نیلوتینیب

دوز توصیه شده بزرگسالان: Ph+ CML-CP تازه تشخیص داده شده: 300 میلی گرم خوراکی دو بار در روز. Ph+ CML-CP و CML-AP مقاوم یا غیر قابل تحمل: 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز. (2.1) دوز توصیه شده برای کودکان: Ph+ CML-CP یا Ph+ CML-CP به تازگی تشخیص داده شده مقاوم یا عدم تحمل به درمان قبلی TKI: 230 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز، گرد شده به نزدیکترین دوز 50 میلی گرم (تا حداکثر دوز منفرد 400 میلی گرم). (2.1) برای دستورالعمل‌های دوز کامل و دستورالعمل‌های کاهش دوز برای سمیت، دوز و تجویز را ببینید. (2.1) دوز شروع را در بیماران مبتلا به نارسایی اولیه کبدی کاهش دهید. (2.7) بیماران بزرگسال واجد شرایط تازه تشخیص داده شده مبتلا به Ph+ CML-CP که کپسول نیلوتینیب را برای حداقل 3 سال دریافت کرده اند و پاسخ مولکولی پایدار (MR4.5) به دست آورده اند و بیماران مبتلا به Ph+ CML-CP مقاوم یا عدم تحمل به ایماتینیب که کپسول های nilotinib را دریافت کرده اند و ممکن است حداقل 3 سال پاسخ مولکولی داشته باشند (MR4) برای درمان در نظر گرفته شود قطع شدن (2.2، 2.3، 5.16)

2.1 دوز توصیه شده کپسول nilotinib دو بار در روز در فواصل تقریباً 12 ساعته با معده خالی. حداقل 2 ساعت قبل از مصرف دوز و حداقل 1 ساعت بعد از مصرف هیچ غذایی نباید مصرف شود. به بیماران توصیه کنید کپسول ها را به طور کامل با آب قورت دهند [به هشدار جعبه، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کپسول های نیلوتینیب ممکن است همراه با فاکتورهای رشد خونساز مانند اریتروپویتین یا G-CSF در صورت اندیکاسیون بالینی تجویز شوند. در صورت نیاز بالینی، کپسول های نیلوتینیب ممکن است همراه با هیدروکسی اوره یا آناگرلید داده شوند. دوز در بیماران بزرگسال با Ph+ CML-CP تازه تشخیص داده شده دوز توصیه شده کپسول نیلوتینیب 300 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. دوز در بیماران بزرگسال مبتلا به Ph+ CML-CP و CML-AP مقاوم یا غیر قابل تحمل دوز توصیه شده کپسول نیلوتینیب 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. دوز در بیماران اطفال با Ph+CML-CP تازه تشخیص داده شده یا Ph+CML-CP مقاوم یا غیر قابل تحمل دوز توصیه شده کپسول نیلوتینیب برای بیماران اطفال 230 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز است که به نزدیکترین دوز 50 میلی گرم (تا حداکثر دوز تکی 400 میلی گرم) گرد می شود. در صورت نیاز، با ترکیب قوت های مختلف کپسول های نیلوتینیب به دوز مورد نظر برسید. تا زمانی که فواید بالینی مشاهده شد یا تا زمانی که مسمومیت غیر قابل قبول رخ دهد، درمان را ادامه دهید. جدول 1: دوز اطفال کپسول Nilotinib (230 mg/m 2 دو بار در روز، حداکثر یک دوز 400 میلی گرم) سطح بدن تک دوز مجموع دوز روزانه حداکثر تا 0.32 m 2 50 mg 100 mg 0.33 - 0.54 m 2 100 mg 50 mg 200 mg. 300 mg 0.77 - 0.97 m 2 200 mg 400 mg 0.98 - 1.19 m 2 250 mg 500 mg 1.20 - 1.41 m 2 300 mg 600 mg 1.42 - 1.63 m 2 0 350 mg 800 میلی گرم استفاده اضافی در کودکان اطلاعات برای کپسول های TASIGNA (nilotinib) Novartis Pharmaceuticals Corporation تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Novartis Pharmaceuticals Corporation، این محصول دارویی با اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

2.2 قطع درمان پس از پاسخ مولکولی پایدار (MR4.5) بر روی کپسول های Nilotinib واجد شرایط بودن انتخاب بیمار برای قطع درمان بیماران Ph+ CML-CP با رونوشت های معمولی BCR-ABL، که کپسول های nilotinib را برای حداقل 3 سال دریافت کرده اند و پاسخ مولکولار = 5 را دریافت کرده اند. BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS)، ممکن است باشد واجد شرایط برای قطع درمان [به مطالعات بالینی (14.3، 14.4) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به آزمایش‌های مجاز FDA برای تشخیص و اندازه‌گیری رونوشت‌های BCR-ABL برای تعیین واجد شرایط بودن برای قطع درمان در http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. بیماران با رونوشت‌های معمولی BCR-ABL (e13a2/b2a2 یا e14a2/b3a2)، که معیارهای MR4.5 پایدار را کسب می‌کنند، واجد شرایط قطع کپسول‌های نیلوتینیب هستند. پس از قطع درمان، بیماران باید برای از دست دادن احتمال بهبودی مولکولی تحت نظر باشند. از همان آزمایش مجاز FDA برای نظارت مداوم سطوح پاسخ مولکولی در حین خاموش و روشن کردن درمان استفاده کنید. در بیماران مبتلا به Ph+ CML-CP که به تازگی تشخیص داده شده و دارای موارد زیر هستند، قطع مصرف را در نظر بگیرید: تحت درمان با کپسول نیلوتینیب برای حداقل 3 سال، پاسخ مولکولی حداقل MR4.0 (مطابق با = BCR-ABL/ABL ≤ 0.01٪ IS) را برای یک سال قبل از قطع درمان حفظ کرد. (e13a2/b2a2 یا e14a2/b3a2) بدون سابقه فاز تسریع شده یا بحران انفجار بدون سابقه تلاش قبلی برای قطع بهبودی بدون درمان که منجر به عود شود. در بیماران مبتلا به Ph+ CML-CP که نسبت به ایماتینیب مقاوم یا غیر قابل تحمل هستند و به پاسخ مولکولی پایدار (MR4.5) روی کپسول‌های nilotinib که دارای: تحت درمان با کپسول nilotinib برای حداقل 3 سال تحت درمان با ایماتینیب فقط قبل از درمان با کپسول nilotinib به پاسخ مولکولی MR4.5 (مطابق با = BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS) یک MR4.5 را برای حداقل یک سال قبل از بیان دیسکراپی تایید کرد. رونوشت (e13a2/b2a2 یا e14a2/b3a2) بدون سابقه فاز تسریع شده یا بحران انفجار بدون سابقه تلاش قبلی برای قطع بهبودی بدون درمان که منجر به عود شود. سطوح رونوشت BCR-ABL و شمارش کامل خون (CBC) را با تفاوت در بیمارانی که درمان با کپسول نیلوتینیب را به صورت ماهانه به مدت یک سال، سپس هر 6 هفته برای سال دوم و هر 12 هفته پس از آن قطع کرده‌اند، کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]. پس از از دست دادن MR4.0 (مطابق با = BCR-ABL/ABL ≤ 0.01٪ IS) در طول فاز بدون درمان، سطوح رونوشت BCR-ABL را هر 2 هفته یکبار کنترل کنید تا زمانی که سطوح BCR-ABL کمتر از پاسخ مولکولی اصلی [(MMR)، متناظر با MR3.0 یا = BCR-1≤ISA] برای قطعی BCR-ABL/ABL کمتر باقی بماند. اندازه گیری ها سپس بیمار می تواند به برنامه مانیتورینگ اصلی ادامه دهد.

2.3 شروع مجدد درمان در بیمارانی که پس از قطع درمان با کپسول های نیلوتینیب، پاسخ مولکولی خود را از دست می دهند، بیماران تازه تشخیص داده شده که MMR را از دست می دهند، باید در مدت 4 هفته در سطح دوز قبل از قطع درمان، درمان را مجدداً شروع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.16)]. بیمارانی که درمان با کپسول نیلوتینیب را مجدداً شروع می‌کنند باید سطح رونوشت BCR-ABL خود را به صورت ماهانه تا زمانی که پاسخ مولکولی اصلی دوباره برقرار شود و پس از آن هر 12 هفته یکبار کنترل شوند. بیماران مقاوم یا عدم تحمل نسبت به درمان قبلی که شامل ایماتینیب با از دست دادن تایید شده MR4.0 (2 اقدام متوالی جدا شده با حداقل 4 هفته نشان دهنده از دست دادن MR4.0) یا از دست دادن MMR هستند، باید درمان را در مدت 4 هفته در سطح دوز قبل از قطع درمان مجدداً شروع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. بیمارانی که درمان با کپسول نیلوتینیب را مجدداً شروع می‌کنند، باید سطح رونوشت BCR-ABL خود را تا زمانی که پاسخ مولکولی اصلی قبلی یا MR4.0 دوباره برقرار شود و پس از آن هر 12 هفته یکبار کنترل شوند.

2.4 اصلاح دوز برای طولانی شدن فاصله QT برای تنظیم دوز برای طولانی شدن فاصله QT به جدول 2 مراجعه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. جدول 2: تنظیم دوز برای بیماران بزرگسال و کودکان با درجه طولانی شدن QT طولانی شدن QTc ECGهای تنظیم دوز با QTc بیشتر از 480 میلی ثانیه 1. از مصرف کپسول نیلوتینیب خودداری کنید، و آنالیز پتاسیم و منیزیم سرم را انجام دهید و اگر کمتر از حد نرمال است، آن را با مکمل‌ها در محدوده طبیعی اصلاح کنید. مصرف همزمان دارو باید بررسی شود. 2. اگر QTcF به کمتر از 450 میلی‌ثانیه و در 20 میلی‌ثانیه از شروع شروع شد، ظرف 2 هفته با دوز قبلی از سر بگیرید. 3. اگر QTcF بین 450 میلی‌ثانیه و 480 میلی‌ثانیه بعد از 2 هفته باشد، دوز را به 400 میلی‌گرم یک بار در روز در بزرگسالان و 230 میلی‌گرم بر متر مربع یک بار در روز در بیماران اطفال کاهش دهید. 4. اگر پس از کاهش دوز به 400 میلی گرم یک بار در روز در بزرگسالان و 230 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز در بیماران اطفال، QTcF به بیش از 480 میلی ثانیه برمی گردد، مصرف کپسول نیلوتینیب را قطع کنید. 5. ECG باید تقریباً 7 روز پس از هر تنظیم دوز تکرار شود. مخفف: نوار قلب، الکتروکاردیوگرام.

