آگالسیداز بتا

تجویز FABRAZYME باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود. (2.1) دوز توصیه شده 1 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است که هر دو هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. (2.2) به اطلاعات کامل نسخه برای چالش مجدد، آماده سازی، ذخیره سازی و دستورالعمل های تجویز مراجعه کنید. (2.3، 2.4، 2.5، 2.6)

2.1 توصیه ها قبل از درمان با FABRAZYME تجویز FABRAZYME باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. FABRAZYME را در یک محیط مراقبت بهداشتی با نظارت و اقدامات حمایتی مناسب پزشکی، از جمله دسترسی به تجهیزات احیای قلبی ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شروع کنید. قبل از تجویز FABRAZYME، پیش درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. FABRAZYME باید قبل از استفاده بازسازی و رقیق شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید] 2.2 دوز توصیه شده و نحوه مصرف دوز توصیه شده FABRAZYME 1 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است که هر دو هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی تزریق می شود. سرعت انفوزیون توصیه شده اولیه 0.25 میلی گرم در دقیقه (15 میلی گرم در ساعت) است [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید].

2.3 دستورالعمل های چالش مجدد بیمارانی که تست پوستی آنها برای FABRAZYME مثبت بوده است یا تست IgE ضد FABRAZYME مثبت بوده است، ممکن است با موفقیت مجدد با FABRAZYME مبارزه کنند. تزریق مجدد اولیه باید دوز کم با سرعت انفوزیون پایین تر باشد، به عنوان مثال، نصف دوز درمانی (0.5 میلی گرم بر کیلوگرم) در 1/25 میزان توصیه شده استاندارد اولیه (0.01 میلی گرم در دقیقه یا 0.6 میلی گرم در ساعت). هنگامی که بیمار انفوزیون را تحمل کرد، ممکن است دوز را افزایش داده تا به دوز تایید شده 1 میلی گرم بر کیلوگرم برسد و سرعت انفوزیون را می توان با تیتر کردن آهسته به سمت بالا (هر 30 دقیقه دو برابر تا حداکثر سرعت 0.25 میلی گرم در دقیقه) افزایش داد.

2.4 دستورالعمل های آماده سازی از روش آسپتیک در طول آماده سازی استفاده کنید. FABRAZYME را به روش زیر بازسازی و رقیق کنید: دستورالعمل های بازسازی 1. تعداد ویال های 35 میلی گرم و 5 میلی گرم FABRAZYME را بر اساس وزن واقعی بدن (کیلوگرم) و دوز توصیه شده تعیین کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. 2. تعداد مورد نیاز ویال های 35 میلی گرم و 5 میلی گرم FABRAZYME را از یخچال خارج کنید و اجازه دهید ویال ها به مدت تقریبی 30 دقیقه در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) قبل از استفاده بماند. 3. هر ویال را با هدایت رقیق کننده به سمت دیواره داخلی هر ویال، دوباره بسازید، سپس هر ویال را به آرامی کج کرده و بغلتانید. از مجلدات زیر برای بازسازی استفاده کنید: 7.2 میلی لیتر آب استریل FABRAZYME برای تزریق در ویال 35 میلی گرمی. مقدار کل قابل استخراج در هر ویال 35 میلی گرم، 7 میلی لیتر است. 1.1 میلی لیتر آب استریل برای تزریق در ویال 5 میلی گرمی. مقدار کل قابل استخراج در هر ویال 5 میلی گرم، 1 میلی لیتر است. 4. هر ویال بازسازی شده غلظت 5 میلی گرم در میلی لیتر آگالسیداز بتا تولید می کند. 5. محصول را تکان ندهید یا هم نزنید. 6. محلول بازسازی شده در ویال ها را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. محلول آماده شده باید شفاف و بی رنگ باشد. در صورت وجود ذرات قابل مشاهده یا تغییر رنگ محلول، آن را دور بریزید. دستورالعمل رقیق سازی 7. یک کیسه تزریقی کلرید سدیم 0.9% با اندازه مناسب انتخاب کنید و با برداشتن حجمی برابر با حجم FABRAZYME مورد نیاز برای دستیابی به حجم کل در جدول 1 آماده کنید. هر محلول بازسازی نشده باقیمانده در ویال را دور بریزید. جدول 1: حجم کل انفوزیون بر اساس وزن بیمار وزن بیمار (کیلوگرم) حجم کل (میلی لیتر) ≤35 50 35.1 تا 70 100 70.1 تا 100 250 > 100 500 9. به آرامی کیسه تزریقی FABRAZYME انفوزیون انفوزیون FABRAZYME را به داخل محلول FABRAZYME انفوزیون مجدد داخل پورت %9 تزریق کنید. از تزریق در فضای هوایی داخل کیسه تزریق خودداری کنید. 10. کیسه تزریق را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. از تکان دادن یا هم زدن محصول خودداری کنید. پس از رقیق سازی، محلول دارای غلظت نهایی 0.2 تا 0.7 میلی گرم در میلی لیتر آگالسیداز بتا خواهد بود.

