نیکاردیپین هیدروکلراید

نمای کلی

ماده موثره: نیکاردیپین هیدروکلراید
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2025-12-22

موارد مصرف

I. آنژین پایدار: کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید برای مدیریت بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار (آنژین مرتبط با تلاش) اندیکاسیون دارند. کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید را می‌توان به تنهایی یا در ترکیب با بتا بلوکرها استفاده کرد. II. فشار خون بالا: کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید برای درمان فشار خون بالا توصیه می شود. کپسول نیکاردیپین هیدروکلراید ممکن است به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون استفاده شود. در تجویز نیکاردیپین، آگاهی از تفاوت های نسبتاً زیاد در اثر فشار خون بسیار مهم است (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید).

دوز و روش مصرف

آنژین دوز باید به صورت جداگانه برای هر بیمار با 20 میلی گرم سه بار در روز شروع شود. دوزهای بین 20 تا 40 میلی گرم سه بار در روز مؤثر بوده است. حداقل 3 روز باید قبل از افزایش دوز کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید برای اطمینان از دستیابی به غلظت پلاسمایی دارو در حالت پایدار باقی بماند. مصرف همزمان با سایر داروهای ضد آنژینال 1. NTG زیرزبانی ممکن است در صورت لزوم برای سقط حملات حاد آنژین در طول درمان با کپسول نیکاردیپین هیدروکلراید مصرف شود. 2. نیترات درمانی پیشگیرانه: کپسول های هیدروکلراید نیکاردیپین را می توان به طور ایمن با نیترات های کوتاه اثر و طولانی مدت تجویز کرد. 3. بتابلوکرها: کپسول‌های هیدروکلراید نیکاردیپین را می‌توان به طور ایمن با بتا بلوکرها تجویز کرد (به تداخلات دارویی مراجعه کنید). فشار خون بالا دوز کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید باید به طور جداگانه با توجه به پاسخ فشار خون تنظیم شود که با 20 میلی گرم سه بار در روز شروع می شود. دوزهای مؤثر در آزمایشات بالینی از 20 میلی گرم تا 40 میلی گرم سه بار در روز متغیر است. حداکثر اثر کاهش فشار خون تقریباً 1 تا 2 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. برای ارزیابی کفایت پاسخ فشار خون، فشار خون باید در حد پایین (8 ساعت پس از دوز) اندازه گیری شود. به دلیل اوج اثرات برجسته نیکاردیپین، فشار خون باید 1 تا 2 ساعت پس از مصرف اندازه گیری شود، به ویژه در طول شروع درمان (به احتیاط ها مراجعه کنید: فشار خون، موارد مصرف و استفاده و فارماکولوژی بالینی: اثرات در فشار خون بالا). حداقل 3 روز باید قبل از افزایش دوز کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید برای اطمینان از دستیابی به غلظت پلاسمایی دارو در حالت پایدار باقی بماند. مصرف همزمان با سایر داروهای ضد فشار خون 1. دیورتیک ها: کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید را می توان به طور ایمن با دیورتیک های تیازیدی تجویز کرد. 2. مسدود کننده های بتا: کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید ممکن است به طور ایمن با بتا بلوکرها تجویز شوند (به تداخلات دارویی مراجعه کنید). جمعیت بیماران خاص نارسایی کلیوی اگرچه شواهدی وجود ندارد که نشان دهد کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید عملکرد کلیه را مختل می‌کند، توصیه می‌شود که دوز با دقت 20 میلی‌گرم در روز شروع شود (به احتیاط‌ها مراجعه کنید). نارسایی کبدی کپسول نیکاردیپین هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال شدید عملکرد کبدی تجویز شود. دوز شروع پیشنهادی 20 میلی گرم دو بار در روز با تیتراسیون فردی بر اساس یافته های بالینی با حفظ برنامه دو بار در روز توصیه می شود (به احتیاط ها مراجعه کنید). نارسایی احتقانی قلب هنگام تیتر کردن دوز کپسول نیکاردیپین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب احتیاط توصیه می شود (به هشدارها مراجعه کنید).

موارد منع مصرف

کپسول نیکاردیپین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به حساسیت به دارو منع مصرف دارد. از آنجا که بخشی از اثر کپسول هیدروکلراید نیکاردیپین ثانویه به کاهش پس بار است، این دارو در بیماران مبتلا به تنگی پیشرفته آئورت نیز منع مصرف دارد. کاهش فشار دیاستولیک در این بیماران به جای بهبود تعادل اکسیژن میوکارد ممکن است بدتر شود.

هشدارها

افزایش آنژین حدود 7 درصد از بیماران در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت آنژین کنترل‌شده با دارونما، با شروع کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید یا در زمان افزایش دوز، فرکانس، مدت یا شدت آنژین را افزایش داده‌اند، در مقایسه با 4 درصد بیمارانی که دارونما مصرف می‌کنند. مقایسه با بتا بلوکرها نیز فراوانی بیشتری از افزایش آنژین را نشان می دهد، 4٪ در مقابل 1٪. مکانیسم این اثر ثابت نشده است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب اگرچه مطالعات اولیه همودینامیک در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب نشان داده است که کپسول‌های هیدروکلراید نیکاردیپین پس بار را بدون اختلال در انقباض میوکارد کاهش می‌دهند، اما در شرایط آزمایشگاهی و در برخی بیماران اثر اینوتروپیک منفی دارد. هنگام استفاده از دارو در بیماران نارسایی احتقانی قلب، به ویژه در ترکیب با یک بتا بلوکر، باید احتیاط کرد. حذف بتا بلاکر کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید یک بتا بلوکر نیستند و بنابراین هیچ محافظتی در برابر خطرات قطع ناگهانی بتا بلاکر نمی کنند. هرگونه قطع مصرف باید با کاهش تدریجی دوز بتابلوکر، ترجیحاً طی 8 تا 10 روز باشد.

