نتوپیتانت و پالونوسترون

دوز توصیه شده کپسول AKYNZEO: دوز توصیه شده یک کپسول AKYNZEO است که 1 ساعت قبل از شروع شیمی درمانی، با یا بدون غذا تجویز می شود. ( 2.1 ) تهیه و تجویز تزریق AKYNZEO به صورت ویال آماده برای استفاده (همراه آویز) یا ویال قابل رقیق شدن عرضه می شود. (2.2) AKYNZEO برای تزریق نیاز به رقیق شدن قبل از تجویز دارد. ( 2.3 ) برای اطلاعات مربوط به آماده سازی، تجویز و ناسازگاری های هر محصول به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.2، 2.3، 2.4)

2.1 دوز توصیه شده دوزهای توصیه شده AKYNZEO و دگزامتازون در بزرگسالان برای پیشگیری از حالت تهوع و استفراغ مرتبط با تجویز شیمی درمانی امتوژنیک در جدول 1 نشان داده شده است. کپسول های AKYNZEO را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. جدول 1: رژیم درمان ضد استفراغ رژیم درمانی روز 1 روز 2 تا 4 شیمی درمانی با امتوژن بسیار بالا، از جمله شیمی درمانی مبتنی بر سیس پلاتین کپسول AKYNZEO 1 کپسول AKYNZEO 1 ساعت قبل از شیمی درمانی دگزامتازون 8 میلی گرم یک بار در روز دگزامتازون 3 دقیقه قبل از EO12 دگزامتازون و AKYNZEO تزریق 1 ویال AKYNZEO بیش از 30 دقیقه از 30 دقیقه قبل انفوزیون کنید شیمی درمانی [نگاه کنید به مقدار و نحوه تجویز (2.2)] دگزامتازون 8 میلی گرم یک بار در روز دگزامتازون 12 میلی گرم 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی. دگزامتازون 12 میلی گرم 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی 2.2 تهیه و تجویز تزریق AKYNZEO (آماده برای استفاده و قابل رقیق شدن) تزریق AKYNZEO به صورت ویال آماده برای استفاده (همراه آویز) یا ویال قابل رقیق شدن عرضه می شود. تزریق AKYNZEO (آماده برای استفاده؛ با آویز) برای دستورالعمل های آماده سازی تزریق AKYNZEO (آماده برای استفاده) برای انفوزیون داخل وریدی به جدول 2 مراجعه کنید. تزریق AKYNZEO (آماده استفاده) نیازی به رقیق شدن قبل از تجویز ندارد. جدول 2: تهیه و تجویز AKYNZEO تزریق (آماده استفاده) برای انفوزیون داخل وریدی مرحله 1 قبل از تجویز، محلول را از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات و/یا تغییر رنگ ویال را دور بیندازید. مرحله 2 با استفاده از تکنیک آسپتیک، یک مجموعه داخل وریدی تهویه شده را از طریق سپتوم ویال وارد کنید. هنگامی که درپوش سوراخ شد، بلافاصله استفاده کنید. مرحله 3 برای تزریق، ویال را معکوس کرده و با استفاده از بند چسبانده شده به پایین ویال آویزان کنید. مرحله 4 بیش از 30 دقیقه به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. در پایان انفوزیون، خط انفوزیون را با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا با تزریق 5٪ دکستروز، USP بشویید تا از تجویز کامل دارو اطمینان حاصل کنید. تزریق AKYNZEO (آماده برای استفاده) فاقد مواد نگهدارنده ضد میکروبی است و فقط برای یک بار مصرف در نظر گرفته شده است. سازگاری تزریق AKYNZEO (آماده برای استفاده) با دگزامتازون سدیم فسفات داخل وریدی سازگار است که می تواند به طور همزمان انفوزیون شود. دگزامتازون سدیم فسفات را به ویال تزریقی AKYNZEO (آماده استفاده) اضافه نکنید. پایداری و ذخیره سازی بلافاصله پس از سوراخ شدن درپوش استفاده کنید. تزریق AKYNZEO (برای رقیق شدن) برای دستورالعمل های آماده سازی تزریق AKYNZEO (برای رقیق شدن) برای انفوزیون داخل وریدی با رقیق سازی به جدول 3 مراجعه کنید. جدول 3: آماده سازی و تجویز تزریق AKYNZEO (برای رقیق شدن) برای انفوزیون داخل وریدی مرحله 1 قبل از تجویز، محلول را از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات و/یا تغییر رنگ ویال را دور بیندازید. مرحله 2 به صورت آسپتیک یک ویال یا کیسه انفوزیون پر شده با 30 میلی لیتر تزریق دکستروز 5٪، USP یا تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP آماده کنید. مرحله 3 کل حجم محلول را از ویال AKYNZEO (20 میلی‌لیتر) خارج کنید و آن را به داخل ویال یا کیسه انفوزیون حاوی 30 میلی‌لیتر تزریق 5 درصد دکستروز، USP یا تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، USP منتقل کنید تا حجم کل 50 میلی‌لیتر به دست آید. مرحله 4 به آرامی ویال یا کیسه را برعکس کنید تا کاملا حل شود. مرحله 5 قبل از تجویز، محلول رقیق شده نهایی را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات و/یا تغییر رنگ ویال یا کیسه را دور بیندازید. مرحله 6 بیش از 30 دقیقه به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. در پایان انفوزیون، خط انفوزیون را با همان محلول حامل بشویید تا از تجویز کامل دارو اطمینان حاصل کنید. تزریق AKYNZEO (برای رقیق شدن) فاقد مواد نگهدارنده ضد میکروبی است و فقط برای یک بار مصرف در نظر گرفته شده است. سازگاری تزریق AKYNZEO (برای رقیق شدن) با دگزامتازون سدیم فسفات داخل وریدی سازگار است که می تواند به کیسه انفوزیون حاوی محلول AKYNZEO اضافه شود یا به طور همزمان انفوزیون شود. پایداری و نگهداری کل زمان از رقیق شدن تا شروع انفوزیون، با یا بدون دگزامتازون سدیم فسفات داخل وریدی، نباید از 24 ساعت تجاوز کند. محلول رقیق شده نهایی را در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید.

2.3 آماده سازی و تجویز AKYNZEO برای تزریق برای دستورالعمل های آماده سازی AKYZNEO برای تزریق به جدول 4 مراجعه کنید. AKYNZEO برای تزریق نیاز به رقیق شدن قبل از تجویز دارد. جدول 4: آماده سازی و تجویز AKYNZEO برای تزریق مرحله 1 20 میلی لیتر تزریق دکستروز 5٪، USP یا تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP را به صورت آسپتیک به داخل ویال تزریق کنید. اطمینان حاصل کنید که حلال در امتداد دیواره ویال به ویال اضافه شده است و به منظور جلوگیری از کف کردن، فوران نشده است. ویال را به آرامی بچرخانید. مرحله 2 به صورت آسپتیک یک ویال یا کیسه انفوزیون پر شده با 30 میلی لیتر تزریق دکستروز 5٪، USP یا تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP آماده کنید. مرحله 3 تمام حجم محلول را از ویال AKYNZEO خارج کرده و آن را به داخل ویال یا کیسه انفوزیون حاوی 30 میلی لیتر تزریق 5 درصد دکستروز، USP یا تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، USP منتقل کنید تا حجم کل 50 میلی لیتر به دست آید. مرحله 4 به آرامی ویال یا کیسه را برعکس کنید تا کاملا حل شود. مرحله 5 قبل از تجویز، محلول رقیق شده نهایی را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات و/یا تغییر رنگ ویال یا کیسه را دور بیندازید. مرحله 6 بیش از 30 دقیقه به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. در پایان انفوزیون، خط انفوزیون را با همان محلول حامل بشویید تا از تجویز کامل دارو اطمینان حاصل کنید. AKYNZEO برای تزریق حاوی مواد نگهدارنده ضد میکروبی نیست، فقط برای یک بار مصرف در نظر گرفته شده است. سازگاری AKYNZEO برای تزریق با دگزامتازون سدیم فسفات داخل وریدی سازگار است که می تواند به کیسه انفوزیون حاوی محلول AKYNZEO اضافه شود یا به طور همزمان انفوزیون شود. پایداری و نگهداری کل زمان از بازسازی تا شروع انفوزیون، با یا بدون دگزامتازون سدیم فسفات داخل وریدی، نباید از 24 ساعت تجاوز کند. محلول آماده شده و محلول رقیق شده نهایی را در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید.

