محلول چشمی Netarsudil و Latanoprost، 0.02٪/0.005٪

1. موارد مصرف و استفاده ROCKLATAN ترکیبی با دوز ثابت از یک مهارکننده روکیناز و یک آنالوگ پروستاگلاندین F2α است که برای کاهش فشار داخل چشمی بالا (IOP) در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا پرفشاری خون چشمی نشان داده شده است. ROCKLATAN یک ترکیب دوز ثابت از یک مهارکننده روکیناز و یک آنالوگ پروستاگلاندین F2α است که برای کاهش فشار داخل چشمی بالا (IOP) در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا فشار خون بالا نشان داده شده است. (1)

2. دوز و نحوه مصرف دوز توصیه شده یک قطره در چشم(های) آسیب دیده یک بار در روز در شب است. در صورت فراموشی یک نوبت، درمان باید با نوبت بعدی در عصر ادامه یابد. دوز ROCKLATAN نباید بیش از یک بار در روز باشد. ROCKLATAN ممکن است همزمان با سایر داروهای موضعی چشمی برای کاهش فشار چشم استفاده شود. اگر بیش از یک داروی موضعی چشمی استفاده می شود، داروها باید حداقل پنج (5) دقیقه از هم تجویز شوند. یک قطره در چشم(های) آسیب دیده یک بار در روز عصر. (2)

3. اشکال دوز و قوت محلول چشمی حاوی نتارسودیل 0.02٪ (0.2 میلی گرم در میلی لیتر) و latanoprost 0.005٪ (0.05 میلی گرم در میلی لیتر). محلول چشمی حاوی نتارسودیل 02/0 درصد و لاتانوپروست 005/0 درصد. (3)

4. موارد منع مصرف هیچ. هیچ کدام. (4)

5. هشدارها و اقدامات احتیاطی

• رنگدانه: رنگدانه عنبیه، بافت اطراف چشم (پلک) و مژه ها ممکن است رخ دهد. رنگدانه عنبیه احتمالا دائمی است. (5.2)
• تغییر مژه: تغییر تدریجی مژه شامل افزایش طول، ضخامت و تعداد مژه ها. معمولا برگشت پذیر. (5.3)

5.1 ادم قرنیه اپیتلیال ROCKLATAN حاوی نتارسودیل است که با ادم قرنیه اپیتلیال همراه است که به صورت لانه زنبوری یا تاولی توصیف شده است و در برخی از بیماران با ادم استرومایی قرنیه از قبل وجود داشته یا به دنبال روش های چشمی که می تواند بر عملکرد اندوتلیال قرنیه تأثیر بگذارد گزارش شده است. ادم قرنیه اپیتلیال معمولاً با قطع ROCKLATAN برطرف می شود. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده درد چشم یا کاهش بینایی در حین استفاده از ROCKLATAN به پزشک خود اطلاع دهند [به واکنش های نامطلوب (6.2) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.2 رنگدانه ROCKLATAN حاوی latanoprost است که گزارش شده است که باعث ایجاد تغییراتی در بافت های رنگدانه شده می شود. شایع ترین تغییرات گزارش شده افزایش رنگدانه عنبیه، بافت اطراف چشم (پلک) و مژه ها بوده است. انتظار می رود تا زمانی که لاتانوپروست تجویز می شود، رنگدانه افزایش یابد. تغییر رنگدانه به دلیل افزایش محتوای ملانین در ملانوسیت ها است تا افزایش تعداد ملانوسیت ها. پس از قطع مصرف لاتانوپروست، رنگدانه عنبیه به احتمال زیاد دائمی است، در حالی که رنگدانه بافت اطراف چشم و تغییرات مژه در برخی بیماران برگشت پذیر گزارش شده است. بیمارانی که تحت درمان قرار می گیرند باید از احتمال افزایش رنگدانه مطلع شوند. پس از 5 سال، اثرات افزایش رنگدانه مشخص نیست. تغییر رنگ عنبیه ممکن است برای چند ماه تا سال قابل توجه نباشد. به طور معمول، رنگدانه قهوه ای اطراف مردمک به طور متحدالمرکز به سمت حاشیه عنبیه پخش می شود و کل عنبیه یا قسمت هایی از عنبیه قهوه ای تر می شود. به نظر نمی رسد که خال و کک و مک عنبیه تحت تأثیر درمان قرار نگیرند. در حالی که درمان با ROCKLATAN را می توان در بیمارانی که افزایش قابل توجهی رنگدانه عنبیه دارند ادامه داد، این بیماران باید به طور منظم معاینه شوند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.3 تغییرات مژه ROCKLATAN حاوی latanoprost است که ممکن است به تدریج باعث تغییر مژه ها و موهای زائد در چشم تحت درمان شود. این تغییرات شامل افزایش طول، ضخامت، رنگدانه، تعداد مژه ها یا موها و رشد نادرست مژه ها می شود. تغییرات مژه معمولاً پس از قطع درمان قابل برگشت است [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.4 التهاب داخل چشمی ROCKLATAN حاوی لاتانوپروست است که باید در بیماران با سابقه التهاب داخل چشمی (آریت/یووئیت) با احتیاط مصرف شود و به طور کلی در بیماران مبتلا به التهاب داخل چشمی فعال نباید استفاده شود زیرا ممکن است التهاب را تشدید کند.

