نکسترون (Amiodarone Hci)

آمیودارون تغییرات بین فردی قابل توجهی را در پاسخ نشان می دهد. اگرچه یک دوز اولیه کافی برای سرکوب آریتمی های تهدید کننده حیات مورد نیاز است، نظارت دقیق همراه با تنظیم دوز ضروری است. دوز شروع توصیه شده نکسترون حدود 1000 میلی گرم در 24 ساعت اول درمان است که با رژیم انفوزیون زیر ارائه می شود: پس از 24 ساعت اول، سرعت انفوزیون نگهدارنده 0.5 میلی گرم در دقیقه (720 میلی گرم در 24 ساعت) را با انفوزیون مستقیم تزریق پیش مخلوط NEXTERONE (360 میلی گرم در 200 میلی لیتر؛ 1.8 میلی گرم در میلی لیتر) با سرعت 0.278 میلی لیتر در دقیقه ادامه دهید. سرعت انفوزیون نگهدارنده ممکن است برای دستیابی به سرکوب موثر آریتمی افزایش یابد. در صورت بروز دوره های پیشرفت VF یا VT ناپایدار از نظر همودینامیک، از انفوزیون های مکمل 150 میلی گرمی NEXTERONE (در مدت 10 دقیقه برای به حداقل رساندن پتانسیل افت فشار خون تزریق می شود) استفاده کنید. اولین دوز 24 ساعته ممکن است برای هر بیمار جداگانه باشد. با این حال، در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، میانگین دوز روزانه بالای 2100 میلی‌گرم با افزایش خطر افت فشار خون همراه بود. از سرعت انفوزیون اولیه 30 میلی گرم در دقیقه تجاوز نکنید. بر اساس تجربه مطالعات بالینی آمیودارون داخل وریدی، انفوزیون نگهدارنده تا 0.5 میلی گرم در دقیقه را می توان برای 2 تا 3 هفته بدون توجه به سن بیمار، عملکرد کلیه یا عملکرد بطن چپ ادامه داد. تجربه محدودی در بیمارانی که آمیودارون داخل وریدی برای بیش از 3 هفته دریافت می‌کنند، وجود دارد. در صورت امکان NEXTERONE را از طریق یک کاتتر ورید مرکزی که به این منظور اختصاص داده شده است، تجویز کنید. در حین مصرف از یک فیلتر درون خطی استفاده کنید. انفوزیون های آمیودارون وریدی با غلظت ها و سرعت های انفوزیون بسیار بیشتر از آنچه توصیه می شود منجر به نکروز سلول های کبدی و نارسایی حاد کلیه شده است که منجر به مرگ می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5-5.3) مراجعه کنید]. غلظت آمیودارون داخل وریدی بیش از 3 میلی گرم در میلی لیتر با بروز بالای فلبیت ورید محیطی همراه است. با این حال، غلظت 2.5 میلی گرم در میلی لیتر یا کمتر به نظر می رسد کمتر تحریک کننده باشد. بنابراین، برای انفوزیون های بیش از 1 ساعت، از غلظت NEXTERONE 2 میلی گرم در میلی لیتر تجاوز نکنید، مگر اینکه از کاتتر ورید مرکزی استفاده شود [به عوارض جانبی (6-6.2) مراجعه کنید]. NEXTERONE Premixed Injection در ظروف GALAXY به عنوان یک محلول یکبار مصرف، آماده برای استفاده و ایزواسموتیک در دکستروز برای تزریق داخل وریدی موجود است. رقیق سازی بیشتری لازم نیست. NEXTERONE Premixed Injection نباید با هیچ محصولی در همان خط داخل وریدی یا ظرف از قبل مخلوط شده ترکیب شود. داروی مکمل اضافه نکنید. تا آماده استفاده از نور محافظت کنید. نکسترون نیازی به محافظت از نور در طول تجویز ندارد. از آنجایی که ظرف از قبل مخلوط شده فقط برای یک بار مصرف است، هر قسمت استفاده نشده باید دور ریخته شود. توجه: محصولات دارویی تزریقی را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز بررسی کنید، هر زمان که محلول و ظرف اجازه دادند، محلول باید شفاف باشد. ظرف را به صورت چشمی بررسی کنید. اگر محافظ پورت مدیریت آسیب دیده، جدا شده یا وجود ندارد، ظرف را دور بیندازید زیرا ممکن است استریل مسیر محلول به خطر بیفتد. قبل از استفاده، با فشار دادن محکم کیسه، نشتی را بررسی کنید. اگر نشتی تشخیص داده شد، محلول را دور بریزید زیرا ممکن است استریلیت مختل شود. احتیاط: از ظروف پلاستیکی در اتصالات سری استفاده نکنید. چنین استفاده‌ای می‌تواند منجر به آمبولی هوا شود، زیرا هوای باقی‌مانده از ظرف اولیه قبل از اتمام تزریق مایع از ظرف ثانویه خارج می‌شود. آماده سازی تزریق پیش مخلوط NEXTERONE برای تجویز: 1. ظرف را از تکیه گاه چشمی آویزان کنید. 2. محافظ را از درگاه خروجی در پایین ظرف بردارید. 3. مجموعه مدیریت را پیوست کنید. به دستورالعمل های کامل مجموعه همراه مراجعه کنید. ناسازگاری مخلوط آمیودارون در اشکال تزریقی D5W با داروهای نشان داده شده در جدول 2 رسوب می کند. اگر تجویز همزمان داروهای زیر ضروری است، از خطوط تزریق داخل وریدی جداگانه استفاده کنید. تزریق داخل وریدی به دهان بیمارانی که آریتمی آنها توسط NEXTERONE سرکوب شده است، ممکن است به آمیودارون خوراکی تبدیل شوند. دوز بهینه برای تغییر از تزریق داخل وریدی به خوراکی آمیودارون به دوز NEXTERONE که قبلاً تجویز شده و همچنین فراهمی زیستی آمیودارون خوراکی بستگی دارد. هنگام تغییر درمان با آمیودارون خوراکی، نظارت بالینی، به ویژه برای بیماران مسن توصیه می شود. درج بسته بندی آمیودارون خوراکی را ببینید. از آنجایی که آب گریپ فروت باعث مهار متابولیسم آمیودارون خوراکی با واسطه CYP3A در مخاط روده می شود و در نتیجه سطح آمیودارون در پلاسما افزایش می یابد، در طول درمان با آمیودارون خوراکی، از مصرف آب گریپ فروت خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 3 دوزهای پیشنهادی آمیودارون خوراکی را برای شروع پس از دوره های مختلف تجویز NEXTERONE ارائه می دهد. این توصیه‌ها بر اساس مقدار مشابهی از آمیودارون در بدن ارائه می‌شوند که از راه‌های داخل وریدی و خوراکی بر اساس فراهمی زیستی 50 درصدی آمیودارون خوراکی ارائه می‌شود. دوز 1 دوز 2 دوز 3