2.4 ناسازگاری AKYNZEO برای تزریق و AKYNZEO Injection AKYNZEO برای تزریق، تزریق AKYNZEO (آماده استفاده) و تزریق AKYNZEO (تا رقیق شود) با هر محلول حاوی کلسیم، غلظت های دو ظرفیتی ناسازگار هستند. تزریق رینگر و راه حل هارتمن اطلاعات محدودی در مورد سازگاری AKYNZEO برای تزریق، تزریق AKYNZEO (آماده استفاده) و تزریق AKYNZEO (تا رقیق شود) با سایر مواد داخل وریدی، افزودنی ها یا سایر داروها به استثنای دگزامتازون داخل وریدی (دگزامتازون 2.2. , 2.3 )] و نباید آنها را به محلول AKYNZEO اضافه کرد یا انفوزیون کرد. به طور همزمان اگر از همان خط داخل وریدی برای انفوزیون متوالی چندین داروی مختلف استفاده می شود، خط را قبل و بعد از انفوزیون محلول AKYNZEO با تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP شستشو دهید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب مشاهده می شود: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥3٪) برای کپسول‌های AKYNZEO عبارتند از سردرد، آستنی، سوء هاضمه، خستگی و بی‌خطری، یبوست (6) AKYNZEO برای تزریق به طور کلی مشابه آنچه در کپسول های AKYNZEO مشاهده می شود بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با هلسین با شماره 1-844-357-4668 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کپسول های AKYNZEO ایمنی کلی کپسول های AKYNZEO در 1538 بیمار سرطانی و افراد سالم در آزمایشات بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض AKYNZEO در 1169 بیمار سرطانی است، که حداقل یک چرخه شیمی‌درمانی سرطان را در 3 کارآزمایی کنترل‌شده فعال دریافت کرده‌اند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، از جمله 782 مورد در معرض AKYNZEO برای حداقل 4 چرخه و حداقل 321 سیکل از حداکثر 2 تا 6 سیکل قرار گرفته‌اند. شیمی درمانی میانگین سنی 55 سال، 79 درصد زن، 83 درصد سفیدپوست، 13 درصد آسیایی و 4 درصد اسپانیایی تبار بودند. همه بیماران یک دوز خوراکی AKYNZEO را 1 ساعت قبل از شروع هر چرخه شیمی درمانی دریافت کردند. در همه مطالعات، دگزامتازون به همراه AKYNZEO تجویز شد [به مطالعات بالینی (14.1)، جدول 16 و جدول 18 مراجعه کنید. شیمی درمانی بر پایه سیس پلاتین بسیار امتوژنیک در یک مطالعه تک چرخه بر روی بیمارانی که شیمی درمانی بر پایه سیس پلاتین دریافت می کردند، 136 بیمار با AKYNZEO تحت درمان قرار گرفتند. جدول 5 واکنش های نامطلوب گزارش شده را با بروز حداقل 3% نشان می دهد و نرخ AKYNZEO برای آنها بیشتر از پالونوسترون به تنهایی است. جدول 5: عوارض جانبی در ≥3٪ از بیماران سرطانی که کپسول AKYNZEO و شیمی‌درمانی بر پایه سیس پلاتین دریافت می‌کنند (چرخه 1) واکنش‌های نامطلوب AKYNZEO netupitant 300 میلی‌گرم / پالونوسترون 0.5 میلی‌گرم 0.5 میلی‌گرم N50. سوء هاضمه 4% 2% خستگی 4% 2% یبوست 3% 1% اریتم 3% 2% شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسایکلین و سیکلوفسفامید در مطالعه ای روی بیماران دریافت کننده شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسیکلین و سیکلوفسفامید، 725 بیمار با کپسول های AKYNZEO در طول چرخه 1 تحت درمان قرار گرفتند و 635 نفر از این بیماران تا 8 سیکل در یک پسوند چرخه چندگانه ادامه دادند. جدول 6 واکنش های نامطلوب گزارش شده را با بروز حداقل 3 درصد نشان می دهد و نرخ کپسول های AKYNZEO در طول چرخه 1 بیشتر از پالونوسترون به تنهایی بود. پروفایل واکنش نامطلوب در چرخه های بعدی مشابه آنچه در چرخه 1 مشاهده شد بود. جدول 6: عوارض جانبی در بیش از 3 درصد از بیماران سرطانی که کپسول AKYNZEO و شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسایکلین و سیکلوفسفامید دریافت می کنند (چرخه 1) واکنش های جانبی AKYNZEO netupitant 300 میلی گرم / 5/0 میلی گرم پالونوسترون 0.5 میلی گرم (5/0 میلی گرم پالونوسترون = 7/5 میلی گرم) (N=725) سردرد 9% 7% استنی 8% 7% خستگی 7% 5% علاوه بر عوارض جانبی نشان داده شده در بالا، گزارشاتی از افزایش همزمان ترانس آمینازها بیش از 3 برابر حد بالای بیلی روبین طبیعی و کل در هر دو بازوی دو کارآزمایی که کپسول های AKYNZEO را با پالونوسترون خوراکی مقایسه کردند، و فراوانی این افزایش ها بین گروه های درمانی قابل مقایسه بود. جدول 7 را ببینید. جدول 7: عملکرد کبد ناهنجاری های آزمایشگاهی ULN = حد بالایی تغییرات آزمایشگاهی نرمال AKYNZEO netupitant 300 میلی گرم/ پالونوسترون 0.5 میلی گرم N=861 پالونوسترون 0.5 میلی گرم N=861 AST > 3 x ULN و/یا ALT > 3 x ULN 5٪ (0.6%) AST > 10 x ULN و/یا ALT > 10 x ULN با بیلی روبین تام > ULN - 2 (0.2%) AST > 3 x ULN و/یا ALT > 3 x ULN با بیلی روبین کل ≥ 2 x ULN 1 (0.1%) 1 (0.1٪) در یک مطالعه ایمنی چند چرخه روی 412 بیمار، مشخصات ایمنی کپسول های AKYNZEO (308=n) با آپپریپیتانت و پالونوسترون (104=n) در بیمارانی که تحت سیکل های اولیه و تکراری قرار گرفتند (متوسط 5 سیکل، محدوده 1-14 سیکل cilatin، از جمله carbop) قابل مقایسه بود. رژیم های اگزالیپلاتین و دوکسوروبیسین در این مطالعه هیچ گزارشی مبنی بر افزایش همزمان ترانس آمینازها بیش از 3 برابر حد بالای بیلی روبین طبیعی و تام در هر دو بازو وجود نداشت. در یک مطالعه تصادفی بالینی غیرحقوری، که پالونوسترون خوراکی 0.5 میلی‌گرم را با پالونوسترون داخل وریدی 0.25 میلی‌گرم در بیماران سرطانی که برنامه‌ریزی شده برای دریافت سیس‌پلاتین بسیار امتوژنیک (بیش از یا مساوی 70 میلی‌گرم بر متر مربع) بر اساس شیمی‌درمانی مبتنی بر آروموتراپی مقایسه کردند، دو بیمار (2/39 درصد داخل 39 درصد) بودند. افزایش همزمان ترانس آمینازها و بیلی روبین تام داشتند. افزایش ترانس آمینازها بیش از 10 برابر حد بالای طبیعی نبود. AKYNZEO برای تزریق ایمنی AKYNZEO برای تزریق در 203 بیمار در یک مطالعه بالینی ایمنی چند چرخه با کنترل فعال (متوسط 4 سیکل، محدوده 1-4 چرخه) در بیماران دریافت کننده رژیم های HEC، بدون آنتراسایکلین به همراه سیکلوفسفامید، (مانند کار، موسفامین کار، سیکلوفسفامید، سیکلوفسفامید، سیکلوفاسفامید) مورد ارزیابی قرار گرفت. و مکلورتامین) در مقایسه با 201 بیمار دریافت کننده AKYNZEO کپسول (NCT02517021). میانگین سنی 60 سال، 46 درصد زن، 99.5 درصد سفیدپوست، 0.3 درصد آسیایی و 0.3 درصد اسپانیایی تبار بودند. همه بیماران یک دوز واحد از AKYNZEO را برای تزریق 30 دقیقه قبل از شروع هر چرخه شیمی درمانی دریافت کردند. دگزامتازون همراه با AKYNZEO تجویز شد. مشخصات ایمنی AKYNZEO برای تزریق به طور کلی مشابه با کپسول های AKYNZEO بود.

بارداری: ممکن است باعث آسیب جنین شود (8.1). نارسایی کبد: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری شود (8.6) نارسایی کلیوی: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی خودداری شود (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود موجود در مورد استفاده از AKYNZEO در زنان باردار برای اطلاع از خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی با نتوپیتانت، پس از تجویز خوراکی روزانه در موش های باردار در طول دوره اندام زایی در دوزهای حداکثر 3.7 برابر AUC انسان (ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما) در دوز منفرد توصیه شده برای هر دوره شیمی درمانی، هیچ اثری بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. با این حال، پس از تجویز خوراکی روزانه نتوپیتانت در خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی با دوزهای حداقل 0.2 برابر AUC انسان در دوز منفرد توصیه شده برای هر چرخه شیمی درمانی، افزایش وابسته به دوز در عوارض جانبی روی رشد جنین و جنین مشاهده شد. تجویز خوراکی روزانه نتوپیتانت در موش‌های صحرایی تا 3.7 برابر AUC انسان در دوز توصیه‌شده در طول اندام‌زایی در طول شیردهی، هیچ اثر نامطلوبی در فرزندان ایجاد نکرد (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی با fosnetupitant، استخوان سازی تاخیری پوبیس پس از تجویز داخل وریدی در موش ها در طول دوره اندام زایی با دوز 3 برابر AUC انسان برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه شده برای هر دوره شیمی درمانی رخ داد. در خرگوش های باردار، با تجویز روزانه داخل وریدی فوسنتوپیتانت در طول دوره اندام زایی در دوزهای تا 9 برابر AUC انسان برای فوسنتوپیتانت و 0.4 برابر AUC انسان برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه شده برای هر دوره شیمی درمانی، افزایش تحلیل مشاهده شد. تجویز روزانه داخل وریدی fosnetupitant (3 برابر AUC انسان برای netupitant در دوز منفرد توصیه شده که باید با هر چرخه شیمی درمانی داده شود) در موش ها در طول اندام زایی از طریق شیردهی وزن بدن کمتری را در فرزندان در هنگام تولد از طریق بلوغ ایجاد کرد و رشد فیزیکی را به تاخیر انداخت (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی با پالونوسترون، پس از تجویز خوراکی در طول دوره اندام زایی در دوزهای تا 921 و 1841 برابر دوز خوراکی توصیه شده در موش و خرگوش، هیچ اثری بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). بر اساس داده‌های حیوانی از مطالعات نتوپیتانت، به زنان باردار در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی Netupitant تجویز خوراکی روزانه تا 30 میلی‌گرم/کیلوگرم نتوپیتانت در موش‌ها (3.7 برابر AUC انسان در دوز منفرد توصیه‌شده با هر سیکل شیمی‌درمانی) در طول دوره ارگانوژنز هیچ تأثیری بر رشد جنین و جنین نداشت. با این حال، افزایش بروز ناهنجاری‌های خارجی و اسکلتی در جنین‌های خرگوش پس از تجویز خوراکی روزانه نتوپیتانت در خرگوش‌ها با دوز 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز و بالاتر (0.2 برابر AUC انسان در دوز منفرد توصیه‌شده با هر چرخه شیمی‌درمانی) در طول دوره اندام‌زایی مشاهده شد. این ناهنجاری‌ها شامل ناهنجاری‌های موقعیتی در اندام‌ها و پنجه‌ها و استخوان‌های استرنبرای ذوب شده بود. کاهش وزن جنین خرگوش با mg/kg/day 30 رخ داد. سمیت مادری در خرگوش ها (یعنی کاهش وزن بدن در طول دوره درمان) نیز در 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. تجویز خوراکی روزانه تا 30 میلی گرم/کیلوگرم نتوپیتانت (3.7 برابر AUC انسان در دوز توصیه شده) در موش صحرایی در طول ارگانوژنز تا شیردهی هیچ عارضه جانبی در فرزندان ایجاد نکرد. Fosnetupitant تجویز روزانه 39 mg/kg/day fosnetupitant در موش‌های صحرایی (3 برابر AUC انسان برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه شده که باید با هر سیکل شیمی‌درمانی داده شود) در طول دوره ارگانوژنز باعث استخوان‌سازی تاخیری پوبیس شد. هیچ اثری بر رشد جنین و جنین با تجویز روزانه تا 13 میلی گرم بر کیلوگرم فوسنتوپیتان در موش ها مشاهده نشد (2 برابر AUC انسان برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه شده برای هر دوره شیمی درمانی). با توجه به محدود بودن مواجهه سیستمیک با fosnetupitant در موش های باردار، امکان مقایسه بر اساس AUC از قرار گرفتن در معرض fosnetupitant در موش ها و انسان وجود ندارد. افزایش جذب با تجویز روزانه وریدی فوسنتوپیتانت 6 میلی گرم/کیلوگرم در روز و بالاتر در خرگوش مشاهده شد (9 برابر AUC انسان برای fosnetupitant و 0.4 برابر AUC انسان برای netupitant در دوز منفرد توصیه شده که باید با هر چرخه شیمی درمانی داده شود) در طول دوره ارگانوژنز. در خرگوش ها با دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5.4 برابر AUC انسان برای فوسنتوپیتانت و 0.4 برابر AUC انسان برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه شده برای هر دوره شیمی درمانی) مشاهده نشد. تجویز روزانه 39 میلی‌گرم بر کیلوگرم فوسنتوپیتانت در موش‌ها (3 برابر AUC برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه‌شده با هر سیکل شیمی‌درمانی) در طول اندام‌زایی از طریق شیردهی باعث کاهش وزن بدن در فرزندان در بدو تولد تا بلوغ و تاخیر در رشد جسمانی (جدا شدن سنجاق، باز شدن چشم و قبل از آن) شد. این اثرات با سمیت مادر (کاهش افزایش وزن و مصرف غذا) همراه بود. هیچ اثری در فرزندان یا مادران با دوز 13 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر AUC انسان برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه شده با هر سیکل شیمی درمانی) مشاهده نشد. پالونوسترون در مطالعات تولید مثل حیوانی با پالونوسترون، هیچ اثری بر رشد جنین و جنین در موش‌های باردار مشاهده نشد که دوز خوراکی تا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (921 برابر دوز خوراکی توصیه‌شده بر اساس سطح بدن) یا خرگوش‌های باردار که دوزهای خوراکی تا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بر اساس سطح دوز توصیه‌شده در طول دوره یا 184 برابر سطح توصیه‌شده در بدن دریافت کردند. اندام زایی

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود نتوپیتانت (یا فوسنتوپیتانت) یا پالونوسترون در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به AKYNZEO و هر گونه اثر نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از AKYNZEO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی AKYNZEO در بیماران زیر 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 1169 بیمار سرطانی بزرگسالی که در مطالعات بالینی با کپسول AKYNZEO تحت درمان قرار گرفتند، 18 درصد سن 65 سال و بالاتر و 2 درصد بالای 75 سال داشتند. ماهیت و فراوانی عوارض جانبی در بیماران مسن و جوان‌تر مشابه بود. در دو کارآزمایی که AKYNZEO را با پالونوسترون مقایسه کردند، تجزیه و تحلیل اکتشافی تأثیر سن بر کارایی انجام شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعه 1 در بیماران تحت درمان با شیمی درمانی سیس پلاتین، در بین بیماران کمتر از 65 سال، 115 مورد با AKYNZEO و 116 با پالونوسترون به تنهایی درمان شدند. در میان بیماران 65 سال یا بیشتر، 20 نفر با AKYNZEO و 20 نفر با پالونوسترون به تنهایی درمان شدند. تفاوت در میزان پاسخ کامل (CR) بین AKYNZEO و پالونوسترون به تنهایی بین دو گروه سنی در هر دو فاز حاد و تاخیری مشابه بود. در مطالعه 2 در بیماران تحت درمان با آنتراسیکلین ها به همراه شیمی درمانی سیکلوفسفامید، در بین بیماران کمتر از 65 سال، 608 نفر با AKYNZEO و 602 با پالونوسترون به تنهایی درمان شدند. در میان بیماران 65 سال یا بیشتر، 116 مورد با AKYNZEO و 123 با پالونوسترون به تنهایی درمان شدند. تفاوت در نرخ CR بین AKYNZEO و پالونوسترون به تنهایی (4٪ در <65 سال و 2٪ در> 65 سال) بین دو گروه سنی در فاز حاد مشابه بود. در فاز تاخیری، تفاوت در میزان CR بین AKYNZEO و پالونسترون به تنهایی (9٪ در <65 سال و 1٪ در ≥ 65 سال) در بیماران <65 سال عددی بالاتر بود. این تفاوت بین گروه‌های سنی در مرحله تاخیری مطالعه 2 ممکن است تا حدی با CR بالاتر در فاز تاخیری مرتبط با پالونوسترون به تنهایی در گروه سنی بالاتر (81%) نسبت به بیماران جوان‌تر تحت درمان با پالونوسترون به تنهایی (67%) توضیح داده شود. از 239 بیمار سرطانی بزرگسالی که تحت درمان با AKYNZEO برای تزریق در مطالعات بالینی قرار گرفتند، 36٪ در سن 65 سال و بالاتر، در حالی که 4٪ در سن 75 سال و بالاتر بودند. ماهیت و فراوانی عوارض جانبی در بیماران مسن و جوان‌تر مشابه بود. به طور کلی، در مصرف دوز بیماران مسن احتیاط کنید، زیرا این بیماران دارای دفعات بیشتری از کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند.