5.5 ادم ماکولا ادم ماکولا، از جمله ادم ماکولا سیستوئید، در طول درمان با لاتانوپروست گزارش شده است. ROCKLATAN باید با احتیاط در بیماران آفاکی، در بیماران کاذب با پارگی کپسول عدسی خلفی، یا در بیمارانی که عوامل خطر شناخته شده برای ادم ماکولا دارند، استفاده شود.

5.6 کراتیت هرپتیک فعال شدن مجدد کراتیت هرپس سیمپلکس در طی درمان با لاتانوپروست گزارش شده است. ROCKLATAN در بیماران با سابقه کراتیت هرپسی باید با احتیاط مصرف شود. ROCKLATAN در موارد کراتیت هرپس سیمپلکس فعال باید اجتناب شود زیرا ممکن است التهاب را تشدید کند.

5.7 کراتیت باکتریایی گزارش هایی از کراتیت باکتریایی مرتبط با استفاده از ظروف چند دوز از محصولات موضعی چشمی گزارش شده است. این ظروف به طور ناخواسته توسط بیمارانی آلوده شده بودند که در بیشتر موارد، بیماری قرنیه همزمان یا اختلال در سطح اپیتلیال چشم داشتند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.8 استفاده با لنزهای تماسی لنزهای تماسی باید قبل از تجویز ROCKLATAN برداشته شوند و ممکن است 15 دقیقه پس از تجویز مجدداً وارد شوند.

7. تداخلات دارویی مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی نشان داده‌اند که زمانی که قطره‌های چشمی حاوی تیمروسال با ROCKLATAN مخلوط می‌شوند، بارش می‌تواند رخ دهد. در صورت استفاده از چنین داروهایی، باید حداقل پنج (5) دقیقه از همدیگر مصرف شوند. استفاده ترکیبی از دو یا چند پروستاگلاندین یا آنالوگ پروستاگلاندین از جمله محلول چشمی latanoprost 0.005٪ توصیه نمی شود. نشان داده شده است که تجویز این محصولات دارویی پروستاگلاندین بیش از یک بار در روز ممکن است اثر کاهش فشار داخل چشم را کاهش دهد یا باعث افزایش متناقض در IOP شود. Thimerosal: مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که زمانی که قطره های چشمی حاوی تیمروسال با ROCKLATAN مخلوط می شوند، بارش می تواند رخ دهد. در صورت استفاده از چنین داروهایی باید حداقل با فاصله 5 دقیقه مصرف شوند. (7)