2.5 دستورالعمل نگهداری محصول بازسازی شده و رقیق شده محلول بازسازی شده را بدون تاخیر رقیق کرده و بلافاصله استفاده کنید. اگر استفاده فوری امکان پذیر نباشد، محلول بازسازی شده و رقیق شده را می توان تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کرد.

2.6 دستورالعمل مصرف سرعت انفوزیون توصیه شده اولیه 0.25 میلی گرم در دقیقه (15 میلی گرم در ساعت) است. برای بیماران با وزن: 30 کیلوگرم یا بیشتر، در صورت عدم وجود حساسیت و/یا واکنش های مرتبط با انفوزیون (IARs)، سرعت انفوزیون را با افزایش 0.05 تا 0.08 میلی گرم در دقیقه (3 تا 5 میلی گرم در ساعت) با هر انفوزیون بعدی افزایش دهید. حداقل مدت انفوزیون 1.5 ساعت است (بر اساس تحمل فرد بیمار) [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. کمتر از 30 کیلوگرم، حداکثر سرعت انفوزیون 0.25 میلی گرم در دقیقه (15 میلی گرم در ساعت) است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. FABRAZYME را در یک خط داخل وریدی با سایر محصولات انفوزیون نکنید. FABRAZYME را با استفاده از یک فیلتر 0.2 میکرومتری با اتصال کم پروتئین درون خطی تجویز کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های مرتبط با انفوزیون: در صورت بروز واکنش شدید مرتبط با انفوزیون، فوراً داروی FABRAZYME را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. (5.2)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده حیات، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران تحت درمان با FABRAZYME گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی و تجربه ایمنی پس از بازاریابی با FABRAZYME، تقریباً 1٪ از بیماران دچار آنافیلاکسی یا واکنش‌های حساسیت شدید شدید شدند. واکنش ها شامل آنژیوادم موضعی (شامل تورم صورت، دهان و گلو)، اسپاسم برونش، افت فشار خون، کهیر عمومی، دیسفاژی، بثورات پوستی، تنگی نفس، برافروختگی، ناراحتی قفسه سینه، خارش و احتقان بینی بوده است. در کارآزمایی‌های بالینی با FABRAZYME، 10 بیمار از 238 بیمار آنتی‌بادی‌های IgE یا واکنش‌پذیری تست پوستی مخصوص FABRAZYME ایجاد کردند. دو نفر از شش بیمار در مطالعه چالش مجدد، درمان با FABRAZYME را پیش از موعد به دلیل واکنش های مکرر مرتبط با انفوزیون قطع کردند. چهار واکنش جدی مرتبط با انفوزیون در سه بیمار در طول انفوزیون FABRAZYME رخ داد، از جمله برونکواسپاسم، کهیر، افت فشار خون و ایجاد آنتی‌بادی‌های اختصاصی FABRAZYME. سایر واکنش‌های مرتبط با انفوزیون که در بیش از یک بیمار در طول مطالعه رخ داد شامل تشنج، فشار خون بالا، تهوع، استفراغ و خارش بود. بروز واکنش‌های حساسیت مفرط در بیماران بالغ با آنتی‌بادی‌های ضد FABRAZYME پایدار و در بیماران بزرگسال با تیتر آنتی‌بادی بالا در مقایسه با بیماران بالغ با آنتی‌بادی منفی مشاهده شد [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید. قبل از تجویز FABRAZYME، پیش درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید. تجویز FABRAZYME باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود. آنافیلاکسی در طول دوره اولیه درمان جایگزینی آنزیم و پس از مدت