2.5 اصلاحات دوز برای سرکوب میلوتینیب دوز کپسول های نیلوتینیب را برای سمیت های خونی (نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی) که به سرطان خون زمینه ای مرتبط نیستند، خودداری یا کاهش دهید (جدول 3) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جدول 3: تنظیمات دوز برای تشخیص نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی درجه سرکوب میلوسیتوپنی تنظیم دوز بیماران بزرگسال مبتلا به:

• Ph+ CML تازه تشخیص داده شده در فاز مزمن با 300 میلی گرم دو بار در روز ANC کمتر از 1.0 × 10 9 / L و / یا تعداد پلاکت ها کمتر از 50 x 10 9 / L 1. کپسول های nilotinib را قطع کنید و شمارش خون را کنترل کنید.
• Ph+ CML مقاوم یا غیر قابل تحمل در فاز مزمن یا فاز تسریع شده با 400 میلی گرم دو بار در روز. 2. اگر ANC بیشتر از 1.0 × 10 9 / L و پلاکت ها بیشتر از 50 x 10 9 / L بود، در عرض 2 هفته با دوز قبلی از سر بگیرید. 3. اگر شمارش خون برای بیش از 2 هفته پایین ماند، دوز را به 400 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. بیماران اطفال مبتلا به:
• Ph+ CML تازه تشخیص داده شده در فاز مزمن در mg/m2 230 دو بار در روز ANC کمتر از 1.0 x 109/L و/یا تعداد پلاکت کمتر از 50 x 109/L 1. کپسول های nilotinib را قطع کنید و شمارش خون را کنترل کنید.
• Ph+ CML مقاوم یا غیر قابل تحمل در فاز مزمن با دوز mg/m2 230 دو بار در روز. 2. اگر ANC بیشتر از 1.5×109/L و/یا پلاکت‌ها بیش از 75×109/L بود، در عرض 2 هفته با دوز قبلی از سر بگیرید. 3. اگر شمارش خون برای بیش از 2 هفته پایین بماند، ممکن است کاهش دوز به 230 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز لازم باشد. 4. اگر رویدادی پس از کاهش دوز رخ داد، درمان را قطع کنید. اختصارات: ANC، تعداد مطلق نوتروفیل؛ Ph+ CML، لوسمی میلوئید مزمن کروموزوم فیلادلفیا مثبت.

2.6 اصلاحات دوز برای ناهنجاری های انتخابی غیرهماتولوژیک آزمایشگاهی و سایر مسمومیت ها برای تنظیم دوز برای افزایش لیپاز، آمیلاز، بیلی روبین، و/یا ترانس آمینازهای کبدی به جدول 4 مراجعه کنید. جدول 4: تنظیم دوز برای ناهنجاری های انتخابی غیرهماتولوژیک آزمایشگاهی درجه ناهنجاری آزمایشگاهی غیر هماتولوژیک تنظیم دوز افزایش لیپاز یا آمیلاز سرم بیشتر یا مساوی با بیماران بزرگسال درجه 3: 1. کپسول های nilotinib را خودداری کنید و لیپاز یا آمیلاز سرم را کنترل کنید. 2. اگر لیپاز یا آمیلاز سرم به کمتر از یا مساوی درجه 1 برگشت، درمان را با 400 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بیماران اطفال: 1. قطع کپسول های نیلوتینیب تا زمانی که رویداد به کمتر یا مساوی درجه 1 برگردد. اگر دوز قبلی 230 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز بود، درمان را قطع کنید. افزایش بیلی روبین بیشتر یا مساوی درجه 3 در بیماران بزرگسال و بیشتر یا مساوی درجه 2 در بیماران اطفال بیماران بزرگسال: 1. مصرف کپسول نیلوتینیب را خودداری کنید و بیلی روبین را کنترل کنید. 2. اگر بیلی روبین به کمتر یا مساوی درجه 1 بازگشت، درمان را با 400 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بیماران اطفال: 1. مصرف کپسول های نیلوتینیب را تا زمانی که این رویداد به درجه 1 یا کمتر از آن بازگردد قطع کنید. اگر دوز قبلی 230 میلی گرم در متر مربع یک بار در روز بود، درمان را قطع کنید و بهبودی کمتر از یا مساوی درجه 1 بیش از 28 روز طول می کشد. افزایش ترانس آمینازهای کبدی بیشتر یا مساوی با بیماران بزرگسال درجه 3: 1. از مصرف کپسول نیلوتینیب خودداری کنید و ترانس آمینازهای کبدی را کنترل کنید. 2. اگر ترانس آمینازهای کبدی به کمتر از یا مساوی درجه 1 برگشت، درمان را با 400 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بیماران اطفال: 1. قطع کپسول نیلوتینیب تا زمانی که رویداد به کمتر یا مساوی درجه 1 برگردد. اگر دوز قبلی 230 میلی گرم در متر مربع یک بار در روز بود، درمان را قطع کنید و بهبودی کمتر از یا مساوی درجه 1 بیش از 28 روز طول می کشد. اگر سمیت غیرهماتولوژیک متوسط ​​یا شدید از نظر بالینی ایجاد شود (از جمله احتباس شدید مایعات از نظر پزشکی)، برای تنظیم دوز به جدول 5 مراجعه کنید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. جدول 5: تنظیم دوز برای سایر مسمومیت های غیر هماتولوژیک درجه "سایر سمیت های غیر هماتولوژیک" تنظیم دوز سایر مسمومیت های غیر هماتولوژیک بالینی متوسط ​​یا شدید بیماران بزرگسال: 1. کپسول های nilotinib را تا رفع سمیت خودداری کنید. 2. اگر دوز قبلی 300 میلی گرم دو بار در روز در بیماران بزرگسالی که به تازگی CML-CP تشخیص داده شده یا 400 میلی گرم دو بار در روز در بیماران بالغ با CML-CP و CML-AP مقاوم یا غیر قابل تحمل، درمان را با 400 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. 3. اگر دوز قبلی 400 میلی گرم یک بار در روز در بیماران بزرگسال بود، درمان را قطع کنید. 4. اگر از نظر بالینی مناسب است، افزایش مجدد دوز را به 300 میلی گرم (Ph+CML-CP تازه تشخیص داده شده) یا 400 میلی گرم (مقاومت یا عدم تحمل Ph+ CML-CP و CML-AP) دو بار در روز در نظر بگیرید. بیماران اطفال: 1. مصرف کپسول نیلوتینیب را تا رفع سمیت قطع کنید. 2. اگر دوز قبلی 230 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز بود، درمان را با 230 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز از سر بگیرید. اگر دوز قبلی 230 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز بود، درمان را قطع کنید. 3. در صورت مناسب بودن بالینی، افزایش مجدد دوز را به mg/m2 230 دو بار در روز در نظر بگیرید. اختصارات: CML-AP، فاز تسریع شده لوسمی میلوئید مزمن. CML-CP، لوسمی میلوئید مزمن- فاز مزمن. Ph+، کروموزوم فیلادلفیا مثبت.

2.7 تغییر دوز برای نارسایی کبدی در صورت امکان، درمان های جایگزین را در نظر بگیرید. اگر کپسول های نیلوتینیب باید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تجویز شود، کاهش دوز زیر را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]: جدول 6: تنظیم دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی تشخیص درجه نارسایی کبدی تنظیم دوز Ph+ CML تازه تشخیص داده شده در فاز مزمن خفیف (Child-Pugh A)، متوسط ​​(Child-Pugh B) یا شدید (Child-Pugh C) دوز را به 20 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. بر اساس میزان تحمل، دوز را به 300 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید. Ph+ CML مقاوم یا غیر قابل تحمل در فاز مزمن یا فاز تسریع شده خفیف یا متوسط ​​دوز را به 300 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. بر اساس میزان تحمل، دوز را به 400 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید. شدید دوز را به 200 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. بر اساس میزان تحمل، دوز را به 300 میلی گرم دو بار در روز و سپس به 400 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید.

2.8 تغییر دوز با مهارکننده های قوی CYP3A4 همزمان از استفاده همزمان از مهارکننده های قوی CYP3A4 خودداری کنید. در صورت نیاز به درمان با هر یک از این عوامل، درمان با کپسول نیلوتینیب را قطع کنید. اگر به بیماران باید یک مهارکننده قوی CYP3A4 تجویز شود، دوز را به 300 میلی گرم یک بار در روز در بیماران مبتلا به Ph+ CML مقاوم یا غیر قابل تحمل یا در بیماران مبتلا به Ph+ CML-CP به 200 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. با این حال، هیچ داده بالینی در مورد این تنظیم دوز در بیمارانی که مهارکننده‌های قوی CYP3A4 دریافت می‌کنند، وجود ندارد. در صورت قطع مصرف مهارکننده قوی، قبل از تنظیم دوز کپسول های نیلوتینیب به سمت بالا و تا دوز مشخص شده، یک دوره شستشو را در نظر بگیرید. برای بیمارانی که نمی‌توانند از استفاده از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 اجتناب کنند، از نظر طولانی‌تر شدن فاصله QT به دقت تحت نظر باشند [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7.1، 7.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سرکوب عضلانی: شمارش کامل خون (CBC) را در طول درمان کنترل کنید و با قطع درمان یا کاهش دوز آن را مدیریت کنید. (5.1) رویدادهای انسداد عروق قلبی و شریانی: ارزیابی وضعیت قلبی عروقی، نظارت و مدیریت عوامل خطر قلبی عروقی در طول درمان با کپسول نیلوتینیب. (5.4) پانکراتیت و افزایش لیپاز سرم: لیپاز سرم را کنترل کنید. اگر افزایش با علائم شکمی همراه باشد، دوز مصرفی را قطع کنید و تشخیص مناسب را برای حذف پانکراتیت در نظر بگیرید. (5.5) سمیت کبدی: آزمایشات عملکرد کبدی را ماهانه یا طبق علائم بالینی کنترل کنید. (5.6) ناهنجاری های الکترولیت: کپسول های نیلوتینیب می توانند باعث هیپوفسفاتمی، هیپوکالمی، هیپرکالمی، هیپوکلسمی و هیپوناترمی شوند. قبل از شروع کپسول نیلوتینیب، ناهنجاری های الکترولیت را اصلاح کنید و در طول درمان به طور دوره ای نظارت کنید. (5.7) سندرم لیز تومور: قبل از شروع درمان با کپسول های نیلوتینیب، هیدراتاسیون کافی و سطح اسید اوریک را صحیح نگه دارید. (5.8) خونریزی: خونریزی از هر ناحیه ممکن است رخ دهد. به بیماران توصیه کنید که علائم و نشانه های خونریزی را گزارش کنند و در صورت نیاز از نظر پزشکی آن را مدیریت کنند. از نظر پزشکی مدیریت کنید (5.13) اثرات بر رشد و تکامل در بیماران اطفال: تأخیر رشد در بیماران کودکان تحت درمان با کپسول نیلوتینیب گزارش شده است. نظارت بر رشد و نمو در بیماران اطفال. (5.14) مسمومیت جنینی- جنینی: به زنان دارای پتانسیل باروری و خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.15، 8.1، 8.3) قطع درمان: بیماران باید رونوشت های معمولی BCR-ABL داشته باشند. برای تعیین واجد شرایط بودن برای قطع باید از یک آزمایش مجاز FDA با محدودیت تشخیص کمتر از MR4.5 استفاده شود. بیماران باید به طور مکرر توسط آزمایش مجاز FDA برای تشخیص از دست دادن احتمالی بهبودی تحت نظارت قرار گیرند. (5.16)

