نویراپین

• دوره 14 روزه رهش با نویراپین رهش فوری (200 میلی گرم یک بار در روز) باید به شدت دنبال شود. نشان داده شده است که دفعات بثورات را کاهش می دهد. ( 2.5 , 5.2 )
• باید به طور کامل بلعیده شود و نباید جویده شود، خرد شود یا تقسیم شود. (2.1)
• بیماران بزرگسال باید درمان را با یک قرص 200 میلی گرمی نویراپین رهش فوری یک بار در روز برای 14 روز اول شروع کنند و سپس یک قرص 400 میلی گرمی نویراپین با رهش طولانی مدت یک بار در روز شروع کنند. (2.2)
• بیماران بزرگسالی که قبلاً رژیم نوشیر فوری رهش فوری را دو بار در روز دریافت می‌کنند، می‌توانند به قرص‌های 400 میلی‌گرمی نویراپین با رهش طولانی یک‌بار در روز بدون دوره 14 روزه نویراپین رهش فوری تغییر دهند. (2.2)
• بیماران اطفال (سنین 6 تا کمتر از 18 سال با BSA 1.17 متر مربع یا بیشتر) باید درمان را با نویراپین رهش فوری (به عنوان 150 میلی گرم در متر مربع سوسپانسیون خوراکی نویراپین یا به عنوان قرص نویراپین) با دوز حداکثر 200 میلی گرم در روز و سپس یک بار در روز برای اولین بار در روز شروع کنند. قرص های طولانی رهش 400 میلی گرم یک بار در روز. (2.3)
• بیماران اطفال با BSA 1.17 مترمربع یا بیشتر که قبلاً یک رژیم سوسپانسیون خوراکی نویراپین دو بار در روز یا قرص‌های فوری رهش نویراپین مصرف می‌کردند، می‌توانند به قرص‌های 400 میلی‌گرمی نویراپین با رهش طولانی‌مدت یک بار در روز بدون دوره 14 روزه سرب در نویراپین یا قرص imediarapine خوراکی تغییر دهند. (2.3)
• اگر هر بیمار در طول دوره 14 روزه با نویراپین با رهش فوری، راش را تجربه کرد، تا زمانی که بثورات برطرف نشد، قرص‌های رهش طولانی‌مدت نویراپین را شروع نکنید. رژیم دوز سرب در نویراپین با رهش فوری را بیش از 28 روز ادامه ندهید. (2.5)
• اگر دوز بیش از 7 روز قطع شد، دوز 14 روزه سرب را مجدداً شروع کنید. (2.5)

2.1 ملاحظات دوز عمومی

• قرص های طولانی رهش Nevirapine باید به طور کامل بلعیده شوند و نباید جویده شوند، خرد شوند یا تقسیم شوند.
• بیماران اطفال باید قبل از تجویز قرص های طولانی رهش نویراپین از نظر توانایی آنها در قورت دادن قرص های طولانی رهش ارزیابی شوند.
• قرص های طولانی رهش نویراپین را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد.

2.2 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال بیمارانی که در حال حاضر نویراپین رهش فوری مصرف نمی کنند بیماران باید درمان را با یک قرص 200 میلی گرمی نویراپین رهش فوری روزانه برای 14 روز اول همراه با سایر عوامل ضد رتروویروسی شروع کنند. دوره 14 روزه سرب با دوز روزانه 200 میلی گرم نویراپین باید به شدت دنبال شود (دوره سرب در کاهش بروز بثورات مشاهده شده است)، به دنبال آن یک قرص 400 میلی گرمی نویراپین با رهش طولانی یک بار در روز [دوز و نحوه تجویز (2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی را ببینید] (5). اگر بثورات بیش از دوره 14 روزه با نویراپین با رهش فوری ادامه پیدا کرد، از شروع دوز با قرص های طولانی رهش نویراپین خودداری کنید. دوز سرب با 200 میلی گرم نویراپین رهش فوری یک بار در روز نباید بیش از 28 روز ادامه یابد، در این مرحله باید به دنبال یک رژیم جایگزین بود. تغییر بیماران از نویراپین رهش فوری به قرص‌های طولانی رهش نویراپین بیمارانی که قبلاً رژیم نوشیراپین رهش فوری را دو بار در روز همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی مصرف می‌کنند، می‌توانند به قرص‌های 400 میلی‌گرمی نویراپین یک بار در روز بدون سرب 14 روزه تغییر دهند. بیمارانی که در حال حاضر دو بار در روز از رژیم نویراپین رهش فوری استفاده می‌کنند و به درمان با قرص‌های طولانی رهش نویراپین تغییر می‌دهند، باید به نظارت بالینی و آزمایشگاهی مداوم خود ادامه دهند.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران اطفال قرص های با رهش طولانی Nevirapine در بیماران اطفال بر اساس سطح بدن (BSA) محاسبه شده با استفاده از فرمول Mosteller دوز می شوند. همه بیماران اطفال باید درمان را با نویراپین رهش فوری (به صورت 150 میلی گرم در متر مربع سوسپانسیون خوراکی نویراپین یا به صورت قرص نویراپین) با دوزی که از 200 میلی گرم در روز تجاوز نمی کند، یک بار در روز برای 14 روز اول شروع کنند. این دوره اولیه باید استفاده شود زیرا نشان داده شده است که دفعات بثورات را کاهش می دهد. اگر بیمار در حال حاضر در رژیم دو بار در روز فرمول رهش فوری در ترکیب با سایر عوامل ضد رترو ویروسی باشد، این دوره مقدماتی لازم نیست. دوز خوراکی توصیه شده از قرص‌های رهش طولانی‌مدت نویراپین برای بیماران اطفال با BSA 1.17 متر مربع یا بیشتر، 400 میلی‌گرم پس از دوره مصرف فوری با نویراپین رهش فوری است. دوز کل روزانه برای هیچ بیمار نباید از 400 میلی گرم تجاوز کند. مانیتورینگ بیماران با فرمول 2.4 Mosteller نظارت بالینی و آزمایشگاهی فشرده، از جمله آزمایش های آنزیم های کبدی، در ابتدا و در طول 18 هفته اول درمان با نویراپین ضروری است. فرکانس بهینه نظارت در این دوره مشخص نشده است. برخی از کارشناسان نظارت بالینی و آزمایشگاهی را بیشتر از یک بار در ماه توصیه می‌کنند، و به‌ویژه، شامل نظارت بر آزمایش‌های آنزیم‌های کبدی قبل از شروع دوره 14 روزه اول با نویراپین با رهش فوری، قبل از شروع قرص‌های رهش طولانی‌تر نویراپین و دو هفته پس از شروع درمان با قرص طولانی‌رهش نویراپین است. پس از دوره 18 هفته ای اولیه، نظارت مکرر بالینی و آزمایشگاهی باید در طول درمان با قرص طولانی رهش نویراپین ادامه یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. در برخی موارد، با وجود قطع درمان، آسیب کبدی پیشرفت کرده است. بیمارانی که قبلاً دو بار در روز از یک رژیم فوری رهش نویراپین استفاده می کنند و یک بار در روز به قرص های نویراپین با رهش طولانی تغییر می دهند، باید به نظارت بالینی و آزمایشگاهی مداوم خود ادامه دهند.

2.5 تنظیم دوز بیماران مبتلا به بثورات پوستی اگر بیمار دچار بثورات شدید یا هر گونه بثورات همراه با یافته های اساسی شد، نویراپین را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اگر بیمار راش خفیف تا متوسط ​​بدون علائم اساسی را در طول دوره 14 روزه نویراپین با رهش فوری تجربه کرد تا زمانی که بثورات برطرف نشد، درمان را با قرص‌های طولانی رهش نویراپین شروع نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مدت زمان کل دوره مصرف سرب در روز یک بار نباید از 28 روز تجاوز کند، در این مرحله باید به دنبال یک رژیم جایگزین بود. بیماران مبتلا به رویدادهای کبدی اگر یک رویداد کبدی بالینی (علامت دار) رخ داد، نویراپین را برای همیشه قطع کنید. پس از بهبودی، نویراپین را مجدداً شروع نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به قطع دوز برای بیمارانی که دوز قرص طولانی رهش نویراپین را برای بیش از 7 روز قطع می کنند، دوز توصیه شده سرب را با نویراپین رهش فوری مجدداً شروع کنید و از یک قرص 200 میلی گرمی روزانه برای 14 روز اول استفاده کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیماران با CrCl بیشتر یا مساوی 20 میلی لیتر در دقیقه و بدون نیاز به دیالیز نیازی به تنظیم دوز ندارند. فارماکوکینتیک نویراپین در بیماران با CrCl کمتر از 20 میلی لیتر در دقیقه ارزیابی نشده است. دوز 200 میلی گرمی اضافی از nevirapine با رهش فوری پس از هر درمان دیالیز در بیمارانی که نیاز به دیالیز دارند اندیکاسیون دارد. متابولیت های نویراپین ممکن است در بیماران تحت دیالیز تجمع یابد. با این حال، اهمیت بالینی این تجمع مشخص نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص های طولانی رهش Nevirapine در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بیماران را از نظر سندرم بازسازی سیستم ایمنی و توزیع مجدد چربی تحت نظر بگیرید. ( 5.5 , 5.6 )

5.1 سمیت کبدی و نارسایی کبدی در بیماران تحت درمان با نویراپین سمیت کبدی شدید، تهدید کننده حیات و در برخی موارد کشنده، از جمله هپاتیت برق آسا و کلستاتیک، نکروز کبدی و نارسایی کبدی گزارش شده است. خطر عوارض کبدی علامت دار بدون توجه به شدت در 6 هفته اول درمان بیشترین است. این خطر همچنان در گروه‌های نویراپین در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده تا 18 هفته درمان بیشتر بود. با این حال، حوادث کبدی ممکن است در هر زمانی در طول درمان رخ دهد. در برخی موارد، بیماران با علائم یا نشانه‌های غیراختصاصی پیش‌درومال خستگی، ضعف، بی‌اشتهایی، حالت تهوع، زردی، حساسیت کبدی یا هپاتومگالی، با یا بدون سطح اولیه غیرطبیعی ترانس آمیناز سرم مراجعه کردند. راش تقریباً در نیمی از بیماران با عوارض جانبی علامت دار کبدی مشاهده شد. تب و علائم شبه آنفولانزا با برخی از این رویدادهای کبدی همراه بود. برخی از رویدادها، به ویژه آنهایی که راش و سایر علائم دارند، به نارسایی کبدی همراه با افزایش ترانس آمیناز، با یا بدون هیپربیلی روبینمی، انسفالوپاتی کبدی، طولانی شدن زمان ترومبوپلاستین جزئی یا ائوزینوفیلی پیشرفت کرده اند. رابدومیولیز در برخی از بیمارانی که واکنش‌های پوستی و/یا کبدی مرتبط با مصرف نویراپین را تجربه می‌کنند، مشاهده شده است. هپاتیت/نارسایی کبدی ممکن است با علائم حساسیت مفرط همراه باشد که می تواند شامل راش یا بثورات شدید همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفاصل، تاول، ضایعات دهانی، ملتحمه، ادم صورت، ائوزینوفیلی، گرانولوسیتوپنی، دیفوکشن مجدد لنفادنال باشد. به بیمارانی که علائم یا نشانه‌های هپاتیت دارند باید توصیه شود که نویراپین را قطع کنند و فوراً به دنبال ارزیابی پزشکی باشند که باید شامل آزمایش آنزیم‌های کبدی باشد. 18 هفته اول درمان با قرص‌های طولانی‌رهش نویراپین دوره‌ای حیاتی است که در طی آن نظارت بالینی و آزمایشگاهی شدید بیماران برای شناسایی رویدادهای کبدی بالقوه تهدیدکننده حیات مورد نیاز است. فرکانس بهینه نظارت در این دوره مشخص نشده است. برخی از کارشناسان نظارت بالینی و آزمایشگاهی را بیشتر از یک بار در ماه توصیه می کنند، و به ویژه شامل نظارت بر تست های آنزیم کبدی در ابتدا، قبل از افزایش دوز و دو هفته پس از افزایش دوز است. پس از دوره 18 هفته ای اولیه، نظارت بالینی و آزمایشگاهی مکرر باید در طول درمان با قرص طولانی رهش نویراپین ادامه یابد. ترانس آمینازها باید فوراً بررسی شوند اگر بیمار علائم یا علائمی را که حاکی از هپاتیت و/یا واکنش حساسیت مفرط است را تجربه کرد. همچنین ترانس آمینازها باید فوراً برای همه بیمارانی که در 18 هفته اول درمان دچار بثورات پوستی می شوند بررسی شوند. پزشکان و بیماران باید مراقب بروز علائم یا نشانه های هپاتیت مانند خستگی، بی حالی، بی اشتهایی، حالت تهوع، یرقان، بیلی روبینوری، مدفوع آکولیک، حساسیت کبدی یا هپاتومگالی باشند. تشخیص سمیت کبدی باید در این شرایط در نظر گرفته شود، حتی اگر ترانس آمینازها در ابتدا طبیعی باشند یا تشخیص های جایگزین امکان پذیر باشد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. اگر هپاتیت بالینی یا افزایش ترانس آمیناز همراه با راش یا سایر علائم سیستمیک رخ داد، نویراپین را برای همیشه قطع کنید. پس از بهبودی، نویراپین را مجدداً شروع نکنید. در برخی موارد، با وجود قطع درمان، آسیب کبدی پیشرفت می کند. بیمارانی که بیشتر در معرض خطر حوادث کبدی، از جمله حوادث بالقوه کشنده هستند، زنانی هستند که تعداد سلول های CD4 + بالا دارند. در یک تجزیه و تحلیل گذشته‌نگر از کارآزمایی‌های بالینی تلفیقی با نویراپین رهش فوری، در طول 6 هفته اول درمان، خطر عوارض کبدی علامت دار، اغلب مرتبط با بثورات، در زنان 3 برابر بیشتر از مردان بود (6٪ در مقابل 2٪). بیمارانی که تعداد سلول‌های CD4 + بالاتر در شروع درمان با نویراپین دارند، در معرض خطر بالاتری برای رویدادهای علامت دار کبدی هستند. زنانی که تعداد سلول‌های CD4 + بیش از 250 سلول در میلی‌متر مکعب داشتند، 12 برابر بیشتر از زنان با تعداد سلول‌های CD4 + کمتر از 250 سلول در میلی‌متر 3 (11 درصد در مقابل 1 درصد) در معرض خطر عوارض جانبی علامت‌دار کبدی بودند. افزایش خطر در مردان با تعداد سلول های CD4 + بیش از 400 سلول در میلی متر 3 (6٪ در مقابل 1٪ برای مردان با تعداد سلول های CD4 + کمتر از 400 سلول / میلی متر 3) مشاهده شد. با این حال، همه بیماران، صرف نظر از جنسیت، تعداد سلول های CD4 + یا سابقه درمان ضد رتروویروسی، باید از نظر سمیت کبدی تحت نظر باشند زیرا عوارض جانبی علامت دار کبدی در تمام شمارش سلول های CD4 + گزارش شده است. عفونت همزمان با هپاتیت B یا C یا افزایش ترانس آمینازها در شروع درمان با نویراپین با خطر بیشتر رویدادهای علامتی بعدی (6 هفته یا بیشتر پس از شروع نویراپین) و افزایش بدون علامت در AST یا ALT همراه است. علاوه بر این، سمیت کبدی جدی (از جمله نارسایی کبدی که در یک مورد نیاز به پیوند دارد) در افراد غیر آلوده به HIV-1 گزارش شده است که دوزهای متعدد از nevirapine رهش فوری را در زمینه پیشگیری پس از مواجهه (PEP) دریافت می‌کنند، که یک استفاده تایید نشده است. استفاده از قرص های طولانی رهش نویراپین برای PEP شغلی و غیر شغلی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در برخی از بیماران مبتلا به فیبروز کبدی یا سیروز، افزایش غلظت نوویراپین مشاهده شده است. بنابراین، بیماران مبتلا به فیبروز کبدی یا سیروز را برای شواهد سمیت ناشی از دارو به دقت تحت نظر بگیرید. Nevirapine را به بیمارانی با نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (به ترتیب Child-Pugh کلاس B یا C) تجویز نکنید [به موارد منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. قرص های طولانی رهش Nevirapine در افراد مبتلا به نارسایی کبدی ارزیابی نشده است.

