نیفدیپین

فشار خون عمومی از آنجا که نیفدیپین مقاومت عروق محیطی را کاهش می دهد، نظارت دقیق بر فشار خون در طول تجویز اولیه و تیتراسیون قرص های طولانی رهش نیفدیپین پیشنهاد می شود. به ویژه برای بیمارانی که از داروهایی استفاده می‌کنند که فشار خون را کاهش می‌دهند، نظارت دقیق توصیه می‌شود (به هشدارها مراجعه کنید). ادم محیطی ادم محیطی خفیف تا متوسط ​​با قرص های نیفدیپین با رهش طولانی مدت به صورت وابسته به دوز رخ می دهد. میزان کاهش دارونما تقریباً 8٪ در 30 میلی گرم، 12٪ در 60 میلی گرم و 19٪ در 90 میلی گرم در روز است. این ادم یک پدیده موضعی است که تصور می شود با اتساع عروقی شریان های وابسته و عروق خونی کوچک همراه باشد و به دلیل اختلال عملکرد بطن چپ یا احتباس عمومی مایع نیست. در بیمارانی که فشار خون بالا به دلیل نارسایی احتقانی قلب پیچیده شده است، باید مراقب تمایز این ادم محیطی از اثرات افزایش اختلال عملکرد بطن چپ باشد. مصرف در بیماران سیروز پاکسازی نیفدیپین کاهش یافته و مواجهه سیستمیک در بیماران مبتلا به سیروز افزایش می یابد. ناشناخته است که چگونه قرار گرفتن در معرض سیستمیک ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی تغییر کند. نظارت دقیق و کاهش دوز ممکن است لازم باشد. شروع درمان با کمترین دوز موجود را در نظر بگیرید. اطلاعات برای بیماران قرص نیفدیپین طولانی رهش یک قرص با رهش طولانی است و باید به طور کامل بلعیده شود و با معده خالی مصرف شود. نباید همراه با غذا مصرف شود. قرص ها را نجوید، تقسیم نکنید یا له نکنید. آزمایشات آزمایشگاهی افزایش نادر، معمولا گذرا، اما گاهی اوقات قابل توجه آنزیم هایی مانند آلکالین فسفاتاز، CPK، LDH، SGOT و SGPT مشاهده شده است. ارتباط با نیفدیپین درمانی در بیشتر موارد نامشخص است، اما در برخی محتمل است. این ناهنجاری های آزمایشگاهی به ندرت با علائم بالینی همراه بوده است. با این حال، کلستاز با یا بدون زردی گزارش شده است. افزایش کمی (<5٪) در میانگین آلکالین فسفاتاز در بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش نیفدیپین مشاهده شد. این یک یافته مجزا بود و به ندرت منجر به مقادیری می شد که خارج از محدوده طبیعی قرار می گرفتند. موارد نادری از هپاتیت آلرژیک با درمان نیفدیپین گزارش شده است. در مطالعات کنترل شده، قرص های نیفدیپین با رهش طولانی مدت تأثیر نامطلوبی بر اسید اوریک، گلوکز، کلسترول یا پتاسیم سرم نداشت. نیفدیپین، مانند سایر مسدود کننده های کانال کلسیم، تجمع پلاکتی را در شرایط آزمایشگاهی کاهش می دهد. مطالعات بالینی محدود کاهش متوسط ​​اما از نظر آماری معنی دار در تجمع پلاکتی و افزایش زمان خونریزی در برخی از بیماران نیفدیپین را نشان داده است. تصور می شود که این تابعی از مهار انتقال کلسیم در غشای پلاکتی است. هیچ اهمیت بالینی برای این یافته ها نشان داده نشده است. تست کومبز مستقیم مثبت، با یا بدون آنمی همولیتیک گزارش شده است، اما رابطه علی بین تجویز نیفدیپین و مثبت بودن این تست آزمایشگاهی، از جمله همولیز، مشخص نشد. اگرچه نیفدیپین به طور ایمن در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی استفاده شده است و گزارش شده است که در موارد خاص اثر مفیدی دارد، افزایش برگشت پذیر نادر BUN و کراتینین سرم در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی از قبل گزارش شده است. ارتباط با نیفدیپین درمانی در بیشتر موارد نامشخص است اما در برخی محتمل است. تداخلات دارویی نیفدیپین عمدتاً از طریق متابولیسم دفع می شود و زیرلایه ای از CYP3A است. مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A می‌توانند بر قرار گرفتن در معرض نیفدیپین و در نتیجه اثرات مطلوب و نامطلوب آن تأثیر بگذارند. داده‌های in vitro و in vivo نشان می‌دهند که نیفدیپین می‌تواند متابولیسم داروهایی را که سوبستراهای CYP3A هستند، مهار کند و در نتیجه قرار گرفتن در معرض سایر داروها را افزایش دهد. نیفدیپین یک گشادکننده عروق است و مصرف همزمان سایر داروهای مؤثر بر فشار خون ممکن است منجر به تداخلات فارماکودینامیک شود. مهارکننده‌های CYP3A مهارکننده‌های CYP3A مانند کتوکونازول، فلوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، اریترومایسین (آزیترومایسین، اگرچه از نظر ساختاری به کلاس آنتی‌بیوتیک ماکرولید مربوط می‌شود، اما فاقد مهار بالینی مربوط به CYP3A است)، گریپ‌فروت، نفلوکس، نفلوکس، ایندیناویر، نلفیناویر و ریتوناویر ممکن است در صورت مصرف همزمان منجر به افزایش مواجهه با نیفدیپین شوند. نظارت دقیق و تنظیم دوز ممکن است لازم باشد. در صورت مصرف همزمان با این داروها، نیفدیپین را با کمترین دوز موجود شروع کنید. القاء کننده های قوی CYP3A القاء کننده های قوی CYP3A مانند ریفامپین، ریفابوتین، فنوباربیتال، فنی توئین، کاربامازپین و خارمریم فراهمی زیستی و اثربخشی نیفدیپین را کاهش می دهند. بنابراین نیفدیپین نباید در ترکیب با القا کننده های قوی CYP3A مانند ریفامپین استفاده شود (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). داروهای قلبی عروقی داروهای ضد آریتمی کینیدین: کینیدین سوبسترای CYP3A است و نشان داده شده است که