5.1 سرکوب عضلانی درمان با کپسول های نیلوتینیب می تواند باعث ترومبوسیتوپنی درجه 3/4، نوتروپنی و کم خونی شود. CBC را هر 2 هفته یکبار برای 2 ماه اول انجام دهید و سپس هر ماه یکبار یا مطابق با علائم بالینی. سرکوب عضلانی عموماً برگشت‌پذیر بود و معمولاً با قطع کپسول‌های نیلوتینیب به طور موقت یا کاهش دوز کنترل می‌شد [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.2 طولانی شدن QT نشان داده شده است که کپسول های Nilotinib رپلاریزاسیون بطن قلب را همانطور که با فاصله QT در الکتروکاردیوگرام سطحی (ECG) اندازه گیری می شود و به روشی وابسته به غلظت اندازه گیری می شود [رجوع کنید به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2)]. طولانی شدن فاصله QT می تواند منجر به نوعی تاکی کاردی بطنی به نام تورساد د پوینت شود که ممکن است منجر به سنکوپ، تشنج و/یا مرگ شود. الکتروکاردیوگرام باید در ابتدا، 7 روز پس از شروع کپسول های نیلوتینیب، و به صورت دوره ای مطابق با اندیکاسیون بالینی و پس از تنظیم دوز انجام شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید. کپسول های نیلوتینیب نباید در بیمارانی که هیپوکالمی، هیپومنیزیمی یا سندرم QT طولانی دارند استفاده شود. قبل از شروع کپسول نیلوتینیب و به صورت دوره ای، سطح الکترولیت، کلسیم و منیزیم خون را آزمایش کنید. هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی باید قبل از شروع کپسول های نیلوتینیب اصلاح شود و این الکترولیت ها باید به طور دوره ای در طول درمان کنترل شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. زمانی که کپسول‌های نیلوتینیب به‌طور نامناسب با غذا و/یا مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و/یا محصولات دارویی با پتانسیل شناخته شده برای طولانی‌کردن QT مصرف می‌شوند، طولانی شدن قابل‌توجه فاصله QT ممکن است رخ دهد. بنابراین، از مصرف همزمان با غذا باید اجتناب شود و از مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و/یا محصولات دارویی با پتانسیل شناخته شده برای طولانی‌کردن QT باید اجتناب شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید]. وجود هیپوکالمی و هیپومنیزیمی ممکن است فاصله QT را بیشتر طولانی کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.12) مراجعه کنید].

5.3 مرگ های ناگهانی مرگ های ناگهانی در 0.3 درصد از بیماران مبتلا به CML تحت درمان با کپسول نیلوتینیب در مطالعات بالینی 5661 بیمار گزارش شده است. وقوع نسبی زودهنگام برخی از این مرگ‌ها نسبت به شروع مصرف کپسول‌های نیلوتینیب، این احتمال را مطرح می‌کند که ناهنجاری‌های رپلاریزاسیون بطنی ممکن است در بروز آن‌ها نقش داشته باشد.

5.4 رویدادهای انسداد عروق قلبی و شریانی حوادث قلبی عروقی، از جمله رویدادهای انسداد عروق شریانی، در یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده در بیماران CML تازه تشخیص داده شده گزارش شد و در گزارش های پس از بازاریابی بیمارانی که درمان با کپسول نیلوتینیب دریافت می کردند، مشاهده شد [به واکنش های جانبی مراجعه کنید (6.1). با میانگین زمان درمان 60 ماه در کارآزمایی بالینی، حوادث قلبی عروقی، از جمله حوادث انسداد عروق شریانی، به ترتیب در 9% و 15% بیماران در بازوهای 300 و 400 میلی‌گرم نیلوتینیب دو بار در روز و در 3.2 درصد در بازوی ایماتینیب رخ داد. این موارد شامل مواردی از حوادث قلبی عروقی، از جمله حوادث قلبی مرتبط با بیماری ایسکمیک قلبی (5٪ و 9٪ در کپسول nilotinib 300 میلی گرم و 400 میلی گرم دو بار در روز، به ترتیب، و 2.5٪ در بازوی ایماتینیب)، بیماری انسداد شریان محیطی (3.6٪ و 2.9٪ کپسول nilotinib دو برابر و 2.9٪ در کپسول nilotinib دو بار در روز). بازوهای روزانه، به ترتیب، و 0٪ در بازوی ایماتینیب)، و ایسکمیک وقایع عروق مغزی (به ترتیب 1.4 و 3.2 درصد در بازوهای نیلوتینیب 300 میلی گرم و 400 میلی گرم دو بار در روز و 0.7 درصد در بازوی ایماتینیب). اگر علائم یا علائم حاد حوادث قلبی عروقی رخ داد، به بیماران توصیه کنید که فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. وضعیت قلبی عروقی بیماران باید ارزیابی شود و عوامل خطر قلبی عروقی باید در طول درمان با کپسول نیلوتینیب بر اساس دستورالعمل‌های استاندارد تحت نظارت و کنترل فعال قرار گیرند [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.4)].

5.5 پانکراتیت و افزایش لیپاز سرم کپسول های Nilotinib می توانند باعث افزایش لیپاز سرم شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران با سابقه قبلی پانکراتیت ممکن است در معرض خطر افزایش لیپاز سرم باشند. اگر افزایش لیپاز با علائم شکمی همراه باشد، دوز را قطع کنید و تشخیص های مناسب را برای حذف پانکراتیت در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. سطح لیپاز سرم را به صورت ماهانه یا طبق علائم بالینی آزمایش کنید.

5.6 سمیت کبدی کپسول های Nilotinib ممکن است منجر به سمیت کبدی شوند که با افزایش بیلی روبین، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و آلکالین فسفاتاز اندازه گیری می شود. افزایش درجه 3-4 بیلی روبین، AST و ALT با فراوانی بیشتری در کودکان نسبت به بزرگسالان گزارش شده است. آزمایشات عملکرد کبدی را به صورت ماهانه یا همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] و پس از تنظیم دوز. [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.7 ناهنجاری های الکترولیت استفاده از کپسول های نیلوتینیب می تواند باعث هیپوفسفاتمی، هیپوکالمی، هیپرکالمی، هیپوکلسمی و هیپوناترمی شود. قبل از شروع کپسول نیلوتینیب و در طول درمان، ناهنجاری های الکترولیت را اصلاح کنید. این الکترولیت ها را به طور دوره ای در طول درمان کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

5.8 سندرم لیز تومور موارد سندرم لیز تومور (TLS) در بیماران تحت درمان با کپسول نیلوتینیب با CML مقاوم یا غیر قابل تحمل گزارش شده است. پیشرفت بیماری بدخیم، تعداد بالای گلبول های سفید خون (WBC) و/یا کم آبی در اکثر این موارد وجود داشت. به دلیل پتانسیل TLS، قبل از شروع درمان با کپسول نیلوتینیب، هیدراتاسیون کافی را حفظ کنید و سطح اسید اوریک را اصلاح کنید.

5.9 خونریزی حوادث خونریزی دهنده جدی، از جمله حوادث کشنده، در بیماران مبتلا به CML تحت درمان با کپسول نیلوتینیب رخ داده است. در یک کارآزمایی تصادفی بر روی بیماران مبتلا به Ph+CML تازه تشخیص داده شده در فاز مزمن با مقایسه کپسول های نیلوتینیب و ایماتینیب، خونریزی درجه 3 یا 4 در 1.1 درصد از بیماران در بازوی کپسول نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز، در 1.8 درصد از بیماران در بازوی نیلوتینیب دو بار در روز، در 1.8 درصد از بیماران در بازوی 0 میلی گرمی و 4 درصد در بازوی 0 کپسول نیلوتینیب رخ داد. بازوی ایماتینیب خونریزی گوارشی در 2.9٪ و 5٪ از بیماران در بازوهای nilotinib 300 میلی گرم دو بار در روز و 400 میلی گرم دو بار در روز و در 1.4٪ از بیماران در بازوی imatinib به ترتیب رخ داد. رویدادهای درجه 3 یا 4 به ترتیب در 0.7٪ و 1.4٪ از بیماران در بازوهای nilotinib 300 mg دو بار در روز و 400 mg دو بار در روز و در هیچ بیمار در بازوی imatinib رخ نداد. علائم و نشانه های خونریزی را تحت نظر داشته باشید و در صورت نیاز از نظر پزشکی کنترل کنید.

5.10 گاسترکتومی کامل از آنجایی که قرار گرفتن در معرض کپسول های نیلوتینیب در بیماران مبتلا به گاسترکتومی کامل کاهش می یابد، نظارت بیشتر بر این بیماران انجام شود. افزایش دوز یا درمان جایگزین را در بیماران مبتلا به گاسترکتومی کامل در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.11 لاکتوز از آنجایی که کپسول ها حاوی لاکتوز هستند، کپسول های nilotinib برای بیماران مبتلا به مشکلات ارثی نادر عدم تحمل گالاکتوز، کمبود شدید لاکتاز با درجه شدید عدم تحمل محصولات حاوی لاکتوز یا سوء جذب گلوکز-گالاکتوز توصیه نمی شود.

5.12 نظارت بر آزمایشات آزمایشگاهی شمارش کامل خون باید هر 2 هفته یکبار در 2 ماه اول و سپس ماهانه پس از آن انجام شود. پانل های شیمی شامل الکترولیت ها، کلسیم، منیزیم، آنزیم های کبدی، پروفایل لیپیدی و گلوکز را قبل از درمان و به صورت دوره ای انجام دهید. الکتروکاردیوگرام باید در ابتدا، 7 روز پس از شروع و پس از آن به صورت دوره ای و همچنین به دنبال تنظیم دوز انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پروفایل لیپیدی و گلوکز را به صورت دوره ای در طول سال اول درمان با کپسول نیلوتینیب و حداقل سالیانه در طول درمان مزمن کنترل کنید. در صورت نیاز به درمان با هر مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA (یک عامل کاهش دهنده چربی) برای درمان افزایش چربی، پتانسیل تداخل دارویی-دارویی را قبل از شروع درمان ارزیابی کنید زیرا برخی از مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز توسط مسیر CYP3A4 متابولیزه می‌شوند [71 را ببینید تداخلات دارویی). سطح گلوکز را قبل از شروع درمان با کپسول های نیلوتینیب ارزیابی کنید و در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است نظارت کنید. اگر نتایج آزمایش، درمان را ایجاب کند، پزشکان باید از استانداردهای محلی عمل و دستورالعمل های درمانی خود پیروی کنند.

