نیلوتامید

قرص های نیلوتامید سرطان متاستاتیک پروستات برای استفاده در ترکیب با اخته جراحی برای درمان سرطان پروستات متاستاتیک (مرحله D 2) نشان داده شده اند. برای حداکثر سود، درمان با قرص نیلوتامید باید در همان روز یا روز بعد از اخته شدن جراحی شروع شود.

دوز توصیه شده 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 30 روز و پس از آن 150 میلی گرم یک بار در روز است. قرص نیلوتامید را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد.

قرص نیلوتامید منع مصرف دارد:

• در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (آنزیم های کبدی پایه باید قبل از درمان ارزیابی شوند)
• در بیماران مبتلا به نارسایی شدید تنفسی
• در بیماران مبتلا به حساسیت به نیلوتامید یا هر یک از اجزای این دارو.

پنومونیت بینابینی پنومونیت بینابینی در 2% از بیماران در کارآزمایی های بالینی کنترل شده در بیمارانی که در معرض نیلوتامید قرار داشتند گزارش شده است. یک مطالعه کوچک روی افراد ژاپنی نشان داد که 8 نفر از 47 بیمار (17٪) دچار پنومونیت بینابینی شدند. گزارش هایی از تغییرات بینابینی از جمله فیبروز ریوی که منجر به بستری شدن در بیمارستان و مرگ می شود، به ندرت پس از بازاریابی گزارش شده است. علائم شامل تنگی نفس، سرفه، درد قفسه سینه و تب بود. اشعه ایکس تغییرات بینابینی یا آلوئولو-بینابینی را نشان داد و آزمایشات عملکرد ریوی یک الگوی محدود کننده با کاهش DLco را نشان داد. بیشتر موارد در 3 ماه اول درمان با قرص نیلوتامید رخ داده است و بیشتر با قطع درمان معکوس شده است. قبل از شروع درمان با قرص نیلوتامید باید یک رادیوگرافی معمولی از قفسه سینه انجام شود. ممکن است تست های اولیه عملکرد ریوی در نظر گرفته شود. باید به بیماران آموزش داده شود که هر تنگی نفس جدید یا بدتر شده ای را که در حین مصرف قرص نیلوتامید تجربه می کنند، گزارش دهند. در صورت بروز علائم، قرص نیلوتامید باید فوراً قطع شود تا زمانی که مشخص شود آیا علائم مربوط به دارو هستند یا خیر. هپاتیت موارد نادری از مرگ یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل آسیب شدید کبدی پس از فروش در ارتباط با مصرف قرص نیلوتامید گزارش شده است. سمیت کبدی در این گزارش ها عموماً در 3 تا 4 ماه اول درمان رخ داده است. هپاتیت یا افزایش قابل توجه آنزیم های کبدی منجر به قطع دارو در 1٪ از بیماران قرص Nilutamide در کارآزمایی های بالینی کنترل شده رخ داد. سطح سرمی ترانس آمینازها باید قبل از شروع درمان با قرص نیلوتامید، در فواصل منظم برای 4 ماه اول درمان و پس از آن به صورت دوره ای اندازه گیری شود. آزمایشات عملکرد کبد نیز باید در اولین علامت یا علامتی که نشان دهنده اختلال عملکرد کبد است، انجام شود، به عنوان مثال. حالت تهوع، استفراغ، درد شکم، خستگی، بی اشتهایی، علائم «شبیه آنفولانزا»، ادرار تیره، یرقان، یا حساسیت ربع فوقانی راست. اگر در هر زمان، بیمار زردی داشته باشد یا ALT او بیش از 2 برابر حد طبیعی باشد، قرص نیلوتامید باید بلافاصله با پیگیری دقیق آزمایشات عملکرد کبد تا زمان رفع قطع شود. مصرف در زنان قرص نیلوتامید هیچ نشانه ای برای زنان ندارد و نباید در این جمعیت استفاده شود، به ویژه برای شرایط غیر جدی یا غیر تهدید کننده زندگی. سایر نظارت‌های خارجی پس از بازاریابی، موارد جداگانه‌ای از کم خونی آپلاستیک را نشان داده است که در آن رابطه علت و معلولی با قرص‌های نیلوتامید مشخص نشده است.

