نیفورتیموکس

LAMPIT در بیماران اطفال (از تولد تا سن کمتر از 18 سال و وزن حداقل 2.5 کیلوگرم) برای درمان بیماری شاگاس (Trypanosomiasis آمریکایی) ناشی از Trypanosoma cruzi نشان داده می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. LAMPIT یک ضد تک یاخته نیتروفوران است که در بیماران اطفال (از تولد تا سن کمتر از 18 سال و وزن حداقل 2.5 کیلوگرم) برای درمان بیماری شاگاس (Trypanosomiasis آمریکایی) که توسط Trypanosoma cruzi ایجاد می شود، استفاده می شود. (1)

• قرص LAMPIT باید همراه با غذا مصرف شود ( 2.1 ) مقدار مصرف LAMPIT در بیماران اطفال (از تولد تا کمتر از 18 سال) (2.2) گروه وزن بدن دوز روزانه کل نیفورتیموکس (mg/kg) 41 کیلوگرم یا بیشتر 8 تا 10 کمتر از 42 کیلوگرم وزن بیشتر از بدن نوزاد 41 تا 1 2.5 کیلوگرم
• قرص LAMPIT را به صورت خوراکی، سه بار در روز همراه با غذا به مدت 60 روز مصرف کنید. (2.2)
• قبل از شروع درمان با LAMPIT ( 2.3 , 8.3 ) یک تست بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری انجام دهید.
• اطلاعات کامل تجویز را برای دستورالعمل‌های مهم تجویزی بیشتر ببینید. (2.1، 2.2، 2.4، 2.5)

2.1 دستورالعمل های اجرایی مهم

• قرص LAMPIT (30 میلی گرم و 120 میلی گرم) برای مصرف خوراکی است و باید همراه با غذا مصرف شود.
• قرص‌های LAMPIT بر اساس وزن بدن بیمار دوز می‌شوند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].
• قرص‌های LAMPIT (30 میلی‌گرم و 120 میلی‌گرم) قرص‌هایی با امتیاز عملکردی هستند که می‌توان آن‌ها را با دست به دو نیم (به ترتیب 15 و 60 میلی‌گرم) در خطوط نمره‌گذاری‌شده تقسیم کرد. قرص‌های LAMPIT را به‌صورت مکانیکی با دستگاه تقسیم‌کننده قرص نشکنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و دستورالعمل‌های استفاده مراجعه کنید].
• قرص های LAMPIT 30 میلی گرم و 120 میلی گرم را می توان به عنوان یک روش تجویز جایگزین برای بیمارانی که نمی توانند قرص ها را قورت دهند، به دوغاب تبدیل کرد [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].
• مصرف الکل را در طول درمان با LAMPIT قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].
• دوره کامل درمان را برای جلوگیری از عود عفونت کامل کنید.
• در صورت فراموشی یک نوبت، دوز فراموش شده را در اسرع وقت همراه با غذا مصرف کنید. با این حال، اگر در عرض 3 ساعت از نوبت بعدی برنامه ریزی شده است، دوز فراموش شده را رها کنید و درمان را طبق تجویز ادامه دهید. برای جبران دوز فراموش شده دوز دوز مصرف نکنید.

2.2 دوز توصیه شده در بیماران اطفال

• قرص LAMPIT (30 میلی گرم و 120 میلی گرم) را به صورت خوراکی سه بار در روز همراه با غذا تجویز کنید.
• مجموع دوزهای توصیه شده روزانه LAMPIT بر اساس وزن بدن بیمار است (جدول 1 را ببینید).
• اگر وزن بدن در طول درمان کاهش یافت، دوز LAMPIT را بر این اساس تنظیم کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• مدت زمان توصیه شده برای درمان با LAMPIT 60 روز است. جدول 1: مجموع دوزهای توصیه شده روزانه LAMPIT بر اساس وزن بدن سن گروه وزن بدن مجموع دوز روزانه نیفورتیموکس (mg/kg) تولد تا کمتر از 18 سال 41 کیلوگرم یا بیشتر 8 تا 10 کمتر از 41 کیلوگرم 10 تا 20 یک نوزاد ترم با وزن بدن برابر 2 T یا برابر با وزن 2 T. دوزهای فردی بر اساس وزن بدن در بیماران اطفال (از تولد تا سن کمتر از 18 سال) وزن بدن (کیلوگرم) دوز (میلی گرم) تعداد قرص LAMPIT 30 میلی گرم در هر دوز (3 x روزانه) تعداد LAMPIT ½ قرص 120 میلی گرم در هر دوز (3 x 1 کیلوگرم روزانه) 5 قرص 5. 4.6 کیلوگرم تا کمتر از 9 کیلوگرم 30 میلی گرم 1 قرص - 9 کیلوگرم تا کمتر از 13 کیلوگرم 45 میلی گرم 1 ½ قرص - 13 کیلوگرم تا کمتر از 18 کیلوگرم 60 میلی گرم 2 قرص ½ قرص 18 کیلوگرم تا کمتر از 22 کیلوگرم 75 میلی گرم 2 ½ قرص — 22 کیلوگرم تا کمتر از 27 کیلوگرم 90 میلی گرم 3 قرص — 27 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم 120 میلی گرم 4 قرص 1 قرص 35 کیلوگرم تا کمتر از 41 کیلوگرم 180 میلی گرم 180 میلی گرم — 1 ½ قرص 2 میلی گرم 1 کیلوگرم کمتر از 41 کیلوگرم تا بیش از 71 کیلوگرم 180 میلی گرم - 1 ½ قرص 71 کیلوگرم تا کمتر از 91 کیلوگرم 240 میلی گرم - 2 قرص 91 کیلوگرم یا بیشتر 300 میلی گرم - 2 ½ قرص در یک نوزاد ترم با وزن بدن بیشتر یا مساوی 2.5 کیلوگرم 2.3 تست بارداری قبل از شروع LAMPIT قبل از شروع درمان با LAMPIT در زنان دارای پتانسیل باروری آزمایش بارداری انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

