماران در گروه افزایش دوز NERLYNX 120 میلی گرم برای هفته 1، به دنبال آن NERLYNX 160 میلی گرم برای هفته 2، و به دنبال آن NERLYNX 240 میلی گرم برای هفته 3 و پس از آن [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید] دریافت کردند. جدول 9 واکنش های نامطلوب اسهال را برای NERLYNX با پیشگیری از لوپرامید و افزایش دوز NERLYNX خلاصه می کند. جدول 9: اسهال در بیماران تحت درمان با NERLYNX با پروفیلاکسی ضد اسهال یا افزایش دوز پروفیلاکسی لوپرامید n=109 افزایش دوز NERLYNX n=60 طول مدت درمان، ماه ها میانه 11.8 12.0 محدوده 0.1، 12.0 mg در هر روز، 12.8 میانه 234 230 محدوده 46، 240 32، 236 بروز اسهال، % هر درجه 78 98 درجه 2 25 45 درجه 3 32 13 اقدام انجام شده، % قطع به دلیل اسهال 18 3.3

شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر، NERLYNX می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز نراتینیب به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به سقط جنین، مرگ جنین-جنین و ناهنجاری‌های جنینی در خرگوش‌ها در مواجهه با مادر (AUC) تقریباً 0.2 برابر در معرض قرار گرفتن در بیماران در دوز توصیه‌شده (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس‌زمینه نقایص مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی‌های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنینی در موش‌های ماده، نراتینیب به‌مدت 15 روز قبل از جفت‌گیری تا روز 7 بارداری به صورت خوراکی تجویز شد، که در حضور سمیت مادری با دوزهای تا 12 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز باعث سمیت جنینی نشد. دوز mg/kg/day 12 در موش‌ها تقریباً 0.5 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده 240 mg/day در بیماران بر اساس mg/m2 است. در یک مطالعه رشد جنین و جنین در موش‌ها، حیوانات باردار دوز خوراکی نراتینیب را تا 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی دریافت کردند. هیچ تأثیری بر رشد یا بقای جنین-جنین مشاهده نشد. سمیت مادر در mg/kg/day 15 مشهود بود (تقریباً 0.6 برابر AUC در بیمارانی که حداکثر دوز توصیه شده 240 میلی گرم در روز را دریافت می کردند). در یک مطالعه رشد جنین و جنین در خرگوش، حیوانات باردار دوزهای خوراکی نراتینیب را تا 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی دریافت کردند. تجویز نراتینیب در دوزهای ≥6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز منجر به سمیت مادر، سقط جنین و مرگ جنین و جنین (افزایش جذب) شد. تجویز Neratinib منجر به افزایش بروز ناهنجاری های خارجی ناخالص (سر گنبدی)، بافت نرم (اتساع بطن های مغز و نقص دیواره بین بطنی) و اسکلتی (فونتانل های قدامی بدشکل و بزرگ شدن فونتانل های قدامی و/یا خلفی) در ≥3 میلی گرم در روز شد. AUC (0-t) در mg/kg/day 6 و mg/kg/day 9 در خرگوش ها به ترتیب تقریباً 0.5 و 0.8 برابر بود، AUC در بیمارانی که حداکثر دوز توصیه شده 240 mg/day را دریافت می کردند. در یک مطالعه رشد حین و پس از تولد در موش‌ها، تجویز خوراکی نراتینیب از روز هفتم بارداری تا روز 20 شیردهی منجر به مسمومیت مادری ≥10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده 240 میلی‌گرم در روز در بیماران بر حسب میلی‌گرم بر متر مربع، از جمله افزایش وزن بدن، کاهش وزن، کاهش وزن بدن) برای مادر شد. اثرات بر حافظه بلند مدت در فرزندان پسر در دوزهای مادری ≥5 mg/kg/day (تقریباً 0.2 برابر حداکثر دوز توصیه شده 240 میلی گرم در روز در بیماران بر اساس mg/m2) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود نراتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان یا اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا بر تولید شیر در دسترس نیست. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از NERLYNX، به زنان شیرده توصیه کنید که در حین مصرف NERLYNX و حداقل تا یک ماه پس از آخرین دوز، شیر مادر ندهند.