CYP3A را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند. مصرف همزمان دوزهای متعدد کینیدین سولفات، 200 میلی گرم روزانه، و نیفدیپین، 20 میلی گرم در روز، Cmax و AUC نیفدیپین را در داوطلبان سالم به ترتیب با فاکتورهای 2.30 و 1.37 افزایش داد. ضربان قلب در فاصله اولیه پس از تجویز دارو تا 17.9 ضربه در دقیقه افزایش یافت. قرار گرفتن در معرض کینیدین در حضور نیفدیپین تغییر مهمی نداشت. هنگامی که کینیدین به درمان با نیفدیپین اضافه می شود، نظارت بر ضربان قلب و تنظیم دوز نیفدیپین در صورت لزوم توصیه می شود. فلکایناید: تجربه بسیار کمی از مصرف همزمان فلکائینید با نیفدیپین وجود دارد که توصیه می شود مصرف همزمان آن توصیه شود. مسدود کننده های کانال کلسیم دیلتیازم: پیش درمانی داوطلبان سالم با 30 میلی گرم یا 90 میلی گرم روزانه. دیلتیازم p.o. AUC نیفدیپین را پس از یک دوز 20 میلی گرمی نیفدیپین به ترتیب با فاکتورهای 2.2 و 3.1 افزایش داد. مقادیر Cmax مربوط به نیفدیپین به ترتیب با فاکتورهای 2.0 و 1.7 افزایش یافت. هنگام مصرف همزمان دیلتیازم و نیفدیپین باید احتیاط کرد و باید دوز نیفدیپین را کاهش داد. وراپامیل: وراپامیل، یک مهار کننده CYP3A، می تواند متابولیسم نیفدیپین را مهار کند و در طول درمان همزمان، قرار گرفتن در معرض نیفدیپین را افزایش دهد. فشار خون باید کنترل شود و کاهش دوز نیفدیپین در نظر گرفته شود. مهارکننده های ACE بنازپریل: در داوطلبان سالم دریافت کننده دوز واحد 20 میلی گرم نیفدیپین ER و بنازپریل 10 میلی گرم، غلظت پلاسمایی بنازپریلات و نیفدیپین در حضور و غیاب یکدیگر از نظر آماری تفاوت معنی داری نداشت. اثر کاهش فشار خون تنها پس از مصرف همزمان دو دارو مشاهده شد. اثر تاکی کاردی نیفدیپین در حضور بنازپریل کاهش یافت. مسدود کننده های آنژیوتانسین-II ایربسارتان: مطالعات آزمایشگاهی مهار قابل توجهی از تشکیل متابولیت های اکسید شده ایربسارتان توسط نیفدیپین را نشان می دهد. با این حال، در مطالعات بالینی، مصرف همزمان نیفدیپین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک ایربسارتان نداشت. Candesartan: هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعات با candesartan cilexitil همراه با نیفدیپین گزارش نشده است. از آنجا که کاندزارتان به طور قابل توجهی توسط سیستم سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود و در غلظت های درمانی تأثیری بر آنزیم های سیتوکروم P450 ندارد، انتظار نمی رود که تداخل با داروهایی که آنزیم ها را مهار می کنند یا توسط آن متابولیزه می شوند، انجام دهند. بتا بلاکرها قرص نیفدیپین با رهش طولانی مدت زمانی که همراه با بتابلوکرها در 187 بیمار مبتلا به فشار خون بالا در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما تجویز شد، به خوبی تحمل شد. با این حال، گاهی گزارش‌های متون وجود دارد که نشان می‌دهد ترکیب نیفدیپین و داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک ممکن است احتمال نارسایی احتقانی قلب، افت فشار خون شدید یا تشدید آنژین را در بیماران مبتلا به بیماری‌های قلبی عروقی افزایش دهد. نظارت بالینی توصیه می شود و تنظیم دوز نیفدیپین باید در نظر گرفته شود. تیمولول: در صورت مصرف همزمان آنتاگونیست های کلسیم دی هیدروپریریدین مانند نیفدیپین با تیمولول، افت فشار خون بیشتر می شود. مسدودکننده‌های آلفا1 مرکزی دوکسازوسین: داوطلبان سالمی که در یک مطالعه تداخل دوکسازوسین-نیفدیپین با دوز چندگانه شرکت کردند، 2 میلی‌گرم دوکسازوسین q.d دریافت کردند. به تنهایی یا همراه با 20 میلی گرم نیفدیپین ER b.i.d. مصرف همزمان نیفدیپین منجر به کاهش AUC و C max دوکسازوسین به ترتیب به 83% و 86% مقادیر در غیاب نیفدیپین شد. در حضور دوکسازوسین، AUC و Cmax نیفدیپین به ترتیب با فاکتورهای 13/1 و 23/1 افزایش یافت. در مقایسه با تک درمانی نیفدیپین، فشار خون در حضور دوکسازوسین کمتر بود. هنگامی که دوکسازوسین با نیفدیپین تجویز می شود فشار خون باید کنترل شود و کاهش دوز نیفدیپین در نظر گرفته شود. دیژیتال دیگوکسین: تجویز همزمان نیفدیپین و دیگوکسین ممکن است منجر به کاهش کلیرانس شود و در نتیجه غلظت دیگوکسین در پلاسما افزایش یابد. از آنجایی که گزارش‌های جداگانه‌ای از بیماران مبتلا به افزایش سطح دیگوکسین وجود دارد و احتمال تداخل بین دیگوکسین و قرص نیفدیپین طولانی‌مدت وجود دارد، توصیه می‌شود که هنگام شروع، تنظیم و قطع مصرف قرص نیفدیپین، سطح دیگوکسین کنترل شود تا از دیجیتالی‌شدن بیش از حد یا کمتر از حد ممکن جلوگیری شود. ضد ترومبوتیک کومارین: گزارش‌های نادری از افزایش زمان پروترومبین در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد کومارین مصرف می‌کنند و نیفدیپین برای آنها تجویز شده است، گزارش شده است. با این حال، رابطه با نیفدیپین درمانی نامشخص است. مهارکننده‌های تجمع پلاکتی کلوپیدوگرل: با مصرف همزمان کلوپیدوگرل با نیفدیپین، هیچ تداخلات فارماکودینامیکی بالینی قابل توجهی مشاهده نشد. تیروفیبان: مصرف همزمان نیفدیپین تأثیر مهمی در مواجهه با تیروفیبان ایجاد نکرد. سایر دیورتیک ها، مهارکننده های PDE5، آلفا متیل دوپا: نیفدیپین ممکن