6. واکنش های نامطلوب شایع ترین واکنش نامطلوب، پرخونی ملتحمه (59%) است. سایر عوارض جانبی رایج عبارتند از: درد محل تزریق (20%)، ورتیسلاهای قرنیه (15%)، و خونریزی ملتحمه (11%). (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alcon Laboratories, Inc. به شماره 1 800 757 9195 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. شایع ترین واکنش جانبی چشمی مشاهده شده در مطالعات بالینی کنترل شده با ROCKLATAN، پرخونی ملتحمه بود که در 59 درصد بیماران گزارش شده بود. پنج درصد از بیماران درمان را به دلیل پرخونی ملتحمه قطع کردند. سایر عوارض جانبی شایع چشمی گزارش شده عبارتند از: درد محل تزریق (20%)، ورتیسلاهای قرنیه (15%)، و خونریزی ملتحمه (11%). خارش چشم، کاهش حدت بینایی، افزایش اشک ریزش، ناراحتی در محل تزریق و تاری دید در 8-5 درصد بیماران گزارش شده است. سایر عوارض جانبی از کارآزمایی‌های بالینی که با اجزای جداگانه گزارش شده‌اند و در بالا ذکر نشده‌اند عبارتند از: نتارسودیل 0.02% اریتم محل تزریق، رنگ‌آمیزی قرنیه، افزایش اشک‌ریزی و اریتم پلک. لاتانوپروست 0.005% احساس بدن خارجی، کراتیت نقطه‌ای، سوزش و سوزش، خارش، افزایش رنگدانه عنبیه، اشک‌ریزش بیش از حد، ناراحتی پلک، خشکی چشم، درد چشم، پوسته‌خوردن لبه پلک، اریتم پلک، اریتم پلک، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، فتوفوفنفلوبیا چشم ادم، میالژی / آرترالژی / کمردرد و راش / واکنش های آلرژیک.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از بازاریابی از ROCKLATAN شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. Netarsudil 0.02% اختلالات چشمی: ادم قرنیه اپیتلیال در برخی از بیماران با ادم استرومایی قرنیه از قبل یا اقدامات چشمی گزارش شده است که می تواند بر عملکرد اندوتلیال قرنیه تأثیر بگذارد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8. مصرف در جمعیت های خاص 8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای در مورد محلول چشمی ROCKLATAN یا مواد فعال دارویی آن (نتارسودیل و لاتانوپروست) در زنان باردار برای اطلاع از هرگونه خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. با این حال، مواجهه سیستمیک با نتارسودیل از تجویز چشمی کم است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مطالعات تولید مثل لاتانوپروست کشندگی جنینی را در خرگوش نشان داد. هیچ کشندگی جنینی در دوز تقریباً 15 برابر بیشتر از دوز توصیه شده چشمی انسان (RHOD) مشاهده نشد. تجویز داخل وریدی نتارسودیل به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی اثرات نامطلوب جنینی در مواجهه‌های سیستمیک مرتبط بالینی ایجاد نکرد. ROCKLATAN فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. داده های حیوانی Netarsudil که روزانه با تزریق داخل وریدی به موش ها در طول اندام زایی تجویز می شود باعث سقط جنین و مرگ جنینی در دوزهای ≥0.3 mg/kg/day (126 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما در RHOD، بر اساس Cmax) می شود. سطح اثرات نامطلوب مشاهده نشده (NOAEL) برای سمیت رشد جنینی 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود (40 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما در RHOD، بر اساس Cmax). Netarsudil که روزانه با تزریق داخل وریدی به خرگوش ها در طول اندام زایی تجویز می شد باعث مرگ جنینی و کاهش وزن جنین در mg/kg/day 5 شد (1480 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما در RHOD، بر اساس Cmax). ناهنجاری‌هایی در ≥3 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (1330 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما در RHOD، بر اساس C max)، از جمله توراکوگاستروسکیزیس، فتق ناف و عدم وجود لوب میانی ریه مشاهده شد. NOAEL برای سمیت رشد جنینی 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود (214 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما در RHOD، بر اساس C max). مطالعات تولید مثل با لاتانوپروست در موش و خرگوش انجام شده است. در 4 خرگوش از 16 خرگوش باردار، هیچ جنین زنده ای با دوز تقریبا 80 برابر بیشتر از RHOD وجود نداشت. لاتانوپروست با دوز تقریباً 15 برابر بیشتر از RHOD باعث مرگ جنینی در خرگوش ها نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود نتارسودیل یا لاتانوپروست در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، مواجهه سیستمیک با نتارسودیل پس از تجویز موضعی چشمی کم است و مشخص نیست که آیا سطوح قابل اندازه گیری نتارسودیل در شیر مادر پس از تجویز موضعی چشمی وجود دارد یا خیر. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ROCKLATAN و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از ROCKLATAN در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین سالمندان و سایر بیماران بالغ مشاهده نشده است.

خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد محلول چشمی ROCKLATAN یا مواد فعال دارویی آن (نتارسودیل و لاتانوپروست) در زنان باردار وجود ندارد تا خطرات مرتبط با دارو را مشخص کند. با این حال، مواجهه سیستمیک با نتارسودیل از تجویز چشمی کم است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مطالعات تولید مثل لاتانوپروست کشندگی جنینی را در خرگوش نشان داد. هیچ کشندگی جنینی در دوز تقریباً 15 برابر بیشتر از دوز توصیه شده چشمی انسان (RHOD) مشاهده نشد. تجویز داخل وریدی نتارسودیل به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی اثرات نامطلوب جنینی در مواجهه‌های سیستمیک مرتبط بالینی ایجاد نکرد. ROCKLATAN فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. داده های حیوانی Netarsudil که روزانه با تزریق داخل وریدی به موش ها در طول اندام زایی تجویز می شود باعث سقط جنین و مرگ جنینی در دوزهای ≥0.3 mg/kg/day (126 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما در RHOD، بر اساس Cmax) می شود. سطح اثرات نامطلوب مشاهده نشده (NOAEL) برای سمیت رشد جنینی 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود (40 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما در RHOD، بر اساس Cmax). Netarsudil که روزانه با تزریق داخل وریدی به خرگوش ها در طول اندام زایی تجویز می شد باعث مرگ جنینی و کاهش وزن جنین در mg/kg/day 5 شد (1480 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما در RHOD، بر اساس Cmax). ناهنجاری‌هایی در ≥3 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (1330 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما در RHOD، بر اساس C max)، از جمله توراکوگاستروسکیزیس، فتق ناف و عدم وجود لوب میانی ریه مشاهده شد. NOAEL برای سمیت رشد جنینی 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود (214 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما در RHOD، بر اساس C max). مطالعات تولید مثل با لاتانوپروست در موش و خرگوش انجام شده است. در 4 خرگوش از 16 خرگوش باردار، هیچ جنین زنده ای با دوز تقریبا 80 برابر بیشتر از RHOD وجود نداشت. لاتانوپروست با دوز تقریباً 15 برابر بیشتر از RHOD باعث مرگ جنینی در خرگوش ها نشد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و سایر بزرگسالان مشاهده نشده است.

11. توصیف ROCKLATAN (محلول چشمی نتارسودیل و لاتانوپروست) 0.02٪/0.005٪ ترکیبی با دوز ثابت از یک مهارکننده روکیناز و یک آنالوگ پروستاگلاندین F2α است. نام شیمیایی نتارسودیل دیمسیلات: (S)-4-(3-آمینو-1-(ایزوکینولین-6-ایل-آمینو)-1-اکسوپروپان-2-ایل) بنزیل 2،4-دی متیل بنزوات دیمسیلات است. فرمول مولکولی آن C 30 H 35 N 3 O 9 S 2 و ساختار شیمیایی آن عبارت است از: Netarsudil mesylate پودری به رنگ زرد روشن تا سفید است که آزادانه در آب محلول، محلول در متانول، به ندرت در دی متیل فرمامید محلول و عملاً در دی کلرومتان و هپتان نامحلول است. نام شیمیایی لاتانوپروست: ایزوپروپیل-(Z)-7[1R,2R,3R,5S) 3,5-دی هیدروکسی-2-[(3R)-3-هیدروکسی-5-فنیل پنتیل]سیکلوپنتیل]-5-هپتنوات است. فرمول مولکولی آن C 26 H 40 O 5 و ساختار شیمیایی آن عبارت است از: لاتانوپروست روغنی بی رنگ تا کمی زرد است که در استونیتریل بسیار محلول و در استون، اتانول، اتیل استات، ایزوپروپانول، متانول و اکتانول آزادانه محلول است. عملاً در آب نامحلول است. ROCKLATAN (محلول چشمی نتارسودیل و لاتانوپروست) 0.02%/0.005% به عنوان محلول آبی استریل، ایزوتونیک و بافری از نتارسودیل مزیلات و لاتانوپروست با pH تقریباً 5 و اسمولالیته تقریباً 295 mmol/ks عرضه می‌شود. هر میلی لیتر ROCKLATAN حاوی 0.20 میلی گرم نتارسودیل (معادل 0.28 میلی گرم نتارسودیل دایمسیلات) و 0.05 میلی گرم لاتانوپروست است. بنزالکونیوم کلرید 0.02 درصد به عنوان نگهدارنده اضافه می شود. مواد غیر فعال عبارتند از: اسید بوریک، مانیتول، هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH و آب برای تزریق. ساختار شیمیایی netarsudil mesylate ساختار شیمیایی latanoprost