طولانی درمان رخ داده است. FABRAZYME را در یک محیط مراقبت بهداشتی با نظارت پزشکی و اقدامات حمایتی مناسب، از جمله دسترسی به تجهیزات احیای قلبی ریوی، شروع کنید. اگر یک واکنش حساسیت شدید (مثلاً آنافیلاکسی) رخ داد، مصرف FABRAZYME را قطع کرده و بلافاصله درمان پزشکی مناسب از جمله استفاده از اپی نفرین را شروع کنید. خطرات و مزایای مصرف مجدد FABRAZYME به دنبال واکنش های حساسیت شدید (از جمله آنافیلاکسی) را در نظر بگیرید. بیماران را از علائم واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده حیات، از جمله آنافیلاکسی آگاه کنید و در صورت بروز علائم، به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشید. آزمایش آنتی بادی های IgE را در بیماران تحت درمان با FABRAZYME در نظر بگیرید که واکنش های حساسیت شدید از جمله آنافیلاکسی را تجربه کرده اند و خطرات و مزایای ادامه درمان را در بیماران دارای آنتی بادی های ضد FABRAZYME IgE در نظر بگیرید. هیچ آزمایشی برای آنتی بادی علیه FABRAZYME وجود ندارد. اگر آزمایش ضمانت دارد، با Genzyme Corporation به شماره 1-800-745-4447 تماس بگیرید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیمارانی که تست پوستی آنها مثبت بوده یا آنتی‌بادی‌های IgE اختصاصی FABRAZYME مثبت بوده است، با استفاده از یک پروتکل چالش مجدد با FABRAZYME به چالش کشیده شده‌اند. به چالش کشیدن مجدد این بیماران فقط باید تحت نظارت مستقیم پرسنل واجد شرایط با نظارت پزشکی مناسب و اقدامات حمایتی به راحتی در دسترس باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.2 واکنش‌های مرتبط با انفوزیون در کارآزمایی‌های بالینی FABRAZYME، 59 درصد از بیماران واکنش‌های مرتبط با انفوزیون (IARs) را در طول تجویز FABRAZYME تجربه کردند که برخی از آنها شدید بودند. واکنش‌های مرتبط با انفوزیون به‌عنوان واکنش‌های نامطلوب که در همان روز انفوزیون رخ می‌دهند، تعریف می‌شوند. بروز واکنش های مرتبط با انفوزیون در بیمارانی که آنتی بادی های ضد فابرازیم مثبت بودند بیشتر از بیمارانی بود که آنتی بادی های ضد فابرازیم منفی بودند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. واکنش‌های شدید مرتبط با انفوزیون که بیش از یک بیمار در کارآزمایی‌های بالینی FABRAZYME تجربه کردند شامل لرز، استفراغ، افت فشار خون و پارستزی بود. سایر واکنش‌های مرتبط با انفوزیون شامل تب، احساس گرما یا سردی، تنگی نفس، تهوع، گرگرفتگی، سردرد، خستگی، خارش، درد در اندام‌ها، فشار خون بالا، درد قفسه سینه، گرفتگی گلو، درد شکم، سرگیجه، تاکی کاردی، احتقان بینی، سرگیجه، اسهال کهیر، برادی کاردی، و خواب آلودگی [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. قبل از تجویز FABRAZYME، قبل از درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها برای کاهش خطر واکنش های مرتبط با انفوزیون (IARs) در نظر بگیرید. با این حال، IAR ها ممکن است پس از دریافت پیش درمان همچنان در بیماران رخ دهد. IARها با استفاده مداوم از FABRAZYME تمایل به کاهش فراوانی داشتند. با این حال، علیرغم طولانی شدن مدت درمان با FABRAZYME، باز هم ممکن است IAR رخ دهد. نظارت