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی NEXTERONE باید فقط توسط پزشکانی تجویز شود که در درمان آریتمی های تهدید کننده زندگی تجربه داشته باشند، با خطرات و مزایای آمیودارون درمانی کاملاً آشنا باشند و به امکانات کافی برای نظارت بر اثربخشی و عوارض جانبی درمان دسترسی داشته باشند. به دلیل نیمه عمر طولانی آمیودارون و متابولیت آن دزتیل آمیودارون، پتانسیل واکنش ها یا تداخلات نامطلوب، و همچنین عوارض جانبی مشاهده شده، می تواند پس از قطع آمیودارون ادامه یابد.

5.1 هیپوتانسیون افت فشار خون شایع ترین واکنش جانبی است که با آمیودارون داخل وریدی مشاهده می شود. در کارآزمایی‌های بالینی، افت فشار خون اورژانسی و مرتبط با دارو به عنوان یک اثر نامطلوب در 288 (16%) از 1836 بیمار تحت درمان با آمیودارون داخل وریدی گزارش شد. افت فشار بالینی قابل توجه در حین انفوزیون اغلب در چند ساعت اول درمان مشاهده شد و به دوز وابسته نبود، اما به نظر می رسید که با سرعت انفوزیون مرتبط باشد. هیپوتانسیون که نیاز به تغییرات در درمان آمیودارون داخل وریدی دارد در 3 درصد از بیماران گزارش شده است که در کمتر از 2 درصد بیماران نیاز به قطع دائمی است. افت فشار خون را ابتدا با کند کردن انفوزیون درمان کنید. درمان استاندارد اضافی ممکن است مورد نیاز باشد، از جمله موارد زیر: داروهای فشار دهنده عروق، عوامل مثبت اینوتروپیک، و افزایش حجم. سرعت اولیه انفوزیون را به دقت کنترل کنید و از سرعت توصیه شده تجاوز نکنید [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. در برخی موارد، افت فشار خون ممکن است مقاوم باشد و منجر به یک پیامد کشنده شود [به واکنش های نامطلوب (6-6.2) مراجعه کنید].