12. فارماکولوژی بالینی 12.1 مکانیسم اثر ROCKLATAN از دو جزء تشکیل شده است: netarsudil و latanoprost. هر یک از این دو جزء باعث کاهش فشار داخل چشمی بالا می شود. IOP بالا نشان دهنده یک عامل خطر اصلی برای از دست دادن میدان گلوکوماتوز است. هرچه سطح IOP بیشتر باشد، احتمال آسیب عصب بینایی و از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز بیشتر می شود. اعتقاد بر این است که ROCKLATAN با افزایش خروجی زلالیه، IOP را کاهش می دهد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب مواجهه سیستمیک نتارسودیل و متابولیت فعال آن، AR-13503، در 18 فرد سالم پس از تجویز موضعی چشمی محلول چشمی نتارسودیل 0.02 درصد یک بار در روز (1 قطره دو طرفه در صبح) به مدت 8 روز بررسی شد. غلظت پلاسمایی نتارسودیل (حد پایین تعیین کمیت (LLOQ) 0.100 نانوگرم در میلی لیتر) پس از دوز در روز 1 و روز 8 وجود نداشت. تنها 1 غلظت پلاسمایی در 0.11 نانوگرم در میلی لیتر برای متابولیت فعال برای 1 نفر در روز 8 در 8 ساعت پس از دوز مشاهده شد. توزیع حجم توزیع در انسان 0.02 ± 0.16 L/kg است. لاتانوپروست از طریق قرنیه جذب می شود، جایی که پیش داروی ایزوپروپیل استر به شکل اسیدی هیدرولیز می شود تا از نظر بیولوژیکی فعال شود. اسید لاتانوپروست را می توان در زلالیه در 4 ساعت اول و در پلاسما فقط در یک ساعت اول پس از تجویز موضعی اندازه گیری کرد. متابولیسم پس از دوز موضعی چشمی، نتارسودیل توسط استرازها در چشم به یک متابولیت فعال، AR-13503 متابولیزه می شود. لاتانوپروست، یک پیش داروی ایزوپروپیل استر، توسط استرازهای قرنیه به اسید فعال بیولوژیکی هیدرولیز می شود. اسید فعال لاتانوپروست که به گردش خون سیستمیک می رسد عمدتاً توسط کبد به متابولیت های 1,2-dinor و 1,2,3,4-tetranor از طریق اکسیداسیون اسید چرب بتا متابولیزه می شود. دفع: حذف اسید لاتانوپروست از پلاسمای انسان پس از تزریق داخل وریدی و موضعی سریع است (t ½ = 17 دقیقه). کلیرانس سیستمیک تقریباً 7 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است. به دنبال اکسیداسیون بتا کبد، متابولیت ها عمدتاً از طریق کلیه ها حذف می شوند. تقریباً 88٪ و 98٪ از دوز تجویز شده به ترتیب در ادرار پس از دوز موضعی و وریدی بازیابی می شود.

ROCKLATAN از دو جزء تشکیل شده است: netarsudil و latanoprost. هر یک از این دو جزء باعث کاهش فشار داخل چشمی بالا می شود. IOP بالا نشان دهنده یک عامل خطر اصلی برای از دست دادن میدان گلوکوماتوز است. هرچه سطح IOP بیشتر باشد، احتمال آسیب عصب بینایی و از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز بیشتر می شود. اعتقاد بر این است که ROCKLATAN با افزایش خروجی زلالیه، IOP را کاهش می دهد.