و اقدامات حمایتی پزشکی مناسب، از جمله تجهیزات احیای قلبی ریوی، باید به راحتی در طول تجویز FABRAZYME انجام شود. در صورت بروز IAR شدید، فوراً مصرف FABRAZYME را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. خطرات و مزایای مصرف مجدد فابرازیم را به دنبال یک IAR شدید در نظر بگیرید و پس از تجویز مجدد فابرازیم، بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید. اگر IAR خفیف یا متوسط ​​رخ داد، به طور موقت انفوزیون را نگه دارید، سرعت انفوزیون را کاهش دهید و/یا دوز FABRAZYME را کاهش دهید. بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته فابری ممکن است عملکرد قلبی را به خطر بیاندازند که ممکن است آنها را در معرض خطر بالاتر عوارض شدید ناشی از IAR قرار دهد. در صورت تجویز FABRAZYME به این بیماران، بیمارانی که عملکرد قلبی آنها مختل شده است را از نزدیک تحت نظر بگیرید.

واکنش‌های جانبی مهم بالینی زیر در جای دیگری در برچسب‌گذاری توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های مرتبط با انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥20%) عبارتند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، لرز، تب، سردرد، سرفه، پارستزی، خستگی، ادم محیطی، سرگیجه و بثورات پوستی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genzyme به شماره 1-800-633-1610 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های کارآزمایی بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در بیماران در عمل بالینی نباشد. داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه 80 بیمار، در سنین 16 تا 61 سال، با mg/kg 1 FABRAZYME هر دو هفته یکبار در دو کارآزمایی بالینی جداگانه دوسوکور، کنترل شده با دارونما، برای دوره های مختلف از 1 تا 35 ماه (میانگین 15.5 ماه) است. همه 58 بیمار ثبت نام شده در یکی از این دو مطالعه، تا 54 ماه دیگر به مطالعه گسترش برچسب باز درمان با FABRAZYME ادامه دادند. بیماران قبل از تزریق با داروهای ضد تب و آنتی هیستامین تحت درمان قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی جدول 2، واکنش های نامطلوبی را که در طول دوره های درمان دوسوکور دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مطالعه 1 و مطالعه 2) رخ داده اند، برشمرده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با فابرازیم، واکنش های مرتبط با انفوزیون بود (FABRAZYME 59% در مقابل دارونما 27%) که برخی از آنها شدید بودند (FABRAZYME 5.0% در مقابل دارونما 1.7%). واکنش‌های مرتبط با انفوزیون به‌عنوان واکنش‌های نامطلوب که در همان روز انفوزیون رخ می‌دهند، تعریف می‌شوند. عوارض جانبی شایعی که در 20% از بیماران تحت درمان با FABRAZYME و> 2.5% در مقایسه با دارونما رخ داده است عبارتند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، لرز، تب، سردرد، سرفه، پارستزی، خستگی، ادم محیطی، سرگیجه و بثورات پوستی. جدول 2: خلاصه ای از عوارض جانبی رایج در بیماران تحت درمان با FABRAZYME حداقل 5% و در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما بیش از 