2.4 دستورالعمل برای تقسیم قرص LAMPIT قرص LAMPIT را به صورت مکانیکی با دستگاه تقسیم تبلت نشکنید. یک خط امتیاز عملکردی برای تقسیم تبلت با دست به شرح زیر استفاده می شود:

• برای جدا کردن تبلت LAMPIT، تبلت را روی یک سطح صاف و با خط امتیاز رو به بالا قرار دهید.
• در حالی که تبلت روی سطح صاف قرار گرفته است، فشار کافی به سمت پایین را با انگشت اشاره در مرکز بالای تبلت وارد کنید تا در امتداد خط امتیاز شکسته شود.

2.5 تهیه دوغاب LAMPIT به عنوان یک روش تجویز جایگزین برای بیمارانی که قادر به بلع کامل یا نصف قرص نیستند، قرص LAMPIT را می توان در آب پراکنده کرد و طبق آنچه در زیر توضیح داده شده است تجویز کرد.

• تقریباً 2.5 میلی لیتر آب را در یک قاشق قرار دهید.
• دوز تجویز شده را در آب قرار دهید.
• اجازه دهید تبلت(ها) متلاشی شود (معمولاً کمتر از 30 ثانیه).
• دوغاب (سوسپانسیون مایع) تشکیل می شود.
• دوغاب را بلافاصله با غذا میل کنید.

قرص LAMPIT به صورت قرص های 30 و 120 میلی گرمی موجود است.

• قرص‌های 30 میلی‌گرمی، زرد، گرد، دو محدب، از نظر عملکردی در یک طرف برای تقسیم قرص به دوزهای مساوی علامت‌گذاری شده و در طرف دیگر با علامت «30» مشخص شده‌اند.
• قرص‌های 120 میلی‌گرمی، زرد، گرد، دو محدب، از نظر عملکردی در یک طرف برای تقسیم قرص به دوزهای مساوی و با علامت «120» در طرف دیگر علامت‌گذاری شده‌اند.
• قرص: 30 میلی گرم (از نظر عملکردی) (3)
• قرص: 120 میلی گرم (از نظر عملکردی) (3)

قرص LAMPIT در موارد زیر منع مصرف دارد:

• بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به نیفورتیموکس یا هر یک از مواد کمکی موجود در LAMPIT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• بیمارانی که در طول درمان الکل مصرف می کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]
• حساسیت مفرط شناخته شده به نیفورتیموکس یا هر یک از مواد کمکی موجود در LAMPIT. (4)
• مصرف الکل در طول درمان (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• پتانسیل برای سمیت ژنی و سرطان زایی. (5.1)
• سمیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. آزمایش بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری توصیه می شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان توصیه کنید که از کاندوم با شرکای زن با پتانسیل باروری استفاده کنند. (2.3، 5.2، 8.1، 8.3)
• بدتر شدن شرایط عصبی و روانی: بیماران با سابقه آسیب مغزی، تشنج، بیماری های روانپزشکی، تغییرات رفتاری جدی ممکن است در هنگام دریافت LAMPIT شرایط خود را بدتر کنند. LAMPIT را تحت نظارت دقیق پزشکی در این بیماران یا در صورت بروز اختلالات عصبی یا واکنش های دارویی روانپزشکی تجویز کنید. (5.3)
• حساسیت بیش از حد: واکنش های افزایش حساسیت از جمله افت فشار خون، آنژیوادم، تنگی نفس، خارش، بثورات پوستی یا سایر واکنش های پوستی شدید با استفاده از نیفورتیموکس گزارش شده است، قطع درمان توصیه می شود. (5.4)
• کاهش اشتها و کاهش وزن: وزن بدن را هر 14 روز یکبار بررسی کنید زیرا ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد. (5.5)
• پورفیری: درمان با مشتقات نیتروفوران، مانند LAMPIT، ممکن است حملات حاد پورفیری را تسریع کند. LAMPIT را تحت نظارت دقیق پزشکی در بیماران مبتلا به پورفیری تجویز کنید. (5.6)