سندرم عمومی ترک آنتی آندروژن بیمارانی که بیماری آنها در حین درمان با آنتی آندروژن پیشرفت می کند، ممکن است با قطع آنتی آندروژن بهبود بالینی را تجربه کنند. اطلاعات برای بیماران بیماران باید مطلع شوند که قرص نیلوتامید باید در روز یا روز بعد از اخته شدن جراحی شروع شود. همچنین باید به آنها اطلاع داده شود که نباید مصرف قرص نیلوتامید را قطع کنند یا بدون مشورت با پزشک خود مصرف این دارو را قطع کنند. به دلیل احتمال پنومونیت بینابینی، باید به بیماران گفته شود که هر گونه تنگی نفس یا تشدید تنگی نفس از قبل را فوراً گزارش دهند. به دلیل احتمال ابتلا به هپاتیت، در صورت بروز تهوع، استفراغ، درد شکم یا یرقان باید به بیماران گفته شود که با پزشک خود مشورت کنند. به دلیل احتمال عدم تحمل الکل (برافروختگی صورت، ضعف، افت فشار خون) به دنبال مصرف قرص نیلوتامید، توصیه می شود در بیمارانی که این واکنش را تجربه می کنند از مصرف نوشیدنی های الکلی خودداری کنند. این اثر در حدود 5 درصد از بیماران تحت درمان با قرص نیلوتامید گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی، 13 تا 57 درصد از بیمارانی که قرص‌های نیلوتامید دریافت می‌کردند، تاخیر در سازگاری با تاریکی را گزارش کردند که از چند ثانیه تا چند دقیقه در هنگام عبور از یک منطقه روشن به یک منطقه تاریک متغیر بود. این اثر گاهی اوقات با ادامه درمان دارویی کاهش نمی یابد. بیمارانی که این اثر را تجربه می کنند باید در مورد رانندگی در شب یا از طریق تونل احتیاط کنند. این اثر را می توان با استفاده از عینک های رنگی کاهش داد.

در شرایط آزمایشگاهی، نشان داده شده است که نیلوتامید از فعالیت ایزوآنزیم های سیتوکروم P-450 کبدی جلوگیری می کند و بنابراین، ممکن است متابولیسم ترکیبات مورد نیاز این سیستم ها را کاهش دهد. در نتیجه، داروهایی با حاشیه درمانی کم، مانند آنتاگونیست‌های ویتامین K، فنی‌توئین و تئوفیلین، می‌توانند با تاخیر دفع شوند و نیمه‌عمر سرمی‌شان افزایش یابد و منجر به سطح سمی شود. در صورت تجویز همزمان با نیلوتامید، ممکن است دوز این داروها یا سایر داروها با متابولیسم مشابه نیاز به اصلاح داشته باشد. به عنوان مثال، هنگامی که آنتاگونیست های ویتامین K همزمان با نیلوتامید تجویز می شوند، زمان پروترومبین باید به دقت کنترل شود و در صورت لزوم، دوز آنتاگونیست های ویتامین K باید کاهش یابد.