2.5% گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی (مطالعه 1 و 2) روی بیماران مبتلا به بیماری فابری واکنش نامطلوب FABRAZYME (80=n) % دارونما (60=n) % عفونت دستگاه تنفسی فوقانی شامل گزارش‌هایی از عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، احتقان بینی، سینوزیت، احتقان دستگاه تنفسی، و احتقان دستگاه تنفسی است. 53 42 لرز شامل گزارش هایی از لرز و احساس سرما می شود. 49 13 پیرکسی 39 22 سردرد 39 28 سرفه 33 25 پارستزی 31 18 خستگی 24 17 ادم محیطی 21 7 سرگیجه 21 8 بثورات 20 10 درد در اندام 19 8 گزارش اسپاسم و اسپاسم عضلات من. 18 7 عفونت دستگاه تنفسی تحتانی 18 7 درد 16 13 کمردرد 16 10 فشار خون بالا 14 5 خارش 10 3 تاکی کاردی 9 3 ترشح 9 2 افزایش کراتینین خون 9 5 وزوز گوش 8 3 تنگی نفس 0 8 3 تنگی نفس 6 6 3 افسردگی 6 2 خس خس 6 0 هیپواکوزیس 5 0 ناراحتی قفسه سینه 5 2 عفونت قارچی 5 0 عفونت ویروسی 5 0 گرگرفتگی 5 0 بیشتر واکنش های مرتبط با انفوزیون نیاز به مداخله با کاهش سرعت انفوزیون، توقف موقت انفوزیون و/یا تجویز داروهای ضد تب، آنتی هیستامین ها یا استروئیدها بهبود یافت. واکنش های نامطلوب در بیماران اطفال در مطالعه 3، مشخصات ایمنی FABRAZYME در بیماران مبتلا به بیماری فابری کودکان، در سنین 8 تا 16 سال، مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد، بود. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 20٪) سردرد، درد شکم، فارنژیت، تب، تهوع، استفراغ، رینیت، اسهال، آرترالژی و سرگیجه بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی های FABRAZYME در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی ها در مطالعات دیگر یا سایر محصولات آگالسیداز بتا ممکن است گمراه کننده باشد. بیماران مبتلا به بیماری کلاسیک Fabry در مطالعه 1، مطالعه 2، و مطالعات توسعه در چند نقطه زمانی برای آنتی بادی های آگالسیداز بتا در طول دوره 55 تا 58 ماهه مورد آزمایش قرار گرفتند. تقریباً 83٪ (110 از 133) از بیماران بزرگسال دریافت کننده آگالسیداز بتا آنتی بادی ایجاد کردند. 77٪ (102/133) از بیماران آنتی بادی خنثی کننده (NAb) ایجاد کردند که فعالیت کاتالیزوری بتا آگالسیداز در شرایط آزمایشگاهی را مهار می کند، که با گذشت زمان کاهش می یابد، و 6٪ (8/133) از بیماران NAb را توسعه می دهند که جذب سلولی را مهار می کند. در بیماران اطفال مبتلا به بیماری فابری در مطالعه 3 که دوز توصیه شده را دریافت کردند و در سنین 8 تا 16 سال کمتر بودند، آنتی بادی علیه آگالسیداز بتا در تقریباً 69٪ (16/11) بیماران شناسایی شد. اکثر بیمارانی که آنتی بادی ایجاد کردند در 3 ماه اول درمان این کار را انجام دادند. تیتر آنتی بادی به طور کلی در طول زمان کاهش می یابد. تقریباً 18٪ از بیماران بزرگسالی که آنتی بادی ایجاد کردند تا 74 هفته (زمان میانه) از زمان تبدیل سرمی آنتی بادی منفی شدند. با این حال، هیچ یک از بیماران کودکان آنتی بادی منفی شد. بیماران زن به طور کلی در مقایسه با بیماران مرد، بروز آنتی بادی و تیتر آنتی بادی کمتری داشتند. در مطالعه 5، بیماران با جهش های GLA کوتاه کننده در مقایسه با بیماران با جهش GLA غیرقطعی، بروز آنتی