5.13 احتباس مایعات در کارآزمایی تصادفی شده در بیماران مبتلا به Ph+ CML تازه تشخیص داده شده در فاز مزمن، احتباس مایع شدید (درجه 3 یا 4) به ترتیب در 3.9٪ و 2.9٪ از بیمارانی که کپسول نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز و 400 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کردند و در 2٪ بیماران دریافت کننده imatib رخ داد. افیوژن (شامل افیوژن پلور، افیوژن پریکارد، آسیت) یا ادم ریوی در 2.2% و 1.1% از بیمارانی که به ترتیب کپسول نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز و 400 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کردند و در 2.1% از بیماران دریافت کننده imatinib مشاهده شد. افیوژن در 0.7٪ و 0.4٪ از بیمارانی که کپسول نیلوتینیب 300 میلی گرم دو بار در روز و 400 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کردند، به ترتیب شدید (درجه 3 یا 4) بود و در هیچ بیمارانی که ایماتینیب دریافت می کردند. رویدادهای مشابهی نیز در گزارش های پس از بازاریابی مشاهده شد. در طول درمان با کپسول نیلوتینیب، بیماران را از نظر علائم احتباس شدید مایعات (مانند افزایش ناگهانی وزن یا تورم غیرمنتظره) و علائم اختلال تنفسی یا قلبی (مانند تنگی نفس) تحت نظر بگیرید. اتیولوژی را ارزیابی کرده و بیماران را بر اساس آن درمان کنید.

5.14 اثرات بر رشد و تکامل در بیماران اطفال تأخیر رشد در بیماران اطفال مبتلا به Ph+ CML در فاز مزمن تحت درمان با کپسول نیلوتینیب گزارش شده است. در یک کارآزمایی اطفال با 58 بیمار مبتلا به Ph+ CML در فاز مزمن با قرار گرفتن در معرض متوسط ​​56.7 ماه، کاهش سرعت رشد (تقاطع حداقل دو خط صدک اصلی از خط پایه) در هشت بیمار مشاهده شد: پنج نفر (9%) از دو خط صدک اصلی از خط پایه عبور کردند و سه (5%) از سه خط صدک اصلی عبور کردند (از خط پایه: 5، 10، 25، 50، 75، 90 و 95). کاهش رشد در کودکانی که در ابتدا کمتر از 12 سال سن داشتند، بارزتر بود. عوارض جانبی مرتبط با تاخیر رشد در 3 بیمار (5%) گزارش شد. نظارت بر رشد و نمو در بیماران اطفال دریافت کننده کپسول نیلوتینیب.

5.15 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، کپسول‌های نیلوتینیب می‌توانند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شوند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز nilotinib به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی باعث پیامدهای رشدی نامطلوب، از جمله مرگ‌ومیر جنین-جنین/ اثرات جنینی (پاپیلای کوچک کلیه، ادم جنین و تغییرات اسکلتی) در موش‌ها و افزایش جذب جنین‌ها و تغییرات تقریباً در ناحیه اسکلتی جنین در AU شد. و به ترتیب 0.5 برابر AUC در بیماران دریافت کننده دوز توصیه شده. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 14 روز پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