احتیاط‌ها

فشار خون عمومی از آنجایی که کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید مقاومت محیطی را کاهش می‌دهند، کنترل دقیق فشار خون در طول تجویز اولیه و تیتراسیون کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید پیشنهاد می‌شود. کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید، مانند سایر مسدودکننده‌های کانال کلسیم، ممکن است گهگاه باعث افت فشار خون علامتی شوند. هنگام تجویز دارو به بیمارانی که دچار انفارکتوس حاد مغزی یا خونریزی شده اند، توصیه می شود از افت فشار خون سیستمیک خودداری کنید. به دلیل اثرات برجسته در زمان اوج سطح خون، تیتراسیون اولیه باید با اندازه گیری فشار خون در اوج اثر (1 تا 2 ساعت پس از مصرف) و درست قبل از دوز بعدی انجام شود. مصرف در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد از آنجایی که کبد محل اصلی تبدیل زیستی است و از آنجایی که کپسول‌های هیدروکلراید نیکاردیپین در معرض متابولیسم عبور اول قرار دارند، دارو باید در بیمارانی که عملکرد کبدی دارند یا کاهش جریان خون کبدی دارند با احتیاط مصرف شود. بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی سطوح خونی بالا (افزایش چهار برابری در AUC) و نیمه عمر طولانی مدت (19 ساعت) نیکاردیپین هیدروکلراید را تجربه کردند (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). مصرف در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه هنگامی که کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید 20 میلی گرم یا 30 میلی گرم روزانه به بیماران مبتلا به فشار خون با نارسایی خفیف کلیوی داده شد، میانگین غلظت پلاسمایی، AUC و Cmax در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تقریباً دو برابر بیشتر از افراد سالم بود. دوز در این بیماران باید تنظیم شود (به فارماکولوژی بالینی و دوز و تجویز مراجعه کنید). تداخلات دارویی بتا بلاکرها در مطالعات بالینی کنترل شده، مسدودکننده‌های گیرنده بتا آدرنرژیک اغلب همزمان با کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید تجویز می‌شوند. این ترکیب به خوبی تحمل می شود. سایمتیدین سایمتیدین سطوح پلاسمایی نیکاردیپین هیدروکلراید را افزایش می دهد. بیمارانی که این دو دارو را همزمان دریافت می کنند باید به دقت تحت نظر باشند. دیگوکسین برخی از مسدود کننده های کلسیم ممکن است غلظت داروهای دیجیتالی را در خون افزایش دهند. کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید معمولاً سطوح پلاسمایی دیگوکسین را تغییر نمی‌دهند. با این حال، سطح دیگوکسین سرم باید پس از شروع درمان همزمان با کپسول هیدروکلراید نیکاردیپین ارزیابی شود. Maalox® مصرف همزمان Maalox TC هیچ تأثیری بر جذب کپسول هیدروکلراید نیکاردیپین نداشت. بیهوشی با فنتانیل افت فشار خون شدید در طی بیهوشی با فنتانیل با استفاده همزمان از یک بتا بلوکر و یک مسدود کننده کانال کلسیم گزارش شده است. حتی اگر چنین فعل و انفعالی در طول مطالعات بالینی با کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید مشاهده نشد، در صورت وقوع چنین تداخلی ممکن است به افزایش حجم مایعات در گردش نیاز باشد. سیکلوسپورین مصرف همزمان نیکاردیپین خوراکی یا داخل وریدی و سیکلوسپورین منجر به افزایش سطح سیکلوسپورین پلاسما از طریق مهار نیکاردیپین آنزیم های میکروزومی کبدی از جمله CYP3A4 می شود. بنابراین غلظت پلاسمایی سیکلوسپورین باید به دقت کنترل شود و دوز آن در بیماران تحت درمان با نیکاردیپین کاهش یابد. تاکرولیموس مصرف همزمان نیکاردیپین خوراکی یا داخل وریدی و تاکرولیموس ممکن است منجر به افزایش سطح تاکرولیموس پلاسما از طریق مهار نیکاردیپین آنزیم های میکروزومی کبدی از جمله CYP3A4 شود. غلظت پلاسمایی تاکرولیموس را در طول تجویز نیکاردیپین به دقت کنترل کنید و دوز تاکرولیموس را متناسب با آن تنظیم کنید. هنگامی که غلظت های درمانی فوروزماید، پروپرانولول، دی پیریدامول، وارفارین، کینیدین یا ناپروکسن به پلاسمای انسان (در شرایط آزمایشگاهی) اضافه شد، اتصال پروتئین پلاسما نیکاردیپین هیدروکلراید تغییری نکرد. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری موش های تحت درمان با نیکاردیپین در رژیم غذایی (در غلظت های محاسبه شده برای ارائه سطوح دوز روزانه 5، 15 یا 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به مدت 2 سال، افزایش وابسته به دوز را در هیپرپلازی تیروئید و نئوپلازی (آدنوم فولیکولی/کارسین) نشان دادند. مطالعات یک و سه ماهه بر روی موش نشان داده است که این نتایج با کاهش سطح تیروکسین پلاسما (T4) ناشی از نیکاردیپین همراه با افزایش متعاقب آن در سطح هورمون محرک تیروئید (TSH) در پلاسما مرتبط است. افزایش مزمن TSH باعث تحریک بیش از حد تیروئید می شود. در موش هایی که رژیم غذایی کمبود ید داشتند، تجویز نیکاردیپین به مدت 1 ماه با هیپرپلازی تیروئید همراه بود که با مصرف مکمل T4 از آن جلوگیری شد. موش‌های تحت درمان با نیکاردیپین در رژیم غذایی (در غلظت‌های محاسبه‌شده برای ارائه سطوح دوز روزانه تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تا 18 ماه هیچ شواهدی از نئوپلازی در هیچ بافتی و هیچ شواهدی از تغییرات تیروئید نشان ندادند. هیچ شواهدی مبنی بر آسیب شناسی تیروئید در سگ هایی که به مدت 1 سال با تا 25 میلی گرم نیکاردیپین/کیلوگرم در روز درمان شدند و هیچ شواهدی مبنی بر اثرات نیکاردیپین بر عملکرد تیروئید (T 4 پلاسما و TSH) در انسان وجود نداشت. هیچ مدرکی دال بر پتانسیل جهش زایی نیکاردیپین در باتری آزمایش های سمیت ژنی انجام شده بر روی ارگانیسم های شاخص میکروبی، در آزمایش های میکرونوکلئوس در موش ها و همسترها، یا در مطالعه تبادل کروماتید خواهر در همستر وجود نداشت. هیچ اختلالی در باروری در موش‌های نر یا ماده که نیکاردیپین را با دوزهای خوراکی 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (50 برابر حداکثر 40 میلی‌گرم دوز توصیه‌شده ضد آنژینال یا ضد فشار خون در انسان، با فرض وزن بیمار 60 کیلوگرم) مصرف کردند، مشاهده نشد. بارداری نیکاردیپین هنگام تجویز خوراکی به خرگوش‌های سفید ژاپنی باردار، در طول اندام‌زایی، با دوز 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (دوزی که با کاهش قابل توجه افزایش وزن بدن در گوزن درمان‌شده همراه است) جنین‌کشی داشت، اما نه 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (25 برابر حداکثر دوز ضد آنژینال یا ضد آنژینال توصیه‌شده در مردان). هنگامی که خرگوش‌های آلبینو نیوزلند در طول اندام‌زایی، با حداکثر 100 میلی‌گرم نیکاردیپین/کیلوگرم در روز (دوزی که با مرگ و میر قابل توجهی در گوزن‌های تیمار شده همراه است) تحت درمان قرار گرفتند، هیچ اثر نامطلوبی بر روی جنین مشاهده نشد. در موش‌های باردار که نیکاردیپین را به صورت خوراکی تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (50 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) مصرف کردند، هیچ مدرکی دال بر کشندگی جنینی یا تراتوژنیسیته وجود نداشت. با این حال، دیستوشی، کاهش وزن هنگام تولد، کاهش بقای نوزادان و کاهش افزایش وزن نوزادان مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شوند که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. مادران شیرده مطالعات روی موش‌ها غلظت قابل‌توجهی از کپسول‌های هیدروکلراید نیکاردیپین را در شیر مادر پس از مصرف خوراکی نشان داده‌اند. به همین دلیل توصیه می شود زنانی که تمایل به شیردهی دارند از مصرف این دارو خودداری کنند. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران زیر 18 سال ثابت نشده است. مصرف سالمندان پارامترهای فارماکوکینتیک بین بیماران مسن مبتلا به فشار خون بالا (65 سال) و افراد سالم پس از 1 هفته درمان با کپسول نیکاردیپین هیدروکلراید در 20 میلی گرم روزانه تفاوتی نداشت. غلظت پلاسمایی نیکاردیپین در افراد مسن پرفشاری خون مشابه غلظت پلاسما در افراد بالغ جوان سالم بود، زمانی که کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید در دوزهای 10، 20 و 30 میلی‌گرم در روز تجویز می‌شدند، که نشان می‌دهد فارماکوکینتیک نیکاردیپین هیدروکلراید و کپسول‌های کم سن بالا در بیماران جوان با هیپرتانسیون مشابه است. مطالعات بالینی نیکاردیپین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