بادی و تیتر آنتی بادی بالاتری داشتند. بیماران با فعالیت پلاسما α-گالاکتوزیداز A ≤1.5 نانومول در ساعت در میلی لیتر در مقایسه با بیماران با فعالیت پلاسما α-گالاکتوزیداز A> 1.5 نانومول در ساعت در میلی لیتر، بروز آنتی بادی و تیتر آنتی بادی بالاتری داشتند. به طور کلی، بیش از 90٪ از بیماران بزرگسال و کودکان تحت درمان با آگالسیداز بتا به نرمال شدن سطح گلوبوتریاوسیل سرامید (GL-3) پلاسما بدون توجه به ایجاد آنتی بادی برای آگالسیداز بتا دست یافتند و حفظ کردند. مطالعه 4 یک مطالعه با برچسب باز و چالشی مجدد برای ارزیابی ایمنی درمان FABRAZYME در بیمارانی بود که تست پوستی آنها برای FABRAZYME مثبت بود یا برای آنتی بادی های IgE اختصاصی FABRAZYME مثبت بود. در این مطالعه، شش بیمار مرد بالغ که واکنش‌های متعدد یا مکرر مرتبط با انفوزیون را در طول کارآزمایی‌های بالینی قبلی FABRAZYME تجربه کرده بودند، مجدداً با FABRAZYME به عنوان انفوزیون درجه‌بندی شده برای حداکثر 52 هفته درمان به چالش کشیده شدند. دو دوز اولیه FABRAZYME به صورت دوز 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته با سرعت انفوزیون اولیه 0.01 میلی گرم در دقیقه برای 30 دقیقه اول (1/25 حداکثر سرعت انفوزیون معمولاً توصیه شده) تجویز شد. میزان انفوزیون پس از آن هر 30 دقیقه دوبرابر می‌شد، تا حد امکان برای بقیه انفوزیون تا حداکثر 0.25 میلی‌گرم در دقیقه. اگر بیمار انفوزیون را تحمل می کرد، دوز به mg/kg 1 هر دو هفته افزایش می یافت و سرعت انفوزیون با تیتراسیون آهسته به سمت بالا افزایش می یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. حداقل برای 4 انفوزیون اول به منظور تشخیص زودهنگام واکنش های حساسیت سیستمیک حاد، پیش درمانی مجاز نبود. چهار بیمار از شش بیمار تحت درمان در این مطالعه حداقل 26 هفته FABRAZYME دریافت کردند (2 بیمار 26 هفته و 2 بیمار 52 هفته دریافت کردند)، و دو بیمار به دلیل واکنش های مکرر مرتبط با انفوزیون، درمان را زودتر از موعد قطع کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. آزمایش آنتی‌بادی‌های IgE روی تقریباً 60 بیمار در کارآزمایی‌های بالینی انجام شد که واکنش‌های مرتبط با انفوزیون متوسط ​​تا شدید را تجربه کردند یا در آنها مشکوک به فعال‌سازی ماست سل بود. تست هفت نفر از این بیماران برای آنتی بادی های IgE اختصاصی FABRAZYME مثبت یا تست پوستی FABRAZYME مثبت بود. بیمارانی که تست پوستی آنها برای FABRAZYME مثبت بوده است، یا در آزمایش‌های بالینی با FABRAZYME برای آنتی‌بادی‌های IgE اختصاصی FABRAZYME مثبت بوده‌اند [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و هشدارها و احتیاط‌ها (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. بروز واکنش‌های حساسیت بیش از حد در بیماران بالغ با آنتی‌بادی‌های ضد FABRAZYME پایدار و در بیماران بزرگسال با تیتر آنتی‌بادی بالا به ترتیب 51% (41/80) و 60% (25/42) در مقایسه با 30% (7/23) در بیماران بالغ آنتی‌بادی منفی بود. بروز واکنش های مرتبط با انفوزیون 76% (84/110) در بیماران بالغ آنتی بادی مثبت در مقایسه با 30% (7/23) در بیماران بالغ آنتی بادی منفی بود. بروز واکنش های مرتبط با انفوزیون 46% (5/11) در بیماران اطفال آنتی بادی مثبت در مقایسه با 20% (1/5) در بیماران اطفال آنتی بادی منفی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