8.3 زنان و مردان حاملگی بالقوه باروری بر اساس مطالعات حیوانی، NERLYNX می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از شروع درمان با NERLYNX آزمایش بارداری انجام دهند. پیشگیری از بارداری زنان بر اساس مطالعات حیوانی، NERLYNX می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با NERLYNX و حداقل یک ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان بر اساس یافته‌های مطالعات تولید مثل حیوانی، به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه می‌شود که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز NERLYNX از روش‌های پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی NERLYNX در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان در آزمایش ExteNET، در بازوی NERLYNX. 1236 بیمار کمتر از 65 سال، 172 بیمار بالای 65 سال بودند که از این تعداد 25 بیمار 75 سال یا بیشتر بودند. تعداد دفعات قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در گروه سنی ≥65 سال نسبت به گروه سنی <65 سال بیشتر بود. در بازوی NERLYNX، این درصدها به ترتیب 45% در مقایسه با 25% و در گروه دارونما به ترتیب 6% و 5% بودند. بروز عوارض جانبی جدی در بازوی NERLYNX در مقابل بازوی دارونما 7% در مقابل 6% (<65 سال) و 10% در مقابل 8% (بیش از 65 سال) بود. عوارض جانبی جدی که اغلب در گروه بالای 65 سال گزارش شده است، استفراغ (2.3%)، اسهال (1.7%)، نارسایی کلیه (1.7%) و کم آبی (1.2%) بود. در کارآزمایی NALA، در بازوی NERLYNX plus capecitabine. 242 بیمار کمتر از 65 سال، 61 بیمار بالای 65 سال بودند که از این تعداد 12 بیمار 75 سال یا بیشتر بودند. بروز عوارض جانبی جدی در بازوی NERLYNX به علاوه کپسیتابین در گروه سنی ≥65 سال 36 درصد و در گروه سنی کمتر از 65 سال 34 درصد بود. عوارض جانبی جدی که اغلب در گروه سنی بالای 65 سال گزارش شده اسهال (16%)، آسیب حاد کلیه (8%) و کم آبی بدن (7%) بود. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران بالای 65 سال و بیماران کمتر از 65 سال مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کبدی هیچ تغییر دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child Pugh A یا B) توصیه نمی شود. کلیرانس نراتینیب کاهش می یابد و Cmax و AUC در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی از قبل موجود (Child Pugh C) افزایش می یابد. دوز NERLYNX را برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Neratinib یک مهارکننده کیناز داخل سلولی است که به طور برگشت ناپذیری به گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR)، HER2 و HER4 متصل می شود. در شرایط آزمایشگاهی، نراتینیب اتوفسفوریلاسیون EGFR و HER2، مسیرهای سیگنالینگ MAPK و AKT را کاهش می دهد و فعالیت ضد توموری را در رده های سلولی سرطان بیان کننده EGFR و/یا HER2 نشان داد. متابولیت های انسانی Neratinib M3، M6، M7 و M11 فعالیت EGFR، HER2 و HER4 را در شرایط آزمایشگاهی مهار کردند. در داخل بدن، تجویز خوراکی neratinib رشد تومور را در مدل‌های پیوند زنوگرافت موش با رده‌های سلولی تومور بیان‌کننده HER2 و EGFR مهار کرد.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ Neratinib و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب اثر NERLYNX بر فاصله QTc در یک مطالعه تصادفی، دارونما و کنترل مثبت، دوسوکور، تک دوز، متقاطع در 60 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در 140% مواجهه درمانی NERLYNX، هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فاصله QTc وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک Neratinib AUC به روشی کمتر از دوز متناسب در محدوده دوز روزانه 40 تا 400 میلی گرم (0.17 تا 1.