احتیاط‌های عمومی

تداخلات دارویی

مسدود کننده های بتا در مطالعات بالینی کنترل شده، مسدود کننده های گیرنده بتا آدرنرژیک اغلب به طور همزمان با کپسول های هیدروکلراید نیکاردیپین تجویز می شوند. این ترکیب به خوبی تحمل می شود. سایمتیدین سایمتیدین سطوح پلاسمایی نیکاردیپین هیدروکلراید را افزایش می دهد. بیمارانی که این دو دارو را همزمان دریافت می کنند باید به دقت تحت نظر باشند. دیگوکسین برخی از مسدود کننده های کلسیم ممکن است غلظت داروهای دیجیتالی را در خون افزایش دهند. کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید معمولاً سطوح پلاسمایی دیگوکسین را تغییر نمی‌دهند. با این حال، سطح دیگوکسین سرم باید پس از شروع درمان همزمان با کپسول هیدروکلراید نیکاردیپین ارزیابی شود. Maalox® مصرف همزمان Maalox TC هیچ تأثیری بر جذب کپسول هیدروکلراید نیکاردیپین نداشت. بیهوشی با فنتانیل افت فشار خون شدید در طی بیهوشی با فنتانیل با استفاده همزمان از یک بتا بلوکر و یک مسدود کننده کانال کلسیم گزارش شده است. حتی اگر چنین فعل و انفعالی در طول مطالعات بالینی با کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید مشاهده نشد، در صورت وقوع چنین تداخلی ممکن است به افزایش حجم مایعات در گردش نیاز باشد. سیکلوسپورین مصرف همزمان نیکاردیپین خوراکی یا داخل وریدی و سیکلوسپورین منجر به افزایش سطح سیکلوسپورین پلاسما از طریق مهار نیکاردیپین آنزیم های میکروزومی کبدی از جمله CYP3A4 می شود. بنابراین غلظت پلاسمایی سیکلوسپورین باید به دقت کنترل شود و دوز آن در بیماران تحت درمان با نیکاردیپین کاهش یابد. تاکرولیموس مصرف همزمان نیکاردیپین خوراکی یا داخل وریدی و تاکرولیموس ممکن است منجر به افزایش سطح تاکرولیموس پلاسما از طریق مهار نیکاردیپین آنزیم های میکروزومی کبدی از جمله CYP3A4 شود. غلظت پلاسمایی تاکرولیموس را در طول تجویز نیکاردیپین به دقت کنترل کنید و دوز تاکرولیموس را متناسب با آن تنظیم کنید. هنگامی که غلظت های درمانی فوروزماید، پروپرانولول، دی پیریدامول، وارفارین، کینیدین یا ناپروکسن به پلاسمای انسان (در شرایط آزمایشگاهی) اضافه شد، اتصال پروتئین پلاسما نیکاردیپین هیدروکلراید تغییری نکرد.

عوارض جانبی

در مطالعات کوتاه مدت کنترل شده با دوز چندگانه ایالات متحده و خارجی (تا 3 ماه)، 1910 بیمار کپسول هیدروکلراید نیکاردیپین را به تنهایی یا همراه با سایر داروها دریافت کردند. در این مطالعات عوارض جانبی خود به خود گزارش شد. تجارب نامطلوب عموماً جدی نبودند، اما گاهی اوقات نیاز به تنظیم دوز داشتند و حدود 10٪ از بیماران به دلیل آنها مطالعات را پیش از موعد ترک کردند. مشاهده نشد که پیک پاسخ‌ها با عوارض جانبی در طول آزمایش‌های بالینی همراه باشد، اما پزشکان باید بدانند که اثرات نامطلوب مرتبط با کاهش فشار خون (تاکی کاردی، افت فشار خون، و غیره) ممکن است در زمان اوج اثر رخ دهد. بیشتر عوارض جانبی عواقب مورد انتظار از اثرات گشادکننده عروق کپسول نیکاردیپین هیدروکلراید بود. آنژین میزان بروز عوارض جانبی در بیماران آنژینی از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده چند مرکزی به دست آمد. در زیر میزان عوارض جانبی برای کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید (n=520) و دارونما (n=310)، به ترتیب در 0.4٪ از بیماران یا بیشتر آمده است. اینها نشان دهنده رویدادهایی هستند که احتمالاً توسط محقق مرتبط با دارو در نظر گرفته شده است (به استثنای برخی رویدادهای قلبی عروقی که در دسته دیگری ثبت شده اند). در مواردی که فراوانی عوارض جانبی برای کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید و دارونما مشابه است، رابطه علت و معلولی نامشخص است. تنها اثرات مرتبط با دوز، ادم پدال و افزایش آنژین بود. درصد بیماران با اثرات نامطلوب در مطالعات کنترل شده (بروز قطع مصرف نشان داده شده در پرانتز) تجربه نامطلوب کپسول های هیدروکلراید نیکاردیپین (n=520) پلاسبو (n=310) ادم پدال 7.1 (0) 0.3 (2.6) (0.6) Dizziness (0.6) سردرد 6.4 (0.6) 2.6 (0) استنی 5.8 (0.4) 2.6 (0) گرگرفتگی 5.6 (0.4) 1.0 (0) افزایش آنژین 5.6 (3.5) 4.2 (1.9) تپش قلب 3.3 (0.4) تهوع 1.9 (0) 0.3 (0) سوء هاضمه 1.5 (0.6) 0.6 (0.3) خشکی دهان 1.4 (0) 0.3 (0) خواب آلودگی 1.4 (0) 1.0 (0) راش 1.2 (0.2) 0.3 (0.2) (0.2) تاکی کار میالژی 1.0 (0) 0.0 (0) ادم دیگر 1.0 (0) 0.0 (0) پارستزی 1.0 (0.2) 0.3 (0) تاکی کاردی پایدار 0.8 (0.6) 0.0 (0) سنکوپ 0.8 (0.2) 0.0 (0.0) (0.0) 0.00 تنگی نفس 0.6 (0) 0.0 (0) ECG غیر طبیعی 0.6 (0.6) 0.0 (0) ضعف 0.6 (0) 0.0 (0) عصبی 0.6 (0) 0.3 (0) لرزش 0.6 (0) 0.0 (0) علاوه بر این، عوارض جانبی مشاهده شد که به آسانی از تاریخ طبیعی بیماری آترواسکلروتیک عروقی در این بیماران قابل تشخیص نیست. عوارض جانبی در این دسته هرکدام در کمتر از 0.4 درصد از بیماران دریافت کننده کپسول هیدروکلراید نیکاردیپین رخ داد و شامل انفارکتوس میوکارد، فیبریلاسیون دهلیزی، افت فشار خون، پریکاردیت، بلوک قلبی، ایسکمی مغزی و تاکی کاردی بطنی بود. ممکن است برخی از این وقایع مربوط به مواد مخدر بوده باشد. پرفشاری خون نرخ بروز عوارض جانبی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا از کارآزمایی های بالینی کنترل شده چند مرکزی به دست آمده است. در زیر میزان عوارض جانبی به ترتیب برای کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید (1390=n) و دارونما (211=n) آمده است که در 0.4% از بیماران یا بیشتر رخ داده است. اینها وقایعی را نشان می دهند که احتمالاً توسط محقق به مواد مخدر مربوط می شود. در مواردی که فراوانی عوارض جانبی برای کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید و دارونما مشابه است، رابطه علت و معلولی نامشخص است. تنها اثر وابسته به دوز ادم پدال بود. درصد بیماران با اثرات نامطلوب در مطالعات کنترل شده (بروز قطع مصرف نشان داده شده در پرانتز) تجربه نامطلوب کپسول هیدروکلراید نیکاردیپین (n=1390) پلاسبو (n=211) Flushing 9.7 (2.1) 2.2.8 (2.8) Headache (2.8) (0) ادم پدال 8.0 (1.8) 0.9 (0) آستنی 4.2 (1.7) 0.5 (0) تپش قلب 4.1 (1.0) 0.0 (0) سرگیجه 4.0 (1.8) 0.0 (0) تاکی کاردی 3.4 (1.2) 0. تهوع 2.2 (0.9) 0.9 (0) خواب آلودگی 1.1 (0.1) 0.0 (0) سوء هاضمه 0.8 (0.3) 0.5 (0) بی خوابی 0.6 (0.1) 0.0 (0) ضعف 0.6 (0.1) 1.0 (0.1) 0.0 ادم دیگر (0) رویاهای غیرطبیعی 0.4 (0) 0.0 (0) خشکی دهان 0.4 (0.1) 0.0 (0) شب ادراری 0.4 (0) 0.0 (0) راش 0.4 (0.4) 0.0 (0) استفراغ 0.4 (0.4) موارد نادر در موارد بالینی (0.0) موارد نادر به دنبال داشته است (0.0) ادبیات: بدن به طور کلی: عفونت، واکنش آلرژیک قلبی عروقی: افت فشار خون، افت فشار خون وضعیتی، درد غیر معمول قفسه سینه، اختلال عروق محیطی، اکستراسیستول بطنی، تاکی کاردی بطنی دستگاه گوارش: گلودرد، شیمی غیرطبیعی کبد عضلانی-اسکلتی: فلاش های مفصلی، گرگرفتگی های مفصلی، التهاب مفاصل ناتوانی جنسی، افسردگی، گیجی، اضطراب تنفسی: رینیت، سینوزیت حواس ویژه: وزوز گوش، دید غیرطبیعی، تاری دید دستگاه ادراری تناسلی: افزایش تکرر ادرار برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با ANI Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-855-204-1431 یا FDA در 1-8008-FDA-tch.