5.2 واکنش های پوستی واکنش های پوستی شدید و تهدید کننده حیات، از جمله موارد کشنده، در بیمارانی که نویراپین مصرف می کنند، گزارش شده است. این موارد بیشتر در طول 6 هفته اول درمان رخ داده است. این موارد شامل مواردی از سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، و واکنش‌های حساسیت مفرط است که با بثورات پوستی، یافته‌های ساختاری، و اختلال عملکرد ارگان از جمله نارسایی کبدی مشخص می‌شود. رابدومیولیز در برخی از بیمارانی که واکنش‌های پوستی و/یا کبدی مرتبط با مصرف نویراپین را تجربه می‌کنند، مشاهده شده است. بیمارانی که علائم یا نشانه‌های واکنش‌های شدید پوستی یا واکنش‌های حساسیت مفرط (شامل، اما نه محدود به، راش یا بثورات شدید همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفاصل، تاول‌ها، ضایعات دهانی، ملتحمه، ادم صورت، و/یا هپاتیت، ائوزینوفیلیا و پات‌های ریوی اختلال عملکرد) باید نویراپین را برای همیشه قطع کرد و فوراً به دنبال معاینه پزشکی باشید. به دنبال بثورات پوستی شدید، بثورات پوستی همراه با افزایش ترانس آمینازها یا علائم دیگر، یا واکنش حساسیت مفرط، نویراپین را مجدداً شروع نکنید. 18 هفته اول درمان با قرص های طولانی رهش نویراپین یک دوره حیاتی است که طی آن نظارت بالینی و آزمایشگاهی شدید بیماران برای تشخیص واکنش های پوستی بالقوه تهدید کننده حیات مورد نیاز است. فرکانس بهینه نظارت در این دوره مشخص نشده است. برخی از کارشناسان نظارت بالینی و آزمایشگاهی را بیشتر از یک بار در ماه توصیه می کنند، و به ویژه شامل نظارت بر تست های آنزیم کبدی در ابتدا، قبل از افزایش دوز و دو هفته پس از افزایش دوز است. پس از دوره 18 هفته ای اولیه، نظارت بالینی و آزمایشگاهی مکرر باید در طول درمان با قرص طولانی رهش نویراپین ادامه یابد. علاوه بر این، نشان داده شده است که دوره 14 روزه سرب با رهش فوری 200 میلی گرم نویراپین، دفعات بثورات را کاهش می دهد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. اگر بیماران مشکوک به بثورات مرتبط با نویراپین هستند، فوراً ترانس آمینازها را اندازه گیری کنید. در بیمارانی که افزایش ترانس آمینازهای مرتبط با بثورات پوستی دارند، به طور دائم نویراپین را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران باید روزانه در 14 روز اول درمان را با نویراپین رهش فوری شروع کنند. نشان داده شده است که این دوره پیشروی دفعات بثورات را کاهش می دهد. اگر بیمار دچار بثورات شدید یا هر گونه بثورات همراه با یافته های اساسی شد، نویراپین را قطع کنید. اگر بیمار در طول دوره 14 روزه رهش فوری 200 میلی گرم در روز نویراپین (150 میلی گرم در متر مربع در روز در بیماران اطفال) راش خفیف تا متوسط ​​بدون علائم اساسی را تجربه کرد تا زمانی که بثورات از بین برود، از مصرف قرص های نویراپین با رهش طولانی خودداری کنید. مدت زمان کل دوره دوز سرب نویراپین با رهش فوری نباید از 28 روز تجاوز کند، در این مرحله باید به دنبال یک رژیم جایگزین بود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. در صورت بروز راش های جداگانه با هر شدتی، بیماران باید به دقت تحت نظر باشند. تاخیر در توقف درمان با نویراپین پس از شروع بثورات ممکن است منجر به واکنش جدی‌تری شود. به نظر می رسد زنان نسبت به مردان در معرض خطر بیشتری برای ایجاد راش با نویراپین هستند. در یک کارآزمایی بالینی از نویراپین با رهش فوری، مصرف همزمان پردنیزون (40 میلی گرم در روز برای 14 روز اول تجویز نویراپین) با افزایش بروز و شدت بثورات در طول 6 هفته اول درمان با نویراپین همراه بود. بنابراین، استفاده از پردنیزون برای جلوگیری از بثورات مرتبط با نویراپین توصیه نمی شود.

5.3 Resistance قرص های رهش طولانی Nevirapine نباید به عنوان یک دارو برای درمان HIV-1 استفاده شوند یا به عنوان تنها یک دارو به رژیم ناموفق اضافه شوند. هنگامی که نویراپین به عنوان تک درمانی تجویز می شود، ویروس مقاوم به سرعت ظاهر می شود. انتخاب عوامل ضد رتروویروسی جدید برای استفاده در ترکیب با نویراپین باید پتانسیل مقاومت متقاطع را در نظر بگیرد. هنگام قطع یک رژیم ضد رتروویروسی حاوی قرص های طولانی رهش نویراپین، نیمه عمر طولانی نویراپین باید در نظر گرفته شود. اگر داروهای ضدرتروویروسی با نیمه عمر کوتاه‌تر از نویراپین به طور همزمان قطع شوند، غلظت‌های پایین پلاسمایی نویراپین به تنهایی ممکن است برای یک هفته یا بیشتر باقی بماند و متعاقباً مقاومت ویروس ایجاد شود [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید.

5.4 تداخلات دارویی برای فهرست تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه به جدول 3 مراجعه کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. استفاده همزمان از مخمر سنت جان ( Hypericum perforatum ) یا محصولات حاوی خار مریم و نویراپین توصیه نمی شود. مدیریت مشترک St. انتظار می رود که خار مریم با مهارکننده های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTIs)، از جمله نویراپین، غلظت NNRTI را به میزان قابل توجهی کاهش دهد و ممکن است منجر به سطوح زیر بهینه نویراپین شود و منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به نویراپین یا کلاس NNRTI شود. مصرف همزمان نویراپین و افاویرنز توصیه نمی شود زیرا این ترکیب با افزایش عوارض جانبی و عدم بهبود اثربخشی همراه بوده است.

5.5 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله نويراپين درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی یا سل) پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز در شرایط بازسازی سیستم ایمنی گزارش شده است، با این حال، زمان شروع آن متغیرتر است و می تواند ماه ها پس از شروع درمان رخ دهد.

5.6 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ضد رتروویروسی دریافت کرده اند مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

نویراپین عمدتاً توسط کبد از طریق ایزوآنزیم های سیتوکروم P450، 3A و 2B6 متابولیزه می شود. Nevirapine به عنوان القا کننده این آنزیم ها شناخته شده است. در نتیجه، داروهایی که توسط این سیستم‌های آنزیمی متابولیزه می‌شوند، ممکن است در صورت مصرف همزمان با نویراپین، سطح پلاسمایی آنها کمتر از حد انتظار باشد. انتظار می رود که نتایج مطالعات تداخلات دارویی با نویراپین رهش فوری در مورد قرص های طولانی رهش نویراپین نیز اعمال شود. تغییرات فارماکوکینتیک خاصی که با تجویز همزمان نویراپین و سایر داروها رخ می دهد در فارماکولوژی بالینی، جدول 4 فهرست شده است. نظرات بالینی در مورد تغییرات احتمالی دوز براساس تداخلات دارویی ثابت شده در جدول 3 فهرست شده است. داده های جداول 3 و 4 بر اساس نتایج مطالعات تداخل دارویی انجام شده در افراد مبتلا به HIV-1 هستند، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. علاوه بر تداخلات دارویی ثابت شده، ممکن است تداخلات فارماکوکینتیک بالقوه ای بین نویراپین و سایر کلاس های دارویی وجود داشته باشد که توسط سیستم سیتوکروم P450 متابولیزه می شوند. این تداخلات دارویی بالقوه نیز در جدول 3 ذکر شده است. اگرچه مطالعات تداخل دارویی خاص در افراد مبتلا به HIV-1 برای برخی از کلاس‌های داروهای فهرست‌شده در جدول 3 انجام نشده است، نظارت بالینی اضافی ممکن است هنگام تجویز همزمان این داروها ضروری باشد. تعامل in vitro بین نویراپین و عامل ضد ترومبوتیک وارفارین پیچیده است. در نتیجه، هنگام تجویز همزمان این داروها، سطوح وارفارین پلاسما ممکن است با پتانسیل افزایش زمان انعقاد تغییر کند. هنگامی که وارفارین با نویراپین تجویز می شود، سطح ضد انعقاد باید مرتباً کنترل شود. جدول 3 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه: استفاده با احتیاط، ممکن است به دلیل تداخل دارویی، تغییر در دوز یا رژیم مورد نیاز باشد. اثر نام دارو بر غلظت نویراپین یا داروی همزمان توضیحات بالینی عوامل ضد ویروس HIV: مهارکننده های پروتئاز (PIs) Atazanavir/Ritonavir تعامل بین نویراپین رهش فوری و دارو در یک مطالعه بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. انتظار می رود که نتایج مطالعات تداخل دارویی با نویراپین رهش فوری در مورد قرص های طولانی رهش نویراپین نیز اعمال شود. ↓ Atazanavir ↑ Nevirapine Nevirapine را با آتازاناویر همزمان تجویز نکنید زیرا nevirapine به طور قابل ملاحظه ای قرار گرفتن در معرض آتازاناویر را کاهش می دهد و خطر بالقوه سمیت مرتبط با nevirapine به دلیل افزایش مواجهه با nevirapine وجود دارد. فوزامپرناویر ↓ آمپرناویر ↑ نویراپین تجویز همزمان نویراپین و فوزامپرناویر بدون ریتوناویر توصیه نمی شود. فوزامپرناویر/ریتوناویر ↓ آمپرناویر ↑ نویراپین هنگامی که نویراپین به همراه 700/100 میلی گرم فوزامپرناویر/ریتوناویر دو بار در روز تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. ترکیب نویراپین با فوزامپرناویر/ریتوناویر یک بار در روز مورد مطالعه قرار نگرفته است. Indinavir ↓ Indinavir دوزهای مناسب این ترکیب از indinavir و nevirapine با توجه به اثربخشی و ایمنی ثابت نشده است. Lopinavir/Ritonavir ↓ Lopinavir دوز در بیماران بزرگسال: تنظیم دوز لوپیناویر/ریتوناویر به قرص 500/125 میلی گرم دو بار در روز یا محلول خوراکی 533/133 میلی گرم (6.5 میلی لیتر) دو بار در روز در صورت استفاده همراه با نویراپین توصیه می شود. نه قرص لوپیناویر/ریتوناویر و نه محلول خوراکی نباید یک بار در روز همراه با نویراپین تجویز شوند. دوز در بیماران اطفال: لطفاً برای توصیه های دوز بر اساس سطح بدن و وزن بدن به اطلاعات تجویز Kaletra® مراجعه کنید. نه قرص لوپیناویر/ریتوناویر و نه محلول خوراکی نباید یک بار در روز همراه با نویراپین تجویز شوند. Nelfinavir ↓ Nelfinavir M8 متابولیت ↓ Nelfinavir C min دوزهای مناسب ترکیبی از nevirapine و nelfinavir با توجه به ایمنی و اثربخشی ثابت نشده است. ساکویناویر/ریتوناویر تداخل بین نویراپین و ساکویناویر/ریتوناویر ارزیابی نشده است. دوزهای مناسب ترکیب نویراپین و ساکویناویر/ریتوناویر با توجه به ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. عوامل ضد ویروس HIV: مهارکننده های غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NNRTIs) Efavirenz ↓ Efavirenz دوزهای مناسب این ترکیبات با توجه به ایمنی و اثربخشی ثابت نشده است. غلظت پلاسمایی Etravirine Rilpivirine ممکن است تغییر کند. Nevirapine نباید همزمان با یک NNRTI دیگر تجویز شود زیرا این ترکیب مفید نشان داده نشده است. سایر داروهای مسکن: متادون ↓ متادون سطح متادون کاهش یافت. افزایش دوز ممکن است برای جلوگیری از علائم ترک مواد افیونی مورد نیاز باشد. بیماران تحت درمان با متادون که شروع به درمان با نویراپین می کنند باید از نظر شواهد قطع مصرف تحت نظر قرار گیرند و دوز متادون باید متناسب با آن تنظیم شود. داروهای ضد آریتمی: آمیودارون، دیسوپیرامید، لیدوکائین غلظت پلاسمایی ممکن است کاهش یابد. دوزهای مناسب برای این ترکیب مشخص نشده است. آنتی بیوتیک ها: کلاریترومایسین ↓ کلاریترومایسین ↑ 14-OH کلاریترومایسین قرار گرفتن در معرض کلاریترومایسین به طور قابل توجهی توسط نویراپین کاهش یافت. با این حال، غلظت متابولیت 14-OH افزایش یافته بود. از آنجایی که متابولیت فعال کلاریترومایسین فعالیت خود را در برابر کمپلکس مایکوباکتریوم آویوم-درون سلولی کاهش داده است، فعالیت کلی در برابر این پاتوژن ممکن است تغییر کند. جایگزین های کلاریترومایسین، مانند آزیترومایسین، باید در نظر گرفته شود. ریفابوتین ↑ ریفابوتین غلظت ریفابوتین و متابولیت آن نسبتاً افزایش یافت. با این حال، به دلیل تنوع بالای بین موضوعی، برخی از بیماران ممکن است افزایش زیادی در مواجهه با ریفابوتین داشته باشند و ممکن است در معرض خطر بیشتری برای سمیت ریفابوتین باشند. بنابراین در مصرف همزمان باید احتیاط کرد. ریفامپین ↓ نویراپین نویراپین و ریفامپین نباید به طور همزمان تجویز شوند زیرا کاهش غلظت نویراپین پلاسما ممکن است اثربخشی دارو را کاهش دهد. پزشکانی که نیاز به درمان بیماران مبتلا به سل دارند و از رژیم حاوی نویراپین استفاده می کنند، ممکن است به جای آن از ریفابوتین استفاده کنند. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین، کلونازپام، اتوسوکسیماید غلظت پلاسمایی نویراپین و داروی ضد تشنج ممکن است کاهش یابد. با احتیاط مصرف شود و پاسخ ویروسی و سطح داروهای ضد تشنج را کنترل کنید. ضد قارچ ها: فلوکونازول ↑ Nevirapine به دلیل خطر افزایش مواجهه با nevirapine، باید در مصرف همزمان احتیاط کرد و بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با nevirapine به دقت تحت نظر باشند. کتوکونازول ↓ کتوکونازول Nevirapine و کتوکونازول نباید به طور همزمان تجویز شوند زیرا کاهش غلظت کتوکونازول در پلاسما ممکن است اثربخشی دارو را کاهش دهد. ایتراکونازول ↓ ایتراکونازول نویراپین و ایتراکونازول به دلیل کاهش احتمالی غلظت پلاسمایی ایتراکونازول که ممکن است اثربخشی دارو را کاهش دهد، نباید به طور همزمان تجویز شوند. آنتی ترومبوتیک ها: غلظت وارفارین پلاسما ممکن است افزایش یابد. اثر بالقوه بر ضد انعقاد. نظارت بر سطوح ضد انعقاد توصیه می شود. مسدود کننده های کانال کلسیم: غلظت پلاسمایی دیلتیازم، نیفدیپین، وراپامیل ممکن است کاهش یابد. دوزهای مناسب برای این ترکیبات ایجاد نشده است. شیمی درمانی سرطان: غلظت پلاسمایی سیکلوفسفامید ممکن است کاهش یابد. دوزهای مناسب برای این ترکیب مشخص نشده است. آلکالوئیدهای ارگوت: غلظت ارگوتامین پلاسما ممکن است کاهش یابد. دوزهای مناسب برای این ترکیب مشخص نشده است. سرکوب کننده های ایمنی: سیکلوسپورین، تاکرولیموس، سیرولیموس غلظت پلاسمایی ممکن است کاهش یابد. دوزهای مناسب برای این ترکیبات ایجاد نشده است. آگونیست های مواد افیونی: غلظت فنتانیل پلاسما ممکن است کاهش یابد. دوزهای مناسب برای این ترکیب مشخص نشده است. داروهای ضد بارداری خوراکی: اتینیل استرادیول و نورتیندرون ↓ اتینیل استرادیول ↓ نورتیندرون علیرغم قرار گرفتن در معرض کمتر اتینیل استرادیول و نورتیندرون هنگام تجویز همزمان با نویراپین، گزارش های ادبیات نشان می دهد که نویراپین هیچ تاثیری بر میزان بارداری در زنان آلوده به HIV در داروهای ضد بارداری ترکیبی خوراکی ندارد. در صورت مصرف همزمان با قرص‌های طولانی‌رهش نویراپین، تنظیم دوز اتینیل استرادیول یا نورتیندرون در صورت استفاده ترکیبی برای پیشگیری از بارداری لازم نیست. هنگامی که از داروهای ضد بارداری خوراکی برای تنظیم هورمونی در طول درمان با قرص طولانی رهش نویراپین استفاده می شود، اثر درمانی هورمون درمانی باید کنترل شود. مصرف همزمان قرص‌های طولانی‌رهش نویراپین می‌تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت نویراپین را تغییر دهند. پتانسیل تداخلات دارویی باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود. ( 5.4 , 7 , 12.3 )