5.1 پتانسیل برای سمیت ژنی و سرطان زایی سمیت ژنی سمیت ژنتیکی LAMPIT در انسان، در شرایط آزمایشگاهی در چندین گونه باکتری و سیستم سلولی پستانداران، و in vivo در جوندگان نشان داده شده است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مطالعه ای که اثر سیتوژنتیکی نیفورتیموکس را در بیماران کودکان 7 ماهه تا 14 ساله مبتلا به بیماری شاگاس ارزیابی کرد، افزایش 13 برابری در انحرافات کروموزومی را نشان داد. سرطان‌زایی سرطان‌زایی در موش‌ها و موش‌هایی که به‌طور مزمن با عوامل نیتروفوران که از نظر ساختاری شبیه به نیفورتیموکس هستند، مشاهده شده است. داده های مشابهی برای LAMPIT گزارش نشده است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مشخص نیست که آیا LAMPIT با سرطان زایی در انسان مرتبط است یا خیر.

5.2 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، LAMPIT می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، نیفورتیموکس به صورت خوراکی در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با کاهش وزن بدن مادر در موش‌ها و سقط جنین، مرگ جنین و اندازه کوچک‌تر بستر در خرگوش‌ها به ترتیب در دوزهای تقریباً معادل و 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده mg/HD در روز (10 میلی‌گرم در هر مولار) در بدن همراه بود. ناهنجاری های جنینی در خرگوش های باردار مشاهده شد که دوزهای نیفورتیموکس کمتر از MRHD دریافت کردند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. قبل از شروع درمان با LAMPIT، آزمایش بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LAMPIT و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز LAMPIT از کاندوم استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.3 بدتر شدن شرایط عصبی و روانپزشکی بیماران با سابقه آسیب مغزی، تشنج، بیماری روانپزشکی یا تغییرات رفتاری جدی ممکن است در هنگام دریافت LAMPIT شرایط خود را بدتر کنند. در این بیماران و در بیمارانی که دچار اختلالات عصبی یا واکنش های دارویی روانپزشکی می شوند، LAMPIT را تحت نظارت دقیق پزشکی تجویز کنید.

5.4 حساسیت مفرط مواردی از حساسیت مفرط در بیماران تحت درمان با نیفورتیموکس گزارش شده است. حساسیت بیش از حد می تواند واکنشی باشد که توسط نیفورتیموکس یا یک پاسخ ایمنی ایجاد شده توسط بیماری شاگاس در طول درمان ایجاد می شود. واکنش های حساسیت مفرط می تواند با افت فشار خون، آنژیوادم (از جمله ادم حنجره یا صورت)، تنگی نفس، خارش، بثورات پوستی یا سایر واکنش های شدید پوستی همراه باشد. در اولین نشانه حساسیت شدید، درمان با LAMPIT را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.5 کاهش اشتها و کاهش وزن کاهش اشتها و کاهش وزن در بیماران تحت درمان با LAMPIT در کارآزمایی های بالینی گزارش شد. در طول درمان با LAMPIT، بیماران ممکن است اشتهای خود را از دست بدهند یا حالت تهوع/استفراغ را تجربه کنند که می تواند منجر به کاهش وزن شود. وزن بدن را هر 14 روز بررسی کنید، زیرا ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.6 پورفیری درمان با مشتقات نیتروفوران، مانند LAMPIT، ممکن است حملات حاد پورفیری را تسریع کند. در بیماران مبتلا به پورفیری، قرص LAMPIT را تحت نظارت دقیق پزشکی تجویز کنید.