مصرف بیش از حد

مصرف بیش از حد با دوز منفرد 600 میلی گرم (15 تا 30 برابر دوز بالینی طبیعی) گزارش شده است. افت فشار خون مشخص (فشار خون غیر قابل حصول) و برادی کاردی (ضربان قلب 20 ضربان در دقیقه در ریتم طبیعی سینوسی) همراه با خواب آلودگی، گیجی و تکلم رخ داده است. درمان حمایتی با وازوپرسور منجر به بهبود تدریجی علائم حیاتی طبیعی تقریباً 9 ساعت پس از درمان شد. بر اساس نتایج به دست آمده در حیوانات آزمایشگاهی، مصرف بیش از حد ممکن است باعث افت فشار خون سیستمیک، برادی کاردی (به دنبال تاکی کاردی اولیه) و بلوک پیشرونده هدایت دهلیزی بطنی شود. ناهنجاری های برگشت پذیر عملکرد کبد و نکروز کانونی پراکنده کبدی در برخی از گونه های حیوانی که دوزهای بسیار زیادی از نیکاردیپین دریافت می کردند، مشاهده شد. برای درمان اوردوز اقدامات استاندارد (به عنوان مثال، تخلیه محتویات معده، بالا بردن اندام‌ها، توجه به حجم مایع در گردش و برون ده ادرار) از جمله نظارت بر عملکردهای قلبی و تنفسی باید انجام شود. بیمار باید طوری قرار گیرد که از آنکسی مغزی جلوگیری شود. تعیین مکرر فشار خون ضروری است. وازوپرسورها از نظر بالینی برای بیمارانی که افت فشار خون عمیق نشان می دهند اندیکاسیون دارند. گلوکونات کلسیم داخل وریدی ممکن است به معکوس کردن اثرات انسداد ورود کلسیم کمک کند.

بارداری

نیکاردیپین هنگامی که به صورت خوراکی در خرگوش‌های سفید ژاپنی باردار، در طول اندام‌زایی، با دوز 150 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (یک دوز مرتبط با سرکوب مشخص افزایش وزن در گوزن تحت درمان) جنین‌کشی بود، اما نه در دوز 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (25 برابر حداکثر میزان توصیه‌شده ضد آنژینال یا ضد فشار خون مردان). هنگامی که خرگوش‌های آلبینو نیوزلند در طول اندام‌زایی، با حداکثر 100 میلی‌گرم نیکاردیپین/کیلوگرم در روز (دوزی که با مرگ و میر قابل توجهی در گوزن‌های تیمار شده همراه است) تحت درمان قرار گرفتند، هیچ اثر نامطلوبی بر روی جنین مشاهده نشد. در موش‌های باردار که نیکاردیپین را به صورت خوراکی تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (50 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) مصرف کردند، هیچ مدرکی دال بر کشندگی جنینی یا تراتوژنیسیته وجود نداشت. با این حال، دیستوشی، کاهش وزن هنگام تولد، کاهش بقای نوزادان و کاهش افزایش وزن نوزادان مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شوند که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند.

مادران شیرده

مطالعات روی موش‌ها غلظت قابل‌توجهی از کپسول‌های هیدروکلراید نیکاردیپین را در شیر مادر پس از مصرف خوراکی نشان داده‌اند. به همین دلیل توصیه می شود زنانی که تمایل به شیردهی دارند از مصرف این دارو خودداری کنند.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی در بیماران زیر 18 سال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

پارامترهای فارماکوکینتیک بین بیماران مبتلا به فشار خون مسن (65 سال ≥) و افراد سالم پس از 1 هفته درمان با کپسول هیدروکلراید نیکاردیپین در 20 میلی گرم روزانه تفاوتی نداشت. غلظت پلاسمایی نیکاردیپین در افراد مسن پرفشاری خون مشابه غلظت پلاسما در افراد بالغ جوان سالم بود، زمانی که کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید در دوزهای 10، 20 و 30 میلی‌گرم در روز تجویز می‌شدند، که نشان می‌دهد فارماکوکینتیک نیکاردیپین هیدروکلراید و کپسول‌های کم سن بالا در بیماران جوان با هیپرتانسیون مشابه است. مطالعات بالینی نیکاردیپین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

توضیحات

کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید برای تجویز خوراکی هر کدام حاوی 20 میلی گرم یا 30 میلی گرم نیکاردیپین هیدروکلراید USP هستند. کپسول نیکاردیپین هیدروکلراید یک مهارکننده هجوم یون کلسیم (مسدود کننده کانال آهسته یا مسدود کننده کانال کلسیم) است. نیکاردیپین هیدروکلراید یک ساختار دی هیدروپیریدینی با نام شیمیایی IUPAC (اتحادیه بین المللی شیمی خالص و کاربردی) 2-(بنزیل-متیل آمینو) اتیل متیل 1,4-دی هیدرو-2,6-دی متیل-4-(m-نیتروفنیل)-3،5-مونوکربوکسی دیین و دارای ساختار مونوکربوکسی دیین است: نیکاردیپین هیدروکلراید USP یک پودر کریستالی زرد متمایل به سبز، بی بو و کریستالی است که در حدود 169 درجه سانتیگراد ذوب می شود. آزادانه در کلروفرم، متانول و اسید استیک یخبندان حل می شود، در اتانول بی آب کمی حل می شود، کمی در n-بوتانول، آب، 0.01 مولار پتاسیم دی هیدروژن فسفات، استون و دی اکسان، بسیار کمی در اتیل هگزان استات و هگزان استات حل می شود. وزن مولکولی آن 515.99 است. کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید در کپسول های ژلاتین سخت حاوی 20 میلی گرم یا 30 میلی گرم نیکاردیپین هیدروکلراید USP با استئارات منیزیم و نشاسته پیش ژلاتینه شده به عنوان مواد غیرفعال موجود می باشد. قدرت 20 میلی گرم در کپسول های مات و سبز روشن ارائه می شود در حالی که قدرت 30 میلی گرم در کپسول هایی با کلاهک سبز مات و بدنه سبز روشن مات ارائه می شود. پوسته کپسول حاوی ژلاتین، دی اکسید تیتانیوم، D&C زرد #10 و FD&C Green #3 است. پوسته کپسول 30 میلی گرمی نیز حاوی FD&C Blue #1 است. جوهر چاپ سیاه حاوی شلاک، پروپیلن گلیکول، آمونیاک، اکسید آهن سیاه و هیدروکسید پتاسیم است. ساختار