است اثر کاهش فشار خون این داروهایی که همزمان تجویز می شوند را افزایش دهد. داروهای غیر قلبی عروقی داروهای ضد قارچ کتوکونازول، ایتراکونازول و فلوکونازول مهارکننده‌های CYP3A هستند و می‌توانند متابولیسم نیفدیپین را مهار کرده و قرار گرفتن در معرض نیفدیپین را در طول درمان همزمان افزایش دهند. فشار خون باید کنترل شود و کاهش دوز نیفدیپین در نظر گرفته شود. داروهای ضد ترشح امپرازول: در داوطلبان سالم که یک دوز واحد 10 میلی گرم نیفدیپین، AUC و C max نیفدیپین را پس از پیش درمانی با امپرازول 20 میلی گرم در روز دریافت کردند. برای 8 روز 1.26 و 0.87 برابر پس از درمان با دارونما بود. قبل از درمان با امپرازول یا تجویز همزمان آن تأثیری بر اثر نیفدیپین بر فشار خون یا ضربان قلب نداشت. تأثیر امپرازول بر نیفدیپین احتمالاً ارتباط بالینی ندارد. پانتوپرازول: در داوطلبان سالم قرار گرفتن در معرض هیچ یک از داروها در حضور داروی دیگر به طور قابل توجهی تغییر نکرد. رانیتیدین: پنج مطالعه بر روی داوطلبان سالم تأثیر دوزهای متعدد رانیتیدین را بر فارماکوکینتیک یک یا چند دوز نیفدیپین بررسی کردند. دو مطالعه تأثیر رانیتیدین تجویز شده همزمان بر فشار خون در افراد مبتلا به فشار خون را در نیفدیپین بررسی کردند. مصرف همزمان رانیتیدین اثرات مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض نیفدیپین که بر فشار خون یا ضربان قلب در افراد دارای فشار خون طبیعی یا فشار خون بالا تأثیر می گذارد، نداشت. سایمتیدین: پنج مطالعه بر روی داوطلبان سالم تأثیر دوزهای متعدد سایمتیدین را بر فارماکوکینتیک یک یا چند دوز نیفدیپین بررسی کردند. دو مطالعه تأثیر مصرف همزمان سایمتیدین را بر فشار خون در افراد مبتلا به فشار خون بالای نیفدیپین بررسی کردند. در افراد دارای فشار خون نرمال که دوزهای منفرد 10 میلی گرم یا دوزهای متعدد تا 20 میلی گرم نیفدیپین را دریافت می کنند. به تنهایی یا همراه با سایمتیدین تا 1000 میلی گرم در روز، مقادیر AUC نیفدیپین در حضور سایمتیدین بین 1.52 تا 2.01 برابر در غیاب سایمتیدین بود. مقادیر C max نیفدیپین در حضور سایمتیدین با عواملی بین 1.60 و 2.02 افزایش یافت. افزایش قرار گرفتن در معرض نیفدیپین توسط سایمتیدین با تغییرات مربوطه در فشار خون یا ضربان قلب در افراد دارای فشار خون طبیعی همراه بود. افراد مبتلا به فشار خون 10 میلی گرم در روز. نیفدیپین به تنهایی یا همراه با سایمتیدین 1000 میلی گرم در روز. همچنین هنگامی که سایمتیدین به نیفدیپین اضافه شد، تغییرات مربوطه را در فشار خون تجربه کرد. تداخل بین سایمتیدین و نیفدیپین اهمیت بالینی دارد و فشار خون باید کنترل شود و دوز نیفدیپین کاهش یابد. سیزاپراید: مصرف همزمان سیزاپراید و نیفدیپین ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی نیفدیپین شود. داروهای ضد باکتری کوینوپریستین/دالفوپریستین: مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی نشان داده اند که کوینوپریستین/دالفوپریستین به طور قابل توجهی متابولیسم CYP3A نیفدیپین را مهار می کند. تجویز همزمان کوینوپریستین/دالفوپریستین و نیفدیپین (دوز خوراکی مکرر) در داوطلبان سالم باعث افزایش AUC و C max برای نیفدیپین به ترتیب با فاکتورهای 1.44 و 1.18 در مقایسه با تک درمانی نیفدیپین شد. در صورت مصرف همزمان کوین‌پریستین/دالفوپریستین با نیفدیپین، فشار خون باید کنترل شود و دوز نیفدیپین کاهش یابد. اریترومایسین: اریترومایسین، یک مهارکننده CYP3A، می تواند متابولیسم نیفدیپین را مهار کند و در طول درمان همزمان، قرار گرفتن در معرض نیفدیپین را افزایش دهد. فشار خون باید کنترل شود و کاهش دوز نیفدیپین در نظر گرفته شود. داروهای ضد سل ریفامپین: القا کننده های قوی CYP3A مانند ریفامپین، ریفاپنتین و ریفابوتین باعث کاهش فراهمی زیستی نیفدیپین می شود که ممکن است اثربخشی نیفدیپین را کاهش دهد. بنابراین نیفدیپین نباید در ترکیب با القا کننده های قوی CYP3A مانند ریفامپین استفاده شود (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). تاثیر دوزهای خوراکی متعدد 600 میلی گرم ریفامپین بر فارماکوکینتیک نیفدیپین پس از یک دوز خوراکی 20 میلی گرمی کپسول نیفدیپین در یک مطالعه بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. دوازده مرد داوطلب سالم یک دوز خوراکی 20 میلی گرمی کپسول نیفدیپین را در روز اول مطالعه دریافت کردند. از روز 2 مطالعه، آزمودنی ها 600 میلی گرم ریفامپین را یک بار در روز به مدت 14 روز دریافت کردند. در روز 15 مطالعه، دومین دوز خوراکی 20 میلی گرمی کپسول نیفدیپین همراه با آخرین دوز ریفامپین تجویز شد. در مقایسه با روز 1 مطالعه، 14 روز پیش درمانی با ریفامپین Cmax و AUC نیفدیپین تجویز شده همزمان را به ترتیب 95% و 97% کاهش داد. داروهای ضد ویروسی آمپرناویر، آتانازاویر، دلاویرین، فزامپریناویر، ایندیناویر، نلفیناویر و ریتوناویر به عنوان مهارکننده‌های CYP3A می‌توانند متابولیسم نیفدیپین را مهار کرده و قرار گرفتن در معرض نیفدیپین را افزایش دهند. احتیاط لازم است و نظارت بالینی بیماران توصیه می شود. داروهای CNS Nefazodone، یک مهارکننده CYP3A، می تواند متابولیسم نیفدیپین