مصرف همزمان LAMPIT با الکل ممکن است بروز و شدت عوارض نامطلوب مشابه سایر نیتروفوران ها و ترکیبات نیتروتروسیکلیک را افزایش دهد. LAMPIT در بیمارانی که در طول درمان الکل مصرف می کنند منع مصرف دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی یا مهم زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• پتانسیل برای سمیت ژنتیکی، سرطان زایی و جهش زایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بدتر شدن شرایط عصبی و روانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• کاهش اشتها و کاهش وزن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• پورفیری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (≥5%) استفراغ، درد شکم، سردرد، کاهش اشتها، حالت تهوع، تب و راش است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-888-842-2937 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی که در زیر توضیح داده شده است، قرار گرفتن در معرض LAMPIT را در یک کارآزمایی آینده نگر، تصادفی و دوسوکور منعکس می کند (کارآزمایی 1). 330 بیمار کودک با شواهد سرولوژیک T. عفونت کروزی و بدون علائم قلبی یا گوارشی مرتبط با بیماری شاگاس به طور تصادفی به روش 2:1 به یک رژیم درمانی LAMPIT 60 روزه (n=219) یا 30 روزه (n=111) اختصاص داده شد و یک سال پس از پایان درمان پیگیری شد. LAMPIT سه بار در روز همراه با غذا با استفاده از دوز بر اساس وزن بدن تجویز شد. میانگین مدت درمان برای افراد تحت رژیم 60 روزه 61 روز بود. اکثریت (86.7٪) از جمعیت مورد مطالعه ≥2 تا <18 سال به صورت تصادفی بودند. قطع LAMPIT به دلیل عوارض جانبی در 14 نفر از 330 بیمار (4.2%) به طور کلی، 12 نفر از 219 (5.5%) بیمار در بازوی 60 روزه و 2 نفر از 111 بیمار (1.8%) در بازوی 30 روزه رخ داد. عوارض جانبی برای 213 از 330 بیمار (64.5%) گزارش شد. نسبت بیماران با عوارض جانبی در رژیم 60 روزه (67.1٪) در مقایسه با رژیم 30 روزه (59.5٪) بیشتر بود. اکثر بیماران با عوارض جانبی واکنش های خفیف (76.5٪) یا متوسط ​​(22.0٪) داشتند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده در بیماران تحت درمان با LAMPIT به مدت 60 روز، استفراغ (14.6%)، درد شکمی (13.2%)، سردرد (12.8%)، کاهش اشتها (10.5%)، تهوع (8.2%)، تب (7.3%)، بثورات پوستی (5.5%) بود. عوارض جانبی که در ≥1٪ از بیماران تحت درمان با LAMPIT رخ می دهد در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3 عوارض جانبی گزارش شده در (≥1%) بیماران اطفال مبتلا به بیماری شاگاس در کارآزمایی 1 تحت درمان با LAMPIT به مدت 60 روز کلاس اندام سیستمی عوارض جانبی بروز اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی ائوزینوفیلی 2.7% ناهنجاری 2.3% اختلالات گوارشی در دردهای معده 14.6% 13.2% 8.2% 4.6% اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 7.3% بررسی ها کاهش وزن 2.7% اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 10.5% اختلالات سیستم عصبی سردرد سرگیجه 12.8% 2.7% اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش b کهیر 5.5% 2.3% درد شکمی شامل درد راش و راش و راش و درد در ناحیه شکم به بالا ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش موربیلیفرم و راش پاپولار. سایر عوارض جانبی که در 0.1٪ تا کمتر از 1٪ از بیماران تحت درمان با LAMPIT به مدت 60 روز رخ می دهد شامل استنی، سرگیجه، آرترالژی، میالژی، پارستزی، لرزش، تحریک پذیری، اضطراب، خارش، خستگی، خواب آلودگی، تشنج، سنکوپ، لکوپنی، نوتروپنی است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی داده های ایمنی زیر در طول نظارت پس از بازاریابی نیفورتیموکس از خارج از ایالات متحده، شامل داده های ادبیات برای همه گروه های سنی (جمعیت کودکان و بزرگسالان) به دست آمده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. جدول 4: واکنش‌های نامطلوب پس از بازاریابی در جمعیت‌های اطفال و بزرگسالان تحت درمان با سیستم ارگانی Nifurtimox گزارش شده است. اختلالات استخوانی ضعف عضلانی اختلالات سیستم عصبی فراموشی پلی نوروپاتی اختلالات روانپزشکی بی انگیزگی رفتار روانی اختلال خواب اختلالات خون و سیستم لنفاوی ترومبوسیتوپنی

ایمنی و اثربخشی LAMPIT برای درمان بیماری شاگاس (Trypanosomiasis آمریکایی) ناشی از Trypanosoma cruzi در بیماران کودکان از بدو تولد تا سن کمتر از 18 سال با وزن حداقل 2.5 کیلوگرم ثابت شده است. اثربخشی LAMPIT در بیماران کودکان 0 تا 4 ساله در کارآزمایی 1 بر اساس تبدیل سرمی به منفی در ELISA لیز، ELISA نوترکیب و IHA در 4 سال پس از درمان در مقایسه با بیماران درمان نشده نشان داده شد. اثربخشی LAMPIT در بیماران کودکان 5 تا 18 سال کمتر از اثربخشی ایجاد شده در جمعیت کودکان جوان‌تر برون‌یابی شد. شواهد حمایتی از اثربخشی با تبدیل سرمی به منفی در ELISA F29 ارائه شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی LAMPIT در بیماران کودکان با وزن کمتر از 2.5 کیلوگرم ثابت نشده است.