فارماکولوژی بالینی

مکانیسم اثر کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید یک مسدودکننده ورود کلسیم (مسدودکننده کانال آهسته یا آنتاگونیست یون کلسیم) است که بدون تغییر غلظت کلسیم سرم، هجوم یون‌های کلسیم از طریق غشاء را به عضله قلب و عضلات صاف مهار می‌کند. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. اثرات کپسول هیدروکلراید نیکاردیپین برای عضلات صاف عروقی بیشتر از عضله قلب انتخابی است. در مدل‌های حیوانی، نیکاردیپین هیدروکلراید باعث شل شدن ماهیچه صاف عروق کرونر در سطوح دارویی می‌شود که باعث ایجاد اثر اینوتروپیک منفی کم می‌شود. فارماکوکینتیک و متابولیسم نیکاردیپین هیدروکلراید به دنبال دوزهای خوراکی که به صورت کپسول تجویز می شود کاملاً جذب می شود. سطح پلاسما در اوایل 20 دقیقه پس از مصرف خوراکی قابل تشخیص است و حداکثر سطح پلاسما در عرض 30 دقیقه تا 2 ساعت (میانگین T max = 1 ساعت) مشاهده می شود. در حالی که نیکاردیپین هیدروکلراید به طور کامل جذب می شود، در معرض متابولیسم عبور اول اشباع است و فراهمی زیستی سیستمیک در حدود 35٪ پس از دوز خوراکی 30 میلی گرم در حالت پایدار است. زمانی که کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید 1 یا 3 ساعت پس از یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد، میانگین Cmax و میانگین AUC کمتر (20 تا 30%) نسبت به زمانی که کپسول‌های هیدروکلراید نیکاردیپین به افراد ناشتا داده می‌شد، بود. این کاهش در سطوح پلاسمایی مشاهده شده پس از یک وعده غذایی ممکن است قابل توجه باشد، اما آزمایشات بالینی که اثربخشی و ایمنی کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید را ثابت می کند بدون توجه به زمان وعده های غذایی در بیماران انجام شد. بنابراین، نتایج این کارآزمایی‌ها منعکس‌کننده اثرات تغییرپذیری ناشی از وعده‌های غذایی است. فارماکوکینتیک کپسول‌های هیدروکلراید نیکاردیپین به دلیل متابولیسم عبور اول کبدی غیرخطی است. پس از مصرف خوراکی، افزایش دوز منجر به افزایش نامتناسب در سطح پلاسما می شود. مقادیر Cmax حالت پایدار پس از دوزهای 20، 30 و 40 میلی گرمی هر 8 ساعت به ترتیب به طور میانگین 36، 88 و 133 نانوگرم در میلی لیتر بود. از این رو، افزایش دوز از 20 به 30 میلی گرم در هر 8 ساعت، بیش از دو برابر Cmax و افزایش دوز از 20 به 40 میلی گرم هر 8 ساعت، C max را بیش از سه برابر افزایش داد. افزایش نامتناسب مشابهی در AUC با دوز مشاهده شد. تنوع بین آزمودنی قابل توجهی در سطوح پلاسما نیز مشاهده شد. سینتیک پس از جذب کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید نیز غیرخطی است، اگرچه نیمه‌عمر نهایی پلاسمایی قابل تکراری وجود دارد که به‌طور میانگین 8.6 ساعت پس از دوزهای 30 و 40 میلی‌گرمی در حالت پایدار (Tid) است. نیمه عمر نهایی نشان دهنده حذف کمتر از 5 درصد از داروی جذب شده (اندازه گیری شده با غلظت پلاسما) است. دفع در 8 ساعت اول پس از مصرف بسیار سریعتر با نیمه عمر 2 تا 4 ساعت است. سطوح پلاسمایی حالت پایدار پس از 2 تا 3 روز از دوز اولیه (هر 8 ساعت) حاصل می شود و دو برابر بیشتر از پس از یک دوز واحد است. نیکاردیپین هیدروکلراید در پلاسمای انسان به مقدار زیادی پروتئین (بیش از 95٪) در محدوده غلظت وسیعی متصل می شود. نیکاردیپین هیدروکلراید به طور گسترده توسط آنزیم های سیتوکروم P450 کبدی، CYP2C8، 2D6، و 3A4 متابولیزه می شود. کمتر از 1 درصد داروی سالم در ادرار شناسایی می شود. پس از دوز خوراکی رادیواکتیو در محلول، 60٪ از رادیواکتیویته در ادرار و 35٪ در مدفوع بازیابی شد. بیشتر دوز (بیش از 90٪) ظرف 48 ساعت پس از دوز بهبود یافت. نیکاردیپین متابولیسم خود را القا نمی کند، با این حال، نیکاردیپین باعث مهار برخی از آنزیم های سیتوکروم P450 (از جمله CYP3A4، CYP2D6، CYP2C8، و CYP2C19) می شود. مهار این آنزیم ها ممکن است منجر به افزایش سطح پلاسمایی برخی داروها از جمله سیکلوسپورین و تاکرولیموس شود (به تداخلات دارویی مراجعه کنید). تغییر فارماکوکینتیک ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروی آسیب دیده یا قطع درمان داشته باشد. سطوح پلاسمایی نیکاردیپین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (غلظت پایه کراتینین سرم بین 1.2 تا 5.5 میلی گرم در دسی لیتر) بیشتر از افراد عادی بود. پس از 30 میلی گرم نیکاردیپین هیدروکلراید در حالت پایدار، Cmax و AUC تقریباً دو برابر در این بیماران بیشتر بود. از آنجایی که نیکاردیپین هیدروکلراید به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود، سطوح پلاسمایی دارو تحت تأثیر تغییرات در عملکرد کبد قرار می گیرد. سطوح پلاسمایی نیکاردیپین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی (سیروز کبدی که با بیوپسی کبد یا وجود واریس های مری تایید شده از طریق آندوسکوپی تایید شده است) بیشتر از افراد عادی بود. پس از 20 میلی گرم کپسول نیکاردیپین هیدروکلراید در حالت پایدار، Cmax و AUC 1.8 و چهار برابر بیشتر شد و نیمه عمر نهایی در این بیماران به 19 ساعت افزایش یافت. فارماکوکینتیک سالمندان فارماکوکینتیک حالت پایدار کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید در بیماران مسن پرفشاری خون (بیش از 65 سال) مشابه آنهایی است که در بزرگسالان عادی جوان به دست می آید. پس از 1 هفته مصرف کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید با دوز 20 میلی‌گرم سه بار در روز، Cmax، Tmax، AUC، نیمه‌عمر نهایی پلاسما و میزان اتصال به پروتئین نیکاردیپین هیدروکلراید مشاهده‌شده در بیماران مسن سالم با فشار خون بالا تفاوت معنی‌داری با موارد مشاهده شده در داوطلبان عادی جوان نداشت. همودینامیک در انسان، نیکاردیپین هیدروکلراید کاهش قابل توجهی در مقاومت عروقی سیستمیک ایجاد می کند. درجه اتساع عروق و اثرات کاهش فشار ناشی از آن در بیماران مبتلا به فشار خون بارزتر است. در بیماران مبتلا به فشار خون، نیکاردیپین فشار خون را در حالت استراحت و در حین ورزش ایزومتریک و پویا کاهش می دهد. در بیماران با فشار خون نرمال، کاهش اندک حدود 9 میلی متر جیوه در فشار خون سیستولیک و 7 میلی متر جیوه در فشار خون دیاستولیک ممکن است با این کاهش مقاومت محیطی همراه باشد. افزایش ضربان قلب ممکن است در پاسخ به اتساع عروق و کاهش فشار خون رخ دهد و در تعداد کمی از بیماران این افزایش ضربان قلب ممکن است مشخص شود. در مطالعات بالینی، میانگین ضربان قلب در زمان اوج سطوح پلاسما معمولاً 5 تا 10 ضربه در دقیقه در مقایسه با دارونما افزایش می‌یابد، با افزایش بیشتر در دوزهای بالاتر، در حالی که تفاوتی