5.2 برادی کاردی و بلوک دهلیزی - بطنی در 90 (4.9٪) از 1836 بیمار در کارآزمایی های بالینی، برادی کاردی مرتبط با دارو که وابسته به دوز نبود، زمانی رخ داد که آمیودارون داخل وریدی برای VT/VF تهدید کننده زندگی دریافت می کردند. برادی کاردی را با کاهش سرعت انفوزیون یا قطع NEXTERONE درمان کنید. در برخی از بیماران، قرار دادن پیس میکر ضروری است. با وجود چنین اقداماتی، برادی کاردی در 1 بیمار در طول کارآزمایی‌های کنترل‌شده پیشرونده و پایانی بود. بیمارانی که مستعد ابتلا به برادی کاردی یا بلوک AV هستند را با NEXTERONE در محیطی که یک ضربان ساز موقت در دسترس است، درمان کنید.

5.3 آسیب کبدی افزایش مقادیر آنزیم کبدی خون [آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT) معمولاً در بیماران مبتلا به VT/VF بلافاصله تهدید کننده حیات دیده می شود. تفسیر افزایش فعالیت AST ممکن است دشوار باشد زیرا این مقادیر ممکن است در بیمارانی که اخیراً انفارکتوس میوکارد، نارسایی احتقانی قلب یا دفیبریلاسیون‌های الکتریکی متعدد داشته‌اند، افزایش یابد. تقریباً 54٪ از بیمارانی که آمیودارون داخل وریدی دریافت کردند در مطالعات بالینی، افزایش سطح پایه آنزیم کبدی داشتند و 13٪ از نظر بالینی افزایش قابل توجهی داشتند. در 81 درصد از بیمارانی که داده‌های اولیه و حین درمان در دسترس بود، افزایش آنزیم‌های کبدی یا در طول درمان بهبود یافت یا در سطح پایه باقی ماند. ناهنجاری های پایه در آنزیم های کبدی منع مصرفی برای درمان نیستند. افزایش سطح بیلی روبین در بیمارانی که آمیودارون داخل وریدی داده اند گزارش شده است. نکروز سلولی متقابل حاد سانترلوبولار که منجر به کمای کبدی، نارسایی حاد کلیوی و مرگ می شود با تجویز آمیودارون داخل وریدی مرتبط است [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به آریتمی های تهدید کننده حیات، خطر بالقوه آسیب کبدی باید با مزایای بالقوه درمان با نکسترون سنجیده شود. بیماران دریافت کننده NEXTERONE را برای شواهد آسیب کبدی پیشرونده به دقت تحت نظر بگیرید. در چنین مواردی، کاهش میزان تجویز یا حذف نکسترون را در نظر بگیرید.

5.4 پرو آریتمی مانند همه عوامل ضد آریتمی، NEXTERONE ممکن است باعث بدتر شدن آریتمی های موجود یا ایجاد یک آریتمی جدید شود که گاهی منجر به پیامدهای کشنده می شود [به واکنش های نامطلوب (6-6.2) مراجعه کنید]. پروآریتمی، عمدتاً تورساد د پونتس (TdP)، با طولانی شدن فاصله QTc به 500 میلی ثانیه یا بیشتر توسط آمیودارون داخل وریدی همراه است. اگرچه طولانی شدن QTc اغلب در بیمارانی که آمیودارون داخل وریدی دریافت می‌کردند رخ می‌دهد، TdP یا VF تازه شروع به ندرت (کمتر از 2%) رخ می‌دهد. بیماران را از نظر طولانی شدن QTc در طول انفوزیون NEXTERONE تحت نظر بگیرید. ترکیب آمیودارون را با سایر درمان های ضد آریتمی که QTc را برای بیماران مبتلا به آریتمی های بطنی تهدید کننده حیات که به یک دارو پاسخ ناقص دارند، طولانی تر می کند، رزرو کنید. قبل از شروع درمان با نکسترون، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی یا هیپوکلسمی را در صورت امکان اصلاح کنید، زیرا این اختلالات می توانند درجه طولانی شدن QTc را اغراق آمیز کرده و پتانسیل TdP را افزایش دهند. در بیمارانی که دچار اسهال شدید یا طولانی مدت هستند یا در بیمارانی که همزمان با دیورتیک ها و ملین ها مصرف می کنند، به تعادل الکترولیت و اسید-باز توجه ویژه ای داشته باشید. آمیودارون باعث اختلال در عملکرد تیروئید در برخی از بیماران می شود که ممکن است منجر به پیشرفت بالقوه کشنده یا تشدید آریتمی شود.