LAMPIT حاوی nifurtimox، یک ضد تک یاخته است. نام شیمیایی (E)-N-(3-Methyl-1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)-1-(5-nitro-2-furyl)methanimine است. وزن مولکولی 287.29 و فرمول مولکولی آن C 10 H 13 N 3 O 5 S است. فرمول ساختاری این است: قرص های LAMPIT (نیفورتیموکس) قرص های زرد رنگ گرد و دو محدب هستند که هر کدام حاوی 30 میلی گرم یا 120 میلی گرم نیفورتیموکس هستند که برای استفاده خوراکی در نظر گرفته شده است. قرص های 30 میلی گرمی از نظر عملکردی در یک طرف علامت گذاری شده اند و در طرف دیگر با "30" مشخص شده اند. قرص های 120 میلی گرمی از نظر عملکردی در یک طرف علامت گذاری شده و در طرف دیگر با "120" مشخص شده اند. ترکیبات غیرفعال قرص ها به شرح زیر است: کلسیم هیدروژن فسفات دی هیدرات، استئارات منیزیم، نشاسته ذرت، سیلیس کلوئیدی بی آب و سدیم لوریل سولفات. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر Nifurtimox یک داروی ضد تک یاخته است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ نیفورتیموکس و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده، درمان با نیفورتیموکس منجر به افزایش متوسط ​​(بیش از 20 میلی ثانیه) در فاصله QTc نمی شود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب میانگین (%CV) تخمین های AUC nifurtimox بین 1676-2670 میکروگرم در ساعت در لیتر (19-32%) و تخمین های C max بین 425-568 میکروگرم در لیتر (26-50%) پس از تجویز Cha2ga0 در بیماران بزرگسال با دوز تک دوز بود. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در AUC یا C max nifurtimox در دوز 120 میلی گرم هنگام استفاده از دو قرص با قدرت (30 و 120 میلی گرم) یا تجویز به عنوان قرص کامل یا محلول در شرایط تغذیه مشاهده نشد. میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت (T max) نیفورتیموکس در شرایط تغذیه 4 ساعت (محدوده: 2 تا 8 ساعت) بود. اثر غذا به دنبال تجویز تک دوز خوراکی 120 میلی گرم LAMPIT در بیماران بزرگسال شاگاس، nifurtimox C max 68٪ افزایش یافت، AUC 71٪ افزایش یافت و T max با یک وعده غذایی پرچرب (800-1000 کالری، تقریبا 60٪ چربی) در مقایسه با شرایط ناشتا افزایش یافت. توزیع نیفورتیموکس از سد خونی مغزی و همچنین از سد جفتی عبور می کند. اتصال نیفورتیموکس به پروتئین های پلاسما 42 درصد است. حذف میانگین (%CV) تخمین ها برای نیمه عمر حذف نیفورتیموکس بین 2.4-3.6 ساعت (12-37%) بود. متابولیسم متابولیسم نیفورتیموکس عمدتاً از طریق نیترودکتازها انجام می شود. تحقیقات اکتشافی دو متابولیت اصلی غیرفعال دارویی (M-4، M-6) و چندین متابولیت جزئی دیگر را در پلاسمای انسانی ادغام شده شناسایی کردند. M-4 یک کونژوگه سیستئین بازآرایی شده از نیفورتیموکس با نیمه عمر تقریباً 28 ساعت است و فرض بر این است که M-6 با برش هیدرولیتیک قسمت هیدرازون با نیمه عمر تقریباً 10 ساعت تشکیل می شود. دفع پس از تجویز نیفورتیموکس در شرایط تغذیه و ناشتا، تقریباً 44٪ و 27٪ از دوز به ترتیب عمدتاً به عنوان متابولیت در ادرار بازیابی شد. دفع نیفورتیموکس و متابولیت های آن از طریق صفراوی و مدفوع مورد ارزیابی قرار نگرفته است. جمعیت های خاص اثر نارسایی کلیوی یا کبدی بر فارماکوکینتیک نیفورتیموکس ناشناخته است. غلظت خونی نیفورتیموکس در بیماران مبتلا به ESRD افزایش یافت. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی پتانسیل تداخل دارویی نیفورتیموکس انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های سیتوکروم P450 (CYPs): نیفورتیموکس زیرلایه ای از CYP ها نیست. نیفورتیموکس و متابولیت های آن (M-4 یا M-6) مهارکننده یا القاء کننده CYP نیستند. سیستم های حمل و نقل: نیفورتیموکس سوبسترا یا مهارکننده P-گلیکوپروتئین (P-gp) یا پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) نیست و مهارکننده پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATPs)، پروتئین های اکستروژن چند دارویی و سم (MATE) (MATE1/MATE2-KAT3) ارگانیک (MATE1/MATE2-KAT3) و آلی ناقل آلی/MATE3/KAT3 نیست. انتقال دهنده کاتیون 2 (OCT2). متابولیت‌های اصلی (M-4 یا M-6) نیفورتیموکس مهارکننده‌های P-gp، BCRP، OATPs، MATE1، MATE2K، OAT1، OAT3، یا OCT2 در غلظت‌های مرتبط بالینی نیستند.