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده توصیه شده) افزایش می یابد. جذب حداکثر غلظت نراتینیب و متابولیت های فعال اصلی M3، M6 و M7 در محدوده 2 تا 8 ساعت پس از مصرف خوراکی حاصل می شود. تأثیر غذا یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 55٪ چربی، 31٪ کربوهیدرات و 14٪ پروتئین) C max و AUC inf neratinib را 70٪ (90٪ CI: 1.1-2.7) و 120٪ (90٪ CI: 1.4-3.5) در مقایسه با افراد سالم به ترتیب افزایش داد. یک صبحانه استاندارد (تقریباً 50٪ کربوهیدرات، 35٪ چربی و 15٪ پروتئین) Cmax و AUC inf را 20٪ افزایش داد (90٪ CI: 0.97-1.42) و 10% (90% فاصله اطمینان (CI): 1.02-1.24) به ترتیب در افراد سالم [دوز و تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع میانگین (%CV) حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار (Vss/F) 6433 (19%) L در بیماران بود. اتصال پروتئین نراتینیب در شرایط آزمایشگاهی بیشتر از 99٪ بود، عمدتاً به آلبومین سرم و گلیکوپروتئین اسید آلفا-1، و مستقل از غلظت بود. حذف میانگین نیمه عمر پلاسمایی (%CV) نراتینیب، M3، M6 و M7 در افراد سالم به ترتیب 14.6 (38%)، 21.6 (77%)، 13.8 (50%) و 10.4 (33%) ساعت بود. میانگین نیمه عمر حذف نراتینیب پس از یک دوز خوراکی در بیماران بین 7 تا 17 ساعت بود. میانگین (%CV) CL/F پس از اولین دوز و در حالت پایدار (روز 21) به ترتیب 216 (34%) و 281 (40%) L/h در بیماران بود. متابولیسم Neratinib عمدتاً در کبد توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط مونواکسیژناز حاوی فلاوین (FMO) متابولیزه می شود. Neratinib برجسته ترین جزء در پلاسما را نشان می دهد. مواجهه سیستمیک (AUC) متابولیت های فعال M3، M6، M7 و M11 به ترتیب 15، 33، 22 درصد و 4 درصد از مواجهه سیستمیک با نراتینیب در حالت پایدار در افراد سالم بود. دفع پس از تجویز خوراکی نراتینیب نشاندار شده با رادیواکتیو 200 میلی گرم (0.83 برابر حداکثر دوز توصیه شده توصیه شده)، دفع مدفوع تقریباً 97٪ و دفع ادراری 1.1٪ از کل دوز را تشکیل می دهد. 61 درصد از رادیواکتیویته دفع شده طی 96 ساعت و 98 درصد پس از 10 روز بازیابی شد. جمعیت های خاص سن، جنس، نژاد، و عملکرد کلیه از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک نراتینیب ندارند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مواجهه با نراتینیب در بیماران با نارسایی کبدی خفیف (Child Pugh A) و متوسط ​​​​(Child Pugh B) مشابه افراد سالم با عملکرد طبیعی کبد بود. Neratinib C max و AUC در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد به ترتیب 173٪ و 181٪ افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل عوامل کاهنده اسید معده: مصرف همزمان با لانسوپرازول (مهارکننده پمپ پروتون) Cmax neratinib را تا 71% و AUC را تا 65% کاهش داد. هنگامی که NERLYNX 2 ساعت پس از رانیتیدین (آنتاگونیست گیرنده H2) تجویز شد، Cmax neratinib تا 57٪ و AUC تا 48٪ کاهش یافت. هنگامی که NERLYNX 2 ساعت قبل از رانیتیدین تجویز شد، Cmax neratinib تا 44٪ و AUC تا 32٪ کاهش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های قوی CYP3A4: مصرف همزمان کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4 و مهارکننده P-gp) C max نراتینیب را 221 درصد و AUC را تا 381 درصد افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های دوگانه P-gp و CYP3A4 متوسط: وراپامیل (مهارکننده دوگانه CYP3A4 و P-gp متوسط) Cmax و AUC نراتینیب را به ترتیب 203% و 299% افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP3A4 متوسط: فلوکونازول (مهارکننده CYP3A4 متوسط) Cmax و AUC نراتینیب را به ترتیب 30 و 68 درصد افزایش داد. القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4: مصرف همزمان ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4) Cmax نراتینیب را تا 76% و AUC را تا 87% کاهش داد. AUC متابولیت‌های فعال M6 و M7 نیز در مقایسه با NERLYNX که به تنهایی تجویز می‌شد، 37 تا 49 درصد کاهش یافت. Efavirenz (القاء کننده CYP3A4 متوسط) Cmax نراتینیب را 36٪ و AUC را تا 52٪ کاهش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. تأثیر NERLYNX بر انتقال دهنده های P-gp: مصرف همزمان NERLYNX باعث افزایش میانگین دیگوکسین (سوبسترای P-gp) C max تا 54% و AUC تا 32% شد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].