تجربه کارآزمایی بالینی تجربیات نامطلوب زیر در طی یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی در مقایسه قرص های نیلوتامید + اخته شدن جراحی در مقابل دارونما + اخته شدن جراحی گزارش شد. بیشترین تجارب نامطلوب گزارش شده (بیش از 5%) در طول درمان با قرص نیلوتامید همراه با اخته جراحی در زیر ذکر شده است. برای مقایسه، تجربیات نامطلوب مشاهده شده با اخته کردن جراحی و دارونما نیز فهرست شده است. تجربه نامطلوب قرص Nilutamide + اخته جراحی (N=225) % همه دارونما + اخته جراحی (N = 232) % تمام سیستم قلبی عروقی Hypertension 5.3 2.6 سیستم گوارش تهوع 9.8 6.0 یبوست 7.1 3.4 Meflushes2 و سیستم غدد درون ریز 2.4 سیستم تغذیه افزایش AST 8.0 3.9 افزایش ALT 7.6 4.3 سرگیجه سیستم عصبی 7.1 3.4 تنگی نفس سیستم تنفسی 6.2 7.3 حواس ویژه اختلال در سازگاری با تاریکی 12.9 1.3 دید غیر طبیعی 6.7 1.7 سیستم ادراری تناسلی عفونت دستگاه ادراری 8.0 9.1 بروز کلی تجارب نامطلوب 86% (194/225) برای گروه قرص Nilutamide و 81% برای گروه قرص Nilutamide/2.23 بود (18) تجارب نامطلوب زیر در طی یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی با مقایسه قرص های نیلوتامید + لوپرولاید در مقابل دارونما + لوپرولاید گزارش شد. بیشترین تجارب نامطلوب گزارش شده (بیش از 5%) در طول درمان با قرص نیلوتامید همراه با لوپرولاید در زیر ذکر شده است. برای مقایسه، تجربیات نامطلوب مشاهده شده با لوپرولید و دارونما نیز فهرست شده است. تجربه نامطلوب قرص نیلوتامید + لوپرولید (N=209) % همه دارونما + لوپرولاید (N=202) % درد کل بدن 26.8 27.7 سردرد 13.9 10.4 آستنیا 19.1 20.8 19.1 20.5 درد کمر 10.10.11. درد قفسه سینه 7.2 4.5 سندرم آنفولانزا 7.2 3.0 تب 5.3 6.4 فشار خون بالا سیستم قلبی عروقی 9.1 9.9 تهوع سیستم گوارش 23.9 8.4 یبوست 19.6 16.8 بی اشتهایی 11.0 6.6 Dysp 4.5 استفراغ 5.7 4.0 گرگرفتگی سیستم غدد درون ریز 66.5 59.4 ناتوانی جنسی 11.0 12.9 کاهش میل جنسی 11.0 4.5 کم خونی سیستم همیک و لنفاوی 7.2 6.4 سیستم متابولیک و تغذیه ای . 17.3 افزایش ALT 9.1 8.9 استخوان درد سیستم عضلانی اسکلتی 6.2 5.0 بی خوابی سیستم عصبی 16.3 15.8 سرگیجه 10.0 11.4 افسردگی 8.6 7.4 هیپستزی 5.3 2.0 تنفسی تنگی نفس سیستمی 10.5 7.4 عفونت تنفسی فوقانی 8.1 10.9 ذات الریه 5.3 3.5 پوست و ضمائم عرق کردن 6.2 3.0 ریزش موی بدن 5.7 0.5 پوست خشک 5.3 2.5 راش 5.3 4.0 انطباق با تاریکی خاص کروماتوپسی 8.6 0.0 اختلال در سازگاری با نور 7.7 1.0 دید غیر طبیعی 6.2 4.5 سیستم ادراری تناسلی آتروفی بیضه 16.3 12.4 ژنیکوماستی 10.5 11.9 عفونت دستگاه ادراری 8.6 21.3 هماچوری 8.1 7.9 اختلال دستگاه ادراری 7.2 10.4 شب ادراری 6.7 6.4 بروز کلی تجارب نامطلوب 99.5٪ (208/209) برای گروه قرص Nilutamide و 98.5٪ برای گروه قرص Nilutamide و 2.20٪ (19) است. برخی از تجارب نامطلوب که اغلب رخ می دهند، مانند گرگرفتگی، ناتوانی جنسی، و کاهش میل جنسی، با سطوح پایین آندروژن سرم مرتبط هستند و مشخص شده است که تنها با اخته شدن پزشکی یا جراحی رخ می دهند. قابل توجه بروز بیشتر اختلالات بینایی (که به عنوان اختلال در انطباق با تاریکی، دید غیرطبیعی و دید رنگی توصیف می شود) بود که منجر به قطع درمان در 1٪ تا 2٪ از بیماران شد. پنومونیت بینابینی در یک (کمتر از 1%) بیمار دریافت کننده قرص نیلوتامید همراه با اخته جراحی و در هفت بیمار (3%) که قرص نیلوتامید را همراه با لوپرولاید دریافت کرده بودند و یک بیمار که دارونما را در ترکیب با لوپرولاید دریافت می کردند، رخ داد. به طور کلی، در 2٪ از بیمارانی که قرص نیلوتامید دریافت می کنند، گزارش شده است. این شامل گزارشی از پنومونیت بینابینی در 8 بیمار از 47 بیمار (17٪) در یک مطالعه کوچک انجام شده در ژاپن بود. علاوه بر این، تجارب نامطلوب زیر در 2 تا 5 درصد از بیماران تحت درمان با قرص نیلوتامید همراه با لوپرولید یا ارکیکتومی گزارش شده است. بدن به طور کلی: ضعف (2%). سیستم قلبی عروقی: آنژین (2%)، نارسایی قلبی (3%)، سنکوپ (2%). دستگاه گوارش: اسهال (2%)، اختلالات گوارشی (2%)، خونریزی گوارشی (2%)، ملنا (2%). سیستم متابولیک و تغذیه: عدم تحمل الکل (5%)، ادم (2%)، کاهش وزن (2%). سیستم اسکلتی عضلانی: آرتریت (2%). سیستم عصبی: خشکی دهان (2%)، عصبی (2%)، پارستزی (3%). سیستم تنفسی: افزایش سرفه (2%)، بیماری بینابینی ریه (2%)، اختلال ریوی (4%)، رینیت (2%). پوست و ضمائم: خارش (2%). حواس خاص: آب مروارید (2%)، فتوفوبیا (2%). مقادیر آزمایشگاهی: هاپتوگلوبین افزایش یافت (2%)، لکوپنی (3%)، آلکالین فسفاتاز (3%) افزایش، BUN افزایش (2%)، کراتینین افزایش (2%)، هیپرگلیسمی (4%). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با ANI Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-855-204-1431 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