را مهار کند و در طول درمان همزمان، قرار گرفتن در معرض نیفدیپین را افزایش دهد. فشار خون باید کنترل شود و کاهش دوز نیفدیپین در نظر گرفته شود. فلوکستین، یک مهارکننده CYP3A، می تواند متابولیسم نیفدیپین را مهار کند و در طول درمان همزمان، قرار گرفتن در معرض نیفدیپین را افزایش دهد. فشار خون باید کنترل شود و کاهش دوز نیفدیپین در نظر گرفته شود. والپروئیک اسید ممکن است قرار گرفتن در معرض نیفدیپین را در طول درمان همزمان افزایش دهد. فشار خون باید کنترل شود و کاهش دوز نیفدیپین در نظر گرفته شود. فنی توئین، فنوباربیتال و کاربامازپین: نیفدیپین توسط CYP3A متابولیزه می شود. مصرف همزمان کپسول نیفدیپین 10 میلی گرم و قرص 60 میلی گرمی نیفدیپین با فنی توئین، یک القاء کننده CYP3A، AUC و C max نیفدیپین را تقریباً 70٪ کاهش داد. فنوباربیتال و کاربامازپین نیز القاء کننده CYP3A هستند. در بیمارانی که فنی توئین، فنوباربیتال و کاربامازپین مصرف می کنند، باید درمان ضد فشار خون جایگزین در نظر گرفته شود. داروهای ضد استفراغ دولاسترون: در بیمارانی که دولاسترون را از راه خوراکی یا داخل وریدی و نیفدیپین مصرف می کردند، هیچ تاثیری بر کلیرانس هیدرودولاسترون نشان داده نشد. داروهای سرکوبگر سیستم ایمنی تاکرولیموس: نشان داده شده است که تاکرولیموس از طریق سیستم CYP3A متابولیزه می شود. نشان داده شده است که نیفدیپین متابولیسم تاکرولیموس را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند. بیماران پیوندی که تاکرولیموس و نیفدیپین مصرف می‌کنند نسبت به بیمارانی که نیفدیپین دریافت نمی‌کنند به 26 تا 38 درصد دوز کمتر نیاز دارند. نیفدیپین می تواند قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را افزایش دهد. هنگامی که نیفدیپین با تاکرولیموس تجویز می شود، غلظت تاکرولیموس در خون باید کنترل شود و کاهش دوز تاکرولیموس در نظر گرفته شود. سیرولیموس: یک دوز 60 میلی گرمی نیفدیپین و یک دوز 10 میلی گرمی محلول خوراکی سیرولیموس به 24 داوطلب سالم تجویز شد. تداخلات دارویی فارماکوکینتیک قابل توجه بالینی مشاهده نشد. داروهای کاهنده گلوکز پیوگلیتازون: تجویز همزمان پیوگلیتازون به مدت 7 روز با 30 میلی گرم نیفدیپین ER به صورت خوراکی روزانه. به مدت 4 روز برای داوطلبان مرد و زن، حداقل میانگین مربعات (90٪ CI) مقادیر برای نیفدیپین بدون تغییر 0.83 (0.73 تا 0.95) برای C max و 0.88 (0.80 تا 0.96) برای AUC نسبت به تک درمانی نیفدیپین بود. با توجه به تنوع بالای فارماکوکینتیک نیفدیپین، اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. روزیگلیتازون: نشان داده شد که مصرف همزمان روزیگلیتازون (4 میلی گرم در روز) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک نیفدیپین ندارد. متفورمین: یک مطالعه تداخل متفورمین-نیفدیپین تک دوز در داوطلبان سالم سالم نشان داد که مصرف همزمان نیفدیپین باعث افزایش متفورمین C max و AUC پلاسما به ترتیب 20 و 9 درصد شد و میزان متفورمین دفع شده در ادرار را افزایش داد. T max و نیمه عمر بی تاثیر بودند. به نظر می رسد نیفدیپین جذب متفورمین را افزایش می دهد. میگلیتول: هیچ اثری از میگلیتول بر روی فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک نیفدیپین مشاهده نشد. رپاگلینید: تجویز همزمان 10 میلی گرم نیفدیپین با دوز واحد 2 میلی گرم رپاگلینید (پس از 4 روز نیفدیپین 10 میلی گرم روزانه و رپاگلینید 2 میلی گرم در روز) منجر به تغییری در مقادیر AUC و C max برای هر دو دارو شد. آکاربوز: نیفدیپین تمایل به ایجاد هیپرگلیسمی دارد و ممکن است منجر به از دست دادن کنترل گلوکز شود. اگر نیفدیپین با آکاربوز تجویز شود، سطح گلوکز خون باید به دقت کنترل شود و تنظیم دوز نیفدیپین در نظر گرفته شود. داروهای تداخل کننده با جذب غذا اورلیستات: در 17 فرد با وزن طبیعی که 120 میلی گرم اورلیستات را روزانه دریافت کردند. به مدت 6 روز، اورلیستات دسترسی زیستی 60 میلی گرم نیفدیپین (قرص های با رهش طولانی) را تغییر نداد. مکمل های غذایی آب گریپ فروت: در داوطلبان سالم، مصرف همزمان 250 میلی لیتر آب گریپ فروت دو قوت با 10 میلی گرم نیفدیپین AUC و C max را به ترتیب با فاکتورهای 1.35 و 1.13 افزایش داد. مصرف دوزهای مکرر آب گریپ فروت (5×200 میلی لیتر در 12 ساعت) پس از تجویز 20 میلی گرم نیفدیپین ER AUC و C max نیفدیپین را تا 2 برابر افزایش داد. بیمارانی که نیفدیپین مصرف می کنند باید از آب گریپ فروت اجتناب کنند. مصرف آب گریپ فروت باید حداقل 3 روز قبل از شروع بیماران با نیفدیپین قطع شود. گیاه خار مریم سنت جان: St. مخمر جان یک القاء کننده CYP3A است و ممکن است قرار گرفتن در معرض نیفدیپین را کاهش دهد. درمان جایگزین ضد فشار خون باید در بیمارانی در نظر گرفته شود که درمان خارمریم در آنها ضروری است. داروی کاوشگر CYP2D6 دبریزوکین: در داوطلبان سالم، قبل از درمان با نیفدیپین 20 میلی گرم در روز. به مدت 5 روز تغییری در نسبت متابولیک هیدروکسی دبریزوکین به دبریزوکین اندازه گیری شده در ادرار پس از یک دوز 10 میلی گرمی دبریزوکین ایجاد نکرد. بنابراین، غیرمحتمل است که نیفدیپین متابولیسم داروهای دیگر را که سوبستراهای CYP2D6 هستند در داخل بدن مهار کند. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری نیفدیپین به مدت دو سال به صورت خوراکی روی موش ها تجویز شد و سرطان زا بودن آن نشان داده نشد. هنگامی که به موش ها قبل از جفت گیری داده شد، نیفدیپین باعث کاهش باروری با دوز تقریبا 30 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان شد. گزارشی از کاهش برگشت پذیر در توانایی اسپرم انسان وجود دارد که از تعداد محدودی از مردان نابارور که دوزهای توصیه شده نیفدیپین را برای اتصال به تخمک و لقاح در شرایط آزمایشگاهی مصرف می کردند، به دست آمده است. مطالعات جهش زایی در داخل بدن منفی بود. حاملگی حاملگی رده C در جوندگان، خرگوش ها و میمون ها، نیفدیپین دارای انواعی از اثرات جنینی سمی، جفت توکسیک، تراتوژنیک و جنینی، از جمله رشد رشد جنین (موش، موش و خرگوش)، ناهنجاری های دیجیتالی (موش و خرگوش های کوچک) و پرزهای کوریونی توسعه نیافته (میمون ها)، جنینی و جنینی مرگ و میر (موش، موش و خرگوش)، حاملگی طولانی مدت (موش صحرایی؛ در گونه های دیگر ارزیابی نشده)، و کاهش بقای نوزادان (موش، در گونه های دیگر ارزیابی نشده است). بر اساس mg/kg یا mg/m2، برخی از دوزهای مرتبط با این اثرات مختلف بالاتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان و برخی کمتر هستند، اما همگی در حدی از آن هستند. ناهنجاری‌های دیجیتالی مشاهده شده در توله‌های خرگوش در معرض نیفدیپین به‌طور چشمگیری شبیه به آن‌هایی است که در نوزادان در معرض فنی‌توئین مشاهده می‌شود و این ناهنجاری‌ها به نوبه خود شبیه به ناهنجاری‌های فالانژیال هستند که شایع‌ترین ناهنجاری است که در کودکان انسان با مواجهه درون رحمی با فنی‌توئین مشاهده می‌شود. از شواهد بالینی موجود، یک خطر خاص قبل از تولد شناسایی نشده است. با این حال، افزایش خفگی پری ناتال، زایمان سزارین، نارس بودن و تاخیر رشد داخل رحمی گزارش شده است. هنگام تجویز نیفدیپین همراه با سولفات منیزیم وریدی در زنان باردار باید نظارت دقیق بر فشار خون انجام شود زیرا احتمال کاهش بیش از حد فشار خون وجود دارد که می تواند به مادر و جنین آسیب برساند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. مادران شیرده نیفدیپین در شیر انسان دفع می شود. به مادران شیرده توصیه می شود هنگام مصرف دارو به نوزاد خود شیر ندهند. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی نیفدیپین در بیماران اطفال ثابت نشده است. مصرف سالمندان اگرچه مطالعات فارماکوکینتیک کوچک افزایش نیمه عمر و افزایش Cmax و AUC را شناسایی کرده اند (به فارماکولوژی بالینی: فارماکوکینتیک و متابولیسم مراجعه کنید)، مطالعات بالینی نیفدیپین شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. بیماران مبتلا به عدم تحمل گالاکتوز از آنجایی که این فرآورده دارویی حاوی لاکتوز است، بیماران مبتلا به مشکلات ارثی نادر عدم تحمل گالاکتوز، کمبود لاکتاز Lapp یا سوء جذب گلوکز-گالاکتوز نباید از این دارو استفاده کنند.

نیفدیپین عمدتاً از طریق متابولیسم دفع می شود و سوبسترای CYP3A است. مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A می‌توانند بر قرار گرفتن در معرض نیفدیپین و در نتیجه اثرات مطلوب و نامطلوب آن تأثیر بگذارند. داده‌های in vitro و in vivo نشان می‌دهند که نیفدیپین می‌تواند متابولیسم داروهایی را که سوبستراهای CYP3A هستند، مهار کند و در نتیجه قرار گرفتن در معرض سایر داروها را افزایش دهد. نیفدیپین یک گشادکننده عروق است و مصرف همزمان سایر داروهای مؤثر بر فشار خون ممکن است منجر به تداخلات فارماکودینامیک شود. مهارکننده‌های CYP3A مهارکننده‌های CYP3A مانند کتوکونازول، فلوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، اریترومایسین (آزیترومایسین، اگرچه از نظر ساختاری به کلاس آنتی‌بیوتیک ماکرولید مربوط می‌شود، اما فاقد مهار بالینی مربوط به CYP3A است)، گریپ‌فروت، نفلوکس، نفلوکس، ایندیناویر، نلفیناویر و ریتوناویر ممکن است در صورت مصرف همزمان منجر به افزایش مواجهه با نیفدیپین شوند. نظارت دقیق و تنظیم دوز ممکن است لازم باشد. در صورت مصرف همزمان با این داروها، نیفدیپین را با کمترین دوز موجود شروع کنید. القاء کننده های قوی CYP3A القاء کننده های قوی CYP3A مانند ریفامپین، ریفابوتین، فنوباربیتال، فنی توئین، کاربامازپین و خارمریم فراهمی زیستی و اثربخشی نیفدیپین را کاهش می دهند. بنابراین نیفدیپین نباید در ترکیب با القا کننده های قوی CYP3A مانند ریفامپین استفاده شود (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). داروهای قلبی عروقی داروهای ضد آریتمی کینیدین: کینیدین سوبسترای CYP3A است و نشان داده شده است که CYP3A را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند. مصرف همزمان دوزهای متعدد کینیدین سولفات، 200 میلی گرم روزانه، و نیفدیپین، 20 میلی گرم در روز، Cmax و AUC نیفدیپین را در داوطلبان سالم به ترتیب با فاکتورهای 2.30 و 1.37 افزایش داد. ضربان قلب در فاصله اولیه پس از تجویز دارو تا 17.9 ضربه در دقیقه افزایش یافت. قرار گرفتن در معرض کینیدین در حضور نیفدیپین تغییر مهمی نداشت. هنگامی که کینیدین