8.6 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز برای AKYNZEO برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​لازم نیست (امتیاز Child-Pugh 5 تا 8). اطلاعات محدودی در مورد AKYNZEO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh بیشتر از 9) در دسترس است. از مصرف AKYNZEO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید [به مصرف بیش از حد (10)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز AKYNZEO در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(کلیرانس کراتینین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) ضروری نیست. فارماکوکینتیک و ایمنی نتوپیتانت در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک پالونوسترون نداشت. فارماکوکینتیک نتوپیتانت و پالونوسترون در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به همودیالیز دارند مورد مطالعه قرار نگرفت. از مصرف AKYNZEO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده‌های محدود موجود در مورد استفاده از AKYNZEO در زنان باردار برای اطلاع از خطرات ناشی از پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی با نتوپیتانت، پس از تجویز خوراکی روزانه در موش های باردار در طول دوره اندام زایی در دوزهای حداکثر 3.7 برابر AUC انسان (ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما) در دوز منفرد توصیه شده برای هر دوره شیمی درمانی، هیچ اثری بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. با این حال، پس از تجویز خوراکی روزانه نتوپیتانت در خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی با دوزهای حداقل 0.2 برابر AUC انسان در دوز منفرد توصیه شده برای هر چرخه شیمی درمانی، افزایش وابسته به دوز در عوارض جانبی روی رشد جنین و جنین مشاهده شد. تجویز خوراکی روزانه نتوپیتانت در موش‌های صحرایی تا 3.7 برابر AUC انسان در دوز توصیه‌شده در طول اندام‌زایی در طول شیردهی، هیچ اثر نامطلوبی در فرزندان ایجاد نکرد (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی با fosnetupitant، استخوان سازی تاخیری پوبیس پس از تجویز داخل وریدی در موش ها در طول دوره اندام زایی با دوز 3 برابر AUC انسان برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه شده برای هر دوره شیمی درمانی رخ داد. در خرگوش های باردار، با تجویز روزانه داخل وریدی فوسنتوپیتانت در طول دوره اندام زایی در دوزهای تا 9 برابر AUC انسان برای فوسنتوپیتانت و 0.4 برابر AUC انسان برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه شده برای هر دوره شیمی درمانی، افزایش تحلیل مشاهده شد. تجویز روزانه داخل وریدی fosnetupitant (3 برابر AUC انسان برای netupitant در دوز منفرد توصیه شده که باید با هر چرخه شیمی درمانی داده شود) در موش ها در طول اندام زایی از طریق شیردهی وزن بدن کمتری را در فرزندان در هنگام تولد از طریق بلوغ ایجاد کرد و رشد فیزیکی را به تاخیر انداخت (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی با پالونوسترون، پس از تجویز خوراکی در طول دوره اندام زایی در دوزهای تا 921 و 1841 برابر دوز خوراکی توصیه شده در موش و خرگوش، هیچ اثری بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). بر اساس داده‌های حیوانی از مطالعات نتوپیتانت، به زنان باردار در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی Netupitant تجویز خوراکی روزانه تا 30 میلی‌گرم/کیلوگرم نتوپیتانت در موش‌ها (3.7 برابر AUC انسان در دوز منفرد توصیه‌شده با هر سیکل شیمی‌درمانی) در طول دوره ارگانوژنز هیچ تأثیری بر رشد جنین و جنین نداشت. با این حال، افزایش بروز ناهنجاری‌های خارجی و اسکلتی در جنین‌های خرگوش پس از تجویز خوراکی روزانه نتوپیتانت در خرگوش‌ها با دوز 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز و بالاتر (0.2 برابر AUC انسان در دوز منفرد توصیه‌شده با هر چرخه شیمی‌درمانی) در طول دوره اندام‌زایی مشاهده شد. این ناهنجاری‌ها شامل ناهنجاری‌های موقعیتی در اندام‌ها و پنجه‌ها و استخوان‌های استرنبرای ذوب شده بود. کاهش وزن جنین خرگوش با mg/kg/day 30 رخ داد. سمیت مادری در خرگوش ها (یعنی کاهش وزن بدن در طول دوره درمان) نیز در 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. تجویز خوراکی روزانه تا 30 میلی گرم/کیلوگرم نتوپیتانت (3.7 برابر AUC انسان در دوز توصیه شده) در موش صحرایی در طول ارگانوژنز تا شیردهی هیچ عارضه جانبی در فرزندان ایجاد نکرد. Fosnetupitant تجویز روزانه 39 mg/kg/day fosnetupitant در موش‌های صحرایی (3 برابر AUC انسان برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه شده که باید با هر سیکل شیمی‌درمانی داده شود) در طول دوره ارگانوژنز باعث استخوان‌سازی تاخیری پوبیس شد. هیچ اثری بر رشد جنین و جنین با تجویز روزانه تا 13 میلی گرم بر کیلوگرم فوسنتوپیتان در موش ها مشاهده نشد (2 برابر AUC انسان برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه شده برای هر دوره شیمی درمانی). با توجه به محدود بودن مواجهه سیستمیک با fosnetupitant در موش های باردار، امکان مقایسه بر اساس AUC از قرار گرفتن در معرض fosnetupitant در موش ها و انسان وجود ندارد. افزایش جذب با تجویز روزانه وریدی فوسنتوپیتانت 6 میلی گرم/کیلوگرم در روز و بالاتر در خرگوش مشاهده شد (9 برابر AUC انسان برای fosnetupitant و 0.4 برابر AUC انسان برای netupitant در دوز منفرد توصیه شده که باید با هر چرخه شیمی درمانی داده شود) در طول دوره ارگانوژنز. در خرگوش ها با دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5.4 برابر AUC انسان برای فوسنتوپیتانت و 0.4 برابر AUC انسان برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه شده برای هر دوره شیمی درمانی) مشاهده نشد. تجویز روزانه 39 میلی‌گرم بر کیلوگرم فوسنتوپیتانت در موش‌ها (3 برابر AUC برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه‌شده با هر سیکل شیمی‌درمانی) در طول اندام‌زایی از طریق شیردهی باعث کاهش وزن بدن در فرزندان در بدو تولد تا بلوغ و تاخیر در رشد جسمانی (جدا شدن سنجاق، باز شدن چشم و قبل از آن) شد. این اثرات با سمیت مادر (کاهش افزایش وزن و مصرف غذا) همراه بود. هیچ اثری در فرزندان یا مادران با دوز 13 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر AUC انسان برای نتوپیتانت در دوز منفرد توصیه شده با هر سیکل شیمی درمانی) مشاهده نشد. پالونوسترون در مطالعات تولید مثل حیوانی با پالونوسترون، هیچ اثری بر رشد جنین و جنین در موش‌های باردار مشاهده نشد که دوز خوراکی تا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (921 برابر دوز خوراکی توصیه‌شده بر اساس سطح بدن) یا خرگوش‌های باردار که دوزهای خوراکی تا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بر اساس سطح دوز توصیه‌شده در طول دوره یا 184 برابر سطح توصیه‌شده در بدن دریافت کردند. اندام زایی

12.1 مکانیسم اثر نتوپیتانت آنتاگونیست انتخابی گیرنده های ماده انسانی P/neurokinin 1 (NK-1) است. پالونوسترون یک آنتاگونیست گیرنده 5-HT3 با میل پیوندی قوی برای این گیرنده و میل ترکیبی کم یا بدون میل گیرنده های دیگر است. شیمی درمانی سرطان ممکن است با بروز بالای تهوع و استفراغ همراه باشد، به ویژه هنگامی که از داروهای خاصی مانند سیس پلاتین استفاده می شود. گیرنده های 5-HT 3 بر روی پایانه های عصبی واگ در محیط و به طور مرکزی در ناحیه ماشه گیرنده شیمیایی ناحیه postrema قرار دارند. عوامل شیمی درمانی با تحریک ترشح سروتونین از سلول های انتروکرومافین روده کوچک باعث ایجاد حالت تهوع و استفراغ می شوند. سپس سروتونین گیرنده های 5-HT3 واقع در آوران های واگ را فعال می کند تا رفلکس استفراغ را آغاز کند. مشخص شده است که ایجاد استفراغ حاد به سروتونین بستگی دارد و گیرنده های 5-HT3 آن به طور انتخابی پاسخ استفراغ را تحریک می کنند. استفراغ تاخیری تا حد زیادی با فعال شدن گیرنده های نوروکینین 1 (NK-1) خانواده تاکی کینین (به طور گسترده در سیستم عصبی مرکزی و محیطی) توسط ماده P مرتبط است. همانطور که در مطالعات in vitro و in vivo نشان داده شده است، نتوپیتانت پاسخ های واسطه شده با ماده P را مهار می کند.