[نگاه کنید به تداخلات دارویی (7)] Nevirapine ایزوآنزیم های متابولیک سیتوکروم P450 کبدی 3A و 2B6 را القا می کند. مصرف همزمان قرص‌های طولانی رهش نویراپین و داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A یا CYP2B6 متابولیزه می‌شوند، ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی این داروها و کاهش اثرات درمانی آنها شود. در حالی که نویراپین در درجه اول یک القاکننده آنزیم های سیتوکروم P450 3A و 2B6 است، ممکن است این سیستم را نیز مهار کند. در میان سیتوکروم P450های کبدی انسان، نویراپین در شرایط آزمایشگاهی قادر به مهار 10 هیدروکسیلاسیون (R) -وارفارین (CYP3A) بود. Ki تخمین زده شده برای مهار CYP3A 270 میکرومولار بود، غلظتی که بعید است در بیماران به دست آید زیرا محدوده درمانی کمتر از 25 میکرومولار است. بنابراین، نویراپین ممکن است کمترین اثر مهاری را روی سایر سوبستراهای CYP3A داشته باشد. به نظر نمی رسد که Nevirapine بر غلظت پلاسمایی داروهایی که سوبستراهای دیگر سیستم های آنزیمی CYP450 هستند، مانند 1A2، 2D6، 2A6، 2E1، 2C9، یا 2C19، تأثیری بگذارد. جدول 4 (به زیر مراجعه کنید) حاوی نتایج کارآزمایی‌های تداخل دارویی است که با نویراپین رهش فوری و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می‌شوند، انجام شده است. اثرات نویراپین بر AUC، C max و Cmin داروهای تجویز شده همزمان خلاصه شده است. انتظار می‌رود که نتایج مطالعات تداخل دارویی با نویراپین رهش فوری در مورد قرص‌های رهش طولانی‌تر نویراپین نیز اعمال شود. جدول 4 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور نویراپین با رهش فوری (همه مطالعات تداخلی در افراد مثبت HIV-1 انجام شد) § = Cmin کمتر از سطح قابل تشخیص سنجش ↑ = افزایش، ↓ = کاهش، ↔ کاهش مصرف داروی کم اثر دارو رژیم دوز نویراپین با رهش فوری n % تغییر داروی همزمان پارامترهای فارماکوکینتیک (90% CI) ضد رتروویروس ها AUC C max C min Atazanavir/Ritonavir برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. , طراحی گروه موازی; n = 23 برای آتازاناویر/ریتوناویر + نویراپین، n = 22 برای آتازاناویر/ریتوناویر بدون نویراپین. تغییرات در آتازاناویر PK نسبت به آتازاناویر/ریتوناویر 300/100 میلی گرم به تنهایی است. 300/100 میلی گرم QD روز 4-13، سپس 400/100 میلی گرم QD، روز 14-23، 200 میلی گرم BID روز 1-23. افراد قبل از ورود به کارآزمایی با نویراپین تحت درمان قرار گرفتند. 23 آتازاناویر 300/100 میلی گرم ↓ 42 (↓ 52 تا ↓ 29) آتازاناویر 300/100 میلی گرم ↓ 28 (↓ 40 تا ↓ 14) آتازاناویر 300/100 میلی گرم ↓ 80/80 میلی گرم ↓ 80 تا 72 میلی گرم 400/100 میلی‌گرم ↓ 19 (↓ 35 تا ↑ 2) آتازاناویر 400/100 میلی‌گرم ↑ 2 (↓ 15 تا ↑ 24) آتازاناویر 400/100 میلی‌گرم ↓ 59 (↓ 73/74 با یونا ویروس بین تری-ونا تری) مقایسه 400/100 میلی گرم BID 200 میلی گرم BID 8 ↑ 24 (↓ 3 تا ↑57) ↑ 40 (↑ 14 تا ↑ 73) ↑ 2 (↓ 21 تا ↑ 32) دیدانوزین 100 میلی گرم QID20 x 100 روز 200 میلی گرم BID x 14 روز 18 ↔ ↔ § Efavirenz 600 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 400 میلی گرم QD x 14 روز 17 ↓ 28 (↓ 34 تا ↓ 14) ↓ 12 (↓ 23 تا ↑ 1) ↓ 32 (↓ 35 تا ↓ 19) Fosamprenavir 1400 mg BID. افراد قبل از ورود به کارآزمایی با نویراپین تحت درمان قرار گرفتند. 17 ↓ 33 (↓ 45 تا ↓ 20) ↓ 25 (↓ 37 تا ↓ 10) ↓ 35 (↓ 50 تا ↓ 15) فوزامپرناویر/ریتوناویر 700/100 میلی گرم BID20. افراد قبل از ورود به کارآزمایی با نویراپین تحت درمان قرار گرفتند. 17 ↓ 11 (↓ 23 تا ↑ 3) ↔ ↓ 19 (↓ 32 تا ↓ 4) Indinavir 800 mg q8H 200 mg QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 19 ↓ 31 (↓ 39 تا ↓ 22) ↓ 15 (↓ 24 تا ↓ 4) ↓ 44 (↓ 53 تا ↓ 33) لوپیناویر، کودکان 2 ماهه تا 6 سال. 300/75 mg/m 2 (لوپیناویر/ریتوناویر) 7 mg/kg یا 4 mg/kg QD x 2 هفته. BID x 1 هفته 12، 15 طراحی گروه موازی. n برای نویراپین + لوپیناویر/ریتوناویر، n برای لوپیناویر/ریتوناویر به تنهایی. ↓ 22 (↓ 44 تا ↑ 9) ↓ 14 (↓ 36 تا ↑ 16) ↓ 55 (↓ 75 تا ↓ 19) لوپیناویر 400/100 میلی گرم BID (لوپیناویر/ریتوناویر) 200 میلی گرم روز QD 200 میلی گرم BID > 1 سال 22، 19 ↓ 27 (↓ 47 تا ↓ 2) ↓ 19 (↓ 38 تا ↑ 5) ↓ 51 (↓ 72 تا ↓ 26) Maraviroc بر اساس کنترل های تاریخی. 300 mg SD 200 mg BID 8 ↑ 1 (↓ 35 تا ↑ 55) ↑ 54 (↓ 6 تا ↑ 151) ↔ Nelfinavir 750 mg TID 200 mg QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 23 ↔ ↔ ↓ 32 (↓ 50 تا ↑ 5) متابولیت Nelfinavir-M8 ↓ 62 (↓ 70 تا ↓ 53) ↓ 59 (↓ 68 تا ↓ 6 تا ↓ ↓ 55) ریتوناویر 600 میلی گرم BID 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 18 ↔ ↔ ↔ استاوودین 30-40 میلی گرم BID 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 22 ↔ ↔ § زالسیتابین 0.125-0.25 میلی گرم TID 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 6 ↔ ↔ § زیدوودین 100-200 میلی گرم TID 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 11 ↓ 28 (↓ 40 تا ↓ 4) ↓ 30 (↓ 51 تا ↑ 14) § سایر داروها AUC C max C min Clarithromycin 500 mg BID 200 mg QD x 14 200 میلی گرم BID x 14 روز 15 ↓ 31 (↓ 38 تا 24 ↓) ↓ 23 (↓ 31 تا ↓ 14) ↓ 56 (↓ 70 تا ↓ 36) متابولیت 14-cin ↓ ↓ 6 ↑ 73) ↑ 47 (↑ 21 تا ↑ 80) ↔ اتینیل استرادیول و نورتیندرون 0.035 میلی گرم (به عنوان Ortho-Novum® 1/35) 1 میلی گرم (به عنوان Ortho-Novum ® 1/35 ® 1/35 میلی گرم Q4 x 1 روز) 20 200 میلی گرم BID x 14 روز 10 ↓ 20 (↓ 33 تا ↓ 3) ↔ § ↓ 19 (↓ 30 تا ↓ 7) ↓ 16 (↓ 27 تا ↓ 3) § دپومیدروکسی 0 mg 5 هر ماه QD x 14 روز؛ 200 میلی گرم BID x 14 روز 32 ↔ ↔ ↔ فلوکونازول 200 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 19 ↔ ↔ ↔ کتوکونازول 400 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 21 ↓ 72 (↓ 80 تا ↓ 60) ↓ 44 (↓ 58 تا ↓ 27) § متادون دوز فردی 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID ≥ 7 روز 9 در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک کنترل شده با 9 فرد دریافت کننده متادون مزمن که درمان با نویراپین حالت پایدار به آنها اضافه شده بود، کلیرانس متادون 3 برابر افزایش یافت که منجر به علائم ترک شد، که نیاز به تنظیم دوز در 10 میلی گرم از بخش های 9 نفر داشت. متادون هیچ تاثیری بر کلیرانس نویراپین نداشت. ریفابوتین 150 یا 300 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 19 ↑ 17 (↓ 2 تا ↑ 40) ↑ 28 (↑ 9 تا ↑ 51) ↔ متابولیت 25-O-desacetyl-rifabutin ↑ 24 (↓ ↑ ↑ 16 تا) 2 تا ↑ 68) ↑ 22 (↓ 14 تا 74) ریفامپین 600 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID در 14 روز 14 ↑ 11 (↓ 4 تا 28 تجویز ریفامپین اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک نویراپین داشت و AUC و C max را بیش از 50 درصد کاهش داد. تجویز فلوکونازول بر اساس مقایسه با داده های تاریخی، منجر به افزایش تقریبی 100٪ در مواجهه با نویراپین شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اثر سایر داروهای ذکر شده در جدول 4 بر فارماکوکینتیک نویراپین معنی دار نبود. هنگامی که تیپراناویر همزمان با دوز کم ریتوناویر و نویراپین تجویز شد، تداخل معنی داری مشاهده نشد.