6.3 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید FABRAZYME شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. قلبی عروقی: ایست قلبی تنفسی، نارسایی قلبی، انفارکتوس میوکارد، تپش قلب واکنش های حساسیت مفرط: آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]، آنژیوادم موضعی (از جمله تورم گوش، تورم چشم، دیسفاژی، تورم لب، تورم، تورم، تورم و تورم گوش، تورم گوش، تورم لب، تورم، تورم و تورم صورت تورم زبان)، و اسپاسم برونش کلی: هیپرهیدروزیس، آستنی، واکنش محل انفوزیون لنفاوی: لنفادنوپاتی اسکلتی- عضلانی: آرترالژی عصبی: ضایعه عروقی مغزی، هیپواستزی، هیپوستزی دهانی ریوی: نارسایی تنفسی، هیپوکسی کلیه: نارسایی کلیوی عروقی: واسکولیت لکوسیتوکلاستیک

12.1 مکانیسم عمل FABRAZYME (آگالسیداز بتا) منبع اگزوژن α-گالاکتوزیداز A را در بیماران بیماری فابری فراهم می کند. آگالسیداز بتا درونی شده و به لیزوزوم ها منتقل می شود و در آنجا فعالیت آنزیمی دارد و GL-3 انباشته شده را کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک در مطالعه 1، مقادیر میانگین پایه برای GL-3 پلاسما در گروه درمان FABRAZYME (14.4 میکروگرم در میلی لیتر) و دارونما (14.7 میکروگرم در میلی لیتر) مشابه بود. در گروه درمان با FABRAZYME، همه 29 بیمار عادی شدن سطح GL-3 پلاسما (≤7.03 میکروگرم در میلی لیتر) را تجربه کردند و سطح GL-3 پلاسما را تا 60 ماه از درمان حفظ کردند. بیوپسی های بعدی قلب و کلیه در ماه 54 تنها در 8 مورد از 44 بیمار مورد بررسی قرار گرفت که در 8 بیمار پاکسازی GL-3 در اندوتلیوم مویرگی کلیه و در 6 بیمار پاکسازی GL-3 در اندوتلیوم مویرگی قلب را نشان داد. کاهش در بافت GL-3 در بخش مطالعات بالینی (جدول 4) خلاصه شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعه 2، بیماران در گروه درمان FABRAZYME دارای میانگین سطوح GL-3 پلاسما بودند که از 9.0 میکروگرم بر میلی لیتر در ابتدا (49=N) به 4.8 میکروگرم در میلی لیتر در یک سال (N=37) و 4.8 میکروگرم بر میلی لیتر در دو سال (N=18) کاهش یافت. در گروه دارونما، میانگین GL-3 پلاسما 9.1 میکروگرم بر میلی لیتر در ابتدا (N=31)، 8.8 میکروگرم بر میلی لیتر در یک سال (N=21)، و 9.4 میکروگرم بر میلی لیتر در دو سال (N=7) بود. در مطالعه 3، در ابتدا، همه 14 مرد سطح GL-3 پلاسما (یعنی >7.03 میکروگرم در میلی لیتر) داشتند، در حالی که دو بیمار زن سطح GL-3 پلاسما طبیعی داشتند. در هفته های 24 و 48 درمان، تمام 14 مرد پلاسما GL-3 در محدوده طبیعی داشتند. سطح GL-3 پلاسمایی دو بیمار زن تا هفته 48 نرمال باقی ماند. ارزیابی بافت‌شناسی اندوتلیوم مویرگی (رگ‌ها)، اندوتلیوم عروق عمقی، سلول‌های عضلانی صاف عروق عمقی و پری‌نوریوم پوست بیوپسی شده با استفاده از هیستوشیمی با میکروسکوپ نوری انجام شد. نمره گذاری در مقیاس 0 تا 3 بود (0 به عنوان هیچ، 1 به عنوان خفیف، 2 به عنوان متوسط، و 3 به عنوان شدید). در ابتدا، 