12.2 فارماکودینامیک اشغال گیرنده NK-1 اشغال گیرنده نتوپیتانت در مطالعه توموگرافی انتشار پوزیترون انسانی (PET) اندازه گیری شد. نشان داده شد که نتوپیتانت از سد خونی مغزی با اشغال گیرنده NK-1 92.5، 86.5، 85.0، 78.0 درصد و 76.0 درصد در جسم مخطط در 6، 24، 48، 72 و 96 ساعت پس از تجویز خوراکی nepitu به ترتیب در 6، 24، 48، 72 و 96 ساعت پس از تجویز خوراکی 92.5، 86.5، 86.5، و 76.0 درصد است. الکتروفیزیولوژی قلب دوز خوراکی AKYNZEO 600 میلی گرم نتوپیتانت (2 برابر دوز توصیه شده) و 1.5 میلی گرم پالونوسترون (3 برابر دوز توصیه شده) فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد. دوز توصیه شده AKYNZEO برای تزریق (235 میلی گرم فوسنتوپیتانت و 0.25 میلی گرم پالونوسترون) فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب نتوپیتان و پالونوسترون با تجویز خوراکی یکبار کپسول AKYNZEO به افراد و بیماران سالم، نتوپیتانت و پالونوسترون ظرف 1 ساعت پس از تجویز قابل اندازه گیری بودند و تقریباً در 4 تا 5 ساعت به حداکثر غلظت (Cmax) رسیدند (جدول 8). جدول 8: قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUCinf و Cmax) نتوپیتانت و پالونوسترون پس از یک دوز خوراکی AKYNZEO در افراد سالم و بیماران سرطانی پارامتر جمعیت میانگین (CV% 2 1 میانه (min-max)؛ 2 CV: ضریب تغییرات؛ AUC inf inf time از ناحیه تا 0 tmax: زمان رسیدن به حداکثر غلظت. ) Netupitant Palonosetron AUC inf (ng×h/mL) افراد سالم 14402 (51) 56.7 (33) بیماران 17365 (39) 58.3 (50) C max (ng/mL) افراد سالم 434 (536) (49) 6 بیمار. 0.95 (35) t max (h) افراد سالم 5 (2 تا 12) 5 (1 تا 12) بیماران 4 (2 تا 8) 5 (1 تا 12) پس از تجویز خوراکی، فراهمی زیستی مطلق پالونسترون تقریباً 97٪ بود. هنگامی که کپسول های AKYNZEO تحت شرایط تغذیه تجویز شدند، قرار گرفتن در معرض سیستمیک با نتوپیتانت و پالونوسترون مشابه قرار گرفتن در معرض در شرایط ناشتا بود. در بیماران سرطانی که یک دوز واحد از کپسول AKYNZEO را 1 ساعت قبل از شیمی درمانی دریافت کردند (دوستاکسل، اتوپوزید یا سیکلوفسفامید)، Cmax و ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان از زمان صفر تا بی نهایت (AUC inf) نتوپیتانت و متابولیت های آن مشابه افراد سالم بود. میانگین Cmax و AUC inf پالونوسترون در بیماران سرطانی مشابه افراد سالم بود. هنگامی که 450 میلی گرم نتوپیتان خوراکی و 0.75 میلی گرم پالونوسترون خوراکی به تنهایی یا همزمان (1.5 برابر دوز توصیه شده کپسول AKYNZEO) تجویز شد، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک نتوپیتانت و پالونوسترون مشاهده نشد. تناسب دوز نتوپیتانت زمانی که دوز نتوپیتانت خوراکی از 10 میلی گرم (تقریباً 3 درصد دوز توصیه شده در کپسول های AKYNZEO و دوز 30 میلی گرم افزایش دوز 30000 میلی گرمی AKYNZEO و دوز 30 میلی گرمی کپسول AKYNZEO) افزایش یافت، در مواجهه سیستمیک افزایش بیشتر از متناسب با دوز در مواجهه سیستمیک (افزایش AUC 108 برابری برای افزایش 30 برابری دوز) مشاهده شد. در مواجهه سیستمیک زمانی که دوز نتوپیتانت بود از 300 میلی گرم به 450 میلی گرم نتوپیتانت (1.5 برابر دوز توصیه شده در کپسول های AKYNZEO) افزایش یافت. پالونوسترون پس از مصرف تک دوز خوراکی پالونوسترون از 0.25 تا 6.8 میلی گرم (0.5 تا 13.6 برابر دوز توصیه شده در کپسول های AKYNZEO) با استفاده از محلول بافر، میانگین Cmax و AUC inf در افراد سالم متناسب با دوز بود. پس از تک دوزهای داخل وریدی AKYNZEO برای تزریق در بیماران یا fosnetupitant در افراد سالم، C max نتوپیتانت و پالونوسترون در پایان انفوزیون 30 دقیقه ای به دست آمد (جدول 9). جدول 9: قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-120 و C max) نتوپیتانت و پالونوسترون پس از یک دوز وریدی AKYNZEO برای تزریق در بیماران سرطانی یا یک دوز وریدی منفرد Fosnetupitant در افراد سالم پارامتر پارامتر میانگین جمعیت (CVn% 2-Vmax)؛ AUC inf: ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان 0 تا بی نهایت. زمان رسیدن به حداکثر غلظت ) Netupitant Palonosetron AUC 0-120 (ng×h/mL) افراد سالم 12012 (19) -- بیماران 8922 (22) 28 (28) C max (ng/mL) افراد سالم 841 (21) -- بیماران 83) 590x (2) افراد 0.5 (0.5 تا 0.4) -- بیماران 0.6 (0.5 تا 4) 0.6 (0.5 تا 6) توزیع پس از تجویز یکبار خوراکی کپسول های AKYNZEO، نتوپیتانت و پالونوسترون به طور گسترده در سراسر کشور توزیع شد. بدن (جدول 10). جدول 10: حجم توزیع (Vz/F) در افراد سالم و بیماران سرطانی پس از یک دوز خوراکی AKYNZEO و پارامتر اتصال به پروتئین آزمایشگاهی میانگین جمعیت (CV% c a محدوده غلظت: 10 تا 1300 ng/mL؛ c0ng0 تا محدوده غلظت: 20 لیتر ضریب تغییرات ) Netupitant Palonosetron Vz/F (L) افراد سالم 3314 (53) 586 (33) بیماران 1982 (46) 663 (24) اتصال به پروتئین پلاسما مطالعات آزمایشگاهی Netupitant: > 99.5٪ متابولیت های اصلی: > 97% 62% پس از تجویز تک دوز AKYNZEO برای تزریق در بیماران، میانگین ± SD حجم توزیع (Vz) نتوپیتانت و پالونوسترون به ترتیب 990 ± 2627 لیتر و 239 ± 594 لیتر بود که با تخمین های قبلی از بیماران مبتلا به سرطان sulAKYE و بیماران سالم پس از تجویز تک خوراکی یا sulAKYE همخوانی داشت. (جدول 10). دفع - Netupitant پس از یک دوز واحد کپسول AKYNZEO، نتوپیتانت به صورت چند نمایی از بدن دفع می شود و میانگین ± SD نیمه عمر ظاهری حذف در افراد سالم 59 ± 96 ساعت و در بیماران سرطانی 29 ± 80 ساعت بود. میانگین ± SD کلیرانس سیستمیک تخمینی (CL/F) در افراد سالم 5/12 ± 3/26 لیتر در ساعت و در بیماران 2/9 ± 3/20 لیتر در ساعت بود. در بیماران، پس از انفوزیون داخل وریدی AKYNZEO برای تزریق، میانگین کلیرانس کل بدن (CL) و نیمه عمر نهایی (t 1/2) نتوپیتانت به ترتیب 14.1 ± 5.3 L/h و 144 ± 73 ساعت بود. متابولیسم پس از جذب، نتوپیتانت به طور گسترده متابولیزه می شود و سه متابولیت اصلی را تشکیل می دهد: مشتق دسمتیل، M1. مشتق N-اکسید، M2; و مشتق OH-متیل، M3. متابولیسم عمدتاً توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط CYP2C9 و CYP2D6 انجام می شود. متابولیت های M1، M2 و M3 به گیرنده ماده P/neurokinin 1 (NK-1) متصل می شوند. میانگین AUC inf برای متابولیت‌های M1، M2 و M3 به ترتیب 29، 14 و 33 درصد نتوپیتانت بود. میانگین t max برای متابولیت M2 5 ساعت و برای متابولیت های M1 و M3 به ترتیب حدود 17 تا 32 ساعت بود. دفع پس از یک بار مصرف خوراکی [14C] نتوپیتانت، تقریباً نیمی از رادیواکتیویته تجویز شده از ادرار و مدفوع ظرف 120 ساعت پس از دوز بازیابی شد. مجموع 3.95% و 70.7% از دوز رادیواکتیو به ترتیب در ادرار و مدفوع جمع‌آوری‌شده طی 336 ساعت بازیابی شد، و میانگین کسری از دوز خوراکی نتوپیتانت که بدون تغییر در ادرار دفع می‌شود کمتر از 1% است که نشان می‌دهد کلیرانس کلیوی یک راه حذف قابل‌توجه نیست. حدود 86.5% و 4.7% از رادیواکتیویته تجویز شده در طی 30 روز پس از دوز از طریق مدفوع و ادرار دفع می شود. حذف - پالونوسترون پس از تجویز خوراکی کپسول های AKYNZEO در افراد سالم و بیماران سرطانی، میانگین (± انحراف معیار) نیمه عمر پالونوسترون به ترتیب 15 ± 44 ساعت و 16 ± 50 ساعت بود، در حالی که میانگین ± انحراف معیار کلیرانس کل بدن (0.1 ± ± 0.6 ساعت) بود (CL/F ± 0.6 ساعت) ± 3.4 L/h به ترتیب. پس از یک دوز 10 میکروگرم بر کیلوگرم پالونوسترون داخل وریدی (تقریباً 3 برابر دوز توصیه شده در AKYNZEO برای تزریق)، میانگین ± انحراف معیار کلیرانس کل بدن (CL) پالونسترون در افراد سالم 12.1±3.7 L/h L/h و R11 ± L/h بود. در بیماران، به دنبال انفوزیون داخل وریدی AKYNZEO برای تزریق، میانگین ± SD کلیرانس کل بدن (CL) و نیمه عمر نهایی (t 1/2) پالونوسترون به ترتیب 7.6 ± 2.6 L / ساعت و 58 ± 27 ساعت بود. متابولیسم پالونوسترون از راه های متعددی با تقریباً 50% متابولیزه شده و دو متابولیت اولیه را تشکیل می دهد: N-oxide-palonosetron و 6-Shydroxy-palonosetron. این متابولیت ها هر کدام کمتر از 1% از فعالیت آنتاگونیست گیرنده 5-HT3 پالونوسترون را دارند. مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان داده است که CYP2D6 و به میزان کمتری CYP3A4 و CYP1A2 در متابولیسم پالونوسترون نقش دارند. با این حال، پارامترهای فارماکوکینتیک بالینی مانند Cmax، AUC inf، CL، CL R، Vz و t 1/2 بین متابولیزورهای ضعیف و گسترده سوبستراهای CYP2D6 تفاوت معنی‌داری ندارند. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی 0.75 میلی گرم [14C] پالونوسترون (1.5 برابر دوز توصیه شده در کپسول های AZKYNZEO) به شش فرد سالم، 85% تا 93% از کل رادیواکتیویته در ادرار دفع شد و 5% تا 8% از طریق مدفوع دفع شد. مقدار پالونوسترون تغییر نیافته دفع شده در ادرار تقریباً 40٪ از دوز تجویز شده را نشان می دهد. جذب Fosnetupitant به دنبال دوزهای تزریقی داخل وریدی AKYNZEO در بیماران (235 mg fosnetupitant و 0.25 mg پالونوسترون انفوزیون شده در 30 دقیقه) یا fosnetupitant در افراد سالم (235 mg fosnetupitant حداکثر غلظت تزریق شده در 30 دقیقه به دست آمد). انفوزیون 30 دقیقه ای (جدول 11). جدول 11: قرار گرفتن در معرض سیستمیک Fosnetupitant پس از یک دوز وریدی از Fosnetupitant در افراد سالم یا AKYNZEO برای تزریق در بیماران سرطانی پارامتر جمعیت میانگین (CV% 2 1 میانه (حداکثر حداکثر)؛ 2 CV: ضریب تغییرات؛ AUC inf: AUC از زمان 0 تا بی نهایت (12) بیماران 1401 (46) در مقایسه های مطالعات متقابل، میانگین C max و AUC inf fosnetupitant در بیماران کمتر از افراد سالم بود. به طور مشابه، AUC 0-120 و C max نتوپیتانت در بیماران به ترتیب 26% و 30% کمتر از افراد سالم بود (جدول 9). تفاوت در مواجهه سیستمیک با نتوپیتانت از نظر بالینی ناچیز است. در افراد سالم، زمانی که دوز fosnetupitant از 17.6 میلی گرم (7.5 درصد دوز توصیه شده در AKYNZEO برای تزریق) به 353 میلی گرم (150 درصد دوز توصیه شده در AKYNZEO برای تزریق) افزایش یافت، افزایش متناسب با دوز در مواجهه سیستمیک مشاهده شد. توزیع میانگین ± SD حجم توزیع (Vz) فوسنتوپیتانت در افراد سالم و در بیماران به ترتیب 76 ± 124 لیتر و 535 ± 296 لیتر بود. اتصال پروتئین پلاسمای انسانی fosnetupitant 92٪ در 1 میکرومولار و 95٪ در 10 میکرومولار بود. حذف پس از تجویز داخل وریدی AKYNZEO برای تزریق، غلظت پلاسمایی fosnetupitant به صورت دو نمایی کاهش یافت. 30 دقیقه پس از پایان انفوزیون، میانگین غلظت پلاسمایی fosnetupitant کمتر از 1% Cmax بود. میانگین ± SD نیمه عمر حذف نهایی و کلیرانس پلاسمایی سیستمیک (CL) fosnetupitant به ترتیب 0.40 ± 0.75 ساعت و 270 ± 249 L / h در بیماران سرطانی پس از یک دوز IV AKYNZEO بود. آنها 0.55 ± 0.96 ساعت (میانگین ± انحراف معیار) و 90 ± 13 L/h در افراد سالم پس از یک دوز وریدی منفرد از fosnetupitant بودند. متابولیسم Fosnetupitant در داخل بدن با هیدرولیز متابولیک به netupitant تبدیل می شود. در بیمارانی که AKYNZEO را به صورت داخل وریدی دریافت کردند، مواجهه با نتوپیتانت 17 برابر مواجهه با فوسنتوپیتانت بود که با نسبت inf AUC آنها تعیین شد. متابولیت های نتوپیتانت M1، M2 و M3 از نتوپیتانت آزاد شده تولید شدند. در بیماران، مواجهه با متابولیت M1، M2 و M3 32، 21 و 28 درصد از مواجهه با نتوپیتانت بود. میانگین t max برای M1، M2 و M3 به ترتیب 12، 2 و 12 ساعت بود. جمعیت های خاص بیماران سالمند در بیماران سرطانی دریافت کننده کپسول AKYNZEO، تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که سن (در محدوده 29 تا 75 سال) بر فارماکوکینتیک نتوپیتانت یا پالونوسترون تأثیری ندارد. در افراد مسن سالم (بالاتر از 65 سال) میانگین AUC inf و Cmax به ترتیب 25 و 36 درصد برای نتوپیتانت و 37 و 10 درصد برای پالونوسترون در مقایسه با بزرگسالان جوان سالم (22 تا 45 سال) بیشتر بود. افزایش مواجهه سیستمیک با نتوپیتانت در افراد مسن از نظر بالینی قابل توجه نیست. بیماران مرد و زن در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از داده‌های پس از کپسول‌های AKYNZEO، C max برای netupitant در زنان 35 درصد بیشتر از مردان بود در حالی که inf AUC بین مردان و زنان مشابه بود. در افراد زن، میانگین AUC inf برای پالونوسترون 35٪ بیشتر و میانگین Cmax 26٪ بیشتر از افراد مرد بود. جنسیت پس از یک دوز داخل وریدی AKYNZEO در بیماران بر فارماکوکینتیک فوسنتوپیتانت، نتوپیتانت، متابولیت های نتوپیتان و پالونوسترون تأثیری نداشت. در افراد سالم، هیچ تاثیری از رابطه جنسی بر فارماکوکینتیک فوسنتوپیتانت، نتوپیتانت و متابولیت های آن پس از یک دوز وریدی از فوسنتوپیتانت به تنهایی مشاهده نشد. میانگین ± انحراف معیار AUC inf و C max نتوپیتانت در بیماران به ترتیب در مردان 5496 ± 15672 ng×h/mL و 174 ± 567 نانوگرم بر میلی لیتر و در زنان 4814 ± 15518 و ng×h/mL 609 و 609 ng/mL ± 1 بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که اختلال کلیوی خفیف و متوسط ​​(کلرانس کراتینین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) به طور قابل توجهی بر فارماکوکینتیک نتوپیتانت در بیماران سرطانی تأثیر نمی گذارد. نتوپیتانت در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) مطالعه نشده است. نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​تأثیر قابل توجهی بر پارامترهای فارماکوکینتیک پالونوسترون ندارد. در یک مطالعه با پالونوسترون داخل وریدی، مواجهه سیستمیک کلی با پالونوسترون تقریباً 28 درصد در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی نسبت به افراد سالم افزایش یافت. فارماکوکینتیک پالونوسترون و نتوپیتانت در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (کلیرانس کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه بدون دیالیز) مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک نتوپیتانت و پالونوسترون پس از تجویز یک دوز خوراکی AKYNZEO در بیماران با خفیف (امتیاز Child-Pugh 5 تا 6)، متوسط ​​(Child-Pugh امتیاز 7 تا 9-hepair شدید) و یا اختلالات شدید C در کودکان مورد مطالعه قرار گرفت. در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی، میانگین AUC inf نتوپیتانت به ترتیب 67% و 86% بیشتر از افراد سالم و میانگین C max برای netupitant به ترتیب حدود 40% و 41% بیشتر از افراد سالم بود. در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، میانگین AUC پالونسترون به ترتیب 33 و 62 درصد بیشتر از افراد سالم و میانگین C max برای پالونسترون به ترتیب حدود 14 درصد بیشتر و بدون تغییر نسبت به افراد سالم بود. فارماکوکینتیک نتوپیتانت و پالونوسترون تنها از دو بیمار با نارسایی شدید کبدی در دسترس بود. به این ترتیب داده ها برای نتیجه گیری بسیار محدود هستند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی اثر نتوپیتانت/فوسنتوپیتانت و/یا پالونوسترون بر سایر داروها CYP3A4 مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که نتوپیتانت و متابولیت آن M1 مهارکننده های CYP3A4 هستند. یک مطالعه in vivo تایید کرده است که نتوپیتانت یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A4 است. دگزامتازون در افراد سالم، تجویز خوراکی یک کپسول AKYNZEO با سوبسترای CYP3A4 دگزامتازون (12 میلی گرم در روز 1 و به دنبال آن تجویز یک بار در روز 8 میلی گرم در روزهای 2، 3، 4، 6، 8 و 10)، باعث افزایش غلظت پلاسمایی دگزامتازون یک T برای 62 روز شد. جدول 12: اثر یک دوز خوراکی AKYNZEO (روز 1) بر مواجهه سیستمیک سوبسترای CYP3A4 (دگزامتازون) در افراد سالم *داروی متقابل (دگزامتازون 12 میلی‌گرم) در روزهای 1، 2، 4، 3، 2، 3 و 3 روز به تنهایی با AKYNZEO تجویز شد. 8 و 10; AUC 0-t : AUC از زمان صفر تا زمان t آخرین غلظت قابل اندازه گیری پس از تجویز دگزامتازون در روزهای 1، 4، 6 و 8 ↑ = افزایش یافت. ↓ = کاهش درصد تغییر برای دگزامتازون روز 1 روز 4 روز 6 روز 8 C max AUC 0-t C max AUC 0-t C max AUC 0-t C max AUC 0-t 2%↓ 58%↑ 54%↑ ↑24%%↑ 139% 7% ↑ 20 % ↑ در افراد سالم، تجویز همزمان یک دوز فسنتوپیتانت وریدی منفرد (235 میلی گرم) با 20 میلی گرم دگزامتازون خوراکی در روز 1 و به دنبال آن دو بار در روز 8 میلی گرم دگزامتازون در روزهای 2، 3 و 4، دگزامتها را افزایش داد. قرار گرفتن در معرض 2.4 برابر در روز 4 (جدول 13). جدول 13: اثر یک دوز 235 میلی گرمی از فوسنتوپیتانت داخل وریدی (روز 1) بر مواجهه سیستمیک سوبسترای CYP3A4 (دگزامتازون) در افراد سالم *داروی تداخل دهنده (دگزامتازون 20 میلی گرم به تنهایی با 20 میلی گرم ZAKY در روز تجویز شد) در روزهای 2، 3، 4؛ AUC 0-24: AUC از زمان 0 تا 24 ساعت پس از تجویز دگزامتازون در روز 1. AUC 84-108: AUC از زمان 84 ساعت تا 108 ساعت پس از تجویز دگزامتازون در روز 4 ↑ = افزایش یافت. ↓ = کاهش درصد تغییر برای دگزامتازون روز 1 روز 4 C max AUC 0-24 C max AUC 84-108 3%↓ 50%↑ 70%↑ 142%↑ با در نظر گرفتن مواجهه محدود فسنتوپیتانت در عرض چند دقیقه بعد از تبدیل انسان به پلاسما انفوزیون، اثرات آن به نتوپیتانت نسبت داده می شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. میدازولام هنگامی که با نتوپیتانت 300 میلی گرم تجویز شد، میانگین Cmax و AUC inf میدازولام پس از تجویز خوراکی 7.5 میلی گرم میدازولام به ترتیب 36% و 126% بیشتر بود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. عوامل شیمی درمانی (دوستاکسل، اتوپوزید، سیکلوفسفامید) مواجهه سیستمیک با عوامل شیمی درمانی تزریقی داخل وریدی که توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند، زمانی که کپسول های AKYNZEO به طور همزمان در بیماران سرطانی تجویز می شد، بیشتر از زمانی بود که پالونوسترون به تنهایی 14-coad استفاده می شد. جدول 14: اثر یک دوز خوراکی AKYNZEO بر مواجهه سیستمیک با داروهای شیمی درمانی همزمان متابولیزه شده توسط CYP3A4 در بیماران مبتلا به سرطان که داروی شیمی درمانی همزمان تجویز می شود a به دنبال یک دوز خوراکی خوراکی AKYNZEO در مقایسه با تجویز همزمان با bAU0C به تنهایی: زمان صفر تا زمان t آخرین غلظت قابل اندازه گیری ↑ = افزایش یافته است. ↓ = کاهش تغییر در مواجهه سیستمیک با عوامل