• بیماران بزرگسال: شایع ترین واکنش نامطلوب بثورات پوستی است. در طول دوره اولیه با نویراپین با رهش فوری، بروز بثورات درجه 2 یا بالاتر مربوط به دارو در بزرگسالان 3٪ است. پس از دوره اولیه، بروز بثورات دارویی درجه 2 یا بالاتر در افراد مصرف کننده قرص های طولانی رهش نویراپین 3٪ است. بروز هپاتیت بالینی مرتبط با دارو درجه 2 یا بالاتر پس از مرحله لید در 2٪ بود. (6.1)
• بیماران اطفال: بروز بثورات دارویی درجه 2 یا بالاتر 1٪ بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی بالینی در بیماران بزرگسال جدی ترین عوارض جانبی مرتبط با نویراپین عبارتند از هپاتیت، نارسایی کبدی، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی و واکنش های حساسیت مفرط. هپاتیت/نارسایی کبدی ممکن است منزوی یا همراه با علائم حساسیت مفرط باشد که ممکن است شامل راش یا بثورات شدید همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفاصل، تاول ها، ضایعات دهانی، ورم ملتحمه، ادم صورت، ائوزینوفیلی، گرانولوسیتوپنی، لنفادناکس مجدد، اختلالات لنفاوی، واریس و دردهای لنفاوی باشد. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) ]. شایع ترین سمیت بالینی نویراپین راش است که می تواند شدید یا تهدید کننده زندگی باشد [به جعبه هشدار و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بثورات اغلب در 6 هفته اول درمان رخ می دهد. بثورات پوستی معمولاً خفیف تا متوسط، اریتماتوز ماکولوپاپولار، با خارش یا بدون خارش، در تنه، صورت و اندام‌ها هستند. پایگاه داده ایمنی در کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های منتشر شده nevirapine حاوی داده‌هایی از 800 فرد تحت درمان با قرص‌های رهش طولانی‌شده nevirapine و 654 فرد تحت درمان با nevirapine با انتشار فوری است. کارآزمایی 1100.1486 (VERxVE) در کارآزمایی 1100.1486 (VERxVE)، افراد بدون درمان یک دوز سرب از nevirapine فوری رهش 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز (n = 1068) دریافت کردند و سپس به صورت تصادفی دو بار در روز nevirapine-repane دریافت کردند (20 mg-repaine) 506) یا نویراپین قرص های طولانی رهش 400 میلی گرم یک بار در روز (n = 505). همه آزمودنی ها تنوفوویر + امتریسیتابین را به عنوان پس زمینه درمان دریافت کردند. افراد با تعداد CD4 + کمتر از 250 سلول در میلی متر 3 برای زنان و کمتر از 400 سلول در میلی متر 3 برای مردان ثبت نام کردند [به موارد مصرف و استفاده (1) مراجعه کنید]. داده‌های مربوط به علائم بالقوه حوادث کبدی در این کارآزمایی به‌طور آینده‌نگر جمع‌آوری شد. داده های ایمنی شامل تمام بازدیدهای آزمودنی تا زمان تکمیل آخرین آزمودنی 96 هفته در کارآزمایی (میانگین دوره مشاهده 98 هفته) است. پس از دوره اولیه، بروز هر گونه رویداد کبدی در گروه نویراپین با رهش فوری 9 درصد و در گروه قرص‌های طولانی رهش نویراپین 6 درصد بود. بروز حوادث کبدی علامت دار (بی اشتهایی، یرقان، استفراغ) به ترتیب 3% و 2% بود. بروز افزایش درجه 3 یا 4 ALT/AST 8 درصد در هر دو گروه نویراپین با رهش فوری و گروه قرص‌های رهش طولانی‌مدت نویراپین بود. به طور کلی، بروز قابل مقایسه ای از رویدادهای کبدی علامت دار در میان مردان و زنان ثبت نام شده در VERxVE وجود داشت. بثورات شدید یا تهدید کننده حیات که مربوط به درمان با نویراپین در نظر گرفته می شود در 1% از افراد در مرحله هدایت با نوشیر با رهش فوری و در 1% از افراد در هر دو گروه درمان در مرحله تصادفی رخ داد. علاوه بر این، شش مورد از سندرم استیونز-جانسون گزارش شد. همه به جز یک مورد در 30 روز اول درمان با نویراپین رخ داده است. هیچ عارضه جانبی درجه 2 یا بالاتر که توسط محقق تشخیص داده می‌شود مربوط به درمان باشد، در بیش از 2 درصد از افراد در طول 14 روز پیش‌درآمد با نویراپین با رهش فوری (200 میلی‌گرم یک بار در روز)، به جز راش‌هایی که در 4 درصد از افراد مشاهده شد، رخ نداد. واکنش‌های نامطلوب با حداقل شدت متوسط ​​(درجه 2 یا بالاتر) که در 2% یا بیشتر از افراد بدون درمان که قرص‌های نویراپین رهش فوری یا نویراپین با رهش طولانی دریافت می‌کنند، پس از تصادفی‌سازی در کارآزمایی 1100.1486 رخ می‌دهد، در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1 واکنش های دارویی نامطلوب بالینی انتخابی، ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده به عنوان ADR با حداقل شدت متوسط ​​(درجه 2 یا بالاتر) را که در 2٪ یا بیشتر از افراد بزرگسال رخ می دهد - هفته 96 تجزیه و تحلیل کارآزمایی 1100.1486 هفته های میانگین 98 را مستثنی می کند. واکنش نامطلوب دارویی نویراپین با رهش فوری N = 506 (%) قرص های طولانی رهش نویراپین N = 505 (%) راش شامل عبارات راش، راش ماکولو-پاپولار، اریتم گرهی، راش اریتماتوز، راش پاپولار، واکنش پوستی پاپولار، واکنش های پوستی، واکنش های دارویی استیونوفیلیک است علائم سیستمیک (DRESS). 4 5 اسهال 4 4 سردرد 4 4 هپاتیت بالینی هپاتیت بالینی شامل اصطلاحات هپاتیت، سمیت کبدی، هپاتیت حاد، اختلال کبدی، هپاتیت سمی، نارسایی کبدی، یرقان است. 4 2 درد شکم 2 3 آرترالژی 2 2 پیرکسی 2 1 حالت تهوع 2 1 خستگی 2 2 ناهنجاری های آزمایشگاهی اختلالات تست آنزیم کبدی (AST, ALT) در افراد دریافت کننده قرص های رهش طولانی یویاپین مشاهده شد. افزایش بدون علامت GGT اغلب رخ می دهد، اما منع مصرفی برای ادامه درمان با نویراپین در غیاب افزایش در سایر آزمایشات آنزیم کبدی نیست. ناهنجاری های آزمایشگاهی که در کارآزمایی 1100.1486 رخ داده است در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 2 تا درجه 4 که نشان دهنده بدتر شدن از پایه است که در حداقل 5 درصد از افراد در هر گروه درمانی مشاهده شده است - کارآزمایی 1100.1486 پارامتر آزمایشگاهی (واحد) محدودیت انتشار فوری Nevirapine (%) (% Nevirapine) (N = 505) SGPT/ALT (U/L) شیمی درجه 2 2.6-5.0 x ULN 13 10 درجه 3 5.1-10.0 x ULN 3 4 درجه 4 > 10.0 x ULN 4 2 SGOT/AST (U/L) درجه 2 2.6-5.0 x ULN 9 7 درجه 3 5.1-10.0 x ULN 2 3 درجه 4 > 10.0 x ULN 2 2 آمیلاز (U/L) درجه 2 1.6-10.0 x ULN 2 ULN 4 2 درجه 4 > 5.0 x ULN 0 < 1 فسفات (میلی گرم در دسی لیتر) درجه 2 2.0-2.4 x ULN 38 33 درجه 3 1.0-1.9 x ULN 6 7 درجه 4 < 1.0 x ULN مات شناسی < 1 290 میلی متر 3 7 4 درجه 3 500-749/mm 3 2 2 درجه 4 < 500/mm 3 1 1 لیپیدها LDL (mg/dL) درجه 2 160-190 mg/dL 15 15 درجه 3 > 190 mg/dL 5 5 کلسترول (mg/dL) درجه 2 240-300 mg/dL 18 19 درجه 3 > 300 mg/dL 4 1103 TRI کارآزمایی 1100.1526 (TRANxITION) آزمودنی‌هایی که 200 میلی‌گرم نویراپین رهش فوری دو بار در روز به مدت حداقل 18 هفته دریافت کردند، به‌طور تصادفی انتخاب شدند تا قرص‌های 400 میلی‌گرمی نویراپین را یک بار در روز دریافت کنند (295 = N) درمان با نویراپین با رهش فوری (148 نفر). واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده برای افراد مبتلا به قرص‌های طولانی‌رهش نویراپین (تحلیل 48 هفته‌ای) مشابه آن‌هایی بود که در کارآزمایی 1100.1486 مشاهده شد، همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است. تجربه کارآزمایی بالینی در بیماران اطفال واکنش‌های جانبی در کارآزمایی 1100.1518 مورد ارزیابی قرار گرفت. ایمنی در مرحله تمدید اختیاری کارآزمایی بیشتر مورد بررسی قرار گرفت. چهل نفر که بخش فارماکوکینتیک کارآزمایی را تکمیل کردند، یک بار در روز با قرص‌های رهش تمدید شده نویراپین همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی به مدت متوسط ​​33 هفته تحت درمان قرار گرفتند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده مربوط به قرص‌های طولانی رهش نویراپین در افراد اطفال مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود. در افراد اطفال، بروز بثورات دارویی درجه 2 یا بالاتر 1٪ بود. هیچ واکنش نامطلوبی از درجه 2 یا بالاتر وجود نداشت که توسط محقق به عنوان مرتبط با درمان در بیش از 1٪ از افراد رخ داده باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید نویراپین با رهش فوری شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل: تب، خواب آلودگی، ترک دارو [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]، توزیع مجدد/انباشت چربی بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] دستگاه گوارش: استفراغ کبد و صفراوی: یرقان، یرقان برق آسا و کلستاتیک، هپاتیت کبدی، نارسایی کبدی، آنکروماتیت کبدی ائوزینوفیلی، نوتروپنی بررسی ها: کاهش فسفر سرم اسکلتی عضلانی: آرترالژی، رابدومیولیز همراه با واکنش‌های پوستی و/یا کبدی عصبی: پارستزی پوست و ضمائم: واکنش‌های آلرژیک از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، فوران‌های تاولی، استوماتیت اولسراتیو و کهیر همگی گزارش شده‌اند. علاوه بر این، سندرم حساسیت مفرط و واکنش‌های حساسیت مفرط همراه با بثورات پوستی مرتبط با یافته‌های اساسی مانند تب، تاول، ضایعات دهانی، ورم ملتحمه، ادم صورت، دردهای عضلانی یا مفاصل، ضعف عمومی، خستگی یا ناهنجاری‌های کبدی قابل توجه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (به علاوه یک یا بیشتر از موارد زیر) مراجعه کنید]. هپاتیت، ائوزینوفیلی، گرانولوسیتوپنی، لنفادنوپاتی و/یا اختلال عملکرد کلیه گزارش شده است.

• برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی با کلیرانس کراتینین بیشتر یا مساوی 20 میلی لیتر در دقیقه، نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماران تحت دیالیز یک دوز اضافی از nevirapine رهش فوری (200 میلی گرم) را پس از هر درمان دیالیز دریافت می کنند. ( 2.5 , 8.6 )
• بیماران مبتلا به فیبروز یا سیروز کبدی را برای شواهدی از سمیت ناشی از دارو به دقت بررسی کنید. از تجویز قرص های طولانی رهش نویراپین به بیماران مبتلا به Child-Pugh B یا C خودداری کنید (5.1، 8.7)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض نویراپین قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از APR هیچ تفاوتی را در خطر کلی نقایص مادرزادی عمده برای نویراپین در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده در برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی دهد [به داده ها مراجعه کنید]. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15-20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند، و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، شامل نمی شود. خطر بروز حوادث شدید کبدی در زنان باردار در معرض قرص های طولانی رهش نویراپین وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب پس از تجویز خوراکی نویراپین در طول ارگانوژنز در موش و خرگوش، در مواجهه سیستمیک (AUC) با نویراپین تقریباً برابر (موش) و 50٪ بیشتر (خرگوش) نسبت به مواجهه در انسان در دوز توصیه شده 400 میلی گرم در روز مشاهده نشد. ملاحظات بالینی عوارض جانبی مادر عوارض شدید کبدی، از جمله مرگ و میر، در زنان باردار گزارش شده است که درمان مزمن با نویراپین را به عنوان بخشی از درمان ترکیبی عفونت HIV-1 دریافت می کنند. صرف نظر از وضعیت بارداری، زنانی که تعداد سلول‌های CD4 + بیش از 250 سلول در میلی‌متر مکعب دارند، نباید نویراپین را شروع کنند، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. مشخص نیست که آیا بارداری خطر مشاهده شده در زنان غیر باردار را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی براساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با نویراپین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 1100 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1500 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.0% (3.4% (21% CI) و 3.0% (21% CI) بود. (95% CI: 2.4٪، 4.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی nevirapine، در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در یک جمعیت مرجع ایالات متحده MACDP. داده های حیوانی Nevirapine به صورت خوراکی به موش های باردار (در دوزهای 0، 12.5، 25، و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (0، 30، 100 و 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 16 و 6 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوب رشدی در دوزهای ایجاد کننده مواجهه سیستمیک (AUC) تقریباً معادل (موش) یا تقریباً 50٪ بیشتر (خرگوش) نسبت به انسان در دوز توصیه شده روزانه مشاهده نشد. در موش‌ها، کاهش وزن بدن جنین با دوز سمی برای مادر در مواجهه تقریباً 50 درصد بیشتر از دوز توصیه شده روزانه مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های منتشر شده گزارش می دهند که نویراپین با رهش فوری در شیر انسان وجود دارد. اطلاعات محدودی در مورد اثرات نویراپین بر روی شیرخوار شیرخوار وجود دارد. اطلاعاتی در مورد اثرات نویراپین بر تولید شیر وجود ندارد. خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 به نوزادان HIV-1 منفی. (2) ایجاد مقاومت ویروسی در نوزادان HIV-1 مثبت. و (3) عوارض جانبی جدی در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری داده های انسانی محدود برای تعیین خطر ناباروری در انسان کافی نیست. بر اساس نتایج حاصل از مطالعات باروری حیوانی انجام شده در موش‌ها، قرص‌های طولانی رهش نویراپین ممکن است باروری را در ماده‌های بالقوه باروری کاهش دهند. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان قرص های طولانی رهش Nevirapine برای استفاده در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 در کودکان 6 سال یا بالاتر با BSA 1.17 متر مربع یا بیشتر نشان داده شده است [به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید. استفاده از قرص‌های رهش طولانی‌مدت نویراپین برای درمان عفونت HIV-1 در کودکان 6 تا کمتر از 18 سال بر اساس داده‌های فارماکوکینتیک، ایمنی و فعالیت ضد ویروسی از یک کارآزمایی با برچسب باز با قرص‌های طولانی‌رهش نویراپین است. نتایج این کارآزمایی با نمایش قبلی اثربخشی در بیماران بزرگسال تأیید شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. قرص های طولانی رهش Nevirapine برای کودکان کمتر از 6 سال توصیه نمی شود. کارآزمایی 1100.1518 داده‌های فارماکوکینتیک کافی برای کودکان 3 تا کمتر از 6 سال برای حمایت از استفاده از قرص‌های طولانی رهش نویراپین در این گروه سنی ارائه نکرد. علاوه بر این، قرص‌های طولانی رهش نویراپین برای کودکان کمتر از 3 سال توصیه نمی‌شود، زیرا آنها قادر به بلعیدن قرص نیستند.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی قرص‌های طولانی رهش نویراپین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا افراد مسن متفاوت از افراد جوان پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی (خفیف، متوسط ​​یا شدید)، هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک نویراپین مشاهده نشد. Nevirapine به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود و متابولیت های nevirapine به طور گسترده توسط کلیه دفع می شود. متابولیت های نویراپین ممکن است در بیماران تحت دیالیز تجمع یابد. با این حال، اهمیت بالینی این تجمع شناخته شده نیست. در بیماران با CrCl بیشتر یا مساوی 20 میلی لیتر در دقیقه، نیازی به تنظیم دوز نویراپین نیست. فارماکوکینتیک نویراپین در بیماران با CrCl کمتر از 20 میلی لیتر در دقیقه ارزیابی نشده است. در بیمارانی که تحت همودیالیز مزمن قرار می‌گیرند، یک دوز اضافی از nevirapine رهش فوری (200 میلی‌گرم) پس از هر درمان دیالیز نشان داده می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. قرص های طولانی رهش Nevirapine در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.7 نارسایی کبدی از آنجایی که ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری جدی کبدی افزایش سطح نویراپین و تجمع نویراپین مشاهده شود، از تجویز نویراپین در بیمارانی با نارسایی متوسط یا شدید (به ترتیب Child-Pugh کلاس B یا C) خودداری کنید [به موارد منع مصرف (4)، داروشناسی، هشدارهای دارویی، و 1 و 1 مراجعه کنید. (12.3) ]. قرص های طولانی رهش Nevirapine در افراد مبتلا به نارسایی کبدی ارزیابی نشده است.