12.4 مکانیسم اثر میکروبیولوژی مکانیسم اثر نیفورتیموکس به طور کامل شناخته نشده است. مطالعات نشان می‌دهند که نیفورتیموکس توسط نیتوروکتازهای نوع I (غیر حساس به اکسیژن) و نوع II (حساس به اکسیژن) (NTR) متابولیزه/فعال می‌شود که منجر به تولید متابولیت‌های واسطه سمی و/یا گونه‌های اکسیژن فعال می‌شود که باعث آسیب DNA و مرگ سلولی هر دو شکل داخل سلولی و خارج سلولی T. فعالیت ضد میکروبی نیفورتیموکس در برابر هر سه مرحله، تریپوماستیگوت ها، آماستیگوت ها و اپی ماستیگوت های T. cruzi فعال است. با این حال، حساسیت سویه های T. cruzi به nifurtimox، از مناطق مختلف جغرافیایی، ممکن است متفاوت باشد. مقاومت مطالعات آزمایشگاهی پتانسیل ایجاد مقاومت در T. cruzi در برابر نیفورتیموکس را نشان می دهد. به نظر می رسد مکانیسم مقاومت به نیفورتیموکس چند عاملی باشد. نیترودکتاز تریپانوزومی به عنوان یک عامل تعیین کننده مقاومت کلیدی تعریف می شود. از دست دادن کپی ژن، جهش ژن یا کاهش بیان ژن برای کاهش حساسیت T. cruzi در برابر داروهای نیتروتروسیکلیک مانند nifurtimox کافی است. علاوه بر این، مکانیسم های دیگر مقاومت مانند هجوم کمتر دارو یا جریان بیشتر دارو توضیح داده شده است. با این حال، ارتباط بالینی این یافته ها مشخص نیست. مقاومت متقاطع مطالعات غیر بالینی نشان دهنده وجود مقاومت متقاطع بین نیفورتیموکس و بنزنیدازول است. به نظر می رسد که این به دلیل تنظیم پایین NTR نوع I است که در میتوکندری قرار دارد.

Nifurtimox یک داروی ضد تک یاخته است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

مکانیسم اثر نیفورتیموکس به طور کامل شناخته نشده است. مطالعات نشان می‌دهند که نیفورتیموکس توسط نیتوروکتازهای نوع I (غیر حساس به اکسیژن) و نوع II (حساس به اکسیژن) (NTR) متابولیزه/فعال می‌شود که منجر به تولید متابولیت‌های واسطه سمی و/یا گونه‌های اکسیژن فعال می‌شود که باعث آسیب DNA و مرگ سلولی هر دو شکل داخل سلولی و خارج سلولی T.

روابط مواجهه-پاسخ نیفورتیموکس و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده، درمان با نیفورتیموکس منجر به افزایش متوسط ​​(بیش از 20 میلی ثانیه) در فاصله QTc نمی شود.