5.5 آسیب ریوی مسمومیت ریوی با شروع زودرس گزارش هایی از آسیب ریوی با شروع حاد (روزها تا هفته ها) در بیماران تحت درمان با آمیودارون وریدی گزارش شده است. یافته‌ها شامل انفیلترات و توده‌های ریوی در عکس‌برداری اشعه ایکس، برونکواسپاسم، خس‌خس سینه، تب، تنگی نفس، سرفه، هموپتیزی و هیپوکسی بود. برخی موارد به نارسایی تنفسی یا مرگ پیشرفت کرده اند. ARDS در طول مطالعات بالینی شامل 48 ساعت درمان، دو درصد (2%) از بیماران مبتلا به سندرم دیسترس تنفسی بزرگسالان (ARDS) گزارش شد. فیبروز ریوی گزارش هایی از ایجاد زودرس فیبروز ریوی (در عرض 1 تا 3 ماه) پس از شروع درمان با آمیودارون گزارش شده است. تنها 1 نفر از بیش از 1000 بیمار تحت درمان با آمیودارون داخل وریدی در مطالعات بالینی به فیبروز ریوی مبتلا شدند. در آن بیمار، این بیماری 3 ماه پس از درمان با آمیودارون وریدی تشخیص داده شد و در این مدت بیمار آمیودارون خوراکی دریافت کرد. سمیت ریوی یک عارضه شناخته شده استفاده طولانی مدت از آمیودارون است (درج بسته بندی آمیودارون خوراکی را ببینید).

5.6 از دست دادن بینایی مواردی از نوروپاتی بینایی و نوریت بینایی، که معمولاً منجر به اختلال بینایی می شود، در بیماران تحت درمان با آمیودارون خوراکی یا آمیودارون داخل وریدی گزارش شده است. در برخی موارد، اختلال بینایی به نابینایی دائمی تبدیل شده است. نوروپاتی بینایی و نوریت ممکن است در هر زمانی پس از شروع درمان رخ دهد. رابطه علت و معلولی با دارو به وضوح ثابت نشده است. در صورت ظاهر شدن علائم نقص بینایی مانند تغییر در حدت بینایی و کاهش دید محیطی، معاینه چشم را انجام دهید. در صورت مشکوک بودن به نوروپاتی بینایی یا نوریت، ضرورت درمان با آمیودارون را مجددا ارزیابی کنید. در طول تجویز نکسترون، معاینه چشم پزشکی منظم، از جمله فوندوسکوپی و معاینه اسلیت لامپ را انجام دهید.