12.1 مکانیسم اثر Nevirapine یک داروی ضد رتروویروسی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک بزرگسالان جذب و فراهمی زیستی فارماکوکینتیک تک دوز قرص های رهش طولانی نویراپین در 17 داوطلب سالم مورد مطالعه قرار گرفت. نویراپین با میانگین t max تقریباً 24 ساعت جذب شد. میانگین C max و AUC 0-∞ نویراپین به ترتیب 2060 نانوگرم در میلی لیتر و 161000 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. فراهمی زیستی 400 میلی گرم قرص نویراپین طولانی رهش، نسبت به 400 میلی گرم نویراپین رهش فوری، تقریباً 75 درصد بود. فارماکوکینتیک با دوزهای چندگانه قرص‌های رهش طولانی‌شده نویراپین در 24 فرد آلوده به HIV-1 که از نویراپین مزمن رهش فوری به قرص‌های طولانی رهش نویراپین تغییر مکان دادند، مورد مطالعه قرار گرفت. میانگین AUC nevirapine 0-24, ss و Cmin, ss پس از 19 روز مصرف قرص نویراپین با رهش طولانی مدت در شرایط ناشتا به ترتیب 82000 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر و 2920 نانوگرم در میلی لیتر بود. زمانی که قرص‌های رهش طولانی‌مدت نویراپین تحت شرایط تغذیه تجویز شدند، میانگین AUC 0-24، ss و C دقیقه، ss به ترتیب 96700 نانوگرم * ساعت در میلی‌لیتر و 3150 نانوگرم در میلی‌لیتر بود. فراهمی زیستی 400 میلی گرم قرص نویراپین با رهش طولانی، نسبت به 400 میلی گرم نویراپین با رهش فوری، در شرایط ناشتا و تغذیه، به ترتیب 80 درصد و 94 درصد بود. تفاوت در فراهمی زیستی نویراپین، زمانی که قرص‌های نویراپین با رهش طولانی مدت در شرایط ناشتا یا تغذیه مصرف می‌شوند، از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی‌شود. قرص های طولانی رهش نویراپین را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. توزیع Nevirapine بسیار چربی دوست است و اساساً در pH فیزیولوژیک غیریونیزه می شود. پس از تزریق داخل وریدی به بزرگسالان سالم، حجم آشکار توزیع (Vdss) نویراپین 0.09 ± 1.21 L/kg بود که نشان می دهد نویراپین به طور گسترده در انسان توزیع می شود. Nevirapine به آسانی از جفت عبور می کند و همچنین در شیر مادر یافت می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. Nevirapine حدود 60٪ به پروتئین های پلاسما در محدوده غلظت پلاسما 1-10 میکروگرم در میلی لیتر متصل می شود. غلظت Nevirapine در مایع مغزی نخاعی انسان (n = 6) 45٪ (5±٪) از غلظت در پلاسما بود. این نسبت تقریباً برابر با کسری است که به پروتئین پلاسما متصل نیست. متابولیسم/حذف مطالعات In vivo در انسان و مطالعات in vitro با میکروزوم های کبد انسان نشان داده اند که nevirapine به طور گسترده ای از طریق متابولیسم سیتوکروم P450 (اکسیداتیو) به چندین متابولیت هیدروکسیله تبدیل می شود. مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوم‌های کبدی انسان نشان می‌دهد که متابولیسم اکسیداتیو نویراپین عمدتاً توسط ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP) از خانواده‌های CYP3A و CYP2B6 واسطه می‌شود، اگرچه سایر ایزوآنزیم‌ها ممکن است نقش ثانویه داشته باشند. در یک کارآزمایی تعادل توده/دفع بر روی هشت مرد داوطلب سالم، دوز 200 میلی‌گرمی نویراپین با رهش فوری 200 میلی‌گرم دو بار در روز تجویز شد، که تقریباً 5/10 ± 4/91 درصد از 10.5 ± 91.4 درصد از مقدار رادیواکتیو شده بود. مسیر دفع در مقایسه با مدفوع (5/1 ± 1/10 درصد). بیش از 80 درصد رادیواکتیویته در ادرار از مزدوجات گلوکورونید متابولیت های هیدروکسیله تشکیل شده است. بنابراین، متابولیسم سیتوکروم P450، کونژوگاسیون گلوکورونید، و دفع ادراری متابولیت‌های گلوکورونید شده نشان‌دهنده مسیر اولیه تبدیل و حذف نویراپین در انسان است. تنها بخش کوچکی (کمتر از 5٪) از رادیواکتیویته در ادرار (که کمتر از 3٪ از کل دوز را نشان می دهد) از ترکیب اصلی تشکیل شده است. بنابراین، دفع کلیوی نقش جزئی در حذف ترکیب اصلی دارد. نویراپین یک القاکننده آنزیم های متابولیک سیتوکروم P450 (CYP) کبدی 3A و 2B6 است. نویراپین CYP3A و CYP2B6 را تقریباً 20-25٪ القا می کند، همانطور که نتایج آزمایش تنفسی اریترومایسین و متابولیت های ادرار نشان می دهد. القای خودکار متابولیسم با واسطه CYP3A و CYP2B6 منجر به افزایش تقریباً 1.5 تا 2 برابری کلیرانس خوراکی نویراپین می شود زیرا درمان از یک دوز واحد تا دو تا چهار هفته دوز با 200-400 میلی گرم در روز از نویراپین رهش فوری ادامه می یابد. خود القایی همچنین منجر به کاهش متناظر در نیمه عمر فاز نهایی نویراپین در پلاسما می شود، از تقریباً 45 ساعت (تک دوز) به تقریباً 25-30 ساعت پس از دوزهای متعدد با 200-400 میلی گرم در روز. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی HIV-1 بزرگسالان سرم منفی با خفیف (CrCl 50-79 میلی لیتر در دقیقه؛ n = 7)، متوسط ​​(CrCl 30-49 میلی لیتر در دقیقه. n = 6) یا شدید (CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه؛ n = 4) نارسایی کلیوی یک دوز 200 میلی گرمی از نویراپین با رهش فوری را در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک دریافت کرد. این افراد نیازی به دیالیز نداشتند. کارآزمایی شامل شش فرد دیگر با نارسایی کلیوی بود که نیاز به دیالیز داشتند. در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی (خفیف، متوسط ​​یا شدید)، هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک نویراپین مشاهده نشد. با این حال، افراد نیاز به دیالیز 44٪ کاهش در AUC nevirapine در طول یک دوره قرار گرفتن در معرض یک هفته نشان دادند. همچنین شواهدی از تجمع هیدروکسی متابولیت‌های نویراپین در پلاسما در افراد نیازمند دیالیز وجود داشت. دوز 200 میلی گرمی اضافی از nevirapine با رهش فوری پس از هر درمان دیالیز نشان داده شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. قرص های طولانی رهش Nevirapine در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کبدی در یک کارآزمایی با حالت پایدار که 46 نفر را با خفیف مقایسه کرد (17=n؛ گسترش برخی از نواحی پورتال. امتیاز Ishak 1-2)، متوسط ​​(n = 20؛ گسترش بیشتر نواحی پورتال با پل زدن گاه به گاه پورتال به پورتال و پورتال به مرکزی؛ امتیاز ایشاک 3-4) یا شدید (n = 9؛ پل زدن مشخص همراه با سیروز گاه به گاه بدون جبران خسارت که نشان دهنده Child-Pugh A است. Ishak Score 5-6) فیبروز به عنوان معیاری برای نارسایی کبدی، وضعیت فارماکوکینتیک با دوز چندگانه نویراپین و پنج متابولیت اکسیداتیو آن تغییری نکرد. با این حال، تقریباً 15 درصد از این افراد مبتلا به فیبروز کبدی دارای غلظت‌های پایین‌تر از نویراپین بیش از 9000 میکروگرم در میلی‌لیتر بودند (2 برابر میانگین پایین‌تر از حد معمول). بنابراین، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید به دقت برای شواهد سمیت ناشی از دارو تحت نظر قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. افراد مورد مطالعه درمان ضد رتروویروسی حاوی 200 میلی گرم نویراپین رهش فوری دو بار در روز به مدت حداقل 6 هفته قبل از نمونه برداری فارماکوکینتیک دریافت می کردند، با میانگین مدت درمان 3.4 سال. در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک که در آن افراد مبتلا به سیروز منفی HIV-1 با شدت خفیف (Child-Pugh A؛ n = 6) یا متوسط ​​(Child-Pugh B; n = 4) نارسایی کبدی یک دوز 200 میلی گرمی از نویراپین با رهش فوری دریافت کرد، افزایش قابل توجهی در AUC نویراپین در یک فرد مبتلا به Child-Pugh B و آسیت مشاهده شد که نشان می دهد بیماران با بدتر شدن عملکرد کبدی و آسیت ممکن است در معرض خطر تجمع سیرکولاپین در سیستم باشند. از آنجایی که نویراپین با دوزهای متعدد متابولیسم خود را القا می کند، این کارآزمایی تک دوز ممکن است تأثیر نارسایی کبدی را بر فارماکوکینتیک دوزهای چندگانه منعکس نکند. Nevirapine را به بیمارانی با نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (به ترتیب Child-Pugh کلاس B یا C) تجویز نکنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. قرص های طولانی رهش Nevirapine در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ارزیابی نشده است. جنسیت در کارآزمایی چندملیتی 2NN از nevirapine با رهش فوری، یک مطالعه فرعی فارماکوکینتیک جمعیتی 1077 نفر انجام شد که شامل 391 زن بود. آزمودنی‌های مونث 13.8 درصد کلیرانس کمتری از نویراپین را نسبت به افراد مرد نشان دادند. از آنجایی که نه وزن بدن و نه شاخص توده بدنی (BMI) تأثیری بر پاکسازی نویراپین نداشتند، تأثیر جنسیت را نمی توان صرفاً با اندازه بدن توضیح داد. اثرات جنسی بر فارماکوکینتیک قرص‌های رهش طولانی‌مدت نویراپین در کارآزمایی 1100.1486 بررسی شده است. آزمودنی‌های مونث معمولاً غلظت‌های پایین‌تری (تقریباً 20 تا 30 درصد) در هر دو گروه قرص‌های رهش طولانی‌کننده نویراپین و گروه‌های درمان با نویراپین رهش فوری دارند. نژاد ارزیابی غلظت پلاسمایی نویراپین (اطلاعات ادغام شده از چندین کارآزمایی بالینی) از افراد آلوده به HIV-1 (27 سیاه پوست، 24 اسپانیایی تبار، 189 قفقازی) هیچ تفاوت قابل توجهی را در غلظت‌های پایین حالت پایدار نویراپین نشان نداد (متوسط C min, ss = 4.7 میلی‌لیتر بر میلی‌لیتر سیاه در هر میلی‌لیتر میلی‌لیتر، ss، ss = 4.7 میلی‌لیتر در هر میلی‌لیتر سیاه پانیک، ss، ss، هر میلی‌گرم. 4.3 میکروگرم در هر میلی لیتر قفقازی) با درمان طولانی مدت با نویراپین با رهش فوری در 400 میلی گرم در روز. با این حال، فارماکوکینتیک نویراپین به طور خاص برای اثرات قومیتی ارزیابی نشده است. افراد سیاه‌پوست (80 نفر در گروه) در کارآزمایی 1100.1486 تقریباً 30 تا 35 درصد غلظت‌های پایین‌تری نسبت به افراد قفقازی (250 تا 325 نفر در گروه) در هر دو گروه درمان با قرص‌های آزاد رهش فوری و نویراپین در هر دو گروه درمان با قرص با رهش طولانی در هر روز 94 هفته نشان دادند. بیماران سالمند فارماکوکینتیک نویراپین در بزرگسالان آلوده به HIV-1 به نظر نمی رسد با افزایش سن (محدوده 18 تا 68 سال) تغییر کند. با این حال، nevirapine به طور گسترده در بیماران بالای 65 سال مورد ارزیابی قرار نگرفته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید. بیماران اطفال فارماکوکینتیک قرص های نویراپین با رهش طولانی مدت در کودکان 3 تا کمتر از 18 سال مبتلا به HIV-1 بررسی شد. کودکانی که ثبت نام کردند، نویراپین رهش فوری با دوز تنظیم شده با وزن یا سطح بدن را در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی به مدت حداقل 18 هفته دریافت کردند و سپس به مدت 10 روز به قرص‌های با رهش طولانی‌تر نویراپین در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی تغییر دادند، پس از آن پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار تعیین شدند. به طور کلی، میانگین مواجهه سیستمیک با نویراپین در کودکان 6 تا کمتر از 18 سال پس از تجویز قرص‌های رهش طولانی‌کننده نویراپین و نویراپین رهش فوری مشابه بود. بر اساس داده‌های فشرده PK (N = 17)، نسبت‌های هندسی متوسط ​​مشاهده‌شده قرص‌های انتشار یافته یویاپین به نویراپین با رهش فوری تقریباً 97% برای Cmin، ss و 94% برای AUC ss با فواصل اطمینان 90% در 80% تا 125% بود. نسبت Cmax,ss کمتر و مطابق با یک فرم دوز طولانی مدت یک بار در روز بود. کارآزمایی 1100.1518 داده‌های فارماکوکینتیک کافی برای کودکان 3 تا کمتر از 6 سال برای حمایت از استفاده از قرص‌های طولانی رهش نویراپین در این گروه سنی ارائه نکرد. تداخلات دارویی [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] نویراپین ایزوآنزیم های متابولیک سیتوکروم P450 کبدی 3A و 2B6 را القا می کند. مصرف همزمان قرص‌های طولانی رهش نویراپین و داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A یا CYP2B6 متابولیزه می‌شوند، ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی این داروها و کاهش اثرات درمانی آنها شود. در حالی که نویراپین در درجه اول یک القاء کننده آنزیم های سیتوکروم P450 3A و 2B6 است، ممکن است این سیستم را نیز مهار کند. در میان سیتوکروم P450های کبدی انسان، نویراپین در شرایط آزمایشگاهی قادر به مهار 10 هیدروکسیلاسیون (R) -وارفارین (CYP3A) بود. Ki تخمین زده شده برای مهار CYP3A 270 میکرومولار بود، غلظتی که بعید است در بیماران به دست آید زیرا محدوده درمانی کمتر از 25 میکرومولار است. بنابراین، نویراپین ممکن است حداقل اثر مهاری بر روی سایر بسترهای CYP3A داشته باشد. به نظر نمی رسد که Nevirapine بر غلظت پلاسمایی داروهایی که سوبستراهای دیگر سیستم های آنزیمی CYP450 هستند، مانند 1A2، 2D6، 2A6، 2E1، 2C9، یا 2C19، تأثیری بگذارد. جدول 4 (به زیر مراجعه کنید) حاوی نتایج کارآزمایی‌های تداخل دارویی است که با نویراپین رهش فوری و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می‌شوند، انجام شده است. اثرات نویراپین بر AUC، C max و Cmin داروهای تجویز شده همزمان خلاصه شده است. انتظار می‌رود که نتایج مطالعات تداخل دارویی با نویراپین رهش فوری در مورد قرص‌های طولانی‌رهش نویراپین نیز اعمال شود. جدول 4 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور نویراپین با رهش فوری (همه مطالعات تداخلی در افراد مثبت HIV-1 انجام شد) § = Cmin کمتر از سطح قابل تشخیص سنجش ↑ = افزایش، ↓ = کاهش، ↔ کاهش مصرف داروی کم اثر دارو رژیم دوز نویراپین با رهش فوری n % تغییر داروی همزمان پارامترهای فارماکوکینتیک (90% CI) ضد رتروویروس ها AUC C max C min Atazanavir/Ritonavir برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. , طراحی گروه موازی; n = 23 برای آتازاناویر/ریتوناویر + نویراپین، n = 22 برای آتازاناویر/ریتوناویر بدون نویراپین. تغییرات در آتازاناویر PK نسبت به آتازاناویر/ریتوناویر 300/100 میلی گرم به تنهایی است. 300/100 میلی گرم QD روز 4-13، سپس 400/100 میلی گرم QD، روز 14-23، 200 میلی گرم BID روز 1-23. افراد قبل از ورود به کارآزمایی با نویراپین تحت درمان قرار گرفتند. 