جذب میانگین (%CV) تخمین های AUC nifurtimox بین 1676-2670 میکروگرم در ساعت در لیتر (19-32%) و Cmax تخمین ها بین 425-568 میکروگرم در لیتر (26-50%) پس از تجویز تک دوز 120 میلی گرم نیفورتیموکس در بیماران بزرگسال با غذا بود. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در AUC یا C max nifurtimox در دوز 120 میلی گرم هنگام استفاده از دو قرص با قدرت (30 و 120 میلی گرم) یا تجویز به عنوان قرص کامل یا محلول در شرایط تغذیه مشاهده نشد. میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت (T max) نیفورتیموکس در شرایط تغذیه 4 ساعت (محدوده: 2 تا 8 ساعت) بود. اثر غذا به دنبال تجویز تک دوز خوراکی 120 میلی گرم LAMPIT در بیماران بزرگسال شاگاس، nifurtimox C max 68٪ افزایش یافت، AUC 71٪ افزایش یافت و T max با یک وعده غذایی پرچرب (800-1000 کالری، تقریبا 60٪ چربی) در مقایسه با شرایط ناشتا افزایش یافت. توزیع نیفورتیموکس از سد خونی مغزی و همچنین از سد جفتی عبور می کند. اتصال نیفورتیموکس به پروتئین های پلاسما 42 درصد است. حذف میانگین (%CV) تخمین ها برای نیمه عمر حذف نیفورتیموکس بین 2.4-3.6 ساعت (12-37%) بود. متابولیسم متابولیسم نیفورتیموکس عمدتاً از طریق نیترودکتازها انجام می شود. تحقیقات اکتشافی دو متابولیت اصلی غیرفعال دارویی (M-4، M-6) و چندین متابولیت جزئی دیگر را در پلاسمای انسانی ادغام شده شناسایی کردند. M-4 یک کونژوگه سیستئین بازآرایی شده از نیفورتیموکس با نیمه عمر تقریباً 28 ساعت است و فرض بر این است که M-6 با برش هیدرولیتیک قسمت هیدرازون با نیمه عمر تقریباً 10 ساعت تشکیل می شود. دفع پس از تجویز نیفورتیموکس در شرایط تغذیه و ناشتا، تقریباً 44٪ و 27٪ از دوز به ترتیب عمدتاً به عنوان متابولیت در ادرار بازیابی شد. دفع نیفورتیموکس و متابولیت های آن از طریق صفراوی و مدفوع مورد ارزیابی قرار نگرفته است. جمعیت های خاص اثر نارسایی کلیوی یا کبدی بر فارماکوکینتیک نیفورتیموکس ناشناخته است. غلظت خونی نیفورتیموکس در بیماران مبتلا به ESRD افزایش یافت. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی پتانسیل تداخل دارویی نیفورتیموکس انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های سیتوکروم P450 (CYPs): نیفورتیموکس زیرلایه ای از CYP ها نیست. نیفورتیموکس و متابولیت های آن (M-4 یا M-6) مهارکننده یا القاء کننده CYP نیستند. سیستم های حمل و نقل: نیفورتیموکس سوبسترا یا مهارکننده P-گلیکوپروتئین (P-gp) یا پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) نیست و مهارکننده پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATPs)، پروتئین های اکستروژن چند دارویی و سم (MATE) (MATE1/MATE2-KAT3) ارگانیک (MATE1/MATE2-KAT3) و آلی ناقل آلی/MATE3/KAT3 نیست. انتقال دهنده کاتیون 2 (OCT2). متابولیت‌های اصلی (M-4 یا M-6) نیفورتیموکس مهارکننده‌های P-gp، BCRP، OATPs، MATE1، MATE2K، OAT1، OAT3، یا OCT2 در غلظت‌های مرتبط بالینی نیستند.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات طولانی مدت سرطان زایی کافی برای nifurtimox انجام نشده است. گزارش شده است که نیتروفوران‌ها که ساختار شیمیایی مشابه نیفورتیموکس دارند در موش‌ها و موش‌ها سرطان‌زا هستند. سمیت ژنتیکی سمیت ژنتیکی نیفورتیموکس در شرایط آزمایشگاهی در چندین گونه باکتری و سیستم سلولی پستانداران و در داخل بدن در پستانداران نشان داده شده است. نیفورتیموکس در سویه های S. typhimurium (TA 98، 100 و 1537) در یک سنجش ایمز جهش زا بود. نیفورتیموکس در لنفوسیت های انسانی در یک روش آزمایشگاهی میکرونوکلئوس ژنوتوکسیک بود. در داخل بدن، nifurtimox برای سمیت ژنی در سنجش میکرونوکلئوس موش، سنجش تبادل کروماتید خواهر موش، و سنجش انحراف کروموزوم انسانی مثبت نشان داده شد. با این حال، در یک مطالعه تبادل کروماتید خواهر در انسان، دوزهای خوراکی نیفورتیموکس باعث افزایش قابل توجهی در فراوانی تبادل کروماتید خواهر در لنفوسیت‌های خون نشد. اختلال در باروری در مطالعه ای که اثرات نیفورتیموکس را بر مورفولوژی بیضه بررسی می کرد، موش های نر که 0.08٪ یا 0.16٪ نیفورتیموکس را در خوراک دام به مدت 14 هفته تغذیه کردند، سمیت بیضه وابسته به دوز شامل مهار کامل اسپرماتوژنز با بالاترین دوز، شواهد عدم بلوغ، نشانه های بلوغ و عدم بلوغ را تجربه کردند. اسپرم با این حال، سلول های بینابینی بدون تغییر بودند، و فیبروز و ارتشاح التهابی مشاهده نشد. نه هفته پس از پایان مواجهه با نیفورتیموکس، تمام اثرات بیضه تقریباً به طور کامل معکوس شد. در یک مطالعه باروری نر و ماده در موش‌های صحرایی، نیفورتیموکس با دوزهای ppm 150 (معادل 7 تا 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم)، پی‌پی‌ام 300 (معادل 15 تا 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)، و 600 پی‌پی‌ام (معادل 1 تا 6 میلی‌گرم در روز) قبل از جفت‌گیری 1 تا 6 هفته قبل از جفت‌گیری 1 تا 6 میلی‌گرم در روز در موش‌های صحرایی، در خوراک رژیم غذایی تجویز شد. باروری نر در موش‌هایی که 30 تا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز نیفورتیموکس تجویز شده بودند کاملاً مهار شد، اما باروری ماده برای همان رژیم دوز تحت تأثیر قرار نگرفت. در یک مطالعه بهبودی، 11 هفته پس از پایان دوز، باروری هنوز در 75 درصد از موش‌های نر که به مدت 32 هفته از نیفورتیموکس استفاده کردند، مهار شد که نشان‌دهنده عدم برگشت‌پذیری کامل بود. دوز نیفورتیموکس در موش های صحرایی نر که با مهار باروری مرتبط نبود، ≤30 میلی گرم/کیلوگرم در روز در نظر گرفته شد که بر اساس مقایسه سطح بدن تقریباً معادل 0.5 برابر MRHD برای نرهای بارور است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کنند. مسمومیت جنینی جنین