به درمان با نیفدیپین اضافه می شود، نظارت بر ضربان قلب و تنظیم دوز نیفدیپین در صورت لزوم توصیه می شود. فلکایناید: تجربه بسیار کمی از مصرف همزمان فلکائینید با نیفدیپین وجود دارد که توصیه می شود مصرف همزمان آن توصیه شود. مسدود کننده های کانال کلسیم دیلتیازم: پیش درمانی داوطلبان سالم با 30 میلی گرم یا 90 میلی گرم روزانه. دیلتیازم p.o. AUC نیفدیپین را پس از یک دوز 20 میلی گرمی نیفدیپین به ترتیب با فاکتورهای 2.2 و 3.1 افزایش داد. مقادیر Cmax مربوط به نیفدیپین به ترتیب با فاکتورهای 2.0 و 1.7 افزایش یافت. هنگام مصرف همزمان دیلتیازم و نیفدیپین باید احتیاط کرد و باید دوز نیفدیپین را کاهش داد. وراپامیل: وراپامیل، یک مهار کننده CYP3A، می تواند متابولیسم نیفدیپین را مهار کند و در طول درمان همزمان، قرار گرفتن در معرض نیفدیپین را افزایش دهد. فشار خون باید کنترل شود و کاهش دوز نیفدیپین در نظر گرفته شود. مهارکننده های ACE بنازپریل: در داوطلبان سالم دریافت کننده دوز واحد 20 میلی گرم نیفدیپین ER و بنازپریل 10 میلی گرم، غلظت پلاسمایی بنازپریلات و نیفدیپین در حضور و غیاب یکدیگر از نظر آماری تفاوت معنی داری نداشت. اثر کاهش فشار خون تنها پس از مصرف همزمان دو دارو مشاهده شد. اثر تاکی کاردی نیفدیپین در حضور بنازپریل کاهش یافت. مسدود کننده های آنژیوتانسین-II ایربسارتان: مطالعات آزمایشگاهی مهار قابل توجهی از تشکیل متابولیت های اکسید شده ایربسارتان توسط نیفدیپین را نشان می دهد. با این حال، در مطالعات بالینی، مصرف همزمان نیفدیپین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک ایربسارتان نداشت. Candesartan: هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعات با candesartan cilexitil همراه با نیفدیپین گزارش نشده است. از آنجا که کاندزارتان به طور قابل توجهی توسط سیستم سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود و در غلظت های درمانی تأثیری بر آنزیم های سیتوکروم P450 ندارد، انتظار نمی رود که تداخل با داروهایی که آنزیم ها را مهار می کنند یا توسط آن متابولیزه می شوند، انجام دهند. بتا بلاکرها قرص نیفدیپین با رهش طولانی مدت زمانی که همراه با بتابلوکرها در 187 بیمار مبتلا به فشار خون بالا در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما تجویز شد، به خوبی تحمل شد. با این حال، گاهی گزارش‌های متون وجود دارد که نشان می‌دهد ترکیب نیفدیپین و داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک ممکن است احتمال نارسایی احتقانی قلب، افت فشار خون شدید یا تشدید آنژین را در بیماران مبتلا به بیماری‌های قلبی عروقی افزایش دهد. نظارت بالینی توصیه می شود و تنظیم دوز نیفدیپین باید در نظر گرفته شود. تیمولول: در صورت مصرف همزمان آنتاگونیست های کلسیم دی هیدروپریریدین مانند نیفدیپین با تیمولول، افت فشار خون بیشتر می شود. مسدودکننده‌های آلفا1 مرکزی دوکسازوسین: داوطلبان سالمی که در یک مطالعه تداخل دوکسازوسین-نیفدیپین با دوز چندگانه شرکت کردند، 2 میلی‌گرم دوکسازوسین q.d دریافت کردند. به تنهایی یا همراه با 20 میلی گرم نیفدیپین ER b.i.d. مصرف همزمان نیفدیپین منجر به کاهش AUC و C max دوکسازوسین به ترتیب به 83% و 86% مقادیر در غیاب نیفدیپین شد. در حضور دوکسازوسین، AUC و Cmax نیفدیپین به ترتیب با فاکتورهای 13/1 و 23/1 افزایش یافت. در مقایسه با تک درمانی نیفدیپین، فشار خون در حضور دوکسازوسین کمتر بود. هنگامی که دوکسازوسین با نیفدیپین تجویز می شود فشار خون باید کنترل شود و کاهش دوز نیفدیپین در نظر گرفته شود. دیژیتال دیگوکسین: تجویز همزمان نیفدیپین و دیگوکسین ممکن است منجر به کاهش کلیرانس شود و در نتیجه غلظت دیگوکسین در پلاسما افزایش یابد. از آنجایی که گزارش‌های جداگانه‌ای از بیماران مبتلا به افزایش سطح دیگوکسین وجود دارد و احتمال تداخل بین دیگوکسین و قرص نیفدیپین طولانی‌مدت وجود دارد، توصیه می‌شود که هنگام شروع، تنظیم و قطع مصرف قرص نیفدیپین، سطح دیگوکسین کنترل شود تا از دیجیتالی‌شدن بیش از حد یا کمتر از حد ممکن جلوگیری شود. ضد ترومبوتیک کومارین: گزارش‌های نادری از افزایش زمان پروترومبین در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد کومارین مصرف می‌کنند و نیفدیپین برای آنها تجویز شده است، گزارش شده است. با این حال، رابطه با نیفدیپین درمانی نامشخص است. مهارکننده‌های تجمع پلاکتی کلوپیدوگرل: با مصرف همزمان کلوپیدوگرل با نیفدیپین، هیچ تداخلات فارماکودینامیکی بالینی قابل توجهی مشاهده نشد. تیروفیبان: مصرف همزمان نیفدیپین تأثیر مهمی در مواجهه با تیروفیبان ایجاد نکرد. سایر دیورتیک ها، مهارکننده های PDE5، آلفا متیل دوپا: نیفدیپین ممکن است اثر کاهش فشار خون این داروهایی که همزمان تجویز می شوند را افزایش دهد.