23 آتازاناویر 300/100 میلی گرم ↓ 42 (↓ 52 تا ↓ 29) آتازاناویر 300/100 میلی گرم ↓ 28 (↓ 40 تا ↓ 14) آتازاناویر 300/100 میلی گرم ↓ 80/80 میلی گرم ↓ 80 تا 72 میلی گرم 400/100 میلی‌گرم ↓ 19 (↓ 35 تا ↑ 2) آتازاناویر 400/100 میلی‌گرم ↑ 2 (↓ 15 تا ↑ 24) آتازاناویر 400/100 میلی‌گرم ↓ 59 (↓ 73/74 با یونا ویروس بین تری-ونا تری) مقایسه 400/100 میلی گرم BID 200 میلی گرم BID 8 ↑ 24 (↓ 3 تا ↑57) ↑ 40 (↑ 14 تا ↑ 73) ↑ 2 (↓ 21 تا ↑ 32) دیدانوزین 100 میلی گرم QID20 x 100 روز 200 میلی گرم BID x 14 روز 18 ↔ ↔ § Efavirenz 600 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 400 میلی گرم QD x 14 روز 17 ↓ 28 (↓ 34 تا ↓ 14) ↓ 12 (↓ 23 تا ↑ 1) ↓ 32 (↓ 35 تا ↓ 19) Fosamprenavir 1400 mg BID. افراد قبل از ورود به کارآزمایی با نویراپین تحت درمان قرار گرفتند. 17 ↓ 33 (↓ 45 تا ↓ 20) ↓ 25 (↓ 37 تا ↓ 10) ↓ 35 (↓ 50 تا ↓ 15) فوزامپرناویر/ریتوناویر 700/100 میلی گرم BID20. افراد قبل از ورود به کارآزمایی با نویراپین تحت درمان قرار گرفتند. 17 ↓ 11 (↓ 23 تا ↑ 3) ↔ ↓ 19 (↓ 32 تا ↓ 4) Indinavir 800 mg q8H 200 mg QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 19 ↓ 31 (↓ 39 تا ↓ 22) ↓ 15 (↓ 24 تا ↓ 4) ↓ 44 (↓ 53 تا ↓ 33) لوپیناویر، کودکان 2 ماهه تا 6 سال. 300/75 mg/m 2 (لوپیناویر/ریتوناویر) 7 mg/kg یا 4 mg/kg QD x 2 هفته. BID x 1 هفته 12، 15 طراحی گروه موازی. n برای نویراپین + لوپیناویر/ریتوناویر، n برای لوپیناویر/ریتوناویر به تنهایی. ↓ 22 (↓ 44 تا ↑ 9) ↓ 14 (↓ 36 تا ↑ 16) ↓ 55 (↓ 75 تا ↓ 19) لوپیناویر 400/100 میلی گرم BID (لوپیناویر/ریتوناویر) 200 میلی گرم روز QD 200 میلی گرم BID > 1 سال 22، 19 ↓ 27 (↓ 47 تا ↓ 2) ↓ 19 (↓ 38 تا ↑ 5) ↓ 51 (↓ 72 تا ↓ 26) Maraviroc بر اساس کنترل های تاریخی. 300 mg SD 200 mg BID 8 ↑ 1 (↓ 35 تا ↑ 55) ↑ 54 (↓ 6 تا ↑ 151) ↔ Nelfinavir 750 mg TID 200 mg QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 23 ↔ ↔ ↓ 32 (↓ 50 تا ↑ 5) متابولیت Nelfinavir-M8 ↓ 62 (↓ 70 تا ↓ 53) ↓ 59 (↓ 68 تا ↓ 6 تا ↓ ↓ 55) ریتوناویر 600 میلی گرم BID 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 18 ↔ ↔ ↔ استاوودین 30-40 میلی گرم BID 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 22 ↔ ↔ § زالسیتابین 0.125-0.25 میلی گرم TID 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 6 ↔ ↔ § زیدوودین 100-200 میلی گرم TID 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 11 ↓ 28 (↓ 40 تا ↓ 4) ↓ 30 (↓ 51 تا ↑ 14) § سایر داروها AUC C max C min Clarithromycin 500 mg BID 200 mg QD x 14 200 میلی گرم BID x 14 روز 15 ↓ 31 (↓ 38 تا 24 ↓) ↓ 23 (↓ 31 تا ↓ 14) ↓ 56 (↓ 70 تا ↓ 36) متابولیت 14-cin ↓ ↓ 6 ↑ 73) ↑ 47 (↑ 21 تا ↑ 80) ↔ اتینیل استرادیول و نورتیندرون 0.035 میلی گرم (به عنوان Ortho-Novum® 1/35) 1 میلی گرم (به عنوان Ortho-Novum ® 1/35 ® 1/35 میلی گرم Q4 x 1 روز) 20 200 میلی گرم BID x 14 روز 10 ↓ 20 (↓ 33 تا ↓ 3) ↔ § ↓ 19 (↓ 30 تا ↓ 7) ↓ 16 (↓ 27 تا ↓ 3) § دپومیدروکسی 0 mg 5 هر ماه QD x 14 روز؛ 200 میلی گرم BID x 14 روز 32 ↔ ↔ ↔ فلوکونازول 200 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 19 ↔ ↔ ↔ کتوکونازول 400 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 21 ↓ 72 (↓ 80 تا ↓ 60) ↓ 44 (↓ 58 تا ↓ 27) § متادون دوز فردی 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID ≥ 7 روز 9 در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک کنترل شده با 9 فرد دریافت کننده متادون مزمن که درمان با نویراپین حالت پایدار به آنها اضافه شده بود، کلیرانس متادون 3 برابر افزایش یافت که منجر به علائم ترک شد، که نیاز به تنظیم دوز در 10 میلی گرم از بخش های 9 نفر داشت. متادون هیچ تاثیری بر کلیرانس نویراپین نداشت. ریفابوتین 150 یا 300 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 19 ↑ 17 (↓ 2 تا ↑ 40) ↑ 28 (↑ 9 تا ↑ 51) ↔ متابولیت 25-O-desacetyl-rifabutin ↑ 24 (↓ ↑ ↑ 16 تا) 2 تا ↑ 68) ↑ 22 (↓ 14 تا 74) ریفامپین 600 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID در 14 روز 14 ↑ 11 (↓ 4 تا 28 تجویز ریفامپین اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک نویراپین داشت و AUC و C max را بیش از 50 درصد کاهش داد. تجویز فلوکونازول بر اساس مقایسه با داده های تاریخی، منجر به افزایش تقریبی 100٪ در مواجهه با نویراپین شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اثر سایر داروهای ذکر شده در جدول 4 بر فارماکوکینتیک نویراپین معنی دار نبود. هنگامی که تیپراناویر همزمان با دوز کم ریتوناویر و نویراپین تجویز شد، تداخل معنی داری مشاهده نشد.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Nevirapine یک مهارکننده غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NNRTI) HIV-1 است. Nevirapine مستقیماً به ترانس کریپتاز معکوس (RT) متصل می شود و فعالیت های DNA پلیمراز وابسته به RNA و وابسته به DNA را با ایجاد اختلال در سایت کاتالیزوری آنزیم مسدود می کند. فعالیت نویراپین با قالب یا نوکلئوزید تری فسفات رقابت نمی کند. HIV-2 RT و DNA پلیمرازهای یوکاریوتی (مانند DNA پلیمرازهای α، ß، γ یا δ) توسط نویراپین مهار نمی شوند. فعالیت ضد ویروسی فعالیت ضد ویروسی نویراپین در انواع رده های سلولی از جمله سلول های تک هسته ای خون محیطی، ماکروفاژهای مشتق از مونوسیت و رده های سلولی لنفوبلاستوئید اندازه گیری شده است. در سنجشی با استفاده از سلول‌های 293 کلیه جنینی انسان، مقدار متوسط ​​EC 50 (50% غلظت بازدارنده) نویراپین 90 نانومولار در برابر 2923 ایزوله از نوع وحشی HIV-1 بود که عمدتاً (93%) ایزوله‌های بالینی کلاد B از ایالات متحده بودند. مقدار EC50 صدک 99 در این کارآزمایی 470 نانومتر بود. میانه مقدار EC 50 63 نانومولار (محدوده 14-302 نانومولار، n = 29) در برابر جدایه های بالینی HIV-1 کلاس A، B، C، D، F، G و H و اشکال نوترکیب در گردش CRF01_AE، CRF02_AG و CRF12_BF بود. Nevirapine هیچ فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی در برابر گروه O HIV-1 ایزوله (n = 3) یا HIV-2 ایزوله (n = 3) که در سلول های تک هسته ای خون بند ناف تکثیر می شوند، نداشت. Nevirapine در ترکیب با efavirenz فعالیت آنتاگونیستی قوی ضد HIV-1 را در کشت سلولی نشان داد و به آنتاگونیست با مهارکننده پروتئاز ریتوناویر یا مهارکننده فیوژن انفوویرتید افزوده شد. فعالیت ضد HIV-1 نویراپین در ترکیب با NRTI های آباکاویر، دیدانوزین، امتریسیتابین، لامیوودین، استاوودین، تنوفوویر و زیدوودین، و مهارکننده های پروتئاز آمپرناویر، آتازاناویر، ایندیناویر، لوپیناران، تیپیناویرویر، نلفوویرین، آنتاگونیستی نداشت. فعالیت ضد HIV-1 نویراپین توسط داروی ضد HBV آدفوویر و با داروی ضد HCV ریباویرین در کشت سلولی مخالفت شد. ایزوله های مقاوم HIV-1 با کاهش حساسیت (100 تا 250 برابر) به نویراپین در کشت سلولی ظاهر می شوند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی جهش‌هایی را در ژن HIV-1 RT نشان داد که جایگزین‌های Y181C و/یا V106A را بسته به سویه ویروس و رده سلولی مورد استفاده کد می‌کند. زمان ظهور مقاومت به نویراپین در کشت سلولی زمانی که انتخاب شامل نویراپین در ترکیب با چندین NNRTI دیگر بود، تغییری نکرد. تغییرات فنوتیپی و ژنوتیپی در ایزوله‌های HIV-1 از افراد تازه درمان دریافت‌کننده نویراپین (24 نفر) یا نویراپین و زیدوودین (14=n) در کارآزمایی‌های فاز 1 و 2 از 1 تا 12 هفته یا بیشتر مورد بررسی قرار گرفتند. پس از 1 هفته تک درمانی با نویراپین، ایزوله های 3/3 آزمودنی ها حساسیت به نویراپین را در کشت سلولی کاهش دادند. یک یا چند مورد از جهش‌های RT که منجر به جایگزینی اسید آمینه K103N، V106A، V108I، Y181C، Y188C، و G190A می‌شود، در ایزوله‌های HIV-1 از برخی افراد در اوایل 2 هفته پس از شروع درمان شناسایی شد. تا هفته هشتم تک‌تراپی با نویراپین، 100 درصد از افراد مورد آزمایش (24 نفر) دارای ایزوله HIV-1 با کاهش بیش از 100 برابری حساسیت به نویراپین در کشت سلولی در مقایسه با سطح پایه بودند و یک یا چند مورد از جایگزین‌های مرتبط با مقاومت RT به nevirapine داشتند. 19 نفر (80%) از این افراد جدایه هایی با تعویض Y181C بدون توجه به دوز داشتند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی ایزوله‌هایی از افراد فاقد ضد رتروویروسی که نارسایی ویروسی را تجربه کردند (71 نفر) که نویراپین را یک بار در روز (25 نفر) یا دو بار در روز (46 نفر) در ترکیب با لامیوودین و استاوودین (کارآزمایی 2NN) به مدت 48 هفته و 6 ایزوله از 23/25 نفر بیشتر در روز دریافت کردند. از جایگزین های مرتبط با مقاومت NNRTI زیر: A98G، K101E، K103N، V106A/M، V108I، Y181C، Y188C/L، G190A/S، F227L، و M230L. برای کارآزمایی 1100.1486، تجزیه و تحلیل ژنوتیپی برای جدایه‌های اولیه و حین درمان از 23 و 34 نفر که شکست ویروسی را در گروه درمان با نویراپین با رهش طولانی و گروه درمان با نویراپین فوری رهش تجربه کردند، انجام شد. جایگزین‌های مرتبط با مقاومت به Nevirapine به ترتیب در 78% (23/18) از افراد دارای نارسایی ویروسی در گروه درمان با قرص‌های آزاد رهش طولانی و 88% (30/34) از افراد در گروه درمان با نویراپین با رهش فوری، در ایزوله‌های تحت درمان ایجاد شد. جایگزینی مرتبط با مقاومت به نویراپین Y181C به تنهایی یا در ترکیب با سایر جایگزین‌های مرتبط با مقاومت به نویراپین یافت شد (K101E، K103N، V106A، V108I، V179D/E/I، Y188 C/F/H/L/N، G190A، M225L، M225L، M225L، P225L) 14 نفر در درمان با نویراپین با قرص طولانی رهش شکست خوردند و 25 نفر در درمان با نویراپین رهش فوری شکست خوردند. ایزوله‌های تحت درمان از 1 نفر در گروه درمان با قرص‌های با رهش طولانی‌ناویاپین جایگزین اسید آمینه جدید Y181I و جدا شده‌ها از یک فرد دیگر در گروه درمان فوری رهش نویراپین یک جایگزین اسید آمینه جدید Y188N ایجاد کردند. تجزیه و تحلیل فنوتیپی نشان داد که جایگزینی Y188N و Y181I به ترتیب 103 و 22 برابر کاهش حساسیت به nevirapine را ایجاد کردند. مقاومت متقاطع ظهور سریع سویه های HIV-1 که به NNRTIs مقاوم هستند در کشت سلولی مشاهده شده است. ایزوله های HIV-1 مقاوم به نویراپین نسبت به NNRTIs efavirenz و etravirine مقاوم بودند. Y188N کاهش 7 برابری در حساسیت به efavirenz ایجاد کرد اما هیچ کاهشی در حساسیت به etravirine نشان نداد. به طور مشابه، جایگزینی Y181I حساسیت به اتراویرین را 8 برابر کاهش داد، اما حساسیت به efavirenz را کاهش نداد. با این حال، جدایه های مقاوم به نویراپین نسبت به NRTI ZDV حساس بودند. به طور مشابه، ایزوله های مقاوم به ZDV در کشت سلولی به nevirapine حساس بودند.