با دارونما در پایان فاصله دوز وجود نداشت. مطالعات همودینامیک به دنبال دوز وریدی در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر و عملکرد بطن چپ طبیعی یا متوسط غیرطبیعی افزایش قابل توجهی در کسر جهشی و برون ده قلبی بدون تغییر قابل توجه یا کاهش اندک در فشار انتهای دیاستولیک بطن چپ (LVEDP) نشان داده است. اگرچه شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه نیکاردیپین هیدروکلراید جریان خون کرونر را افزایش می دهد، اما هیچ مدرکی مبنی بر اینکه این خاصیت نقشی در اثربخشی آن در آنژین پایدار دارد وجود ندارد. در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر، تجویز داخل کرونری نیکاردیپین باعث ایجاد افسردگی مستقیم میوکارد نشد. با این حال، نیکاردیپین هیدروکلراید دارای اثر اینوتروپیک منفی در برخی از بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید بطن چپ است و می‌تواند در بیماران با عملکرد بسیار ضعیف منجر به بدتر شدن نارسایی شود. "سرقت کرونری"، توزیع مجدد مضر جریان خون کرونر در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر (انحراف خون از مناطق تحت پرفیوژن به سمت مناطق پرفیوژن بهتر)، در طول درمان با نیکاردیپین مشاهده نشده است. در مقابل، نشان داده شده است که نیکاردیپین کوتاه شدن سیستولیک را در بخش‌های طبیعی و هیپوکینتیک عضله میوکارد بهبود می‌بخشد، و آنژیوگرافی رادیو نوکلیدی تأیید کرده است که حرکت دیواره در طول افزایش نیاز به اکسیژن بهبود یافته است. با این وجود، بیماران گاه به گاه با دریافت نیکاردیپین دچار افزایش آنژین می شوند. مشخص نیست که آیا این نشان دهنده سرقت در آن بیماران است یا نتیجه افزایش ضربان قلب و کاهش فشار دیاستولیک است. در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر، نیکاردیپین L.V را بهبود می بخشد. انبساط دیاستولیک در فاز پر شدن اولیه، احتمالاً به دلیل سرعت سریع‌تر آرامش میوکارد در مناطقی که قبلاً پرفیوژن کمتری داشتند. اثر کمی بر روی میوکارد طبیعی وجود دارد یا اصلاً تأثیری ندارد، نشان می‌دهد که بهبود عمدتاً با مکانیسم‌های غیرمستقیم مانند کاهش پس‌بار و کاهش ایسکمی است. نیکاردیپین در دوزهای درمانی اثر منفی بر آرامش میوکارد ندارد. عواقب بالینی این خواص هنوز نشان داده نشده است. اثرات الکتروفیزیولوژیک به طور کلی، با استفاده از کپسول هیدروکلراید نیکاردیپین هیچ اثر مضری بر سیستم هدایت قلبی مشاهده نشد. نیکاردیپین هیدروکلراید هنگام تزریق داخل وریدی در طی مطالعات حاد الکتروفیزیولوژیک ضربان قلب را افزایش داد و فاصله QT اصلاح شده را تا حدودی طولانی کرد. زمان بازیابی گره سینوسی و زمان هدایت SA تحت تأثیر دارو قرار نگرفت. فواصل PA، AH، و HV 1 و دوره‌های نسوز عملکردی و مؤثر دهلیز توسط نیکاردیپین هیدروکلراید طولانی نشد و دوره‌های نسبی و مؤثر سیستم هیس-پورکنژ پس از تزریق داخل وریدی هیدروکلراید نیکاردیپین کوتاه شد. 1 PA = زمان رسانش از دهلیز راست بالا به پایین، AH = زمان رسانش از دهلیز راست پایین به انحراف باندل His یا زمان هدایت گره ای AV، HV = زمان رسانایی از طریق بسته نرم افزاری His و سیستم شاخه شاخه-پورکنژ. عملکرد کلیه افزایش گذرا در دفع الکترولیت ها از جمله سدیم وجود دارد. نیکاردیپین هیدروکلراید، همانطور که با تغییرات وزن اندازه گیری می شود، باعث احتباس عمومی مایع نمی شود، اگرچه 7 تا 8 درصد بیماران ادم پدال را تجربه می کنند. اثرات در آنژین صدری در آزمایشات بالینی کنترل شده تا 12 هفته در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار، نیکاردیپین هیدروکلراید تحمل ورزش را افزایش داد و مصرف نیتروگلیسیرین و دفعات حملات آنژین را کاهش داد. اثر ضد آنژینی نیکاردیپین هیدروکلراید (20 تا 40 میلی گرم) در چهار مطالعه کنترل شده با دارونما شامل 258 بیمار مبتلا به آنژین مزمن پایدار نشان داده شده است. در تست تحمل ورزش، نیکاردیپین هیدروکلراید به طور قابل توجهی زمان تا آنژین، مدت زمان کل تمرین و زمان را تا 1 میلی متر افسردگی قطعه ST افزایش داد. در میان این چهار مطالعه، یک مطالعه با تعریف دوز گنجانده شد که در آن بهبودهای وابسته به دوز در تحمل ورزش در 1 و 4 ساعت پس از دوز و کاهش دفعات حملات آنژین در دوزهای 10، 20 و 30 میلی گرم روزانه مشاهده شد. با این حال، اثربخشی در دوز 10 میلی‌گرم روزانه بسیار کم بود. در پنجمین مطالعه کنترل شده با دارونما، اثر ضد آنژینال نیکاردیپین هیدروکلراید در 8 ساعت پس از مصرف نشان داده شد. اثربخشی پایدار نیکاردیپین هیدروکلراید در دوزهای طولانی مدت نشان داده شده است. فشار خون در بیماران مبتلا به آنژین حدود 8/10 میلی‌متر جیوه در اوج سطوح خونی کاهش یافت و تفاوت کمی با دارونما در سطوح پایین خون داشت. اثرات بر فشار خون بالا نیکاردیپین هیدروکلراید باعث کاهش وابسته به دوز در فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در آزمایشات بالینی شد. اثر ضد فشار خون نیکاردیپین هیدروکلراید سه بار در روز در سه مطالعه کنترل شده با دارونما شامل 517 بیمار مبتلا به فشار خون خفیف تا متوسط نشان داده شده است. پاسخ‌های فشار خون در سه مطالعه از نظر آماری از دارونما در اوج (1 ساعت پس از مصرف) و پایین (8 ساعت پس از مصرف) معنی‌دار بود، اگرچه آشکار است که بیش از نیمی از اثر ضد فشار خون در پایان فاصله دوز از بین می‌رود. نتایج حاصل از مطالعات کنترل شده با دارونما در مورد نیکاردیپین هیدروکلراید که سه بار در روز تجویز می شود در جدول زیر نشان داده شده است: SYSTOLIC BP (mm Hg) DIASTOLIC BP (mm Hg) تعداد دوز بیماران میانگین پیک پاسخ میانگین کمترین میزان پاسخ/ پیک دوز تعداد بیماران میانگین اوج پاسخ میانگین پایین ترین میزان پاسخ/ پیک 20 میلی گرم 50 52 -10.3 -10.3 -20 -17% . mg 50 52 -10.6 -9.0 -4.6 -2.9 43% 32% 30 میلی گرم 45 44 -14.5 -14.6 -7.2 -7.5 50% 51% 30 میلی گرم 45 44 -12.8 -14.2 -4.9 -4.9 -4.3 -4.3% -16.3 -15.9 -9.5 -6.0 58% 38% 40 میلی گرم 50 38 -15.4 -14.8 -5.9 -3.7 38% 25% پاسخها به صورت تفاوت با گروه کنترل همزمان دارونما نشان داده شده است. تغییرات بزرگ بین اثرات اوج و پایین با عوارض جانبی مشاهده شده در زمان اوج پاسخ همراه نبود. در یک مطالعه با استفاده از پایش 24 ساعته فشار خون داخل شریانی، تغییرات شبانه روزی فشار خون بدون تغییر باقی ماند، اما فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در تمام 24 ساعت کاهش یافت. هنگامی که به درمان بتابلوکر اضافه می شود، کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید باعث کاهش بیشتر فشار خون سیستولیک و دیاستولیک می شود.