Nifedipine is a calcium ion influx inhibitor (slow-channel blocker or calcium ion antagonist) which inhibits the transmembrane influx of calcium ions into vascular smooth muscle and cardiac muscle. The contractile processes of vascular smooth muscle and cardiac muscle are dependent upon the movement of extracellular calcium ions into these cells through specific ion channels. Nifedipine selectively inhibits calcium ion influx across the cell membrane of vascular smooth muscle and cardiac muscle without altering serum calcium concentrations. Mechanism of Action The mechanism by which nifedipine reduces arterial blood pressure involves peripheral arterial vasodilatation and, consequently, a reduction in peripheral vascular resistance. The increased peripheral vascular resistance, an underlying cause of hypertension, results from an increase in active tension in the vascular smooth muscle. Studies have demonstrated that the increase in active tension reflects an increase in cytosolic free calcium. Nifedipine is a peripheral arterial vasodilator which acts directly on vascular smooth muscle. The binding of nifedipine to voltage-dependent and possibly receptor-operated channels in vascular smooth muscle results in an inhibition of calcium influx through these channels. Stores of intracellular calcium in vascular smooth muscle are limited and thus dependent upon the influx of extracellular calcium for contraction to occur. The reduction in calcium influx by nifedipine causes arterial vasodilation and decreased peripheral vascular resistance which results in reduced arterial blood pressure. Pharmacokinetics and Metabolism Nifedipine is completely absorbed after oral administration. The bioavailability of nifedipine as nifedipine extended-release tablet relative to immediate-release nifedipine is in the range of 84% to 89%. After ingestion of nifedipine extended-release tablets under fasting conditions, plasma concentrations peak at about 2.5 to 5 hours with a second small peak or shoulder evident at approximately 6 to 12 hours post dose. The elimination half-life of nifedipine administered as nifedipine extended-release tablet is approximately 7 hours in contrast to the known 2 hour elimination half-life of nifedipine administered as an immediate-release capsule. When nifedipine extended-release tablet is administered as multiples of 30 mg tablets over a dose range of 30 mg to 90 mg, the area under the curve (AUC) is dose proportional; however, the peak plasma concentration for the 90 mg dose given as 3 × 30 mg is 29% greater than predicted from the 30 mg and 60 mg doses. Two 30 mg nifedipine extended-release tablets may be interchanged with a 60 mg nifedipine extended-release tablet. Three 30 mg nifedipine extended-release tablets, however, result in substantially higher C max values than those after a single 90 mg nifedipine extended-release tablet. Three 30 mg tablets should, therefore, not be considered interchangeable with a 90 mg tablet. Once daily dosing of nifedipine extended-release tablets under fasting conditions results in decreased fluctuations in the plasma concentration of nifedipine when compared to t.i.d. dosing with immediate-release nifedipine capsules. The mean peak plasma concentration of nifedipine following a 90 mg nifedipine extended-release tablet, administered under fasting conditions, is approximately 115 ng/mL. When nifedipine extended-release tablet is given immediately after a high fat meal in healthy volunteers, there is an average increase of 60% in the peak plasma nifedipine concentration, a prolongation in the time to peak concentration, but no significant change in the AUC. Plasma concentrations of nifedipine when nifedipine extended-release tablet is taken after a fatty meal result in slightly lower peaks compared to the same daily dose of the immediate-release formulation administered in three divided doses. This may be, in part, because nifedipine extended-release tablet is less bioavailable than the immediate-release formulation. Nifedipine is extensively metabolized to highly water soluble, inactive metabolites accounting for 60% to 80% of the dose excreted in the urine. Only traces (less than 0.1% of the dose) of the unchanged form can be detected in the urine. The remainder is excreted in the feces in metabolized form, most likely as a result of biliary excretion. Nifedipine is metabolized via the cytochrome P450 3A4 system. Drugs that are known to either inhibit or induce this enzyme system may alter the first pass or clearance of nifedipine. No studies have been performed with nifedipine extended-release tablets in patients with renal failure; however, significant alterations in