جذب بزرگسالان و فراهمی زیستی فارماکوکینتیک تک دوز قرص‌های رهش طولانی‌شده نویراپین در 17 داوطلب سالم مورد مطالعه قرار گرفت. نویراپین با میانگین t max تقریباً 24 ساعت جذب شد. میانگین C max و AUC 0-∞ نویراپین به ترتیب 2060 نانوگرم در میلی لیتر و 161000 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. فراهمی زیستی 400 میلی گرم قرص نویراپین طولانی رهش، نسبت به 400 میلی گرم نویراپین رهش فوری، تقریباً 75 درصد بود. فارماکوکینتیک با دوزهای چندگانه قرص‌های رهش طولانی‌شده نویراپین در 24 فرد آلوده به HIV-1 که از نویراپین مزمن رهش فوری به قرص‌های طولانی رهش نویراپین تغییر مکان دادند، مورد مطالعه قرار گرفت. میانگین AUC nevirapine 0-24, ss و Cmin, ss پس از 19 روز مصرف قرص نویراپین با رهش طولانی مدت در شرایط ناشتا به ترتیب 82000 نانوگرم * ساعت در میلی لیتر و 2920 نانوگرم در میلی لیتر بود. زمانی که قرص‌های رهش طولانی‌مدت نویراپین تحت شرایط تغذیه تجویز شدند، میانگین AUC 0-24، ss و C دقیقه، ss به ترتیب 96700 نانوگرم * ساعت در میلی‌لیتر و 3150 نانوگرم در میلی‌لیتر بود. فراهمی زیستی 400 میلی گرم قرص نویراپین با رهش طولانی، نسبت به 400 میلی گرم نویراپین با رهش فوری، در شرایط ناشتا و تغذیه، به ترتیب 80 درصد و 94 درصد بود. تفاوت در فراهمی زیستی نویراپین، زمانی که قرص‌های نویراپین با رهش طولانی مدت در شرایط ناشتا یا تغذیه مصرف می‌شوند، از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی‌شود. قرص های طولانی رهش نویراپین را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. توزیع Nevirapine بسیار چربی دوست است و اساساً در pH فیزیولوژیک غیریونیزه می شود. پس از تزریق داخل وریدی به بزرگسالان سالم، حجم آشکار توزیع (Vdss) نویراپین 0.09 ± 1.21 L/kg بود که نشان می دهد نویراپین به طور گسترده در انسان توزیع می شود. Nevirapine به آسانی از جفت عبور می کند و همچنین در شیر مادر یافت می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. Nevirapine حدود 60٪ به پروتئین های پلاسما در محدوده غلظت پلاسما 1-10 میکروگرم در میلی لیتر متصل می شود. غلظت Nevirapine در مایع مغزی نخاعی انسان (n = 6) 45٪ (5±٪) از غلظت در پلاسما بود. این نسبت تقریباً برابر با کسری است که به پروتئین پلاسما متصل نیست. متابولیسم/حذف مطالعات In vivo در انسان و مطالعات in vitro با میکروزوم های کبد انسان نشان داده اند که nevirapine به طور گسترده ای از طریق متابولیسم سیتوکروم P450 (اکسیداتیو) به چندین متابولیت هیدروکسیله تبدیل می شود. مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوم‌های کبدی انسان نشان می‌دهد که متابولیسم اکسیداتیو نویراپین عمدتاً توسط ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP) از خانواده‌های CYP3A و CYP2B6 واسطه می‌شود، اگرچه سایر ایزوآنزیم‌ها ممکن است نقش ثانویه داشته باشند. در یک کارآزمایی تعادل توده/دفع بر روی هشت مرد داوطلب سالم، دوز 200 میلی‌گرمی نویراپین با رهش فوری 200 میلی‌گرم دو بار در روز تجویز شد، که تقریباً 5/10 ± 4/91 درصد از 10.5 ± 91.4 درصد از مقدار رادیواکتیو شده بود. مسیر دفع در مقایسه با مدفوع (5/1 ± 1/10 درصد). بیش از 80 درصد رادیواکتیویته در ادرار از مزدوجات گلوکورونید متابولیت های هیدروکسیله تشکیل شده است. بنابراین، متابولیسم سیتوکروم P450، کونژوگاسیون گلوکورونید، و دفع ادراری متابولیت‌های گلوکورونید شده نشان‌دهنده مسیر اولیه تبدیل و حذف نویراپین در انسان است. تنها بخش کوچکی (کمتر از 5٪) از رادیواکتیویته در ادرار (که کمتر از 3٪ از کل دوز را نشان می دهد) از ترکیب اصلی تشکیل شده است. بنابراین، دفع کلیوی نقش جزئی در حذف ترکیب اصلی دارد. نویراپین یک القاکننده آنزیم های متابولیک سیتوکروم P450 (CYP) کبدی 3A و 2B6 است. نویراپین CYP3A و CYP2B6 را تقریباً 20-25٪ القا می کند، همانطور که نتایج آزمایش تنفسی اریترومایسین و متابولیت های ادرار نشان می دهد. القای خودکار متابولیسم با واسطه CYP3A و CYP2B6 منجر به افزایش تقریباً 1.5 تا 2 برابری کلیرانس خوراکی نویراپین می شود زیرا درمان از یک دوز واحد تا دو تا چهار هفته دوز با 200-400 میلی گرم در روز از نویراپین رهش فوری ادامه می یابد. خود القایی همچنین منجر به کاهش متناظر در نیمه عمر فاز نهایی نویراپین در پلاسما می شود، از تقریباً 45 ساعت (تک دوز) به تقریباً 25-30 ساعت پس از دوزهای متعدد با 200-400 میلی گرم در روز. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی HIV-1 بزرگسالان سرم منفی با خفیف (CrCl 50-79 میلی لیتر در دقیقه؛ n = 7)، متوسط ​​(CrCl 30-49 میلی لیتر در دقیقه. n = 6) یا شدید (CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه؛ n = 4) نارسایی کلیوی یک دوز 200 میلی گرمی از نویراپین با رهش فوری را در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک دریافت کرد. این افراد نیازی به دیالیز نداشتند. کارآزمایی شامل شش فرد دیگر با نارسایی کلیوی بود که نیاز به دیالیز داشتند. در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی (خفیف، متوسط ​​یا شدید)، هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک نویراپین مشاهده نشد. با این حال، افراد نیاز به دیالیز 44٪ کاهش در AUC nevirapine در طول یک دوره قرار گرفتن در معرض یک هفته نشان دادند. همچنین شواهدی از تجمع هیدروکسی متابولیت‌های نویراپین در پلاسما در افراد نیازمند دیالیز وجود داشت. دوز 200 میلی گرمی اضافی از nevirapine با رهش فوری پس از هر درمان دیالیز نشان داده شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. قرص های طولانی رهش Nevirapine در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کبدی در یک کارآزمایی با حالت پایدار که 46 نفر را با خفیف مقایسه کرد (17=n؛ گسترش برخی از نواحی پورتال. امتیاز Ishak 1-2)، متوسط ​​(n = 20؛ گسترش بیشتر نواحی پورتال با پل زدن گاه به گاه پورتال به پورتال و پورتال به مرکزی؛ امتیاز ایشاک 3-4) یا شدید (n = 9؛ پل زدن مشخص همراه با سیروز گاه به گاه بدون جبران خسارت که نشان دهنده Child-Pugh A است. Ishak Score 5-6) فیبروز به عنوان معیاری برای نارسایی کبدی، وضعیت فارماکوکینتیک با دوز چندگانه نویراپین و پنج متابولیت اکسیداتیو آن تغییری نکرد. با این حال، تقریباً 15 درصد از این افراد مبتلا به فیبروز کبدی دارای غلظت‌های پایین‌تر از نویراپین بیش از 9000 میکروگرم در میلی‌لیتر بودند (2 برابر میانگین پایین‌تر از حد معمول). بنابراین، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید به دقت برای شواهد سمیت ناشی از دارو تحت نظر قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. افراد مورد مطالعه درمان ضد رتروویروسی حاوی 200 میلی گرم نویراپین رهش فوری دو بار در روز به مدت حداقل 6 هفته قبل از نمونه برداری فارماکوکینتیک دریافت می کردند، با میانگین مدت درمان 3.4 سال. در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک که در آن افراد مبتلا به سیروز منفی HIV-1 با شدت خفیف (Child-Pugh A؛ n = 6) یا متوسط ​​(Child-Pugh B; n = 4) نارسایی کبدی یک دوز 200 میلی گرمی از نویراپین با رهش فوری دریافت کرد، افزایش قابل توجهی در AUC نویراپین در یک فرد مبتلا به Child-Pugh B و آسیت مشاهده شد که نشان می دهد بیماران با بدتر شدن عملکرد کبدی و آسیت ممکن است در معرض خطر تجمع سیرکولاپین در سیستم باشند. از آنجایی که نویراپین با دوزهای متعدد متابولیسم خود را القا می کند، این کارآزمایی تک دوز ممکن است تأثیر نارسایی کبدی را بر فارماکوکینتیک دوزهای چندگانه منعکس نکند. Nevirapine را به بیمارانی با نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (به ترتیب Child-Pugh کلاس B یا C) تجویز نکنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. قرص های طولانی رهش Nevirapine در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ارزیابی نشده است. جنسیت در کارآزمایی چندملیتی 2NN از nevirapine با رهش فوری، یک مطالعه فرعی فارماکوکینتیک جمعیتی 1077 نفر انجام شد که شامل 391 زن بود. آزمودنی‌های مونث 13.8 درصد کلیرانس کمتری از نویراپین را نسبت به افراد مرد نشان دادند. از آنجایی که نه وزن بدن و نه شاخص توده بدنی (BMI) تأثیری بر پاکسازی نویراپین نداشتند، تأثیر جنسیت را نمی توان صرفاً با اندازه بدن توضیح داد. اثرات جنسی بر فارماکوکینتیک قرص‌های رهش طولانی‌مدت نویراپین در کارآزمایی 1100.1486 بررسی شده است. آزمودنی‌های مونث معمولاً غلظت‌های پایین‌تری (تقریباً 20 تا 30 درصد) در هر دو گروه قرص‌های رهش طولانی‌کننده نویراپین و گروه‌های درمان با نویراپین رهش فوری دارند. نژاد ارزیابی غلظت پلاسمایی نویراپین (اطلاعات ادغام شده از چندین کارآزمایی بالینی) از افراد آلوده به HIV-1 (27 سیاه پوست، 24 اسپانیایی تبار، 189 قفقازی) هیچ تفاوت قابل توجهی را در غلظت‌های پایین حالت پایدار نویراپین نشان نداد (متوسط C min, ss = 4.7 میلی‌لیتر بر میلی‌لیتر سیاه در هر میلی‌لیتر میلی‌لیتر، ss، ss = 4.7 میلی‌لیتر در هر میلی‌لیتر سیاه پانیک، ss، ss، هر میلی‌گرم. 4.3 میکروگرم در هر میلی لیتر قفقازی) با درمان طولانی مدت با نویراپین با رهش فوری در 400 میلی گرم در روز. با این حال، فارماکوکینتیک نویراپین به طور خاص برای اثرات قومیتی ارزیابی نشده است. افراد سیاه‌پوست (80 نفر در گروه) در کارآزمایی 1100.1486 تقریباً 30 تا 35 درصد غلظت‌های پایین‌تری نسبت به افراد قفقازی (250 تا 325 نفر در گروه) در هر دو گروه درمان با قرص‌های آزاد رهش فوری و نویراپین در هر دو گروه درمان با قرص با رهش طولانی در هر روز 94 هفته نشان دادند. بیماران سالمند فارماکوکینتیک نویراپین در بزرگسالان آلوده به HIV-1 به نظر نمی رسد با افزایش سن (محدوده 18 تا 68 سال) تغییر کند. با این حال، nevirapine به طور گسترده در بیماران بالای 65 سال مورد ارزیابی قرار نگرفته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید. بیماران اطفال فارماکوکینتیک قرص های نویراپین با رهش طولانی مدت در کودکان 3 تا کمتر از 18 سال مبتلا به HIV-1 بررسی شد. کودکانی که ثبت نام کردند، نویراپین رهش فوری با دوز تنظیم شده با وزن یا سطح بدن را در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی به مدت حداقل 18 هفته دریافت کردند و سپس به مدت 10 روز به قرص‌های با رهش طولانی‌تر نویراپین در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی تغییر دادند، پس از آن پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار تعیین شدند. به طور کلی، میانگین مواجهه سیستمیک با نویراپین در کودکان 6 تا کمتر از 18 سال پس از تجویز قرص‌های رهش طولانی‌کننده نویراپین و نویراپین رهش فوری مشابه بود. بر اساس داده‌های فشرده PK (N = 17)، نسبت‌های هندسی متوسط ​​مشاهده‌شده قرص‌های انتشار یافته یویاپین به نویراپین با رهش فوری تقریباً 97% برای Cmin، ss و 94% برای AUC ss با فواصل اطمینان 90% در 80% تا 125% بود. نسبت Cmax,ss کمتر و مطابق با یک فرم دوز طولانی مدت یک بار در روز بود. کارآزمایی 1100.1518 داده‌های فارماکوکینتیک کافی برای کودکان 3 تا کمتر از 6 سال برای حمایت از استفاده از قرص‌های طولانی رهش نویراپین در این گروه سنی ارائه نکرد. تداخلات دارویی [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] نویراپین ایزوآنزیم های متابولیک سیتوکروم P450 کبدی 3A و 2B6 را القا می کند. مصرف همزمان قرص‌های طولانی رهش نویراپین و داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A یا CYP2B6 متابولیزه می‌شوند، ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی این داروها و کاهش اثرات درمانی آنها شود. در حالی که نویراپین در درجه اول یک القاء کننده آنزیم های سیتوکروم P450 3A و 2B6 است، ممکن است این سیستم را نیز مهار کند. در میان سیتوکروم P450های کبدی انسان، نویراپین در شرایط آزمایشگاهی قادر به مهار 10 هیدروکسیلاسیون (R) -وارفارین (CYP3A) بود. Ki تخمین زده شده برای مهار CYP3A 270 میکرومولار بود، غلظتی که بعید است در بیماران به دست آید زیرا محدوده درمانی کمتر از 25 میکرومولار است. بنابراین، نویراپین ممکن است حداقل اثر مهاری بر روی سایر بسترهای CYP3A داشته باشد. به نظر نمی رسد که Nevirapine بر غلظت پلاسمایی داروهایی که سوبستراهای دیگر سیستم های آنزیمی CYP450 هستند، مانند 1A2، 2D6، 2A6، 2E1، 2C9، یا 2C19، تأثیری بگذارد. جدول 4 (به زیر مراجعه کنید) حاوی نتایج کارآزمایی‌های تداخل دارویی است که با نویراپین رهش فوری و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می‌شوند، انجام شده است. اثرات نویراپین بر AUC، C max و Cmin داروهای تجویز شده همزمان خلاصه شده است. انتظار می‌رود که نتایج مطالعات تداخل دارویی با نویراپین رهش فوری در مورد قرص‌های طولانی‌رهش نویراپین نیز اعمال شود. جدول 4 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور نویراپین با رهش فوری (همه مطالعات تداخلی در افراد مثبت HIV-1 انجام شد) § = Cmin کمتر از سطح قابل تشخیص سنجش ↑ = افزایش، ↓ = کاهش، ↔ کاهش مصرف داروی کم اثر دارو رژیم دوز نویراپین با رهش فوری n % تغییر داروی همزمان پارامترهای فارماکوکینتیک (90% CI) ضد رتروویروس ها AUC C max C min Atazanavir/Ritonavir برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. , طراحی گروه موازی; n = 23 برای آتازاناویر/ریتوناویر + نویراپین، n = 22 برای آتازاناویر/ریتوناویر بدون نویراپین. تغییرات در آتازاناویر PK نسبت به آتازاناویر/ریتوناویر 300/100 میلی گرم به تنهایی است. 300/100 میلی گرم QD روز 4-13، سپس 400/100 میلی گرم QD، روز 14-23، 200 میلی گرم BID روز 1-23. افراد قبل از ورود به کارآزمایی با نویراپین تحت درمان قرار گرفتند. 