5.7 ناهنجاری های تیروئید آمیودارون تبدیل محیطی تیروکسین (T4) به تری یدوتیرونین (T3) را مهار می کند و ممکن است باعث افزایش سطح T4، کاهش سطح T3 و افزایش سطح T3 معکوس غیر فعال (rT3) در بیماران بالینی یوتیروئید شود. آمیودارون همچنین منبع بالقوه ای از مقادیر زیادی ید معدنی است و می تواند باعث کم کاری یا پرکاری تیروئید شود. عملکرد تیروئید را قبل از درمان و به طور دوره ای پس از آن، به ویژه در بیماران مسن و در هر بیمار با سابقه ندول تیروئید، گواتر یا سایر اختلالات تیروئید ارزیابی کنید. به دلیل حذف آهسته آمیودارون و متابولیت‌های آن، سطوح بالای یدید پلاسما، تغییر عملکرد تیروئید و آزمایش‌های غیرطبیعی عملکرد تیروئید ممکن است تا چند هفته یا حتی ماه‌ها پس از قطع نکسترون ادامه داشته باشد. گزارش‌های پس از بازاریابی از ندول‌های تیروئید/سرطان تیروئید در بیماران تحت درمان با آمیودارون وجود دارد. در برخی موارد پرکاری تیروئید نیز وجود داشت. پرکاری تیروئید و تیروتوکسیکوز آمیودارون باعث پرکاری تیروئید در حدود 2 درصد از بیماران می شود. تیروتوکسیکوز و آریتمی با عواقب کشنده در حضور پرکاری تیروئید از قبل موجود حتی به دنبال یک دوز آمیودارون وریدی گزارش شده است. اگر علائم جدیدی از آریتمی ظاهر شد، احتمال پرکاری تیروئید را در نظر بگیرید. پرکاری تیروئید ممکن است ناشی از بار ید باشد (تیروتوکسیکوز ناشی از آمیودارون نوع 1 [نوع 1 AIT]؛ به ویژه در بیمارانی که گره های تیروئید خود مختار زمینه ای یا بیماری گریو نهفته دارند). پرکاری تیروئید همچنین ممکن است ناشی از تیروئیدیت مخرب مستقیم ناشی از آمیودارون باشد که در افراد بدون بیماری زمینه ای تیروئید (نوع 2 AIT) رخ می دهد و منجر به آزاد شدن هورمون تیروئید از پیش ساخته شده از اپیتلیوم فولیکولی تیروئید آسیب دیده در جریان خون می شود. اشکال مختلط پرکاری تیروئید در نتیجه هر دو مکانیسم بیماری زا (تولید بیش از حد هورمون تیروئید و تخریب تیروئید) نیز می تواند رخ دهد. خطر پرکاری تیروئید ممکن است در میان بیمارانی که قبلاً ید دریافت نکرده بودند، بیشتر باشد. پرکاری تیروئید را با علائم و نشانه های بالینی مربوطه، سطح سرمی غیرطبیعی هورمون محرک تیروئید (TSH)، افزایش غیرطبیعی T4 آزاد سرم و افزایش یا T3 طبیعی سرم شناسایی کنید. از آنجایی که پیشرفت‌های آریتمی ممکن است با پرکاری تیروئید ناشی از آمیودارون همراه باشد، درمان پزشکی تهاجمی از جمله، در صورت امکان، کاهش دوز یا قطع آمیودارون توصیه می‌شود. پرکاری تیروئید آمیودارون ممکن است با یک دوره گذرا کم کاری تیروئید به دنبال داشته باشد. تجویز داروهای ضد تیروئید، مسدود کننده های بتا آدرنرژیک یا درمان موقت کورتیکواستروئید ممکن است ضروری باشد. اثر داروهای ضد تیروئید ممکن است به خصوص در تیروتوکسیکوز ناشی از آمیودارون به دلیل مقادیر قابل توجهی از هورمون های تیروئید از پیش ساخته شده ذخیره شده در غده به تاخیر بیفتد. درمان با ید رادیواکتیو به دلیل جذب کم ید رادیواکتیو مرتبط با پرکاری تیروئید ناشی از آمیودارون توصیه نمی شود. هنگامی که درمان تهاجمی تیروتوکسیکوز ناشی از آمیودارون ناموفق باشد یا آمیودارون را نتوان قطع کرد زیرا تنها داروی موثر در برابر آریتمی مقاوم است، درمان جراحی ممکن است یک گزینه باشد. تجربه با تیروئیدکتومی به عنوان درمانی برای تیروتوکسیکوز ناشی از آمیودارون محدود است و این شکل از درمان می‌تواند باعث طوفان تیروئید شود. بنابراین، مدیریت جراحی و بیهوشی نیاز به برنامه ریزی دقیق دارد. کم کاری تیروئید کم کاری تیروئید در 2 تا 10 درصد از بیمارانی که آمیودارون دریافت می کنند گزارش شده است و ممکن است اولیه یا متعاقب رفع پرکاری تیروئید قبلی ناشی از آمیودارون باشد. این وضعیت ممکن است با علائم بالینی و افزایش سطح سرمی TSH شناسایی شود. مواردی از کم کاری تیروئید شدید و کما میکسدما، که گاهی کشنده است، در ارتباط با آمیودارون گزارش شده است. در برخی از بیماران تحت درمان با آمیودارون هیپوتیروئیدی، مقادیر شاخص تیروکسین آزاد ممکن است طبیعی باشد. کم کاری تیروئید را با کاهش دوز یا قطع NEXTERONE و در نظر گرفتن نیاز به مکمل هورمون تیروئید مدیریت کنید.

5.8 آسیب نوزادان آمیودارون می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. قرار گرفتن در معرض جنین ممکن است پتانسیل تجارب نامطلوب از جمله اثرات قلبی، تیروئیدی، رشدی عصبی، عصبی و رشد را در نوزاد افزایش دهد. در صورت تجویز نکسترون در دوران بارداری یا اگر بیمار در حین مصرف نکسترون باردار شد، بیمار را از خطر بالقوه برای جنین مطلع کنید [به بارداری (8-8.1) مراجعه کنید].

5.9 اثرات اغراق آمیز درمان پس از جراحی در بیمارانی که تحت بیهوشی عمومی هستند و تحت درمان با آمیودارون هستند، نظارت دقیق حین عمل انجام دهید زیرا ممکن است نسبت به کاهش دهنده میوکارد و نقص های هدایت بیهوشی های استنشاقی هالوژنه حساس تر باشند.

5.10 تداخل با جراحی لیزر انکساری قرنیه به بیماران توصیه کنید که اکثر سازندگان دستگاه های جراحی لیزر انکساری قرنیه در بیمارانی که آمیودارون مصرف می کنند، عمل لیزر انکساری قرنیه را منع کنند.

5.11 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های آنافیلاکسی/آنافیلاکتوئید با آمیودارون داخل وریدی شامل شوک (گاهی کشنده)، ایست قلبی و تظاهرات زیر گزارش شده است: افت فشار خون، تاکی کاردی، هیپوکسی، سیانوز، بثورات پوستی، برافروختگی، هایپرهیدروزیس و عرق سرد. از آنجایی که NEXTERONE حاوی دکستروز است، بیماران مبتلا به آلرژی به ذرت یا محصولات ذرت در معرض خطر واکنش آلرژیک هستند.