یک مورد از مصرف بیش از حد گسترده منتشر شده است. یک مرد 79 ساله با مصرف 13 گرم نیلوتامید (یعنی 43 برابر حداکثر دوز توصیه شده) اقدام به خودکشی کرد. علیرغم شستشوی فوری معده و تجویز خوراکی زغال فعال، سطح نیلوتامید پلاسما 2 ساعت پس از مصرف 6 برابر محدوده طبیعی به اوج خود رسید. هیچ علامت یا نشانه بالینی یا تغییری در پارامترهایی مانند ترانس آمینازها یا اشعه ایکس قفسه سینه وجود نداشت. درمان نگهدارنده (150 میلی گرم در روز) 30 روز بعد از سر گرفته شد. در مطالعات تحمل دوز مکرر، دوزهای 600 میلی گرم در روز و 900 میلی گرم در روز به ترتیب برای 9 و 4 بیمار تجویز شد. مصرف این دوزها با اختلالات گوارشی از جمله تهوع و استفراغ، بی حالی، سردرد و سرگیجه همراه بود. علاوه بر این، افزایش گذرا در سطح آنزیم کبدی در یک بیمار مشاهده شد. از آنجایی که نیلوتامید به پروتئین متصل است، دیالیز ممکن است برای درمان بیش از حد مفید نباشد. همانطور که در مدیریت مصرف بیش از حد با هر دارویی، باید در نظر داشت که ممکن است چندین دارو مصرف شده باشد. اگر استفراغ خود به خود اتفاق نیفتد، در صورت هوشیاری بیمار باید آن را القا کرد. مراقبت های حمایتی عمومی، شامل نظارت مکرر علائم حیاتی و مشاهده دقیق بیمار، اندیکاسیون دارد.

مطالعات تولید مثل حیوانی با نیلوتامید انجام نشده است. همچنین مشخص نیست که آیا نیلوتامید در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. نیلوتامید باید به خانم باردار فقط در صورت نیاز واضح داده شود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال مشخص نشده است.