5.16 نظارت بر سطوح رونوشت BCR-ABL نظارت بر سطوح رونوشت BCR-ABL در بیمارانی که کپسول نیلوتینیب را قطع کردند سطوح رونوشت BCR-ABL را در بیماران واجد شرایط برای قطع درمان با استفاده از آزمایش مجاز FDA که برای اندازه‌گیری سطوح پاسخ مولکولی با حداقل حساسیت MCRR-BLA با حداقل حساسیت MCRR-BLA. 0.0032٪ IS). در بیمارانی که درمان با کپسول نیلوتینیب را قطع می‌کنند، سطح رونوشت BCR-ABL را به‌مدت یک سال ماهانه، سپس هر 6 هفته برای سال دوم، و پس از آن هر 12 هفته در طول قطع درمان ارزیابی کنید [مطالعات بالینی (14.3، 14.4)، دوز و تجویز (2.2) را ببینید. بیمارانی که به تازگی تشخیص داده شده اند باید ظرف 4 هفته پس از از دست دادن پاسخ مولکولی اصلی [(MMR)، مطابق با MR3.0 یا = BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS]، درمان با کپسول نیلوتینیب را دوباره شروع کنند. بیماران مقاوم یا عدم تحمل به درمان قبلی که شامل ایماتینیب می‌شود، باید درمان با کپسول نیلوتینیب را ظرف 4 هفته پس از از دست دادن MMR یا از دست دادن تایید شده MR4.0 مجدداً آغاز کنند (دو اقدام متوالی که حداقل 4 هفته از هم جدا شده‌اند که نشان دهنده از دست دادن MR4.0، مربوط به = BCR-ABL/ABL 01% ≤) است. برای بیمارانی که پس از سه ماه از شروع مجدد درمان موفق به دستیابی به MMR نمی شوند، آزمایش جهش دامنه کیناز BCR-ABL باید انجام شود. پایش سطوح رونوشت BCR-ABL در بیمارانی که پس از از دست دادن پاسخ مولکولی، مجدداً درمان را شروع کرده‌اند، رونوشت‌های CBC و BCR-ABL را در بیمارانی که درمان با کپسول‌های nilotinib را به دلیل از دست دادن کمیت پاسخ مولکولی هر 4 هفته یک‌بار شروع می‌کنند، تا زمانی که یک پاسخ مولکولی اصلی 12 هفته یکبار مجدداً شروع می‌شود، نظارت کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر می تواند با کپسول های nilotinib رخ دهد و در سایر بخش های برچسب گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته است: Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] طولانی شدن QT [نگاه کنید به هشدار جعبه، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] مرگ های ناگهانی [نگاه کنید به هشدار جعبه، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] Cardiac and Arterial Warning Eventscae. )] پانکراتیت و افزایش لیپاز سرم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] ناهنجاری های الکترولیت [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.7) مراجعه کنید]] خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] احتباس مایعات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13 ≥ بیشتر واکنش های غیرولوژیکی گزارش شده) مراجعه کنید. 20٪ در بیماران بزرگسال و کودکان تهوع، بثورات پوستی، سردرد، خستگی، خارش، استفراغ، اسهال، سرفه، یبوست، آرترالژی، نازوفارنژیت، تب و تعریق شبانه. واکنش های نامطلوب خونی دارو شامل سرکوب میلوسیتوپنی: ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی و کم خونی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Torrent Pharma Inc. به شماره 1-800-912-9561 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. In Adult Patients With Newly Diagnosed Ph+ CML-CP The data below reflect exposure to nilotinib capsules from a randomized trial in patients with newly diagnosed Ph+ CML in chronic phase treated at the recommended dose of 300 mg twice daily (n = 279). The median time on treatment in the nilotinib capsules 300 mg twice daily group was 61 months (range, 0.1 to 71 months). The median actual dose intensity was 593 mg/day in the nilotinib capsules 300 mg twice daily group. The most common (greater than 10%) non-hematologic adverse drug reactions were rash, pruritus, headache, nausea, fatigue, alopecia, myalgia, and upper abdominal pain. Constipation, diarrhea, dry skin, muscle spasms, arthralgia, abdominal pain, peripheral edema, vomiting, and asthenia were observed less commonly (less than or equal to 10% and greater than 5%) and have been of mild-to-moderate severity, manageable and generally did not require dose reduction. Increase in QTcF greater than 60 msec from baseline was observed in 1 patient (0.4%) in the 300 mg twice daily treatment group. No patient had an absolute QTcF of greater than 500 msec while on study drug. The most common hematologic adverse drug reactions (all Grades) were myelosuppression, including: thrombocytopenia (18%), neutropenia (15%), and anemia (8%). See Table 9 for Grade 3/4 laboratory abnormalities. Discontinuation due to adverse reactions, regardless of relationship to study drug, was observed in 10% of patients. In Adult Patients With Resistant or Intolerant Ph+ CML-CP and CML-AP In the single-arm, open-label multicenter clinical trial, a total of 458 patients with Ph+ CML-CP and CML-AP resistant to or intolerant to at least one prior therapy, including imatinib were treated (CML-CP = 321; CML-AP = 137) at the recommended dose of 400 mg twice daily. The median duration of exposure in days for CML-CP and CML-AP patients is 561 (range, 1 to 1,096) and 264 (range, 2 to 1,160), respectively. The median dose intensity for patients with CML-CP and CML-AP is 789 mg/day (range, 151 to 1,110) and 780 mg/day (range, 150 to 1,149), respectively, and corresponded to the planned 400 mg twice daily dosing. The median cumulative duration in days of dose interruptions for the CML-CP patients was 20 (range, 1 to 345), and the median duration in days of dose interruptions for the CML-AP patients was 23 (range, 1 to 234). In patients with CML-CP, the most commonly reported non-hematologic adverse drug reactions (greater than or equal to 10%) were rash, pruritus, nausea, fatigue, headache, constipation, diarrhea, vomiting, and myalgia. The common serious drug-related adverse reactions (greater than or equal to 1% and less than 10%) were thrombocytopenia, neutropenia, and anemia. In patients with CML-AP, the most commonly reported non-hematologic adverse drug reactions (greater than or equal to 10%) were rash, pruritus and fatigue. The common serious adverse drug reactions (greater than or equal to 1% and less than 10%) were thrombocytopenia, neutropenia, febrile neutropenia, pneumonia, leukopenia, intracranial hemorrhage, elevated lipase, and pyrexia. Sudden deaths and QT prolongation were reported. The maximum mean QTcF change from baseline at steady-state was 10 msec. Increase in QTcF greater than 60 msec from baseline was observed in 4.1% of the patients and QTcF of greater than 500 msec was observed in 4 patients (less than 1%) [see Boxed Warning, Warnings and Precautions ( 5.2 , 5.3 ), Clinical Pharmacology ( 12.2 )]. Discontinuation due to adverse drug reactions was observed in 16% of CML-CP and 10% of CML-AP patients. Most Frequently Reported Adverse Reactions Tables 7 and 8 show the percentage of adult patients experiencing non-hematologic adverse reactions (excluding laboratory abnormalities) regardless of relationship to study drug. Adverse reactions reported in greater than 10% of adult patients who received at least 1 dose of nilotinib capsules are listed. Table 7: Most Frequently Reported Non-Hematologic Adverse Reactions (Regardless of Relationship to Study Drug) in Adult Patients With Newly Diagnosed Ph+ CML-CP (greater than or equal to 10% in Nilotinib Capsules 300 mg twice daily or imatinib 400 mg once daily groups) 60-Month Analysis a Abbreviations: CML-CP, chronic myeloid leukemia-chronic phase; Ph+, Philadelphia chromosome positive. a Excluding laboratory abnormalities. b NCI Common Terminology Criteria (CTC) for Adverse Events, version 3.0. Patients With Newly Diagnosed Ph+ CML-CP Nilotinib Capsules 300 mg twice daily imatinib 400 mg once daily Nilotinib Capsules 300 mg twice daily imatinib 400 mg once daily N = 279 N = 280 N = 279 N = 280 Body System and Adverse Reaction All Grades (%) CTC Grades b 3/4 (%) Skin and subcutaneous tissue disorders Rash 38 19 < 1 2 Pruritus 21 7 < 1 0 Alopecia 13 7 0 0 Dry skin 12 6 0 0 Gastrointestinal disorders Nausea 22 41 2 2 Constipation 20 8 < 1 0 Diarrhea 19 46 1 4 Vomiting 15 27 < 1 < 1 Abdominal pain upper 18 14 1 < 1 Abdominal pain 15 12 2 0 Dyspepsia 10 12 0 0 Nervous system disorders Headache 32 23 3 < 1 Dizziness 12 11 < 1 < 1 General disorders and administration-site conditions Fatigue 23 20 1 1 Pyrexia 14 13 < 1 0 Asthenia 14 12 < 1 0 Peripheral edema 9 20 < 1 0 Face edema < 1 14 0 < 1 Musculoskeletal and connective tissue disorders Myalgia 19 19 < 1 < 1 Arthralgia 22 17 < 1 < 1 Muscle spasms 12 34 0 1 Pain in extremity 15 16 < 1 < 1 Back pain 19 17 1 1 Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Cough 17 13 0 0 Oropharyngeal pain 12 6 0 0 Dyspnea 11 6 2 < 1 Infections and infestations Nasopharyngitis 27 21 0 0 Upper respiratory tract infection 17 14 < 1 0 Influenza 13 9 0 0 Gastroenteritis 7 10 0 < 1 Eye disorders Eyelid edema 1 19 0 < 1 Periorbital edema < 1 15 0 0 Psychiatric disorders Insomnia 11 9 0 0 Vascular disorder Hypertension 10 4 1 < 1 Table 8: Most Frequently Reported Non-Hematologic Adverse Reactions in Adult Patients With Resistant or Intolerant Ph+ CML Receiving Nilotinib capsules 400 mg Twice Daily (regardless of relationship to study drug) (greater than or equal to 10% in any group) 24-Month Analysis a Abbreviations: CML-AP, chronic myeloid leukemia-accelerated phase; CML-CP, chronic myeloid leukemia-chronic phase; Ph+, Philadelphia chromosome positive. a Excluding laboratory abnormalities. b NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0. c Also includes preferred term anorexia. Body System and Adverse Reaction CML-CP CML-AP N = 321 N = 137 All Grades (%) CTC Grades b 3/4 (%) All Grades (%) CTC Grades b 3/4 (%) Skin and subcutaneous tissue disorders Rash 36 2 29 0 Pruritus 32 < 1 20 0 Night sweat 12 < 1 27 0 Alopecia 11 0 12 0 Gastrointestinal disorders Nausea 37 1 22 < 1 Constipation 26 < 1 19 0 Diarrhea 28 3 24 2 Vomiting 29 < 1 13 0 Abdominal pain 15 2 16 3 Abdominal pain upper 14 < 1 12 < 1 Dyspepsia 10 < 1 4 0 Nervous system disorders Headache 35 2 20 1 General disorders and administration-site conditions Fatigue 32 3 23 < 1 Pyrexia 22 < 1 28 2 Asthenia 16 0 14 1 Peripheral edema 15 < 1 12 0 Musculoskeletal and connective tissue disorders Myalgia 19 2 16 < 1 Arthralgia 26 2 16 0 Muscle spasms 13 < 1 15 0 Bone pain 14 < 1 15 2 Pain in extremity 20 2 18 1 Back pain 17 2 15 < 1 Musculoskeletal pain 11 < 1 12 1 Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Cough 27 < 1 18 0 Dyspnea 15 2 9 2 Oropharyngeal pain 11 0 7 0 Infections and infestations Nasopharyngitis 24 < 1 15 0 Upper respiratory tract infection 12 0 10 0 Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite c 15 < 1 17 < 1 Psychiatric disorders Insomnia 12 1 7 0 Vascular disorders Hypertension 10 2 11 < 1 Laboratory Abnormalities Table 9 shows the percentage of adult patients experiencing treatment-emergent Grade 3/4 laboratory abnormalities in patients who received at least one dose of nilotinib capsules. Table 9: Percent Incidence of Clinically Relevant Grade 3/4* Laboratory Abnormalities Abbreviations: ALT alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; CML-AP, chronic myeloid leukemia-accelerated phase; CML-CP, chronic myeloid leukemia-chronic phase; Ph+, Philadelphia chromosome positive. *NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0. 1 CML-CP: Thrombocytopenia: 12% were Grade 3, 18% were Grade 4. 2 CML-CP: Neutropenia: 16% were Grade 3, 15% were Grade 4. 3 CML-AP: Thrombocytopenia: 11% were Grade 3, 32% were Grade 4. 4 CML-AP: Neutropenia: 16% were Grade 3, 26% were Grade 4. Patient population Newly diagnosed adult Ph+ CML-CP Resistant or intolerant adult Ph+ CML-CP CML-AP Nilotinib Capsules 300 mg twice daily N = 279 (%) imatinib 400 mg once daily N = 280 (%) Nilotinib Capsules 400 mg twice daily N = 321 (%) Nilotinib Capsules 400 mg twice daily N = 137 (%) Hematologic parameters Thrombocytopenia 10 9 30 1 42 3 Neutropenia 12 22 31 2 42 4 Anemia 4 6 11 27 Biochemistry parameters Elevated lipase 9 4 18 18 Hyperglycemia 7 < 1 12 6 Hypophosphatemia 8 10 17 15 Elevated bilirubin (total) 4 < 1 7 9 Elevated SGPT (ALT) 4 3 4 4 Hyperkalemia 2 1 6 4 Hyponatremia 1 < 1 7 7 Hypokalemia < 1 2 2 9 Elevated SGOT (AST) 1 1 3 2 Decreased albumin 0 < 1 4 3 Hypocalcemia < 1 < 1 2 5 Elevated alkaline phosphatase 0 < 1 < 1 1 Elevated creatinine 0 < 1 < 1 < 1 Elevated total cholesterol (all Grades) occurred in 28% (nilotinib capsules 300 mg twice daily) and 4% (imatinib). Elevated triglycerides (all Grades) occurred in 12% and 8% of patients in the nilotinib capsules and imatinib arms, respectively. Hyperglycemia (all Grades) occurred in 50% and 31% of patients in the nilotinib capsules and imatinib arms, respectively. Most common biochemistry laboratory abnormalities (all Grades) were alanine aminotransferase increased (72%), blood bilirubin increased (59%), aspartate aminotransferase increased (47%), lipase increased (28%), blood glucose increased (50%), blood cholesterol increased (28%), and blood triglyceride increased (12%). Treatment Discontinuation in Patients With Ph+ CML-CP Who Have Achieved a Sustained Molecular Response (MR4.5) In eligible patients who discontinued nilotinib capsules therapy after attaining a sustained molecular response (MR4.5), musculoskeletal symptoms (e.g., myalgia, pain in extremity, arthralgia, bone pain, spinal pain, or musculoskeletal pain), were reported more frequently than before treatment discontinuation in the first year, as noted in Table 10. The rate of new musculoskeletal symptoms generally decreased in the second year after treatment discontinuation. In the newly diagnosed population in whom musculoskeletal symptoms occurred at any time during the TFR phase, 23/53 (43%) had not resolved by the TFR end date or data cut-off date. In the population previously treated with imatinib in whom musculoskeletal events occurred at any time during the TFR phase, 32/57 (56%) had not resolved by the data cut-off date. The rate of musculoskeletal symptoms decreased in patients who entered the nilotinib capsules treatment reinitiation (NTRI) phase, at 11/88 (13%) in the newly diagnosed population and 14/56 (25%) in the population previously treated with imatinib. Other adverse reactions observed in the nilotinib capsules re-treatment phase were similar to those observed during nilotinib capsules use in patients with newly diagnosed Ph+ CML-CP and resistant or intolerant Ph+ CML-CP and CML-AP. Table 10: Musculoskeletal Symptoms Occurring Upon Treatment Discontinuation in the Context of Treatment-Free Remission (TFR) Abbreviations: CML-CP, chronic myeloid leukemia-chronic phase; Ph+, Philadelphia chromosome positive; TFR, treatment-free remission. Entire TFR period in all TFR patients By time interval, in subset of patients in TFR greater than 48 weeks Ph+ CML- CP patients N Median follow-up in TFR Patients with musculoskeletal symptoms N Year prior to Nilotinib capsules discontinuation 1 st year after Nilotinib capsules discontinuation 2 nd year after Nilotinib capsules discontinuation All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 Newly Diagnosed 190 76 weeks 28% 1% 100 17% 0% 34% 2% 9% 0% Previously treated with imatinib 126 99 weeks 45% 2% 73 14% 0% 48% 3% 15% 1% Additional Data From Clinical Trials The following adverse drug reactions were reported in adult patients in the nilotinib capsules clinical studies at the recommended doses. These adverse drug reactions are ranked under a heading of frequency, the most frequent first using the following convention: common (greater than or equal to 1% and less than 10%), uncommon (greater than or equal to 0.1% and less than 1%), and unknown frequency (single events). For laboratory abnormalities, very common events (greater than or equal to 10%), which were not included in Tables 7 and 8, are also reported. These adverse reactions are included based on clinical relevance and ranked in order of decreasing seriousness within each category, obtained from 2 clinical studies: Adult patients with newly diagnosed Ph+ CML-CP 60 month analysis and, Adult patients with resistant or intolerant Ph+ CML-CP and CMP-AP 24 months' analysis. Infections and Infestations : Common: folliculitis. Uncommon: pneumonia, bronchitis, urinary tract infection, candidiasis (including oral candidiasis). Unknown frequency: hepatitis B reactivation, sepsis, subcutaneous abscess, anal abscess, furuncle, tinea pedis. Neoplasms Benign, Malignant, and Unspecified : Common: skin papilloma. Unknown frequency: oral papilloma, paraproteinemia. Blood and Lymphatic System Disorders : Common: leukopenia, eosinophilia, febrile neutropenia, pancytopenia, lymphopenia. Unknown frequency: thrombocythemia, leukocytosis. Immune System Disorders : Unknown frequency: hypersensitivity. Endocrine Disorders : Uncommon: hyperthyroidism, hypothyroidism. Unknown frequency: hyperparathyroidism secondary, thyroiditis. Metabolism and Nutrition Disorders : Very Common: hypophosphatemia. Common: electrolyte imbalance (including hypomagnesemia, hyperkalemia, hypokalemia, hyponatremia, hypocalcemia, hypercalcemia, hyperphosphatemia), diabetes mellitus, hyperglycemia, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia. Uncommon: gout, dehydration, increased appetite. Unknown frequency: hyperuricemia, hypoglycemia. Psychiatric Disorders : Common: depression, anxiety. Unknown frequency: disorientation, confusional state, amnesia, dysphoria. Nervous System Disorders : Common: peripheral neuropathy, hypoesthesia, paresthesia. Uncommon: intracranial hemorrhage, ischemic stroke, transient ischemic attack, cerebral infarction, migraine, loss of consciousness (including syncope), tremor, disturbance in attention, hyperesthesia, facial paralysis. Unknown frequency: basilar artery stenosis, brain edema, optic neuritis, lethargy, dysesthesia, restless legs syndrome. Eye Disorders: Common: eye hemorrhage, eye pruritus, conjunctivitis, dry eye (including xerophthalmia). Uncommon: vision impairment, vision blurred, visual acuity reduced, photopsia, hyperemia (scleral, conjunctival, ocular), eye irritation, conjunctival hemorrhage. Unknown frequency: papilledema, diplopia, photophobia, eye swelling, blepharitis, eye pain, chorioretinopathy, conjunctivitis allergic, ocular surface disease. Ear and Labyrinth Disorders: Common: vertigo. Unknown frequency: hearing impaired, ear pain, tinnitus. Cardiac Disorders: Common: angina pectoris, arrhythmia (including atrioventricular block, cardiac flutter, extrasystoles, atrial fibrillation, tachycardia, bradycardia), palpitations, electrocardiogram QT prolonged. Uncommon: cardiac failure, myocardial infarction, coronary artery disease, cardiac murmur, coronary artery stenosis, myocardial ischemia, pericardial effusion, cyanosis. Unknown frequency: ventricular dysfunction, pericarditis, ejection fraction decrease. Vascular Disorders: Common: flushing. Uncommon: hypertensive crisis, peripheral arterial occlusive disease, intermittent claudication, arterial stenosis limb, hematoma, arteriosclerosis. Unknown frequency: shock hemorrhagic, hypotension, thrombosis, peripheral artery stenosis. Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders: Common: dyspnea exertional, epistaxis, dysphonia. Uncommon: pulmonary edema, pleural effusion, interstitial lung disease, pleuritic pain, pleurisy, pharyngolaryngeal pain, throat irritation. Unknown frequency: pulmonary hypertension, wheezing. Gastrointestinal Disorders: Common: pancreatitis, abdominal discomfort, abdominal distension, dysgeusia, flatulence. Uncommon: gastrointestinal hemorrhage, melena, mouth ulceration, gastroesophageal reflux, stomatitis, esophageal pain, dry mouth, gastritis, sensitivity of teeth. Unknown frequency: gastrointestinal ulcer perforation, retroperitoneal hemorrhage, hematemesis, gastric ulcer, esophagitis ulcerative, subileus, enterocolitis, hemorrhoids, hiatus hernia, rectal hemorrhage, gingivitis. Hepatobiliary Disorders: Very common: hyperbilirubinemia. Common: hepatic function abnormal. Uncommon: hepatotoxicity, toxic hepatitis, jaundice. Unknown frequency: cholestasis, hepatomegaly. Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: Common: eczema, urticaria, erythema, hyperhidrosis, contusion, acne, dermatitis (including allergic, exfoliative and acneiform). Uncommon: exfoliative rash, drug eruption, pain of skin, ecchymosis. Unknown frequency: psoriasis, erythema multiforme, erythema nodosum, skin ulcer, palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome, petechiae, photosensitivity, blister, dermal cyst, sebaceous hyperplasia, skin atrophy, skin discoloration, skin exfoliation, skin hyperpigmentation, skin hypertrophy, hyperkeratosis. Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders: Common: bone pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain, back pain, neck pain, flank pain, muscular weakness. Uncommon: musculoskeletal stiffness, joint swelling. Unknown frequency: arthritis. Renal and Urinary Disorders: Common: pollakiuria. Uncommon: dysuria, micturition urgency, nocturia. Unknown frequency: renal failure, hematuria, urinary incontinence, chromaturia. Reproductive System and Breast Disorders: Uncommon: breast pain, gynecomastia, erectile dysfunction. Unknown frequency: breast induration, menorrhagia, nipple swelling. General Disorders and Administration Site Conditions: Common: pyrexia, chest pain (including non-cardiac chest pain), pain, chest discomfort, malaise. Uncommon: gravitational edema, influenza-like illness, chills, feeling body temperature change (including feeling hot, feeling cold). Unknown frequency: localized edema. Investigations: Very Common: alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, lipase increased, lipoprotein cholesterol (including very low density and high density) increased, total cholesterol increased, blood triglycerides increased. Common: hemoglobin decreased, blood amylase increased, gamma-glutamyltransferase increased, blood creatinine phosphokinase increased, blood alkaline phosphatase increased, weight decreased, weight increased, globulins decreased. Uncommon: blood lactate dehydrogenase increased, blood urea increased. Unknown frequency: troponin increased, blood bilirubin unconjugated increased, insulin C-peptide decreased, blood parathyroid hormone increased. In Pediatric Patients With Newly Diagnosed Ph+ CML-CP or Resistant or Intolerant Ph+ CML-CP The data below reflect exposure to nilotinib capsules from two studies in pediatric patients from 2 to less than 18 years of age with either newly diagnosed Ph+ CML-CP or imatinib/dasatinib resistant or intolerant Ph+ CML-CP treated at the recommended dose of 230 mg/m 2 twice daily (n = 69) [see Clinical Studies (14.5)] . The median time on treatment with nilotinib capsules was 39.6 months (range, 0.7 to 63.5 months). The median actual dose intensity was 427.7 mg/m 2 /day (range 149.1 to 492.8 mg/m 2 /day), and the median relative dose intensity was 93% (range, 32.4 to 107.1%). Thirty-nine patients (57%) had relative dose intensity superior to 90%. In pediatric patients with Ph+ CML-CP, the most common (greater than 20%) non-hematologic adverse reactions were hyperbilirubinemia, headache, alanine aminotransferase increased, rash, pyrexia, nausea, aspartate aminotransferase increased, pain in extremity, upper respiratory tract infection, vomiting, diarrhea, and nasopharyngitis. The most common (greater than 5%) Grade 3/4 non-hematologic adverse reactions were hyperbilirubinemia, rash, alanine aminotransferase increased, and neutropenia. Laboratory abnormalities of hyperbilirubinemia (Grade 3/4: 16%) and transaminase elevation (AST Grade 3/4: 2.9%, ALT Grade 3/4: 10%), were reported at a higher frequency than in adult patients. The most common hematological laboratory abnormalities (greater than or equal to 30% of patients, of all Grades) were decreases in total white blood cells (54%), platelet count (44%), absolute neutrophils (44%), hemoglobin (38%), and absolute lymphocytes (36%). Discontinuation of study treatment due to adverse reactions occurred in 15 patients (22%). The most frequent adverse reactions leading to discontinuation were hyperbilirubinemia (9%) and rash (6%). Increase in QTcF greater than 30 msec from baseline was observed in 19 patients (28%). No patient had an absolute QTcF of greater than 500 msec or QTcF increase of greater than 60 msec from baseline. Growth Retardation in Pediatric Population In a multicenter, open-label, single-arm study of 58 pediatric patients with newly diagnosed or resistant Ph+ CML-CP treated with nilotinib capsules, with a median exposure of 56.7 months, adverse reactions associated with growth and deceleration of growth in regard to height were reported in 3 patients (5%). The adverse reactions include growth retardation in 2 adolescent patients and growth hormone deficiency with short stature in the remaining patient (age category: child). Of the 58 pediatric patients, five (9%) crossed two main percentile lines from baseline and three (5%) crossed three main percentile lines from baseline (percentile lines: 5 th , 10 th , 25 th , 50 th , 75 th , 90 th , and 95 th ). Close monitoring of growth in pediatric patients under nilotinib capsules treatment is recommended [see Warnings and Precautions ( 5.14 )].