12 نفر از 14 مرد در بیوپسی پوست دارای گنجاندن GL-3 بودند (نمرات 1، 2، یا 3) و هر 12 نفر در هفته های 24 و 48 درمان به نمره گنجاندن GL-3 0 دست یافتند. دو زن در ابتدا هیچ گونه گنجایش GL-3 در پوست نداشتند. در مطالعه 5، در تجزیه و تحلیل 24 بیمار اطفال تحت درمان با FABRAZYME مبتلا به بیماری Fabry در سنین 2 تا <8 سال در شروع FABRAZYME و با سطوح GL-3 پلاسما بالا (یعنی > 7.03 میکروگرم در میلی لیتر) در ابتدا، سطوح پلاسما GL-3 در محدوده طبیعی قرار گرفت. در 91 درصد (22/20)، 95 درصد (19/18) و 92 درصد (13/12) بیماران به ترتیب در 6، 12 و 24 ماهگی.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک FABRAZYME در مطالعات بالینی با بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به بیماری Fabry در جدول 3 خلاصه شده است. دوز) در بیماران بالغ. سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC inf) و حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) با افزایش دوزها بیشتر از متناسب با دوز افزایش یافت. AUC inf و C max پس از تجویز دوزهای متعدد با مقادیر آنها در اولین دوز قابل مقایسه بود. در بیماران اطفال 8 تا 16 ساله با وزن بدن بین 27 تا 65 کیلوگرم، AUC inf و C max پس از تجویز دوزهای متعدد در مقایسه با مقادیر آنها در اولین دوز بالاتر بود. افزایش غلظت پلاسما پس از تجویز دوزهای متعدد در بیماران اطفال می تواند به دلیل تشکیل آنتی بادی های ضد دارو باشد. با این حال، چنین تأثیری در بیماران بزرگسال مشاهده نشد [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جدول 3: رژیم دوز خلاصه فارماکوکینتیک FABRAZYME میانگین طول انفوزیون (دقیقه) تعداد انفوزیون (n=بیمار) AUC inf میکروگرم در دقیقه/ میلی لیتر C max میکروگرم در میلی لیتر نیمه عمر حداقل CL mL/min/kg در مقابل حجم توزیع در حالت پایدار. mL/kg همه داده ها به عنوان میانگین ± انحراف استاندارد گزارش شده است. مطالعه FB9702-01: مطالعه فاز 1/2 در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری فابری 0.3 mg/kg در 14 روز × 5 132 1 (n=3) 79 ± 24 0.6 ± 0.2 92 ± 27 4.1 ± 1.2 225 ± 1.2 62 ± 0.6 0.6 ± 62 12 ± 0.2 78 ± 67 4.6 ± 2.2 330 ± 231 mg/kg 14 روز × 5 115 1 (n=3) 496 ± 137 5.0 ± 1.1 67 ± 12 2.1 ± 12 2.1 ± 20.7 ± 12 466 ± 382 4.74 ± 4.3 45 ± 3 3.2 ± 2.6 243 ± 236 3 mg/kg q14 روز × 5 129 1 (n=2) 4168 ± 1401 29.7 ± 12.0 ± 14. ± 0.3 81 ± 45 300 5 (n=2) 2074 ± 4327 19.8 ± 5.8 87 ± 21 0.8 ± 0.4 80 ± 165 مطالعه 1: مطالعه فاز 3 در بیماران بزرگسال مبتلا به Q1 × 1 روز دی 1 mg/kse 280 1-3 (n=11) 649 ± 226 3.5 ± 1.6 89 ± 20 1.8 ± 0.8 120 ± 80 280 7 (n=11) 372 ± 223 2.1 ± 2.14 ± 1.14 58 52 710 300 11 (n=11) 784 ± 521 3.5 ± 2.2 119 ± 49 2.3 ± 2.2 280 ± 230 مطالعه 3: مطالعه فاز 2 در کودکان مبتلا به بیماری فابری 1 میلی گرم/کیلوگرم در 14 روز × 24 208 1 (n=8-9) 344 ± 307 2.2 ± 1.9 86 ± 27 5.8 ± 4.6 1097 ± 4.6 1097 ± 1102 ± 1012 688 4.9 ± 2.4 130 ± 41 1.6 ± 1.2 292 ± 185 108 24 (n=9–10) 1238 ± 547 7.1 ± 4.4 151 ± 59 1.1 ± 470 1.1 ± 470.