قرص های نیلوتامید حاوی نیلوتامید، یک آنتی آندروژن غیراستروئیدی و خوراکی فعال با نام شیمیایی 5،5-دی متیل-3-[4-نیترو-3-(تری فلورومتیل) فنیل]-2،4-ایمیدازولیدین دیون با فرمول ساختاری زیر است: نیلوتامید یک پودر سفید مولکولی سفید با وزن میکروبلیستال است. 317.25. فرمول مولکولی آن C 12 H 10 F 3 N 3 O 4 است. آزادانه در اتیل استات، استون، کلروفرم، اتیل الکل، دی کلرومتان و متانول حل می شود. کمی در آب [<0.1% W/V در دمای 25 درجه سانتی گراد (77 درجه فارنهایت)] محلول است. بین 153 درجه سانتیگراد تا 156 درجه سانتیگراد (307.4 درجه فارنهایت و 312.8 درجه فارنهایت) ذوب می شود. هر قرص نیلوتامید حاوی 150 میلی گرم نیلوتامید است. مواد غیر فعال در قرص نیلوتامید عبارتند از: استئارات کلسیم، سدیم دوکوزات، لاکتوز، پوویدون، نشاسته ذرت و تالک. ساختار

مکانیسم عمل سرطان پروستات به آندروژن حساس است و به فرسایش آندروژن پاسخ می دهد. در مطالعات حیوانی، نیلوتامید فعالیت ضد آندروژنی را بدون سایر اثرات هورمونی (استروژن، پروژسترون، مینرالوکورتیکوئید و گلوکوکورتیکوئید) نشان داده است. در شرایط آزمایشگاهی، نیلوتامید اثرات تستوسترون را در سطح گیرنده آندروژن مسدود می کند. در داخل بدن، نیلوتامید با گیرنده آندروژن تعامل می کند و از پاسخ طبیعی آندروژنی جلوگیری می کند. فارماکوکینتیک جذب آنالیز نمونه‌های خون، ادرار و مدفوع پس از یک دوز خوراکی 150 میلی‌گرمی [14C]-nilutamide در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک نشان داد که این دارو به سرعت و به طور کامل جذب می‌شود و غلظت‌های پلاسمایی بالا و پایدار تولید می‌کند. توزیع پس از جذب دارو، مرحله توزیع قابل تشخیص وجود دارد. اتصال متوسط ​​دارو به پروتئین های پلاسما و اتصال کم به گلبول های قرمز وجود دارد. اتصال غیر اشباع است، مگر در مورد آلفا-1-گلیکوپروتئین، که سهم جزئی در غلظت کل پروتئین ها در پلاسما دارد. نتایج مطالعات الزام آور هیچ اثری را نشان نمی دهد که باعث فارماکوکینتیک غیرخطی شود. متابولیسم نتایج یک مطالعه متابولیسم انسانی با استفاده از 14 قرص با رادیو C نشان می دهد که نیلوتامید به طور گسترده متابولیزه می شود و کمتر از 2٪ از دارو پس از 5 روز بدون تغییر در ادرار دفع می شود. پنج متابولیت از ادرار انسان جدا شده است. دو متابولیت به دلیل اکسیداسیون یک گروه متیل، یک مرکز نامتقارن را نشان می دهند که منجر به تشکیل ایزومرهای D و L می شود. نشان داده شد که یکی از متابولیت‌ها، در شرایط آزمایشگاهی، 25 تا 50 درصد از فعالیت دارویی داروی اصلی را دارد و ایزومر D متابولیت فعال در مقایسه با ایزومر L، قدرت برابر یا بیشتر از خود نشان داد. با این حال، فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک متابولیت ها به طور کامل بررسی نشده است. دفع اکثر (62٪) [14C]-نیلوتامید خوراکی در 120 ساعت اول پس از یک دوز 150 میلی گرمی از طریق ادرار دفع می شود. دفع مدفوع ناچیز است و بین 1.4٪ تا 7٪ از دوز بعد از 4 تا 5 روز متغیر است. دفع رادیواکتیویته در ادرار احتمالاً بیش از 5 روز ادامه دارد. میانگین نیمه عمر حذف نیلوتامید در مطالعاتی تعیین شد که در آن افراد یک دوز 100 تا 300 میلی‌گرم دریافت کردند از 0/38 تا 1/59 ساعت و بیشتر مقادیر بین 41 تا 49 ساعت متغیر بود. حذف حداقل یک متابولیت معمولاً طولانی‌تر از دفع نیلوتامید بدون تغییر است (59 تا 126 ساعت). در طی دوزهای متعدد 150 میلی گرم نیلوتامید (به صورت 3 × 50 میلی گرم) دو بار در روز، حالت پایدار در طی 2 تا 4 هفته برای اکثر بیماران به دست آمد و میانگین AUC 0-12 حالت پایدار 110 درصد بیشتر از AUC 0-∞ به دست آمده از دوز 150 میلی گرمی اول بود. این داده ها و داده های متابولیسم آزمایشگاهی نشان می دهد که با دوزهای متعدد، مهار آنزیم متابولیک ممکن است برای این دارو رخ دهد. مطالعات بالینی Nilutamide از طریق فعالیت ضد آندروژنی خود می تواند اخته جراحی را تکمیل کند، که تنها آندروژن های بیضه را سرکوب می کند. اثرات درمان ترکیبی در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک قبلاً درمان نشده مورد مطالعه قرار گرفت. در یک مطالعه دوسوکور، تصادفی، چند مرکزی که روی 457 بیمار (225 تحت درمان با ارکیکتومی و قرص نیلوتامید، 232 تحت درمان با ارکیکتومی و دارونما) شرکت کردند، گروه قرص‌های نیلوتامید از نظر زمان پیشرفت و زمان تا مرگ مزیت آماری معنی‌داری را نشان داد. نتایج در زیر خلاصه شده است. قرص NILUTAMIDE PLACEBO میانگین بقا (ماه) 27.3 23.6 بقای بدون پیشرفت (ماه) 21.1 14.9 رگرسیون کامل یا جزئی 41% 24% بهبود درد استخوان 54% 37%