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during postapproval use of nilotinib capsules. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Blood and Lymphatic System Disorders: thrombotic microangiopathy Nervous System Disorders: facial paralysis Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders: osteonecrosis

Lactation: Advise women not to breastfeed. ( 8.2 ) See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and Medication Guide. Additional pediatric use information is approved for Novartis Pharmaceuticals Corporation's TASIGNA (nilotinib) capsules. However, due to Novartis Pharmaceuticals Corporation's marketing exclusivity rights, this drug product is not labeled with that pediatric information.

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on findings from animal studies and the mechanism of action, nilotinib capsules can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Clinical Pharmacology ( 12.1 )]. There are no available data in pregnant women to inform the drug-associated risk. In animal reproduction studies, administration of nilotinib to pregnant rats and rabbits during organogenesis caused adverse developmental outcomes, including embryo-fetal lethality, fetal effects, and fetal variations in rats and rabbits at maternal exposures (AUC) approximately 2 and 0.5 times, respectively, the exposures in patients at the recommended dose (see Data) . Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies are 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data Animal Data In embryo-fetal development studies in rats and rabbits, pregnant animals received oral doses of nilotinib up to 100 mg/kg/day and 300 mg/kg/day, respectively, during the period of organogenesis. In rats, oral administration of nilotinib produced embryo-lethality/fetal effects at doses ≥ 30 mg/kg/day. At ≥ 30 mg/kg/day, skeletal variations of incomplete ossification of the frontals and misshapen sternebra were noted, and there was an increased incidence of small renal papilla and fetal edema. At 100 mg/kg/day, nilotinib was associated with maternal toxicity (decreased gestation weight, gravid uterine weight, net weight gain, and food consumption) and resulted in a single incidence of cleft palate and two incidences of pale skin were noted in the fetuses. A single incidence of dilated ureters was noted in a fetus also displaying small renal papilla at 100 mg/kg/day. Additional variations of forepaw and hindpaw phalanx unossified, fused sternebra, bipartite sternebra ossification, and incomplete ossification of the cervical vertebra were noted at 100 mg/kg/day. In rabbits, oral administration of nilotinib resulted in the early sacrifice of two females, maternal toxicity and increased resorption of fetuses at 300 mg/kg/day. Fetal skeletal variations (incomplete ossification of the hyoid, bent hyoid, supernumerary short detached ribs and the presence of additional ossification sites near the nasals, frontals and in the sternebral column) were also increased at this dose in the presence of maternal toxicity. Slight maternal toxicity was evident at 100 mg/kg/day but there were no reproductive or embryo-fetal effects at this dose. At 30 mg/kg/day in rats and 300 mg/kg/day in rabbits, the maternal systemic exposure (AUC) were 72,700 ng*hr/mL and 17,100 ng*hr/mL, respectively, representing approximately 2 and 0.5 times the exposure in humans at the highest recommended dose 400 mg twice daily. When pregnant rats were dosed with nilotinib during organogenesis and through lactation, the adverse effects included a longer gestational period, lower pup body weights until weaning and decreased fertility indices in the pups when they reached maturity, all at a maternal dose of 60 mg/kg (i.e., 360 mg/m 2 , approximately 0.7 times the clinical dose of 400 mg twice daily based on body surface area). At doses up to 20 mg/kg (i.e., 120 mg/m 2 , approximately 0.25 times the clinical dose of 400 mg twice daily based on body surface area) no adverse effects were seen in the maternal animals or the pups.