شیمی درمانی هنگام مصرف همزمان با کپسول های AKYNZEO در مقایسه با تجویز همزمان با پالونوسترون AUC 0-t b C max Docetaxel 75 تا 100 میلی گرم در متر مربع 35% ↑ 50 تا 49% 28%↑ 10%↑ سیکلوفسفامید 500 تا 1000 میلی گرم در متر مربع 20%↑ 27%↑ میانگین AUC inf پالونوسترون زمانی که کپسول های AKYNZEO همزمان با دوستاکسل نسبت به اتوپوزید یا سیکلوفسفامید، در حالی که میانگین AUC inf نتوپیتانت در بین گروه هایی که دوستاکسل، اتوپوزید یا سیکلوفسفامید دریافت کردند مشابه بود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اریترومایسین هنگامی که 500 میلی گرم اریترومایسین با 300 میلی گرم نتوپیتانت تجویز شد، مواجهه سیستمیک اریترومایسین بسیار متغیر بود و میانگین Cmax و AUCinf اریترومایسین به ترتیب 92% و 56% افزایش یافت. تغییر در مواجهه از نظر بالینی قابل توجه نیست. داروهای ضد بارداری خوراکی یک دوز واحد از کپسول های AKYNZEO، هنگامی که با یک دوز خوراکی 60 میکروگرم اتینیل استرادیول و 300 میکروگرم لوونورژسترل داده شد، تأثیری بر C max نشان نداد و AUC 0-t لوونورژسترل را تا 46 درصد افزایش داد. Cmax و AUC 0-t اتینیل استرادیول به ترتیب 5% و 16% افزایش یافت. تغییر در مواجهه از نظر بالینی قابل توجه نیست [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سایر آنزیم‌های CYP P450 بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، نتوپیتانت و متابولیت‌های آن بعید است که تداخل دارویی با دارو از طریق مهار CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، و CYP2C19 و CYP2D6 بالینی داشته باشند. نتوپیتانت و متابولیت های آن، M1، M2 و M3، القاکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4 نیستند. در مطالعات آزمایشگاهی، پالونوسترون CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C9، CYP2D6، CYP2E1 و CYP3A4/5 را مهار نکرد یا CYP1A2، CYP2D6 یا CYP3A4/5 را القا نکرد. CYP2C19 مورد بررسی قرار نگرفت. ناقل P-gp و BCRP بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، نتوپیتانت یک مهارکننده P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که fosnetupitant یک مهارکننده P-gp است. با این حال، یک تعامل in vivo بین AKYNZEO برای تزریق و بسترهای P-gp بعید در نظر گرفته می شود. در شرایط آزمایشگاهی، پالونوسترون یک مهارکننده ناقل‌های MATE1، MATE2-K، OCT1، OCT2 و OAT3 بود. تعامل in vivo بین کپسول‌های AKYNZEO یا بسترهای تزریقی و انتقال‌دهنده بعید در نظر گرفته می‌شود. سوبسترای دیگوکسین P-gp مصرف همزمان نتوپیتانت خوراکی 450 میلی گرم (1.5 برابر دوز توصیه شده در کپسول های AKYNZEO) تأثیر معنی داری بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک (افزایش 4% AUC 0-24 در حالت پایدار) و دفع ادراری (افزایش 2%) سابستراپستاته دیگوستات خوراکی ندارد. انتظار نمی رود که مصرف همزمان کپسول های AKYNZEO یا AKYNZEO برای تزریق با دیگوکسین بر مواجهه سیستمیک با دیگوکسین تأثیر بگذارد. سایر حمل‌کننده‌ها مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که نتوپیتانت و سه متابولیت اصلی آن بعید است که در داخل بدن تداخل دارویی-دارویی با ناقل‌های جریان انسانی BSEP، MRP2 و ناقل‌های جذب انسانی OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT1 و OCT2 در دوز بالینی 30 میلی‌گرم داشته باشند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که fosnetupitant یک مهارکننده ناقل‌های OATP1B1 و OATP1B3 است. با این حال، یک تعامل in vivo بین AKYNZEO برای تزریق و بسترهای OATP1B1، OATP1B3، و P-gp بعید در نظر گرفته می‌شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که fosnetupitant یک مهارکننده ناقل MATE2-K نیست. اثرات سایر داروها بر Netupitant/Fosnetupitant و/یا Palonosetron بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، fosnetupitant سوبسترای BCRP، BSEP، MDR1 و MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP2B1، OCT1 و OCT2 نیست. Netupitant یک بستر برای P-gp نیست. با این حال، متابولیت M2 یک سوبسترا برای P-gp است. نتوپیتانت و پالونوسترون سوبستراهای CYP3A4 هستند. مصرف همزمان مهارکننده‌های قوی CYP3A4، مانند کتوکونازول، یا القاکننده‌های قوی CYP3A4، مانند ریفامپین، با یک بار مصرف خوراکی کپسول‌های AKYNZEO با اهمیت بالینی بر قرار گرفتن در معرض نتوپیتانت تأثیر می‌گذارد، اما نه با پالونوسترون (جدول 15). جدول 15: تغییر در مواجهه سیستمیک با نتوپیتانت و پالونسترونا هنگامی که یک دوز واحد از AKYNZEO با یک مهارکننده CYP3A4 یا یک القاء کننده CYP3A4 در افراد سالم تجویز می شود. b میانگین هندسی AUC inf و C max ; ↑ = افزایش یافت. ↓ = کاهش پالونوسترون b AUC inf C max AUC inf C max مهار کننده قوی CYP3A4 کتوکونازول 400 میلی گرم یک بار در روز به مدت 12 روز 140%↑ 25%↑ 10%↑ 15%↑ قوی 4 در روز برای 600 میلی گرم روز 62%↓ 82%↓ 19%↓ 15%↓

جذب نتوپیتانت و پالونوسترون با تجویز خوراکی یکبار کپسول AKYNZEO به افراد و بیماران سالم، نتوپیتانت و پالونوسترون ظرف 1 ساعت پس از تجویز قابل اندازه گیری بودند و تقریباً در 4 تا 5 ساعت به حداکثر غلظت (Cmax) رسیدند (جدول 8). جدول 8: قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUCinf و Cmax) نتوپیتانت و پالونوسترون پس از یک دوز خوراکی AKYNZEO در افراد سالم و بیماران سرطانی پارامتر جمعیت میانگین (CV% 2 1 میانه (min-max)؛ 2 CV: ضریب تغییرات؛ AUC inf inf time از ناحیه تا 0 tmax: زمان رسیدن به حداکثر غلظت. ) Netupitant Palonosetron AUC inf (ng×h/mL) افراد سالم 14402 (51) 56.7 (33) بیماران 17365 (39) 58.3 (50) C max (ng/mL) افراد سالم 434 (536) (49) 6 بیمار. 0.95 (35) t max (h) افراد سالم 5 (2 تا 12) 5 (1 تا 12) بیماران 4 (2 تا 8) 5 (1 تا 12) پس از تجویز خوراکی، فراهمی زیستی مطلق پالونسترون تقریباً 97٪ بود. هنگامی که کپسول های AKYNZEO تحت شرایط تغذیه تجویز شدند، قرار گرفتن در معرض سیستمیک با نتوپیتانت و پالونوسترون مشابه قرار گرفتن در معرض در شرایط ناشتا بود. در بیماران سرطانی که یک دوز واحد از کپسول AKYNZEO را 1 ساعت قبل از شیمی درمانی دریافت کردند (دوستاکسل، اتوپوزید یا سیکلوفسفامید)، Cmax و ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان از زمان صفر تا بی نهایت (AUC inf) نتوپیتانت و متابولیت های آن مشابه افراد سالم بود. میانگین Cmax و AUC inf پالونوسترون در بیماران سرطانی مشابه افراد سالم بود. هنگامی که 450 میلی گرم نتوپیتان خوراکی و 0.75 میلی گرم پالونوسترون خوراکی به تنهایی یا همزمان (1.5 برابر دوز توصیه شده کپسول AKYNZEO) تجویز شد، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک نتوپیتانت و پالونوسترون مشاهده نشد. تناسب دوز نتوپیتانت زمانی که دوز نتوپیتانت خوراکی از 10 میلی گرم (تقریباً 3 درصد دوز توصیه شده در کپسول های AKYNZEO و دوز 30 میلی گرم افزایش دوز 30000 میلی گرمی AKYNZEO و دوز 30 میلی گرمی کپسول AKYNZEO) افزایش یافت، در مواجهه سیستمیک افزایش بیشتر از متناسب با دوز در مواجهه سیستمیک (افزایش AUC 108 برابری برای افزایش 30 برابری دوز) مشاهده شد. در مواجهه سیستمیک زمانی که دوز نتوپیتانت بود از 300 میلی گرم به 450 میلی گرم نتوپیتانت (1.5 برابر دوز توصیه شده در کپسول های AKYNZEO) افزایش یافت. پالونوسترون پس از مصرف تک دوز خوراکی پالونوسترون از 0.25 تا 6.8 میلی گرم (0.5 تا 13.6 برابر دوز توصیه شده در کپسول های AKYNZEO) با استفاده از محلول بافر، میانگین Cmax و AUC inf در افراد سالم متناسب با دوز بود. پس از تک دوزهای داخل وریدی AKYNZEO برای تزریق در بیماران یا fosnetupitant در افراد سالم، C max نتوپیتانت و پالونوسترون در پایان انفوزیون 30 دقیقه ای به دست آمد (جدول 9). جدول 9: قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-120 و C max) نتوپیتانت و پالونوسترون پس از یک دوز وریدی AKYNZEO برای تزریق در بیماران سرطانی یا یک دوز وریدی منفرد Fosnetupitant در افراد سالم پارامتر پارامتر میانگین جمعیت (CVn% 2-Vmax)؛ AUC inf: ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان 0 تا بی نهایت. زمان رسیدن به حداکثر غلظت ) Netupitant Palonosetron AUC 0-120 (ng×h/mL) افراد سالم 12012 (19) -- بیماران 8922 (22) 28 (28) C max (ng/mL) افراد سالم 841 (21) -- بیماران 83) 590x (2) افراد 0.5 (0.5 تا 0.4) -- بیماران 0.6 (0.5 تا 4) 0.6 (0.5 تا 6) توزیع پس از تجویز یکبار خوراکی کپسول های AKYNZEO، نتوپیتانت و پالونوسترون به طور گسترده در سراسر کشور توزیع شد. بدن (جدول 10). جدول 10: حجم توزیع (Vz/F) در افراد سالم و بیماران سرطانی پس از یک دوز خوراکی AKYNZEO و پارامتر اتصال به پروتئین آزمایشگاهی میانگین جمعیت (CV% c a محدوده غلظت: 10 تا 1300 ng/mL؛ c0ng0 تا محدوده غلظت: 20 لیتر ضریب تغییرات ) Netupitant Palonosetron Vz/F (L) افراد سالم 3314 (53) 586 (33) بیماران 1982 (46) 663 (24) اتصال به پروتئین پلاسما مطالعات آزمایشگاهی Netupitant: > 99.5٪ متابولیت های اصلی: > 97% 