مکانیسم اثر

کپسول های هیدروکلراید نیکاردیپین یک مسدود کننده ورود کلسیم (مسدود کننده کانال آهسته یا آنتاگونیست یون کلسیم) است که هجوم یون های کلسیم را بدون تغییر غلظت کلسیم سرم مهار می کند. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. اثرات کپسول هیدروکلراید نیکاردیپین برای عضلات صاف عروقی بیشتر از عضله قلب انتخابی است. در مدل‌های حیوانی، نیکاردیپین هیدروکلراید باعث شل شدن ماهیچه صاف عروق کرونر در سطوح دارویی می‌شود که باعث ایجاد اثر اینوتروپیک منفی کم می‌شود.

فارماکوکینتیک

و متابولیسم نیکاردیپین هیدروکلراید به دنبال دوزهای خوراکی که به صورت کپسول تجویز می شود کاملاً جذب می شود. سطح پلاسما در اوایل 20 دقیقه پس از مصرف خوراکی قابل تشخیص است و حداکثر سطح پلاسما در عرض 30 دقیقه تا 2 ساعت (میانگین T max = 1 ساعت) مشاهده می شود. در حالی که نیکاردیپین هیدروکلراید به طور کامل جذب می شود، در معرض متابولیسم عبور اول اشباع است و فراهمی زیستی سیستمیک در حدود 35٪ پس از دوز خوراکی 30 میلی گرم در حالت پایدار است. زمانی که کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید 1 یا 3 ساعت پس از یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد، میانگین Cmax و میانگین AUC کمتر (20 تا 30%) نسبت به زمانی که کپسول‌های هیدروکلراید نیکاردیپین به افراد ناشتا داده می‌شد، بود. این کاهش در سطوح پلاسمایی مشاهده شده پس از یک وعده غذایی ممکن است قابل توجه باشد، اما آزمایشات بالینی که اثربخشی و ایمنی کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید را ثابت می کند بدون توجه به زمان وعده های غذایی در بیماران انجام شد. بنابراین، نتایج این کارآزمایی‌ها منعکس‌کننده اثرات تغییرپذیری ناشی از وعده‌های غذایی است. فارماکوکینتیک کپسول‌های هیدروکلراید نیکاردیپین به دلیل متابولیسم عبور اول کبدی غیرخطی است. پس از مصرف خوراکی، افزایش دوز منجر به افزایش نامتناسب در سطح پلاسما می شود. مقادیر Cmax حالت پایدار پس از دوزهای 20، 30 و 40 میلی گرمی هر 8 ساعت به ترتیب به طور میانگین 36، 88 و 133 نانوگرم در میلی لیتر بود. از این رو، افزایش دوز از 20 به 30 میلی گرم در هر 8 ساعت، بیش از دو برابر Cmax و افزایش دوز از 20 به 40 میلی گرم هر 8 ساعت، C max را بیش از سه برابر افزایش داد. افزایش نامتناسب مشابهی در AUC با دوز مشاهده شد. تنوع بین آزمودنی قابل توجهی در سطوح پلاسما نیز مشاهده شد. سینتیک پس از جذب کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید نیز غیرخطی است، اگرچه نیمه‌عمر نهایی پلاسمایی قابل تکراری وجود دارد که به‌طور میانگین 8.6 ساعت پس از دوزهای 30 و 40 میلی‌گرمی در حالت پایدار (Tid) است. نیمه عمر نهایی نشان دهنده حذف کمتر از 5 درصد از داروی جذب شده (اندازه گیری شده با غلظت پلاسما) است. دفع در 8 ساعت اول پس از مصرف بسیار سریعتر با نیمه عمر 2 تا 4 ساعت است. سطوح پلاسمایی حالت پایدار پس از 2 تا 3 روز از دوز اولیه (هر 8 ساعت) حاصل می شود و دو برابر بیشتر از پس از یک دوز واحد است. نیکاردیپین هیدروکلراید در پلاسمای انسان به مقدار زیادی پروتئین (بیش از 95٪) در محدوده غلظت وسیعی متصل می شود. نیکاردیپین هیدروکلراید به طور گسترده توسط آنزیم های سیتوکروم P450 کبدی، CYP2C8، 2D6، و 3A4 متابولیزه می شود. کمتر از 1 درصد داروی سالم در ادرار شناسایی می شود. پس از دوز خوراکی رادیواکتیو در محلول، 60٪ از رادیواکتیویته در ادرار و 35٪ در مدفوع بازیابی شد. بیشتر دوز (بیش از 90٪) ظرف 48 ساعت پس از دوز بهبود یافت. نیکاردیپین متابولیسم خود را القا نمی کند، با این حال، نیکاردیپین باعث مهار برخی از آنزیم های سیتوکروم P450 (از جمله CYP3A4، CYP2D6، CYP2C8، و CYP2C19) می شود. مهار این آنزیم ها ممکن است منجر به افزایش سطح پلاسمایی برخی داروها از جمله سیکلوسپورین و تاکرولیموس شود (به تداخلات دارویی مراجعه کنید). تغییر فارماکوکینتیک ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروی آسیب دیده یا قطع درمان داشته باشد. سطوح پلاسمایی نیکاردیپین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (غلظت پایه کراتینین سرم بین 1.2 تا 5.5 میلی گرم در دسی لیتر) بیشتر از افراد عادی بود. پس از 30 میلی گرم نیکاردیپین هیدروکلراید در حالت پایدار، Cmax و AUC تقریباً دو برابر در این بیماران بیشتر بود. از آنجایی که نیکاردیپین هیدروکلراید به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود، سطوح پلاسمایی دارو تحت تأثیر تغییرات در عملکرد کبد قرار می گیرد. سطوح پلاسمایی نیکاردیپین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی (سیروز کبدی که با بیوپسی کبد یا وجود واریس های مری تایید شده از طریق آندوسکوپی تایید شده است) بیشتر از افراد عادی بود. پس از 20 میلی گرم کپسول نیکاردیپین هیدروکلراید در حالت پایدار، Cmax و AUC 1.8 و چهار برابر بیشتر شد و نیمه عمر نهایی در این بیماران به 19 ساعت افزایش یافت. فارماکوکینتیک سالمندان فارماکوکینتیک حالت پایدار کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید در بیماران مسن پرفشاری خون (بیش از 65 سال) مشابه آنهایی است که در بزرگسالان عادی جوان به دست می آید. پس از 1 هفته مصرف کپسول‌های نیکاردیپین هیدروکلراید با دوز 20 میلی‌گرم سه بار در روز، Cmax، Tmax، AUC، نیمه‌عمر نهایی پلاسما و میزان اتصال به پروتئین نیکاردیپین هیدروکلراید مشاهده‌شده در بیماران مسن سالم با فشار خون بالا تفاوت معنی‌داری با موارد مشاهده شده در داوطلبان عادی جوان نداشت. همودینامیک در انسان، نیکاردیپین هیدروکلراید کاهش قابل توجهی در مقاومت عروقی سیستمیک ایجاد می کند. درجه اتساع عروق و اثرات کاهش فشار ناشی از آن در بیماران مبتلا به فشار خون بارزتر است. در بیماران مبتلا به فشار خون، نیکاردیپین فشار خون را در حالت استراحت و در حین ورزش ایزومتریک و پویا کاهش می دهد. در بیماران با فشار خون نرمال، کاهش اندک حدود 9 میلی متر جیوه در فشار خون سیستولیک و 7 میلی متر جیوه در فشار خون دیاستولیک ممکن است با این کاهش مقاومت محیطی همراه باشد. افزایش ضربان قلب ممکن است در پاسخ به اتساع عروق و کاهش فشار خون رخ دهد و در تعداد کمی از بیماران این افزایش ضربان قلب ممکن است مشخص شود. در مطالعات بالینی، میانگین ضربان قلب در زمان اوج سطوح پلاسما معمولاً 5 تا 10 ضربه در دقیقه در مقایسه با دارونما افزایش می‌یابد، با افزایش بیشتر در دوزهای بالاتر، در حالی که تفاوتی با دارونما در پایان فاصله دوز وجود نداشت. مطالعات همودینامیک به دنبال دوز وریدی در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر و عملکرد بطن چپ طبیعی یا متوسط غیرطبیعی افزایش قابل توجهی در کسر جهشی و برون ده قلبی بدون تغییر قابل توجه یا کاهش اندک در فشار انتهای دیاستولیک بطن چپ (LVEDP) نشان داده است. اگرچه شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه نیکاردیپین هیدروکلراید جریان خون کرونر را افزایش می دهد، اما هیچ مدرکی مبنی بر اینکه این خاصیت نقشی در اثربخشی آن در آنژین پایدار دارد وجود ندارد. در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر، تجویز داخل کرونری نیکاردیپین باعث ایجاد افسردگی مستقیم میوکارد نشد. با این حال، نیکاردیپین هیدروکلراید دارای اثر اینوتروپیک منفی در برخی از بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید بطن چپ است و می‌تواند در بیماران با عملکرد بسیار ضعیف منجر به بدتر شدن نارسایی شود. "سرقت