23 آتازاناویر 300/100 میلی گرم ↓ 42 (↓ 52 تا ↓ 29) آتازاناویر 300/100 میلی گرم ↓ 28 (↓ 40 تا ↓ 14) آتازاناویر 300/100 میلی گرم ↓ 80/80 میلی گرم ↓ 80 تا 72 میلی گرم 400/100 میلی‌گرم ↓ 19 (↓ 35 تا ↑ 2) آتازاناویر 400/100 میلی‌گرم ↑ 2 (↓ 15 تا ↑ 24) آتازاناویر 400/100 میلی‌گرم ↓ 59 (↓ 73/74 با یونا ویروس بین تری-ونا تری) مقایسه 400/100 میلی گرم BID 200 میلی گرم BID 8 ↑ 24 (↓ 3 تا ↑57) ↑ 40 (↑ 14 تا ↑ 73) ↑ 2 (↓ 21 تا ↑ 32) دیدانوزین 100 میلی گرم QID20 x 100 روز 200 میلی گرم BID x 14 روز 18 ↔ ↔ § Efavirenz 600 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 400 میلی گرم QD x 14 روز 17 ↓ 28 (↓ 34 تا ↓ 14) ↓ 12 (↓ 23 تا ↑ 1) ↓ 32 (↓ 35 تا ↓ 19) Fosamprenavir 1400 mg BID. افراد قبل از ورود به کارآزمایی با نویراپین تحت درمان قرار گرفتند. 17 ↓ 33 (↓ 45 تا ↓ 20) ↓ 25 (↓ 37 تا ↓ 10) ↓ 35 (↓ 50 تا ↓ 15) فوزامپرناویر/ریتوناویر 700/100 میلی گرم BID20. افراد قبل از ورود به کارآزمایی با نویراپین تحت درمان قرار گرفتند. 17 ↓ 11 (↓ 23 تا ↑ 3) ↔ ↓ 19 (↓ 32 تا ↓ 4) Indinavir 800 mg q8H 200 mg QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 19 ↓ 31 (↓ 39 تا ↓ 22) ↓ 15 (↓ 24 تا ↓ 4) ↓ 44 (↓ 53 تا ↓ 33) لوپیناویر، کودکان 2 ماهه تا 6 سال. 300/75 mg/m 2 (لوپیناویر/ریتوناویر) 7 mg/kg یا 4 mg/kg QD x 2 هفته. BID x 1 هفته 12، 15 طراحی گروه موازی. n برای نویراپین + لوپیناویر/ریتوناویر، n برای لوپیناویر/ریتوناویر به تنهایی. ↓ 22 (↓ 44 تا ↑ 9) ↓ 14 (↓ 36 تا ↑ 16) ↓ 55 (↓ 75 تا ↓ 19) لوپیناویر 400/100 میلی گرم BID (لوپیناویر/ریتوناویر) 200 میلی گرم روز QD 200 میلی گرم BID > 1 سال 22، 19 ↓ 27 (↓ 47 تا ↓ 2) ↓ 19 (↓ 38 تا ↑ 5) ↓ 51 (↓ 72 تا ↓ 26) Maraviroc بر اساس کنترل های تاریخی. 300 mg SD 200 mg BID 8 ↑ 1 (↓ 35 تا ↑ 55) ↑ 54 (↓ 6 تا ↑ 151) ↔ Nelfinavir 750 mg TID 200 mg QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 23 ↔ ↔ ↓ 32 (↓ 50 تا ↑ 5) متابولیت Nelfinavir-M8 ↓ 62 (↓ 70 تا ↓ 53) ↓ 59 (↓ 68 تا ↓ 6 تا ↓ ↓ 55) ریتوناویر 600 میلی گرم BID 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 18 ↔ ↔ ↔ استاوودین 30-40 میلی گرم BID 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 22 ↔ ↔ § زالسیتابین 0.125-0.25 میلی گرم TID 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 6 ↔ ↔ § زیدوودین 100-200 میلی گرم TID 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 11 ↓ 28 (↓ 40 تا ↓ 4) ↓ 30 (↓ 51 تا ↑ 14) § سایر داروها AUC C max C min Clarithromycin 500 mg BID 200 mg QD x 14 200 میلی گرم BID x 14 روز 15 ↓ 31 (↓ 38 تا 24 ↓) ↓ 23 (↓ 31 تا ↓ 14) ↓ 56 (↓ 70 تا ↓ 36) متابولیت 14-cin ↓ ↓ 6 ↑ 73) ↑ 47 (↑ 21 تا ↑ 80) ↔ اتینیل استرادیول و نورتیندرون 0.035 میلی گرم (به عنوان Ortho-Novum® 1/35) 1 میلی گرم (به عنوان Ortho-Novum ® 1/35 ® 1/35 میلی گرم Q4 x 1 روز) 20 200 میلی گرم BID x 14 روز 10 ↓ 20 (↓ 33 تا ↓ 3) ↔ § ↓ 19 (↓ 30 تا ↓ 7) ↓ 16 (↓ 27 تا ↓ 3) § دپومیدروکسی 0 mg 5 هر ماه QD x 14 روز؛ 200 میلی گرم BID x 14 روز 32 ↔ ↔ ↔ فلوکونازول 200 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 19 ↔ ↔ ↔ کتوکونازول 400 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 21 ↓ 72 (↓ 80 تا ↓ 60) ↓ 44 (↓ 58 تا ↓ 27) § متادون دوز فردی 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID ≥ 7 روز 9 در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک کنترل شده با 9 فرد دریافت کننده متادون مزمن که درمان با نویراپین حالت پایدار به آنها اضافه شده بود، کلیرانس متادون 3 برابر افزایش یافت که منجر به علائم ترک شد، که نیاز به تنظیم دوز در 10 میلی گرم از بخش های 9 نفر داشت. متادون هیچ تاثیری بر کلیرانس نویراپین نداشت. ریفابوتین 150 یا 300 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID x 14 روز 19 ↑ 17 (↓ 2 تا ↑ 40) ↑ 28 (↑ 9 تا ↑ 51) ↔ متابولیت 25-O-desacetyl-rifabutin ↑ 24 (↓ ↑ ↑ 16 تا) 2 تا ↑ 68) ↑ 22 (↓ 14 تا 74) ریفامپین 600 میلی گرم QD 200 میلی گرم QD x 14 روز. 200 میلی گرم BID در 14 روز 14 ↑ 11 (↓ 4 تا 28 تجویز ریفامپین اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک نویراپین داشت و AUC و C max را بیش از 50 درصد کاهش داد. تجویز فلوکونازول بر اساس مقایسه با داده های تاریخی، منجر به افزایش تقریبی 100٪ در مواجهه با نویراپین شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اثر سایر داروهای ذکر شده در جدول 4 بر فارماکوکینتیک نویراپین معنی دار نبود. هنگامی که تیپراناویر همزمان با دوز کم ریتوناویر و نویراپین تجویز شد، تداخل معنی داری مشاهده نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. سمیت کبدی و واکنش های پوستی بیماران را از احتمال بیماری شدید کبدی یا واکنش های پوستی مرتبط با نویراپین که ممکن است منجر به مرگ شود، آگاه کنید. به بیمارانی که علائم یا نشانه‌های بیماری کبدی یا واکنش‌های پوستی شدید را نشان می‌دهند، دستور دهید تا نویراپین را قطع کنند و فوراً به پزشک مراجعه کنند، از جمله انجام نظارت آزمایشگاهی. علائم بیماری کبدی شامل خستگی، بی اشتهایی، بی اشتهایی، حالت تهوع، یرقان، مدفوع اکولیک، حساسیت به کبد یا هپاتومگالی است. علائم واکنش‌های شدید پوستی یا حساسیت مفرط شامل بثورات پوستی همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفاصل، تاول‌ها، ضایعات دهانی، ورم ملتحمه، ادم صورت و/یا هپاتیت است. نظارت بالینی و آزمایشگاهی فشرده، از جمله آنزیم های کبدی، در طول 18 هفته اول درمان با نویراپین برای تشخیص سمیت کبدی و واکنش های پوستی بالقوه تهدید کننده حیات ضروری است. با این حال، بیماری کبد می تواند پس از این دوره رخ دهد. بنابراین، نظارت باید در فواصل زمانی مکرر در طول درمان با نویراپین ادامه یابد. در طول 6 هفته اول درمان، که دوره ای با بیشترین خطر حوادث کبدی است، هوشیاری بیشتری لازم است. به بیمارانی که علائم و نشانه‌های هپاتیت دارند توصیه کنید مصرف نویراپین را قطع کنند و فوراً به دنبال ارزیابی پزشکی باشند. اگر نویراپین به دلیل سمیت کبدی قطع شد، آن را مجدداً شروع نکنید. بیماران، به‌ویژه زنان، با افزایش تعداد سلول‌های CD4 + در شروع درمان با نویراپین (بیش از 250 سلول در میلی‌متر مکعب در زنان و بیش از 400 سلول در میلی‌متر مکعب در مردان) به طور قابل‌توجهی در معرض خطر بیشتری برای ایجاد عوارض کبدی علامت‌دار هستند که اغلب با راش همراه است. به بیماران توصیه کنید که عفونت همزمان با هپاتیت B یا C یا افزایش ترانس آمینازها در شروع درمان با نویراپین با خطر بیشتری برای رویدادهای علامت دار بعدی (6 هفته یا بیشتر پس از شروع نویراپین) و افزایش بدون علامت در AST یا ALT همراه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. اکثر بثورات همراه با نویراپین در 6 هفته اول شروع درمان رخ می دهد. به بیماران آموزش دهید که اگر در طول دوره دو هفته‌ای سرب با نویراپین با رهش فوری، راش ایجاد شد، تا زمانی که بثورات برطرف نشد، از مصرف قرص‌های طولانی رهش نویراپین خودداری کنند. مدت زمان کل دوره دوز اولیه با نویراپین با رهش فوری نباید از 28 روز تجاوز کند، در این مرحله ممکن است نیاز به شروع یک رژیم جایگزین باشد. هر بیماری که دچار راش می شود باید فورا آنزیم های کبدی (AST, ALT) خود را ارزیابی کند. بیماران مبتلا به راش شدید یا واکنش های حساسیت مفرط باید فوراً مصرف نویراپین را قطع کرده و با پزشک مشورت کنند. بعد از راش شدید پوستی یا واکنش حساسیت مفرط نباید نویراپین را دوباره شروع کرد. زنان در معرض خطر بیشتری برای ایجاد بثورات مرتبط با نویراپین هستند. برای بیمارانی که دوز قرص طولانی رهش نویراپین را برای بیش از 7 روز قطع می‌کنند و برای آنها که شروع مجدد درمان با نویراپین منع مصرف ندارد، دوز توصیه‌شده سرب را با نویراپین رهش فوری با استفاده از یک قرص 200 میلی‌گرمی در روز (150 میلی‌گرم بر مترمربع در روز در بیماران اطفال) برای 1 روز قبل و 5 روز قبل از آن شروع کنید. تجویز و دوز از دست رفته به بیماران اطلاع دهید که قرص‌های رهش طولانی‌مدت نویراپین را هر روز طبق تجویز مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید که دوز را بدون مشورت با پزشک خود تغییر ندهند. در صورت فراموشی یک نوبت، بیماران باید دوز بعدی را در اسرع وقت مصرف کنند. با این حال، اگر یک دوز نادیده گرفته شود، بیمار نباید دوز بعدی را دو برابر کند. به بیماران اطلاع دهید که ممکن است گهگاه بقایای نرم قرص‌های طولانی رهش نویراپین را در مدفوع خود ببینند که گاهی شبیه به قرص‌های دست نخورده است. نشان داده نشده است که این اتفاقات بر سطح دارو یا پاسخ آنها تأثیر بگذارد. به بیماران آموزش دهید که قرص‌های طولانی‌رهش نویراپین را به طور کامل ببلعند. آنها نباید جویده شوند، خرد شوند یا تقسیم شوند. برای جلوگیری از مصرف بیش از حد، به بیماران اطلاع دهید که هرگز نباید قرص‌های فوری رهش نویراپین یا سوسپانسیون خوراکی نویراپین و قرص‌های طولانی رهش نویراپین را همزمان مصرف کنند. تداخلات دارویی قرص های طولانی رهش Nevirapine ممکن است با برخی داروها تداخل داشته باشند. بنابراین، به بیماران توصیه کنید که استفاده از سایر داروهای تجویزی، بدون نسخه یا محصولات گیاهی، به ویژه خار مریم را به پزشک خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. سندرم بازسازي سيستم ايمني به بيماران توصيه كنيد كه فوراً به پزشك خود در مورد هر گونه علائم و نشانه‌هاي عفونت اطلاع دهند، زيرا التهاب ناشي از عفونت قبلي ممكن است بلافاصله پس از درمان تركيبي ضد رتروويروسي، از جمله زماني كه قرص‌هاي با رهش تمديد شده نويراپين شروع شود، رخ دهد. توزیع مجدد چربی به بیماران اطلاع دهید که توزیع مجدد یا تجمع چربی بدن ممکن است در بیمارانی که درمان ضد رتروویروسی دریافت می‌کنند رخ دهد و علت و اثرات بلندمدت سلامتی این شرایط در حال حاضر مشخص نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ثبت حاملگی به بیماران توصیه کنید که یک دفتر ثبت بارداری وجود داشته باشد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض قرص‌های طولانی رهش نویراپین قرار می‌گیرند، بررسی می‌کند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی به افراد مبتلا به عفونت HIV-1 اطلاع دهید که خطرات احتمالی شیردهی شامل موارد زیر است: (1) انتقال HIV-1 به نوزادان HIV-1 منفی، (2) ایجاد مقاومت ویروسی در نوزادان HIV-1 مثبت، و (3) واکنش های جانبی جدی در نوزادی که از شیر مادر تغذیه می کنند مشابه آنهایی که در بزرگسالان مشاهده می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد احتمال اختلال در باروری از قرص های طولانی رهش نویراپین توصیه کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].