62% پس از تجویز تک دوز AKYNZEO برای تزریق در بیماران، میانگین ± SD حجم توزیع (Vz) نتوپیتانت و پالونوسترون به ترتیب 990 ± 2627 لیتر و 239 ± 594 لیتر بود که با تخمین های قبلی از بیماران مبتلا به سرطان sulAKYE و بیماران سالم پس از تجویز تک خوراکی یا sulAKYE همخوانی داشت. (جدول 10). دفع - Netupitant پس از یک دوز واحد کپسول AKYNZEO، نتوپیتانت به صورت چند نمایی از بدن دفع می شود و میانگین ± SD نیمه عمر ظاهری حذف در افراد سالم 59 ± 96 ساعت و در بیماران سرطانی 29 ± 80 ساعت بود. میانگین ± SD کلیرانس سیستمیک تخمینی (CL/F) در افراد سالم 5/12 ± 3/26 لیتر در ساعت و در بیماران 2/9 ± 3/20 لیتر در ساعت بود. در بیماران، پس از انفوزیون داخل وریدی AKYNZEO برای تزریق، میانگین کلیرانس کل بدن (CL) و نیمه عمر نهایی (t 1/2) نتوپیتانت به ترتیب 14.1 ± 5.3 L/h و 144 ± 73 ساعت بود. متابولیسم پس از جذب، نتوپیتانت به طور گسترده متابولیزه می شود و سه متابولیت اصلی را تشکیل می دهد: مشتق دسمتیل، M1. مشتق N-اکسید، M2; و مشتق OH-متیل، M3. متابولیسم عمدتاً توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط CYP2C9 و CYP2D6 انجام می شود. متابولیت های M1، M2 و M3 به گیرنده ماده P/neurokinin 1 (NK-1) متصل می شوند. میانگین AUC inf برای متابولیت‌های M1، M2 و M3 به ترتیب 29، 14 و 33 درصد نتوپیتانت بود. میانگین t max برای متابولیت M2 5 ساعت و برای متابولیت های M1 و M3 به ترتیب حدود 17 تا 32 ساعت بود. دفع پس از یک بار مصرف خوراکی [14C] نتوپیتانت، تقریباً نیمی از رادیواکتیویته تجویز شده از ادرار و مدفوع ظرف 120 ساعت پس از دوز بازیابی شد. مجموع 3.95% و 70.7% از دوز رادیواکتیو به ترتیب در ادرار و مدفوع جمع‌آوری‌شده طی 336 ساعت بازیابی شد، و میانگین کسری از دوز خوراکی نتوپیتانت که بدون تغییر در ادرار دفع می‌شود کمتر از 1% است که نشان می‌دهد کلیرانس کلیوی یک راه حذف قابل‌توجه نیست. حدود 86.5% و 4.7% از رادیواکتیویته تجویز شده در طی 30 روز پس از دوز از طریق مدفوع و ادرار دفع می شود. حذف - پالونوسترون پس از تجویز خوراکی کپسول های AKYNZEO در افراد سالم و بیماران سرطانی، میانگین (± انحراف معیار) نیمه عمر پالونوسترون به ترتیب 15 ± 44 ساعت و 16 ± 50 ساعت بود، در حالی که میانگین ± انحراف معیار کلیرانس کل بدن (0.1 ± ± 0.6 ساعت) بود (CL/F ± 0.6 ساعت) ± 3.4 L/h به ترتیب. پس از یک دوز 10 میکروگرم بر کیلوگرم پالونوسترون داخل وریدی (تقریباً 3 برابر دوز توصیه شده در AKYNZEO برای تزریق)، میانگین ± انحراف معیار کلیرانس کل بدن (CL) پالونسترون در افراد سالم 12.1±3.7 L/h L/h و R11 ± L/h بود. در بیماران، به دنبال انفوزیون داخل وریدی AKYNZEO برای تزریق، میانگین ± SD کلیرانس کل بدن (CL) و نیمه عمر نهایی (t 1/2) پالونوسترون به ترتیب 7.6 ± 2.6 L / ساعت و 58 ± 27 ساعت بود. متابولیسم پالونوسترون از راه های متعددی با تقریباً 50% متابولیزه شده و دو متابولیت اولیه را تشکیل می دهد: N-oxide-palonosetron و 6-Shydroxy-palonosetron. این متابولیت ها هر کدام کمتر از 1% از فعالیت آنتاگونیست گیرنده 5-HT3 پالونوسترون را دارند. مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان داده است که CYP2D6 و به میزان کمتری CYP3A4 و CYP1A2 در متابولیسم پالونوسترون نقش دارند. با این حال، پارامترهای فارماکوکینتیک بالینی مانند Cmax، AUC inf، CL، CL R، Vz و t 1/2 بین متابولیزورهای ضعیف و گسترده سوبستراهای CYP2D6 تفاوت معنی‌داری ندارند. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی 0.75 میلی گرم [14C] پالونوسترون (1.5 برابر دوز توصیه شده در کپسول های AZKYNZEO) به شش فرد سالم، 85% تا 93% از کل رادیواکتیویته در ادرار دفع شد و 5% تا 8% از طریق مدفوع دفع شد. مقدار پالونوسترون تغییر نیافته دفع شده در ادرار تقریباً 40٪ از دوز تجویز شده را نشان می دهد. جذب Fosnetupitant به دنبال دوزهای تزریقی داخل وریدی AKYNZEO در بیماران (235 mg fosnetupitant و 0.25 mg پالونوسترون انفوزیون شده در 30 دقیقه) یا fosnetupitant در افراد سالم (235 mg fosnetupitant حداکثر غلظت تزریق شده در 30 دقیقه به دست آمد). انفوزیون 30 دقیقه ای (جدول 11). جدول 11: قرار گرفتن در معرض سیستمیک Fosnetupitant پس از یک دوز وریدی از Fosnetupitant در افراد سالم یا AKYNZEO برای تزریق در بیماران سرطانی پارامتر جمعیت میانگین (CV% 2 1 میانه (حداکثر حداکثر)؛ 2 CV: ضریب تغییرات؛ AUC inf: AUC از زمان 0 تا بی نهایت (12) بیماران 1401 (46) در مقایسه های مطالعات متقابل، میانگین C max و AUC inf fosnetupitant در بیماران کمتر از افراد سالم بود. به طور مشابه، AUC 0-120 و C max نتوپیتانت در بیماران به ترتیب 26% و 30% کمتر از افراد سالم بود (جدول 9). تفاوت در مواجهه سیستمیک با نتوپیتانت از نظر بالینی ناچیز است. در افراد سالم، زمانی که دوز fosnetupitant از 17.6 میلی گرم (7.5 درصد دوز توصیه شده در AKYNZEO برای تزریق) به 353 میلی گرم (150 درصد دوز توصیه شده در AKYNZEO برای تزریق) افزایش یافت، افزایش متناسب با دوز در مواجهه سیستمیک مشاهده شد. توزیع میانگین ± SD حجم توزیع (Vz) فوسنتوپیتانت در افراد سالم و در بیماران به ترتیب 76 ± 124 لیتر و 535 ± 296 لیتر بود. اتصال پروتئین پلاسمای انسانی fosnetupitant 92٪ در 1 میکرومولار و 95٪ در 10 میکرومولار بود. حذف پس از تجویز داخل وریدی AKYNZEO برای تزریق، غلظت پلاسمایی fosnetupitant به صورت دو نمایی کاهش یافت. 30 دقیقه پس از پایان انفوزیون، میانگین غلظت پلاسمایی fosnetupitant کمتر از 1% Cmax بود. میانگین ± SD نیمه عمر حذف نهایی و کلیرانس پلاسمایی سیستمیک (CL) fosnetupitant به ترتیب 0.40 ± 0.75 ساعت و 270 ± 249 L / h در بیماران سرطانی پس از یک دوز IV AKYNZEO بود. آنها 0.55 ± 0.96 ساعت (میانگین ± انحراف معیار) و 90 ± 13 L/h در افراد سالم پس از یک دوز وریدی منفرد از fosnetupitant بودند. متابولیسم Fosnetupitant در داخل بدن با هیدرولیز متابولیک به netupitant تبدیل می شود. در بیمارانی که AKYNZEO را به صورت داخل وریدی دریافت کردند، مواجهه با نتوپیتانت 17 برابر مواجهه با فوسنتوپیتانت بود که با نسبت inf AUC آنها تعیین شد. متابولیت های نتوپیتانت M1، M2 و M3 از نتوپیتانت آزاد شده تولید شدند. در بیماران، مواجهه با متابولیت M1، M2 و M3 32، 21 و 28 درصد از مواجهه با نتوپیتانت بود. میانگین t max برای M1، M2 و M3 به ترتیب 12، 2 و 12 ساعت بود. جمعیت های خاص بیماران سالمند در بیماران سرطانی دریافت کننده کپسول AKYNZEO، تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که سن (در محدوده 29 تا 75 سال) بر فارماکوکینتیک نتوپیتانت یا پالونوسترون تأثیری ندارد. در افراد مسن سالم (بالاتر از 65 سال) میانگین AUC inf و Cmax به ترتیب 25 و 36 درصد برای نتوپیتانت و 37 و 10 درصد برای پالونوسترون در مقایسه با بزرگسالان جوان سالم (22 تا 45 سال) بیشتر بود. افزایش مواجهه سیستمیک با نتوپیتانت در افراد مسن از نظر بالینی قابل توجه نیست. بیماران مرد و زن در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از داده‌های پس از کپسول‌های AKYNZEO، C max برای netupitant در زنان 35 درصد بیشتر از مردان بود در حالی که inf AUC بین مردان و زنان مشابه بود. در افراد زن، میانگین AUC inf برای پالونوسترون 35٪ بیشتر و میانگین Cmax 26٪ بیشتر از افراد مرد بود. جنسیت پس از یک دوز داخل وریدی AKYNZEO در بیماران بر فارماکوکینتیک فوسنتوپیتانت، نتوپیتانت، متابولیت های نتوپیتان و پالونوسترون تأثیری نداشت. در افراد سالم، هیچ تاثیری از رابطه جنسی بر فارماکوکینتیک فوسنتوپیتانت، نتوپیتانت و متابولیت های آن پس از یک دوز وریدی از فوسنتوپیتانت به تنهایی مشاهده نشد. میانگین ± انحراف معیار AUC inf و C max نتوپیتانت در بیماران به ترتیب در مردان 5496 ± 15672 ng×h/mL و 174 ± 567 نانوگرم بر میلی لیتر و در زنان 4814 ± 15518 و ng×h/mL 609 و 609 ng/mL ± 1 بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که اختلال کلیوی خفیف و متوسط ​​(کلرانس کراتینین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) به طور قابل توجهی بر فارماکوکینتیک نتوپیتانت در بیماران سرطانی تأثیر نمی گذارد. نتوپیتانت در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) مطالعه نشده است. نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​تأثیر قابل توجهی بر پارامترهای فارماکوکینتیک پالونوسترون ندارد. در یک مطالعه با پالونوسترون داخل وریدی، مواجهه سیستمیک کلی با پالونوسترون تقریباً 28 درصد در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی نسبت به افراد سالم افزایش یافت. فارماکوکینتیک پالونوسترون و نتوپیتانت در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (کلیرانس کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه بدون دیالیز) مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک نتوپیتانت و پالونوسترون پس از تجویز یک دوز خوراکی AKYNZEO در بیماران با خفیف (امتیاز Child-Pugh 5 تا 6)، متوسط ​​(Child-Pugh امتیاز 7 تا 9-hepair شدید) و یا