کرونری"، توزیع مجدد مضر جریان خون کرونر در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر (انحراف خون از مناطق تحت پرفیوژن به سمت مناطق پرفیوژن بهتر)، در طول درمان با نیکاردیپین مشاهده نشده است. در مقابل، نشان داده شده است که نیکاردیپین کوتاه شدن سیستولیک را در بخش‌های طبیعی و هیپوکینتیک عضله میوکارد بهبود می‌بخشد، و آنژیوگرافی رادیو نوکلیدی تأیید کرده است که حرکت دیواره در طول افزایش نیاز به اکسیژن بهبود یافته است. با این وجود، بیماران گاه به گاه با دریافت نیکاردیپین دچار افزایش آنژین می شوند. مشخص نیست که آیا این نشان دهنده سرقت در آن بیماران است یا نتیجه افزایش ضربان قلب و کاهش فشار دیاستولیک است. در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر، نیکاردیپین L.V را بهبود می بخشد. انبساط دیاستولیک در فاز پر شدن اولیه، احتمالاً به دلیل سرعت سریع‌تر آرامش میوکارد در مناطقی که قبلاً پرفیوژن کمتری داشتند. اثر کمی بر روی میوکارد طبیعی وجود دارد یا اصلاً تأثیری ندارد، نشان می‌دهد که بهبود عمدتاً با مکانیسم‌های غیرمستقیم مانند کاهش پس‌بار و کاهش ایسکمی است. نیکاردیپین در دوزهای درمانی اثر منفی بر آرامش میوکارد ندارد. عواقب بالینی این خواص هنوز نشان داده نشده است. اثرات الکتروفیزیولوژیک به طور کلی، با استفاده از کپسول هیدروکلراید نیکاردیپین هیچ اثر مضری بر سیستم هدایت قلبی مشاهده نشد. نیکاردیپین هیدروکلراید هنگام تزریق داخل وریدی در طی مطالعات حاد الکتروفیزیولوژیک ضربان قلب را افزایش داد و فاصله QT اصلاح شده را تا حدودی طولانی کرد. زمان بازیابی گره سینوسی و زمان هدایت SA تحت تأثیر دارو قرار نگرفت. فواصل PA، AH، و HV 1 و دوره‌های نسوز عملکردی و مؤثر دهلیز توسط نیکاردیپین هیدروکلراید طولانی نشد و دوره‌های نسبی و مؤثر سیستم هیس-پورکنژ پس از تزریق داخل وریدی هیدروکلراید نیکاردیپین کوتاه شد. 1 PA = زمان رسانش از دهلیز راست بالا به پایین، AH = زمان رسانش از دهلیز راست پایین به انحراف باندل His یا زمان هدایت گره ای AV، HV = زمان رسانایی از طریق بسته نرم افزاری His و سیستم شاخه شاخه-پورکنژ. عملکرد کلیه افزایش گذرا در دفع الکترولیت ها از جمله سدیم وجود دارد. نیکاردیپین هیدروکلراید، همانطور که با تغییرات وزن اندازه گیری می شود، باعث احتباس عمومی مایع نمی شود، اگرچه 7 تا 8 درصد بیماران ادم پدال را تجربه می کنند. اثرات در آنژین صدری در آزمایشات بالینی کنترل شده تا 12 هفته در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار، نیکاردیپین هیدروکلراید تحمل ورزش را افزایش داد و مصرف نیتروگلیسیرین و دفعات حملات آنژین را کاهش داد. اثر ضد آنژینی نیکاردیپین هیدروکلراید (20 تا 40 میلی گرم) در چهار مطالعه کنترل شده با دارونما شامل 258 بیمار مبتلا به آنژین مزمن پایدار نشان داده شده است. در تست تحمل ورزش، نیکاردیپین هیدروکلراید به طور قابل توجهی زمان تا آنژین، مدت زمان کل تمرین و زمان را تا 1 میلی متر افسردگی قطعه ST افزایش داد. در میان این چهار مطالعه، یک مطالعه با تعریف دوز گنجانده شد که در آن بهبودهای وابسته به دوز در تحمل ورزش در 1 و 4 ساعت پس از دوز و کاهش دفعات حملات آنژین در دوزهای 10، 20 و 30 میلی گرم روزانه مشاهده شد. با این حال، اثربخشی در دوز 10 میلی‌گرم روزانه بسیار کم بود. در پنجمین مطالعه کنترل شده با دارونما، اثر ضد آنژینال نیکاردیپین هیدروکلراید در 8 ساعت پس از مصرف نشان داده شد. اثربخشی پایدار نیکاردیپین هیدروکلراید در دوزهای طولانی مدت نشان داده شده است. فشار خون در بیماران مبتلا به آنژین حدود 8/10 میلی‌متر جیوه در اوج سطوح خونی کاهش یافت و تفاوت کمی با دارونما در سطوح پایین خون داشت. اثرات بر فشار خون بالا نیکاردیپین هیدروکلراید باعث کاهش وابسته به دوز در فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در آزمایشات بالینی شد. اثر ضد فشار خون نیکاردیپین هیدروکلراید سه بار در روز در سه مطالعه کنترل شده با دارونما شامل 517 بیمار مبتلا به فشار خون خفیف تا متوسط نشان داده شده است. پاسخ‌های فشار خون در سه مطالعه از نظر آماری از دارونما در اوج (1 ساعت پس از مصرف) و پایین (8 ساعت پس از مصرف) معنی‌دار بود، اگرچه آشکار است که بیش از نیمی از اثر ضد فشار خون در پایان فاصله دوز از بین می‌رود. نتایج حاصل از مطالعات کنترل شده با دارونما در مورد نیکاردیپین هیدروکلراید که سه بار در روز تجویز می شود در جدول زیر نشان داده شده است: SYSTOLIC BP (mm Hg) DIASTOLIC BP (mm Hg) تعداد دوز بیماران میانگین پیک پاسخ میانگین کمترین میزان پاسخ/ پیک دوز تعداد بیماران میانگین اوج پاسخ میانگین پایین ترین میزان پاسخ/ پیک 20 میلی گرم 50 52 -10.3 -10.3 -20 -17% . mg 50 52 -10.6 -9.0 -4.6 -2.9 43% 32% 30 میلی گرم 45 44 -14.5 -14.6 -7.2 -7.5 50% 51% 30 میلی گرم 45 44 -12.8 -14.2 -4.9 -4.9 -4.3 -4.3% -16.3 -15.9 -9.5 -6.0 58% 38% 40 میلی گرم 50 38 -15.4 -14.8 -5.9 -3.7 38% 25% پاسخها به صورت تفاوت با گروه کنترل همزمان دارونما نشان داده شده است. تغییرات بزرگ بین اثرات اوج و پایین با عوارض جانبی مشاهده شده در زمان اوج پاسخ همراه نبود. در یک مطالعه با استفاده از پایش 24 ساعته فشار خون داخل شریانی، تغییرات شبانه روزی فشار خون بدون تغییر باقی ماند، اما فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در تمام 24 ساعت کاهش یافت. هنگامی که به درمان بتابلوکر اضافه می شود، کپسول های نیکاردیپین هیدروکلراید باعث کاهش بیشتر فشار خون سیستولیک و دیاستولیک می شود.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال باروری موش های تحت درمان با نیکاردیپین در جیره (در غلظت های محاسبه شده برای ارائه سطوح دوز روزانه 5، 15 یا 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به مدت 2 سال، افزایش وابسته به دوز را در هیپرپلازی تیروئید و نئوپلازی (آدنوم/کارسینوم فولیکولی) نشان دادند. مطالعات یک و سه ماهه بر روی موش نشان داده است که این نتایج با کاهش سطح تیروکسین پلاسما (T4) ناشی از نیکاردیپین همراه با افزایش متعاقب آن در سطح هورمون محرک تیروئید (TSH) در پلاسما مرتبط است. افزایش مزمن TSH باعث تحریک بیش از حد تیروئید می شود. در موش هایی که رژیم غذایی کمبود ید داشتند، تجویز نیکاردیپین به مدت 1 ماه با هیپرپلازی تیروئید همراه بود که با مصرف مکمل T4 از آن جلوگیری شد. موش‌های تحت درمان با نیکاردیپین در رژیم غذایی (در غلظت‌های محاسبه‌شده برای ارائه سطوح دوز روزانه تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تا 18 ماه هیچ شواهدی از نئوپلازی در هیچ بافتی و هیچ شواهدی از تغییرات تیروئید نشان ندادند. هیچ شواهدی مبنی بر آسیب شناسی تیروئید در سگ هایی که به مدت 1 سال با تا 25 میلی گرم نیکاردیپین/کیلوگرم در روز درمان شدند و هیچ شواهدی مبنی بر اثرات نیکاردیپین بر عملکرد تیروئید (T 4 پلاسما و TSH) در انسان وجود نداشت. هیچ مدرکی دال بر پتانسیل جهش زایی نیکاردیپین در باتری آزمایش های سمیت ژنی انجام شده بر روی ارگانیسم های شاخص میکروبی، در آزمایش های میکرونوکلئوس در موش ها و همسترها، یا در مطالعه تبادل کروماتید خواهر در همستر وجود نداشت. هیچ اختلالی در باروری در موش‌های نر یا ماده که نیکاردیپین را با دوزهای خوراکی 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (50 برابر حداکثر 40 میلی‌گرم دوز توصیه‌شده ضد آنژینال یا ضد فشار خون در انسان، با فرض وزن بیمار 60 کیلوگرم) مصرف کردند، مشاهده نشد.