جذب قرار گرفتن در معرض سیستمیک نتارسودیل و متابولیت فعال آن، AR-13503، در 18 فرد سالم پس از تجویز موضعی چشمی محلول چشمی نتارسودیل 0.02 درصد یک بار در روز (1 قطره دو طرفه در صبح) به مدت 8 روز مورد بررسی قرار گرفت. هیچ غلظت قابل سنجش پلاسمایی نتارسودیل (حد پایین کمیت (LLOQ) 0.100 نانوگرم در میلی لیتر) پس از دوز در روز 1 و روز 8 وجود نداشت. تنها 1 غلظت پلاسما در 0.11 نانوگرم در میلی لیتر برای متابولیت فعال برای 1 نفر در روز 8 در 8 ساعت پس از مصرف دوز مشاهده شد. توزیع حجم توزیع در انسان 0.02 ± 0.16 L/kg است. لاتانوپروست از طریق قرنیه جذب می شود، جایی که پیش داروی ایزوپروپیل استر به شکل اسیدی هیدرولیز می شود تا از نظر بیولوژیکی فعال شود. اسید لاتانوپروست را می توان در زلالیه در 4 ساعت اول و در پلاسما فقط در یک ساعت اول پس از تجویز موضعی اندازه گیری کرد. متابولیسم پس از دوز موضعی چشمی، نتارسودیل توسط استرازها در چشم به یک متابولیت فعال، AR-13503 متابولیزه می شود. لاتانوپروست، یک پیش داروی ایزوپروپیل استر، توسط استرازهای قرنیه به اسید فعال بیولوژیکی هیدرولیز می شود. اسید فعال لاتانوپروست که به گردش خون سیستمیک می رسد عمدتاً توسط کبد به متابولیت های 1,2-dinor و 1,2,3,4-tetranor از طریق اکسیداسیون اسید چرب بتا متابولیزه می شود. دفع: حذف اسید لاتانوپروست از پلاسمای انسان پس از تزریق داخل وریدی و موضعی سریع است (t ½ = 17 دقیقه). کلیرانس سیستمیک تقریباً 7 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است. به دنبال اکسیداسیون بتا کبد، متابولیت ها عمدتاً از طریق کلیه ها حذف می شوند. تقریباً 88٪ و 98٪ از دوز تجویز شده به ترتیب در ادرار پس از دوز موضعی و وریدی بازیابی می شود.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی نتارسودیل انجام نشده است. زمانی که لاتانوپروست از طریق گاواژ خوراکی در دوزهای حداکثر 170 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2800 برابر RHOD) به ترتیب تا 20 و 24 ماه تجویز شد، در موش‌ها یا موش‌ها سرطان‌زا نبود. جهش زایی Netarsudil در تست ایمز، در آزمایش لنفوم موش، یا در تست میکرونوکلئوس موش صحرایی in vivo جهش زا نبود. لاتانوپروست در باکتری‌ها، لنفوم موش یا در آزمایش‌های میکرونوکلئوس موش جهش‌زا نبود. انحرافات کروموزومی در شرایط آزمایشگاهی با لنفوسیت های انسانی مشاهده شد. مطالعات in vitro و in vivo اضافی در مورد سنتز DNA برنامه‌ریزی نشده در موش‌ها منفی بود. اختلال در باروری مطالعات برای ارزیابی اثرات نتارسودیل بر باروری نر یا ماده در حیوانات انجام نشده است. لاتانوپروست در مطالعات حیوانی اثری بر باروری مردانه یا زنانه نشان نداده است.

17. PATIENT COUNSELING INFORMATION Potential for Pigmentation Advise patients about the potential for increased brown pigmentation of the iris, which may be permanent. Inform patients about the possibility of eyelid skin darkening, which may be reversible after discontinuation of ROCKLATAN [see Warnings and Precautions ( 5.2 ) ]. Potential for Eyelash Changes Inform patients of the possibility of eyelash and vellus hair changes in the treated eye during treatment with ROCKLATAN. These changes may result in a disparity between eyes in length, thickness, pigmentation, number of eyelashes or vellus hairs, and/or direction of eyelash growth. Eyelash changes are usually reversible upon discontinuation of treatment. Handling the Container Instruct patients to avoid allowing the tip of the dispensing container to contact the eye, surrounding structures, fingers, or any other surface in order to minimize contamination of the solution. Serious damage to the eye and subsequent loss of vision may result from using contaminated solutions [see Warnings and Precautions ( 5.7 ) ]. When to Seek Physician Advice Advise patients that if they develop an intercurrent ocular condition (e.g., trauma, or infection, or decreased vision with or without eye pain), have ocular surgery, or develop any ocular reactions, particularly conjunctivitis and eyelid reactions, they should immediately seek their physician’s advice concerning the continued use of ROCKLATAN. Use with Contact Lenses Advise patients that ROCKLATAN contains benzalkonium chloride, which may be absorbed by soft contact lenses. Contact lenses should be removed prior to instillation of ROCKLATAN and may be reinserted 15 minutes following its administration. Use with Other Ophthalmic Drugs If more than 1 topical ophthalmic drug is being used, the drugs should be administered at least 5 minutes between applications. Missed Dose Advise patients that if one dose is missed, treatment should continue with the next dose in the evening. © 2024-2025 Alcon Inc. U.S. Pat.: www.alconpatents.com ALCON LABORATORIES, Inc., Fort Worth, Texas 76134 1-800-757-9195 Alcon.medinfo@alcon.com