8.2 Lactation Risk Summary There are no data on the presence of nilotinib or its metabolites in human milk or its effects on a breastfed child or on milk production. However, nilotinib is present in the milk of lactating rats. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed child, advise women not to breastfeed during treatment with nilotinib capsules and for 14 days after the last dose. Animal Data After a single 20 mg/kg of [ 14 C] nilotinib dose to lactating rats, the transfer of parent drug and its metabolites into milk was observed. The overall milk-to-plasma exposure ratio of total radioactivity was approximately 2, based on the AUC 0-24h or AUC 0-INF values. No rat metabolites of nilotinib were detected that were unique to milk.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Based on animal studies, nilotinib capsules can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Pregnancy Testing Females of reproductive potential should have a pregnancy test prior to starting treatment with nilotinib capsules. Contraception Females Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with nilotinib capsules and for 14 days after the last dose. Infertility The risk of infertility in females or males of reproductive potential has not been studied in humans. In studies in rats and rabbits, the fertility in males and females was not affected [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 )].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of nilotinib capsules have been established in pediatric patients greater than or equal to 1 year of age with newly diagnosed and resistant or intolerant Ph+ CML in chronic phase [see Clinical Studies (14.5)] . There are no data for pediatric patients under 2 years of age. Use of nilotinib capsules in pediatric patients 1 year to less than 2 years of age with newly diagnosed or resistant or intolerant Ph+ CML in chronic phase is supported by efficacy in pediatric patients 2 to 6 years of age for these indications. Use of nilotinib capsules in pediatric patients 1 to less than 18 years of age is supported by evidence from two clinical trials [see Clinical Studies (14.5)] . The 25 patients with newly diagnosed Ph+ CML-CP were in the following age groups: 6 children (age 2 to less than 12 years) and 19 adolescents (age 12 to less than 18 years). The 44 patients with resistant or intolerant Ph+ CML-CP included 18 children (age 2 to less than 12 years) and 26 adolescents (age 12 to less than 18 years). All pediatric patients received nilotinib capsules treatment at a dose of 230 mg/m 2 twice daily, rounded to the nearest 50 mg dose (to a maximum single dose of 400 mg). No differences in efficacy or safety were observed between the different age subgroups in the two trials. The frequency, type, and severity of adverse reactions observed were generally consistent with those observed in adults, with the exception of the laboratory abnormalities of hyperbilirubinemia (Grade 3/4: 16%) and transaminase elevation (AST Grade 3/4: 2.9%, ALT Grade 3/4: 10%), which were reported at a higher frequency in pediatric patients than in adults [see Adverse Reactions (6.1)] . For pediatric growth and development, growth retardation has been reported in pediatric patients with Ph+ CML-CP treated with nilotinib capsules [see Warnings and Precautions (5.14 ), Adverse Reactions (6.1)] . The safety and effectiveness of nilotinib capsules in pediatric patients below the age of 1 year with newly diagnosed, or resistant or intolerant Ph+ CML in chronic phase and accelerated phase, have not been established. Additional pediatric use information is approved for Novartis Pharmaceuticals Corporation's TASIGNA (nilotinib) capsules. However, due to Novartis Pharmaceuticals Corporation's marketing exclusivity rights, this drug product is not labeled with that pediatric information.

8.5 Geriatric Use In the clinical trials of nilotinib capsules (patients with newly diagnosed Ph+ CML-CP and resistant or intolerant Ph+ CML-CP and CML-AP), approximately 12% and 30% of patients were 65 years or over, respectively.

• Patients with newly diagnosed Ph+ CML-CP: There was no difference in major molecular response between patients aged less than 65 years and those greater than or equal to 65 years.
• Patients with resistant or intolerant CML-CP: There was no difference in major cytogenetic response rate between patients aged less than 65 years and those greater than or equal to 65 years.
• Patients with resistant or intolerant CML-AP: The hematologic response rate was 44% in patients less than 65 years of age and 29% in patients greater than or equal to 65 years. No major differences for safety were observed in patients greater than or equal to 65 years of age as compared to patients less than 65 years.

8.6 Cardiac Disorders In the clinical trials, patients with a history of uncontrolled or significant cardiovascular disease, including recent myocardial infarction, congestive heart failure, unstable angina or clinically significant bradycardia, were excluded. Caution should be exercised in patients with relevant cardiac disorders [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.2)] .

8.7 Hepatic Impairment Reduce the nilotinib capsules dosage in patients with hepatic impairment and monitor the QT interval closely in these patients [see Dosage and Administration (2.7), Clinical Pharmacology (12.3)] .

12.1 Mechanism of Action Nilotinib is an inhibitor of the BCR-ABL kinase. Nilotinib binds to and stabilizes the inactive conformation of the kinase domain of ABL protein. In vitro , nilotinib inhibited BCR-ABL mediated proliferation of murine leukemic cell lines and human cell lines derived from patients with Ph+ CML. Under the conditions of the assays, nilotinib was able to overcome imatinib resistance resulting from BCR-ABL kinase mutations, in 32 out of 33 mutations tested. Nilotinib inhibited the autophosphorylation of the following kinases at IC50 values as indicated: BCR-ABL (20 to 60 nM), PDGFR (69 nM), c-KIT (210 nM), CSF-1R (125 to 250 nM), and DDR1 (3.7 nM).

12.2 Pharmacodynamics Based on exposure-response analyses for efficacy, a relationship between drug exposure and a greater likelihood of response was observed in clinical studies. Based on exposure-response analyses for safety, a relationship between exposure and a greater likelihood of safety events, including a higher occurrence of total bilirubin elevations, was observed in clinical studies. Cardiac Electrophysiology Nilotinib capsules are associated with concentration-dependent QT prolongation. At a dose of nilotinib capsules 400 mg twice daily given without food in healthy subjects, the maximum mean placebo-adjusted QTcF changes were 10.4 msec (90% CI: 2.85, 18.0). After a single dose of nilotinib capsules 800 mg (two times the maximum approved recommended dosage) given with a high fat meal to healthy subjects, the maximum mean placebo-adjusted QTcF changes were) 18.0 msec (90% CI: 9.65, 25.8). Peak plasma concentrations in the QT study were 26% lower than or comparable with those observed in patients enrolled in the single-arm study [see Boxed Warning, Warnings and Precautions ( 5.2 ), Adverse Reactions ( 6.1 )] .

12.3 Pharmacokinetics Steady-state nilotinib exposure was dose-dependent with less than dose-proportional increases in systemic exposure at dose levels higher than 400 mg given as once or twice daily dosing. In adult patients with resistant or intolerant Ph+ CML given nilotinib capsules 400 mg twice daily, the steady-state mean (% CV) C max and AUC 0-12h were 2,260 ng/mL (35%) and 18,000 ng∙h/mL (33%), respectively. In adult patients with newly diagnosed Ph+ CML given nilotinib capsules 300 mg twice daily, the steady-state mean (% CV) C max and AUC 0-12h were 1,540 ng/mL (48%) and 13,337 ng∙h/mL (46%), respectively. Steady state conditions were achieved by Day 8. An increase in serum exposure to nilotinib between the first dose and steady state was approximately 2-fold for daily dosing and 3.8-fold for twice daily dosing. The average steady state nilotinib trough and peak concentrations did not change over 12 months. Absorption Relative bioavailability of nilotinib capsule is approximately 50%, as compared to an oral drink solution (pH of 1.2 to 1.3). Peak concentrations of nilotinib are reached 3 hours after oral administration. Nilotinib is a substrate of P-gp in vitro . Median steady-state trough concentration of nilotinib was decreased by 53% in patients with total gastrectomy compared to patients who had not undergone surgeries [see Warnings and Precautions (5.10)]. Effect of Food Compared to the fasted state, the systemic exposure (AUC) increased by 82% when the dose was given 30 minutes after a high fat meal (meal of 800 to 1000 calories with fat being 50% of total caloric content; approximately: 150 calories from protein, 250 calories from carbohydrates, and 500 to 600 calories from fat). Distribution The blood-to-serum ratio of nilotinib is 0.68. Serum protein binding is approximately 98%. Elimination The mean (CV%) apparent elimination half-life is estimated to be approximately 17 hours (69%) and the mean (CV%) apparent clearance approximates 29 L/h (61%). Metabolism Nilotinib is primarily metabolized via CYP3A4-mediated oxidation and to a minor extent by CYP2C8. Nilotinib is the main circulating component in the serum. None of the metabolites contribute significantly to the pharmacological activity of nilotinib. Excretion After a single dose of radiolabeled nilotinib, more than 90% of the administered dose was eliminated within 7 days: 93% of the dose in feces. Parent drug accounted for 69% of the dose. Specific Populations Age, sex, race/ethnicity, or body weight did not significantly affect the pharmacokinetics of nilotinib. The effect of renal impairment on nilotinib pharmacokinetics is unknown. Pediatric Patients Following administration of the approved recommend pediatric dosage of nilotinib, steady-state exposure of nilotinib were within 2-fold to adult patients treated with 400 mg twice daily. Steady-state C min was comparable across all age groups (pediatric patients from ages 2 to less than 18 years), diseases (patients with newly diagnosed and resistant or intolerant Ph+ CML) and studies. Body surface area correlated with nilotinib clearance and was the primary factor responsible for the PK differences between pediatrics and adults. Patients with Hepatic Impairment Following a single dose of nilotinib capsules 200 mg (0.5 times the maximum approved recommended dosage), the mean AUC of nilotinib increased 1.4-fold, 1.4-fold, and 1.6-fold in subjects with mild (Child-Pugh class A), moderate (Child-Pugh class B) and severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. Drug Interaction Studies Clinical Studies Strong CYP3A Inhibitors: Coadministration of ketoconazole (a strong CYP3A inhibitor) 400 mg once daily for 6 days increased nilotinib AUC by approximately 3-fold. A single concurrent intake of double-strength grapefruit juice increased the nilotinib AUC by 1.3-fold. Strong CYP3A Inducers: Coadministration of rifampicin (a strong CYP3A inducer) 600 mg daily for 12 days decreased nilotinib AUC by approximately 80%. Proton Pump Inhibitors (PPIs): Nilotinib capsules displays pH-dependent aqueous solubility. Coadministration of multiple doses of esomeprazole (a PPI) at 40 mg daily decreased the nilotinib AUC by 34%. No significant change in nilotinib pharmacokinetics was observed when a single 400 mg dose of nilotinib capsules was administered 10 hours after and 2 hours before famotidine (an H2 blocker), or administered 2 hours after and 2 hours before an antacid (e.g., aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, simethicone). Moderate CYP3A Inhibitors: Following coadministration of nilotinib 400 mg twice daily with imatinib (a moderate CYP3A inhibitor) 400 mg daily or 400 mg twice daily, the AUC increased 30% to 50% for nilotinib and approximately 20% for imatinib. CYP3A4 Substrates: Multiple doses of nilotinib capsules increased the systemic exposure of oral midazolam (a substrate of CYP3A4) 2.6-fold. CYP2C9 Substrates: Single-dose of nilotinib capsules did not change the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin (a CYP2C9 substrate). In Vitro Studies Where Drug Interaction Potential was not Further Evaluated Clinically CYP Substrates: Nilotinib is a competitive inhibitor of CYP2C8, CYP2D6, and is an inducer of CYP2B6 and CYP2C8. Substrates of Transporters: Nilotinib is an inhibitor of UGT1A1 and P-gp.