the pharmacokinetics of nifedipine immediate-release capsules have not been reported in patients undergoing hemodialysis or chronic ambulatory peritoneal dialysis. Since the absorption of nifedipine from nifedipine extended-release tablets could be modified by renal disease, caution should be exercised in treating such patients. Because nifedipine is metabolized via the cytochrome P450 3A4 system, its pharmacokinetics may be altered in patients with chronic liver disease. Nifedipine extended-release tablets have not been studied in patients with hepatic disease; however, in patients with hepatic impairment (liver cirrhosis), nifedipine has a longer elimination half-life and higher bioavailability than in healthy volunteers. The degree of protein binding of nifedipine is high (92% to 98%). Protein binding may be greatly reduced in patients with renal or hepatic impairment. After administration of nifedipine extended-release tablets to healthy elderly men and women (age >60 years), the mean C max is 36% higher and the average plasma concentration is 70% greater than in younger patients. In healthy subjects, the elimination half-life of a different sustained-release nifedipine formulation was longer in elderly subjects (6.7 h) compared to young subjects (3.8 h) following oral administration. A decreased clearance was also observed in the elderly (348 mL/min) compared to young subjects (519 mL/min) following intravenous administration. Coadministration of nifedipine with grapefruit juice results in up to a 2-fold increase in AUC and C max due to inhibition of CYP3A related first-pass metabolism. Ingestion of grapefruit and grapefruit juice should be avoided while taking nifedipine. Clinical Studies Nifedipine extended-release tablets produced dose-related decreases in systolic and diastolic blood pressure as demonstrated in two double-blind, randomized, placebo-controlled trials in which over 350 patients were treated with nifedipine extended-release tablets, 30, 60 or 90 mg once daily for 6 weeks. In the first study, nifedipine extended-release tablet was given as monotherapy and in the second study, nifedipine extended-release tablet was added to a beta-blocker in patients not controlled on a beta-blocker alone. The mean trough (24 hours post-dose) blood pressure results from these studies are shown below: MEAN REDUCTIONS IN TROUGH SUPINE BLOOD PRESSURE (mmHg) SYSTOLIC/DIASTOLIC NIFEDIPINE EXTENDED-RELEASE DOSE N MEAN TROUGH REDUCTION Placebo response subtracted STUDY 1 30 mg 60 5.3/2.9 60 mg 57 8.0/4.1 90 mg 55 12.5/8.1 STUDY 2 30 mg 58 7.6/3.8 60 mg 63 10.1/5.3 90 mg 62 10.2/5.8 The trough/peak ratios estimated from 24 hour blood pressure monitoring ranged from 41% to 78% for diastolic and 46% to 91% for systolic blood pressure. Hemodynamics Like other slow-channel blockers, nifedipine exerts a negative inotropic effect on isolated myocardial tissue. This is rarely, if ever, seen in intact animals or man, probably because of reflex responses to its vasodilating effects. In man, nifedipine decreases peripheral vascular resistance which leads to a fall in systolic and diastolic pressures, usually minimal in normotensive volunteers (less than 5 to 10 mmHg systolic), but sometimes larger. With nifedipine extended-release tablets, these decreases in blood pressure are not accompanied by any significant change in heart rate. Hemodynamic studies of the immediate-release nifedipine formulation in patients with normal ventricular function have generally found a small increase in cardiac index without major effects on ejection fraction, left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP), or volume (LVEDV). In patients with impaired ventricular function, most acute studies have shown some increase in ejection fraction and reduction in left ventricular filling pressure. Electrophysiologic Effects Although, like other members of its class, nifedipine causes a slight depression of sinoatrial node function and atrioventricular conduction in isolated myocardial preparations, such effects have not been seen in studies in intact animals or in man. In formal electrophysiologic studies, predominantly in patients with normal conduction systems, nifedipine administered as the immediate-release capsule has had no tendency to prolong atrioventricular conduction or sinus node recovery time, or to slow sinus rate.