عوارض جانبی زیر در هشدارها و اقدامات احتیاطی شرح داده شده است: افت فشار خون، اختلالات ریتم، آسیب کبدی، آسیب ریوی، آسیب تیروئید، حساسیت مفرط.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 1836 بیمار در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده، 14 درصد از بیماران آمیودارون وریدی را برای حداقل یک هفته، 5 درصد آن را حداقل به مدت 2 هفته، 2 درصد آن را برای حداقل 3 هفته و 1 درصد آن را برای بیش از 3 هفته دریافت کردند، بدون افزایش بروز عوارض جانبی شدید. میانگین مدت درمان در این مطالعات 5.6 روز بود. متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 3.7 روز بود. مهمترین عوارض جانبی افت فشار خون، آسیستول/ایست قلبی/فعالیت الکتریکی بدون نبض (PEA)، شوک قلبی، نارسایی احتقانی قلب، برادی کاردی، اختلالات تست عملکرد کبد، VT و بلوک AV بود. به طور کلی، درمان برای حدود 9٪ از بیماران به دلیل عوارض جانبی قطع شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع آمیودارون وریدی شد، افت فشار خون (1.6%)، آسیستول/ایست قلبی/PEA (1.2%)، VT (1.1%) و شوک کاردیوژنیک (1%) بود. جدول 4 شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع ≥2%) را در طول درمان با آمیودارون داخل وریدی فهرست می کند که حداقل احتمالاً مرتبط با دارو در نظر گرفته می شود. این داده ها در کارآزمایی های بالینی شامل 1836 بیمار مبتلا به VT/VF خطرناک جمع آوری شد. داده‌ها از همه گروه‌های درمانی اختصاص داده شده ادغام شده‌اند، زیرا به نظر می‌رسد هیچ یک از واکنش‌های جانبی وابسته به دوز نیستند. سایر عوارض جانبی گزارش شده در کمتر از 2 درصد از بیمارانی که آمیودارون داخل وریدی دریافت کردند در مطالعات کنترل شده و کنترل نشده شامل موارد زیر بود: عملکرد غیر طبیعی کلیه، فیبریلاسیون دهلیزی، اسهال، افزایش ALT، افزایش AST، ادم ریه، آریتمی گرهی، طولانی شدن فاصله QT، بلوک دهلیزی، اختلال تنفسی، شوک، برادی کاردی سینوسی، سندرم استیونز جانسون، ترومبوسیتوپنی، و استفراغ VF.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در تجربه پس از بازاریابی در طول یا در رابطه زمانی نزدیک با تزریق آمیودارون داخل وریدی گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خون و سیستم لنفاوی: پان سیتوپنی، نوتروپنی، آنمی همولیتیک، آنمی آپلاستیک، ترومبوسیتوپنی و گرانولوسیتوز. اختلالات قلبی: اختلال عملکرد گره سینوسی (ایست سینوس، بلوک سینوسی دهلیزی)، اختلالات هدایت داخل بطنی از جمله بلوک شاخه شاخه ای و بلوک فرو-HIS، برادی کاردی (گاهی اوقات کشنده)، اکستراسیستول بطنی، و رسانایی متضاد از طریق یک مسیر جانبی. اختلالات غدد درون ریز: سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH). اختلالات چشمی: نقص میدان بینایی و تاری دید. اختلالات گوارشی: پانکراتیت. اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت: واکنش های محل انفوزیون، از جمله تومبوز، فلبیت، ترومبوفلبیت، سلولیت، درد، سفتی، ادم، التهاب، کهیر، خارش، اریتم، تغییرات رنگدانه، هیپواستزی، پوسته شدن پوست، خارج شدن عروق احتمالاً منجر به دپوزیس وریدی/انفوزیون، محل انفوزیون وریدی، انفوزیون نکروز. (در ورید اجوف فوقانی در اطراف کاتتر ورید مرکزی پس از طولانی مدت ایجاد شد [28 روز] آمیودارون درمانی از طریق یک خط مرکزی انجام می شود)، و گرانولوما. اختلالات کبدی صفراوی: کلستاز، سیروز، یرقان، آلکالین فسفاتاز و افزایش لاکتات دهیدروژناز خون. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میوپاتی، ضعف عضلانی، رابدومیولیز، اسپاسم عضلانی و کمردرد. نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص (از جمله کیست ها و پولیپ ها) اختلالات: ندول های تیروئید/سرطان تیروئید. اختلالات سیستم عصبی: افزایش فشار داخل جمجمه، تومور کاذب مغزی، لرزش، سرگیجه و کم هوشی. اختلالات روانپزشکی: حالت گیجی، توهم، گیجی و هذیان. اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی حاد کلیه (گاهی کشنده)، نارسایی کلیوی، نارسایی کلیه و کراتینین خون افزایش یافت. اختلالات تولید مثل و اختلالات پستان: اپیدیدیمیت اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پنومونیت بینابینی، برونشیولیت انسدادی سازمان دهنده ذات الریه (احتمالاً کشنده)، خونریزی آلوئولی ریوی، فسفولیپیدوازیس ریوی، پلورال افیوژن، برونکواسپاسم، تنگی نفس، سرفه، هموپتیزی، خس خس سینه، و هیپوکسی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: نکرولیز اپیدرمی سمی (گاهی کشنده)، سندرم استیونز-جانسون، درماتیت لایه بردار، اریتم مولتی فرم، سرطان پوست، خارش، آنژیوادم و کهیر. اختلالات عروقی: واسکولیت و گرگرفتگی. نامطلوب