12.5 Pharmacogenomics Nilotinib capsules can increase bilirubin levels. The (TA)7/(TA)7 genotype of UGT1A1 was associated with a statistically significant increase in the risk of hyperbilirubinemia relative to the (TA)6/(TA)6 and (TA)6/(TA)7 genotypes. However, the largest increases in bilirubin were observed in the (TA)7/(TA)7 genotype (UGT1A1*28) patients [see Warnings and Precautions ( 5.6 )].

Steady-state nilotinib exposure was dose-dependent with less than dose-proportional increases in systemic exposure at dose levels higher than 400 mg given as once or twice daily dosing. In adult patients with resistant or intolerant Ph+ CML given nilotinib capsules 400 mg twice daily, the steady-state mean (% CV) C max and AUC 0-12h were 2,260 ng/mL (35%) and 18,000 ng∙h/mL (33%), respectively. In adult patients with newly diagnosed Ph+ CML given nilotinib capsules 300 mg twice daily, the steady-state mean (% CV) C max and AUC 0-12h were 1,540 ng/mL (48%) and 13,337 ng∙h/mL (46%), respectively. Steady state conditions were achieved by Day 8. An increase in serum exposure to nilotinib between the first dose and steady state was approximately 2-fold for daily dosing and 3.8-fold for twice daily dosing. The average steady state nilotinib trough and peak concentrations did not change over 12 months. Absorption Relative bioavailability of nilotinib capsule is approximately 50%, as compared to an oral drink solution (pH of 1.2 to 1.3). Peak concentrations of nilotinib are reached 3 hours after oral administration. Nilotinib is a substrate of P-gp in vitro . Median steady-state trough concentration of nilotinib was decreased by 53% in patients with total gastrectomy compared to patients who had not undergone surgeries [see Warnings and Precautions (5.10)]. Effect of Food Compared to the fasted state, the systemic exposure (AUC) increased by 82% when the dose was given 30 minutes after a high fat meal (meal of 800 to 1000 calories with fat being 50% of total caloric content; approximately: 150 calories from protein, 250 calories from carbohydrates, and 500 to 600 calories from fat). Distribution The blood-to-serum ratio of nilotinib is 0.68. Serum protein binding is approximately 98%. Elimination The mean (CV%) apparent elimination half-life is estimated to be approximately 17 hours (69%) and the mean (CV%) apparent clearance approximates 29 L/h (61%). Metabolism Nilotinib is primarily metabolized via CYP3A4-mediated oxidation and to a minor extent by CYP2C8. Nilotinib is the main circulating component in the serum. None of the metabolites contribute significantly to the pharmacological activity of nilotinib. Excretion After a single dose of radiolabeled nilotinib, more than 90% of the administered dose was eliminated within 7 days: 93% of the dose in feces. Parent drug accounted for 69% of the dose. Specific Populations Age, sex, race/ethnicity, or body weight did not significantly affect the pharmacokinetics of nilotinib. The effect of renal impairment on nilotinib pharmacokinetics is unknown. Pediatric Patients Following administration of the approved recommend pediatric dosage of nilotinib, steady-state exposure of nilotinib were within 2-fold to adult patients treated with 400 mg twice daily. Steady-state C min was comparable across all age groups (pediatric patients from ages 2 to less than 18 years), diseases (patients with newly diagnosed and resistant or intolerant Ph+ CML) and studies. Body surface area correlated with nilotinib clearance and was the primary factor responsible for the PK differences between pediatrics and adults. Patients with Hepatic Impairment Following a single dose of nilotinib capsules 200 mg (0.5 times the maximum approved recommended dosage), the mean AUC of nilotinib increased 1.4-fold, 1.4-fold, and 1.6-fold in subjects with mild (Child-Pugh class A), moderate (Child-Pugh class B) and severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. Drug Interaction Studies Clinical Studies Strong CYP3A Inhibitors: Coadministration of ketoconazole (a strong CYP3A inhibitor) 400 mg once daily for 6 days increased nilotinib AUC by approximately 3-fold. A single concurrent intake of double-strength grapefruit juice increased the nilotinib AUC by 1.3-fold. Strong CYP3A Inducers: Coadministration of rifampicin (a strong CYP3A inducer) 600 mg daily for 12 days decreased nilotinib AUC by approximately 80%. Proton Pump Inhibitors (PPIs): Nilotinib capsules displays pH-dependent aqueous solubility. Coadministration of multiple doses of esomeprazole (a PPI) at 40 mg daily decreased the nilotinib AUC by 34%. No significant change in nilotinib pharmacokinetics was observed when a single 400 mg dose of nilotinib capsules was administered 10 hours after and 2 hours before famotidine (an H2 blocker), or administered 2 hours after and 2 hours before an antacid (e.g., aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, simethicone). Moderate CYP3A Inhibitors: Following coadministration of nilotinib 400 mg twice daily with imatinib (a moderate CYP3A inhibitor) 400 mg daily or 400 mg twice daily, the AUC increased 30% to 50% for nilotinib and approximately 20% for imatinib. CYP3A4 Substrates: Multiple doses of nilotinib capsules increased the systemic exposure of oral midazolam (a substrate of CYP3A4) 2.6-fold. CYP2C9 Substrates: Single-dose of nilotinib capsules did not change the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin (a CYP2C9 substrate). In Vitro Studies Where Drug Interaction Potential was not Further Evaluated Clinically CYP Substrates: Nilotinib is a competitive inhibitor of CYP2C8, CYP2D6, and is an inducer of CYP2B6 and CYP2C8. Substrates of Transporters: Nilotinib is an inhibitor of UGT1A1 and P-gp.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). A Medication Guide is required for distribution with nilotinib capsules. The complete text of the Medication Guide is reprinted at the end of this document. Myelosuppression Advise patients that treatment with nilotinib capsules can cause serious thrombocytopenia, neutropenia, and anemia. Advise patients to seek immediate medical attention if symptoms suggestive of low blood counts occur, such as fever, chills or other signs of infection, unexplained bleeding or bruising, or unexplained weakness or shortness of breath [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. QT Prolongation Advise patients that nilotinib capsules can cause possibly life-threatening, abnormal heart beat. Advise patients to seek immediate medical attention if symptoms of abnormal heart beat occur, such as feeling light-headed, faint or experiencing an irregular heartbeat [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Cardiac and Arterial Vascular Occlusive Events Advise patients that cardiovascular events (including ischemic heart disease, peripheral arterial occlusive disease, and ischemic cerebrovascular events) have been reported. Advise patients to seek immediate medical attention if any symptoms suggestive of a cardiovascular event occur, such as chest or leg pain, numbness or weakness, or problems walking or speaking occur suddenly [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Pancreatitis and Elevated Serum Lipase Advise patients that nilotinib capsules can increase the risk of pancreatitis and that patients with a previous history of pancreatitis may be at greater risk. Advise patients to seek immediate medical attention if symptoms suggestive of pancreatitis occur, such as sudden stomach area pain with accompanying nausea and vomiting [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Hepatotoxicity Advise patients that nilotinib capsules can increase the risk of hepatotoxicity and that patients with previous history of liver diseases may be at risk. Advise patients to seek immediate medical attention if any symptoms suggestive of hepatotoxicity occur, such as stomach pain, yellow skin and eyes, and dark-colored urine [see Warnings and Precautions ( 5.6 )]. Tumor Lysis Syndrome Advise patients that nilotinib capsules can cause TLS and to seek immediate medical attention if any symptoms suggestive of TLS occur, such as an abnormal heartbeat or less urine production [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Hemorrhage Advise patients that serious hemorrhagic events, including fatal events, have occurred in patients with CML treated with nilotinib capsules. Advise patients to seek immediate medical attention if symptoms suggestive of hemorrhage occur, such as uncontrolled bleeding, changes in eyesight, unconsciousness, or sudden headache or sudden confusion in surroundings [see Warnings and Precautions ( 5.9 )] . Fluid Retention Advise patients that nilotinib capsules can cause fluid retention and to seek immediate medical attention if any symptoms suggestive of fluid retention, such as shortness of breath, rapid weight gain, or swelling occur [see Warnings and Precautions ( 5.13 )] . Effects on Growth and Development in Pediatric Patients Inform pediatric patients and their caregivers of the possibility of developing growth abnormalities. Growth retardation has been reported in pediatric patients treated with nilotinib capsules. Therefore, monitor growth and development in pediatric patients [see Warnings and Precautions ( 5.14 )] . Treatment-Free Remission (TFR) Advise patients that frequent monitoring is required to detect possible loss of remission if TFR is attempted. Advise patients that musculoskeletal symptoms, such as muscle pain, pain in extremity, joint pain, bone pain, or spinal pain, may occur more frequently than before treatment discontinuation [see Warnings and Precautions (5.16 )]. Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.15), Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 14 days after receiving the last dose of nilotinib capsules [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with nilotinib capsules and for 14 days after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. Drug Interactions Advise patients that nilotinib capsules and certain other medicines, including over the counter medications or herbal supplements (such as St. John's Wort), can interact with each other [see Drug Interactions ( 7 )] . Taking Nilotinib Capsules Advise patients to take nilotinib capsules doses twice daily approximately 12 hours apart. The capsules should be swallowed whole with water. Advise patients to take nilotinib capsules on an empty stomach. No food should be consumed for at least 2 hours before the dose is taken and for at least 1 hour after the dose is taken. Patients should not consume grapefruit products and other foods that are known to inhibit CYP3A4 at any time during nilotinib capsules treatment [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Drug Interactions ( 7.1 , 7.2 )] . If the patient missed a dose of nilotinib capsules, the patient should take the next scheduled dose at its regular time. The patient should not take two doses at the same time. Compliance Advise patients of the following: Continue taking nilotinib capsules every day for as long as their doctor tells them. This is a long-term treatment. Do not change dose or stop taking nilotinib capsules without first consulting their doctor. If a dose is missed, take the next dose as scheduled . Do not take a double dose to make up for the missed capsules. Manufactured by: Torrent Pharmaceuticals LTD., India. Manufactured for: Torrent Pharma INC., Basking Ridge, NJ 07920. 8105309 Revised: April 2026 logo