جهش‌زایی، اختلال در باروری تجویز نیلوتامید به موش‌ها به مدت 18 ماه در دوزهای 0، 5، 15 یا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز باعث ایجاد تومورهای خوش‌خیم سلول لیدیگ در 35 درصد موش‌های صحرایی نر با دوز بالا شد (قرار گرفتن در معرض AUC در مواجهه با دوز بالا در انسان تقریباً 2 برابر AUC با دوز بالا به موش‌ها بود. دوزهای درمانی). افزایش بروز تومورهای سلول لیدیگ ثانویه به افزایش غلظت هورمون لوتئینیزه کننده (LH) ناشی از از دست دادن مهار بازخورد در هیپوفیز است. افزایش غلظت LH و تستوسترون در مردان اخته دریافت کننده قرص نیلوتامید مشاهده نمی شود. نیلوتامید هیچ تأثیری بر بروز، اندازه یا زمان شروع تومور خود به خودی در موش‌ها نداشت. نیلوتامید در انواع آزمایشات in vitro و in vivo (آزمون ایمز، تست میکرونوکلئوس موش، و دو آزمایش انحراف کروموزومی) هیچ اثر جهش زایی نشان نداد. در مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها، نیلوتامید هیچ تأثیری بر عملکرد تولیدمثلی نر و ماده نداشت و هیچ اثر کشنده، تراتوژن یا سرکوب‌کننده رشد روی جنین‌ها مشاهده نشد. حداکثر دوزی که در آن نیلوتامید بر عملکرد باروری در هر دو جنس تأثیر نمی گذارد یا روی جنین تأثیر نمی گذارد، 45 میلی گرم بر کیلوگرم از راه خوراکی تخمین زده شد (مواجهه با AUC در موش ها تقریباً 1 تا 2 برابر مواجهه با AUC درمانی انسان).