12.1 Mechanism of Action Amiodarone is generally considered a class III antiarrhythmic drug, but it possesses electrophysiologic characteristics of all four Vaughan Williams classes. Like class I drugs, amiodarone blocks sodium channels at rapid pacing frequencies, and like class II drugs, amiodarone exerts a noncompetitive antisympathetic action. One of its main effects, with prolonged administration, is to lengthen the cardiac action potential, a class III effect. The negative chronotropic effect of amiodarone in nodal tissues is similar to the effect of class IV drugs. In addition to blocking sodium channels, amiodarone blocks myocardial potassium channels, which contributes to slowing of conduction and prolongation of refractoriness. The antisympathetic action and the block of calcium and potassium channels are responsible for the negative dromotropic effects on the sinus node and for the slowing of conduction and prolongation of refractoriness in the atrioventricular (AV) node. Its vasodilatory action can decrease cardiac workload and consequently myocardial oxygen consumption. Intravenous amiodarone administration prolongs intranodal conduction (Atrial-His, AH) and refractoriness of the atrioventricular node (ERP AVN), but has little or no effect on sinus cycle length (SCL), refractoriness of the right atrium and right ventricle (ERP RA and ERP RV), repolarization (QTc), intraventricular conduction (QRS), and infra-nodal conduction (His-ventricular, HV). A comparison of the electrophysiologic effects of intravenous amiodarone and oral amiodarone is shown in the table below. At higher doses (>10 mg/kg) of intravenous amiodarone, prolongation of the ERP RV and modest prolongation of the QRS have been seen. These differences between oral and IV administration suggest that the initial acute effects of intravenous amiodarone may be predominately focused on the AV node, causing an intranodal conduction delay and increased nodal refractoriness due to slow channel blockade (class IV activity) and noncompetitive adrenergic antagonism (class II activity).

12.2 Pharmacodynamics Intravenous amiodarone has been reported to produce negative inotropic and vasodilatory effects in animals and humans. In clinical studies of patients with refractory VF or hemodynamically unstable VT, treatment-emergent, drug-related hypotension occurred in 288 of 1836 patients (16%) treated with intravenous amiodarone. No correlations were seen between the baseline ejection fraction and the occurrence of clinically significant hypotension during infusion of intravenous amiodarone. No data are available on the activity of DEA in humans, but in animals, it has significant electrophysiologic and antiarrhythmic effects generally similar to amiodarone itself. DEA's precise role and contribution to the antiarrhythmic activity of oral amiodarone are not certain. The development of maximal ventricular class III effects after oral amiodarone administration in humans correlates more closely with DEA accumulation over time than with amiodarone accumulation. On the other hand, after intravenous amiodarone administration, there is evidence of activity well before significant concentrations of DEA are attained [see Clinical Trials ( 14 )].