اختلالات شدید C در کودکان مورد مطالعه قرار گرفت. در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی، میانگین AUC inf نتوپیتانت به ترتیب 67% و 86% بیشتر از افراد سالم و میانگین C max برای netupitant به ترتیب حدود 40% و 41% بیشتر از افراد سالم بود. در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، میانگین AUC پالونسترون به ترتیب 33 و 62 درصد بیشتر از افراد سالم و میانگین C max برای پالونسترون به ترتیب حدود 14 درصد بیشتر و بدون تغییر نسبت به افراد سالم بود. فارماکوکینتیک نتوپیتانت و پالونوسترون تنها از دو بیمار با نارسایی شدید کبدی در دسترس بود. به این ترتیب داده ها برای نتیجه گیری بسیار محدود هستند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی اثر نتوپیتانت/فوسنتوپیتانت و/یا پالونوسترون بر سایر داروها CYP3A4 مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که نتوپیتانت و متابولیت آن M1 مهارکننده های CYP3A4 هستند. یک مطالعه in vivo تایید کرده است که نتوپیتانت یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A4 است. دگزامتازون در افراد سالم، تجویز خوراکی یک کپسول AKYNZEO با سوبسترای CYP3A4 دگزامتازون (12 میلی گرم در روز 1 و به دنبال آن تجویز یک بار در روز 8 میلی گرم در روزهای 2، 3، 4، 6، 8 و 10)، باعث افزایش غلظت پلاسمایی دگزامتازون یک T برای 62 روز شد. جدول 12: اثر یک دوز خوراکی AKYNZEO (روز 1) بر مواجهه سیستمیک سوبسترای CYP3A4 (دگزامتازون) در افراد سالم *داروی متقابل (دگزامتازون 12 میلی‌گرم) در روزهای 1، 2، 4، 3، 2، 3 و 3 روز به تنهایی با AKYNZEO تجویز شد. 8 و 10; AUC 0-t : AUC از زمان صفر تا زمان t آخرین غلظت قابل اندازه گیری پس از تجویز دگزامتازون در روزهای 1، 4، 6 و 8 ↑ = افزایش یافت. ↓ = کاهش درصد تغییر برای دگزامتازون روز 1 روز 4 روز 6 روز 8 C max AUC 0-t C max AUC 0-t C max AUC 0-t C max AUC 0-t 2%↓ 58%↑ 54%↑ ↑24%%↑ 139% 7% ↑ 20 % ↑ در افراد سالم، تجویز همزمان یک دوز فسنتوپیتانت وریدی منفرد (235 میلی گرم) با 20 میلی گرم دگزامتازون خوراکی در روز 1 و به دنبال آن دو بار در روز 8 میلی گرم دگزامتازون در روزهای 2، 3 و 4، دگزامتها را افزایش داد. قرار گرفتن در معرض 2.4 برابر در روز 4 (جدول 13). جدول 13: اثر یک دوز 235 میلی گرمی از فوسنتوپیتانت داخل وریدی (روز 1) بر مواجهه سیستمیک سوبسترای CYP3A4 (دگزامتازون) در افراد سالم *داروی تداخل دهنده (دگزامتازون 20 میلی گرم به تنهایی با 20 میلی گرم ZAKY در روز تجویز شد) در روزهای 2، 3، 4؛ AUC 0-24: AUC از زمان 0 تا 24 ساعت پس از تجویز دگزامتازون در روز 1. AUC 84-108: AUC از زمان 84 ساعت تا 108 ساعت پس از تجویز دگزامتازون در روز 4 ↑ = افزایش یافت. ↓ = کاهش درصد تغییر برای دگزامتازون روز 1 روز 4 C max AUC 0-24 C max AUC 84-108 3%↓ 50%↑ 70%↑ 142%↑ با در نظر گرفتن مواجهه محدود فسنتوپیتانت در عرض چند دقیقه بعد از تبدیل انسان به پلاسما انفوزیون، اثرات آن به نتوپیتانت نسبت داده می شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. میدازولام هنگامی که با نتوپیتانت 300 میلی گرم تجویز شد، میانگین Cmax و AUC inf میدازولام پس از تجویز خوراکی 7.5 میلی گرم میدازولام به ترتیب 36% و 126% بیشتر بود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. عوامل شیمی درمانی (دوستاکسل، اتوپوزید، سیکلوفسفامید) مواجهه سیستمیک با عوامل شیمی درمانی تزریقی داخل وریدی که توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند، زمانی که کپسول های AKYNZEO به طور همزمان در بیماران سرطانی تجویز می شد، بیشتر از زمانی بود که پالونوسترون به تنهایی 14-coad استفاده می شد. جدول 14: اثر یک دوز خوراکی AKYNZEO بر مواجهه سیستمیک با داروهای شیمی درمانی همزمان متابولیزه شده توسط CYP3A4 در بیماران مبتلا به سرطان که داروی شیمی درمانی همزمان تجویز می شود a به دنبال یک دوز خوراکی خوراکی AKYNZEO در مقایسه با تجویز همزمان با bAU0C به تنهایی: زمان صفر تا زمان t آخرین غلظت قابل اندازه گیری ↑ = افزایش یافته است. ↓ = کاهش تغییر در مواجهه سیستمیک با عوامل شیمی درمانی هنگام مصرف همزمان با کپسول های AKYNZEO در مقایسه با تجویز همزمان با پالونوسترون AUC 0-t b C max Docetaxel 75 تا 100 میلی گرم در متر مربع 35% ↑ 50 تا 49% 28%↑ 10%↑ سیکلوفسفامید 500 تا 1000 میلی گرم در متر مربع 20%↑ 27%↑ میانگین AUC inf پالونوسترون زمانی که کپسول های AKYNZEO همزمان با دوستاکسل نسبت به اتوپوزید یا سیکلوفسفامید، در حالی که میانگین AUC inf نتوپیتانت در بین گروه هایی که دوستاکسل، اتوپوزید یا سیکلوفسفامید دریافت کردند مشابه بود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اریترومایسین هنگامی که 500 میلی گرم اریترومایسین با 300 میلی گرم نتوپیتانت تجویز شد، مواجهه سیستمیک اریترومایسین بسیار متغیر بود و میانگین Cmax و AUCinf اریترومایسین به ترتیب 92% و 56% افزایش یافت. تغییر در مواجهه از نظر بالینی قابل توجه نیست. داروهای ضد بارداری خوراکی یک دوز واحد از کپسول های AKYNZEO، هنگامی که با یک دوز خوراکی 60 میکروگرم اتینیل استرادیول و 300 میکروگرم لوونورژسترل داده شد، تأثیری بر C max نشان نداد و AUC 0-t لوونورژسترل را تا 46 درصد افزایش داد. Cmax و AUC 0-t اتینیل استرادیول به ترتیب 5% و 16% افزایش یافت. تغییر در مواجهه از نظر بالینی قابل توجه نیست [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سایر آنزیم‌های CYP P450 بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، نتوپیتانت و متابولیت‌های آن بعید است که تداخل دارویی با دارو از طریق مهار CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، و CYP2C19 و CYP2D6 بالینی داشته باشند. نتوپیتانت و متابولیت های آن، M1، M2 و M3، القاکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4 نیستند. در مطالعات آزمایشگاهی، پالونوسترون CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C9، CYP2D6، CYP2E1 و CYP3A4/5 را مهار نکرد یا CYP1A2، CYP2D6 یا CYP3A4/5 را القا نکرد. CYP2C19 مورد بررسی قرار نگرفت. ناقل P-gp و BCRP بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، نتوپیتانت یک مهارکننده P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که fosnetupitant یک مهارکننده P-gp است. با این حال، یک تعامل in vivo بین AKYNZEO برای تزریق و بسترهای P-gp بعید در نظر گرفته می شود. در شرایط آزمایشگاهی، پالونوسترون یک مهارکننده ناقل‌های MATE1، MATE2-K، OCT1، OCT2 و OAT3 بود. تعامل in vivo بین کپسول‌های AKYNZEO یا بسترهای تزریقی و انتقال‌دهنده بعید در نظر گرفته می‌شود. سوبسترای دیگوکسین P-gp مصرف همزمان نتوپیتانت خوراکی 450 میلی گرم (1.5 برابر دوز توصیه شده در کپسول های AKYNZEO) تأثیر معنی داری بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک (افزایش 4% AUC 0-24 در حالت پایدار) و دفع ادراری (افزایش 2%) سابستراپستاته دیگوستات خوراکی ندارد. انتظار نمی رود که مصرف همزمان کپسول های AKYNZEO یا AKYNZEO برای تزریق با دیگوکسین بر مواجهه سیستمیک با دیگوکسین تأثیر بگذارد. سایر حمل‌کننده‌ها مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که نتوپیتانت و سه متابولیت اصلی آن بعید است که در داخل بدن تداخل دارویی-دارویی با ناقل‌های جریان انسانی BSEP، MRP2 و ناقل‌های جذب انسانی OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT1 و OCT2 در دوز بالینی 30 میلی‌گرم داشته باشند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که fosnetupitant یک مهارکننده ناقل‌های OATP1B1 و OATP1B3 است. با این حال، یک تعامل in vivo بین AKYNZEO برای تزریق و بسترهای OATP1B1، OATP1B3، و P-gp بعید در نظر گرفته می‌شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که fosnetupitant یک مهارکننده ناقل MATE2-K نیست. اثرات سایر داروها بر Netupitant/Fosnetupitant و/یا Palonosetron بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، fosnetupitant سوبسترای BCRP، BSEP، MDR1 و MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP2B1، OCT1 و OCT2 نیست. Netupitant یک بستر برای P-gp نیست. با این حال، متابولیت M2 یک سوبسترا برای P-gp است. نتوپیتانت و پالونوسترون سوبستراهای CYP3A4 هستند. مصرف همزمان مهارکننده‌های قوی CYP3A4، مانند کتوکونازول، یا القاکننده‌های قوی CYP3A4، مانند ریفامپین، با یک بار مصرف خوراکی کپسول‌های AKYNZEO با اهمیت بالینی بر قرار گرفتن در معرض نتوپیتانت تأثیر می‌گذارد، اما نه با پالونوسترون (جدول 15). جدول 15: تغییر در مواجهه سیستمیک با نتوپیتانت و پالونسترونا هنگامی که یک دوز واحد از AKYNZEO با یک مهارکننده CYP3A4 یا یک القاء کننده CYP3A4 در افراد سالم تجویز می شود. b میانگین هندسی AUC inf و C max ; ↑ = افزایش یافت. ↓ = کاهش پالونوسترون b AUC inf C max AUC inf C max مهار کننده قوی CYP3A4 کتوکونازول 400 میلی گرم یک بار در روز به مدت 12 روز 140%↑ 25%↑ 10%↑ 15%↑ قوی 4 در روز برای 600 میلی گرم روز 62%↓ 82%↓ 19%↓ 15%↓