• به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه LAMPIT برای جنین توصیه کنید و به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.
• به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در حین مصرف LAMPIT و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].
• به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LAMPIT و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی LAMPIT از کاندوم استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. شیردهی به مادران شیرده توصیه کنید که نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض LAMPIT قرار گرفته اند از نظر استفراغ، بثورات پوستی، کاهش اشتها، تب و تحریک پذیری کنترل کنند [استفاده در جمعیت های خاص (8.2)]. ناباروری به مردان بالقوه باروری توصیه کنید که LAMPIT ممکن است باروری را مختل کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. بدتر شدن شرایط عصبی و روانپزشکی به بیمارانی با سابقه آسیب مغزی، تشنج، بیماری روانپزشکی، تغییرات رفتاری جدی یا در صورت بروز واکنش های عصبی و/یا روانپزشکی دارویی توصیه کنید که قرص LAMPIT فقط تحت نظارت دقیق پزشکی تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1)]. حساسیت بیش از حد به بیماران اطلاع دهید که حساسیت مفرط می تواند واکنشی ناشی از LAMPIT یا یک پاسخ ایمنی ناشی از بیماری شاگاس در طول درمان باشد. واکنش‌های حساسیت مفرط می‌تواند شامل افت فشار خون، آنژیوادم (از جمله ادم حنجره یا صورت)، تنگی نفس، خارش، بثورات پوستی یا سایر واکنش‌های شدید پوستی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مصرف الکل به بیماران توصیه کنید مصرف الکل را در طول درمان با LAMPIT قطع کنند. LAMPIT در بیمارانی که در طول درمان الکل مصرف می کنند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. کاهش اشتها و کاهش وزن به بیماران اطلاع دهید که LAMPIT می تواند باعث کاهش اشتها و کاهش وزن شود. وزن بدن باید هر 14 روز بررسی شود، زیرا ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. پورفیری به بیماران مبتلا به پورفیری توصیه کنید که درمان با مشتقات نیتروفوران، مانند LAMPIT، ممکن است حملات حاد پورفیری را تسریع کند. در بیماران مبتلا به پورفیری، قرص LAMPIT را تحت نظارت دقیق پزشکی تجویز کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. دستورالعمل های مهم تجویز به بیماران توصیه می شود که LAMPIT را با غذا مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید که قرص های LAMPIT را به صورت مکانیکی با دستگاه تقسیم کننده قرص نشکنند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که نمی‌توانند قرص‌ها را قورت دهند، LAMPIT را می‌توان در آب پراکنده کرد و به‌صورت دوغاب به همراه غذا مصرف کرد [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2، 2.5) را ببینید]. توانایی کار با وسایل نقلیه یا ماشین آلات به بیماران اطلاع دهید که اگر ضعف عضلانی یا لرزش در طول درمان با LAMPIT رخ داد، نباید رانندگی کنند، دوچرخه سواری کنند یا از هیچ ابزار یا ماشینی استفاده کنند [به واکنش های نامطلوب (6.1 ] مراجعه کنید. ساخته شده برای: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc., Whippany, NJ230, NJ 079 شرکت داروسازی برای اطلاعات بیشتر، با Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. در Bayer به شماره 1-888-842-2937 تماس بگیرید یا به www.LAMPIT.com مراجعه کنید.