12.3 Pharmacokinetics Disposition: Amiodarone exhibits complex disposition characteristics after intravenous administration. Peak serum concentrations after single 5 mg/kg 15-minute intravenous infusions in healthy subjects range between 5 and 41 mg/L. Peak concentrations after 10-minute infusions of 150 mg intravenous amiodarone in patients with ventricular fibrillation (VF) or hemodynamically unstable ventricular tachycardia (VT) range between 7 and 26 mg/L. Due to rapid distribution, serum concentrations decline to 10% of peak values within 30 to 45 minutes after the end of the infusion. In clinical trials, after 48 hours of continued infusions (125, 500 or 1000 mg/day) plus supplemental (150 mg) infusions (for recurrent arrhythmias), amiodarone mean serum concentrations between 0.7 to 1.4 mg/L were observed (n=260). Metabolism: N-desethylamiodarone (DEA) is the major active metabolite of amiodarone in humans. DEA serum concentrations above 0.05 mg/L are not usually seen until after several days of continuous infusion but with prolonged therapy reach approximately the same concentration as amiodarone. Amiodarone is metabolized to DEA by the cytochrome P450 (CYP450) enzyme group, specifically cytochrome P4503A (CYP3A) and CYP2C8. The CYP3A isoenzyme is present in both the liver and intestines. The highly variable systemic availability of oral amiodarone may be attributed potentially to large interindividual variability in CYP3A activity. Distribution/Elimination: From in vitro studies, the protein binding of amiodarone is >96%. Amiodarone and DEA cross the placenta and both appear in breast milk. Neither amiodarone nor DEA is dialyzable. Amiodarone is eliminated primarily by hepatic metabolism and biliary excretion and there is negligible excretion of amiodarone or DEA in urine. In studies in healthy subjects following single intravenous administration (5 mg/kg of amiodarone over 15 min), the plasma concentration vs. time profile could be characterized by linear sum of four exponential terms with terminal elimination half-lives (t½) of 9 - 36 days for amiodarone and 9 - 30 days for DEA. The clearance of amiodarone and DEA ranged between 63 - 231 mL/hr/kg and 140 - 400 ml/h/kg, respectively. In clinical studies of 2 to 7 days, clearance of amiodarone after intravenous administration in patients with VT and VF ranged between 220 and 440 mL/hr/kg. Special Populations: Effect of Age: The pharmacokinetics of amiodarone and DEA are affected by age. Normal subjects over 65 years of age show lower clearances (about 100 mL/hr/kg) than younger subjects (about 150 mL/hr/kg) and an increase in t½ from about 20 to 47 days. Effect of Gender: Pharmacokinetics of amiodarone and DEA are similar in males and females. Renal Impairment: Renal disease does not influence the pharmacokinetics of amiodarone or DEA. Hepatic Impairment: After a single dose of intravenous amiodarone to cirrhotic patients, significantly lower Cmax and average concentration values are seen for DEA, but mean amiodarone levels are unchanged. Cardiac Disease: In patients with severe left ventricular dysfunction, the pharmacokinetics of amiodarone are not significantly altered but the terminal elimination t½ of DEA is prolonged. Although no dosage adjustment for patients with renal, hepatic, or cardiac abnormalities has been defined during chronic treatment with oral amiodarone, close clinical monitoring is prudent for elderly patients and those with severe left ventricular dysfunction. Exposure-Response: There is no established relationship between drug concentration and therapeutic response for short-term intravenous use. Drug Interactions: Effect of other drugs on amiodarone: Cimetidine inhibits CYP3A and can increase serum amiodarone levels. Grapefruit juice given to healthy volunteers increased amiodarone AUC by 50% and Cmax by 84%, resulting in increased plasma levels of amiodarone. Cholestyramine reduces enterohepatic circulation of amiodarone thereby increasing its elimination. This results in reduced amiodarone serum levels and half-life. Effect of amiodarone on other drugs: Amiodarone taken concomitantly with quinidine increases quinidine serum concentration by 33% after two days. Amiodarone taken concomitantly with procainamide for less than seven days increases plasma concentrations of procainamide and n-acetyl procainamide by 55% and 33%, respectively. Loratadine, a non-sedating antihistaminic, is metabolized primarily by CYP3A and its metabolism can be inhibited by amiodarone. Metabolism of lidocaine can be inhibited by amiodarone. Sinus bradycardia has been reported with oral amiodarone in combination with lidocaine (CYP3A substrate) given for local anesthesia. Seizure, associated with increased lidocaine concentrations, has been reported with concomitant administration of intravenous amiodarone. Amiodarone can inhibit the metabolism of macrolide/ketolide antibiotics (except for azithromycin) and systemic azole antifungal drugs. Amiodarone taken concomitantly with digoxin increases the serum digoxin concentration by 70% after one day. Dextromethorphan is a substrate for both CYP2D6 and CYP3A. Amiodarone inhibits CYP2D6.Chronic (> 2 weeks) oral amiodarone administration impairs metabolism of dextromethorphan can lead to increased serum concentrations. Dabigatran etexilate when taken concomitantly with oral amiodarone can result in elevated serum concentration of dabigatran. Cyclophosphamide is a prodrug, metabolized by CYP450 including CYP3A to an active metabolite. The metabolism of cyclophosphamide may be inhibited by amiodarone. Clopidogrel, an inactive thienopyridine prodrug, is metabolized in the liver by CYP3A to an active metabolite. A potential interaction between clopidogrel and amiodarone resulting in ineffective inhibition of platelet aggregation has been reported. CLINICAL