نیمودیپین

نیمودیپین برای بهبود پیامد عصبی با کاهش بروز و شدت کسری های ایسکمیک در بیماران مبتلا به خونریزی زیر عنکبوتیه ناشی از پاره شدن آنوریسم توت داخل جمجمه ای بدون در نظر گرفتن وضعیت عصبی پس از ictus (یعنی هانت و هس درجات I-V) اندیکاسیون دارد.

کپسول های نیمودیپین را به صورت داخل وریدی یا سایر راه های تزریقی تجویز نکنید (به هشدارها مراجعه کنید). اگر نیمودیپین به طور غیرعمدی به صورت داخل وریدی تجویز شود، افت فشار خون قابل توجه بالینی ممکن است نیاز به حمایت قلبی عروقی با عوامل فشار دهنده داشته باشد. درمان های خاص برای مصرف بیش از حد مسدود کننده کانال کلسیم نیز باید به سرعت داده شود. نیمودیپین به صورت خوراکی به شکل کپسول ژلاتین نرم 30 میلی گرمی برای خونریزی زیر عنکبوتیه تجویز می شود. دوز خوراکی توصیه شده 60 میلی گرم (دو کپسول 30 میلی گرمی) هر 4 ساعت به مدت 21 روز متوالی است. به طور کلی، کپسول ها را باید به طور کامل با کمی مایع، ترجیحاً کمتر از یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد از غذا بلعید. باید از مصرف آب گریپ فروت اجتناب کرد (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). درمان خوراکی نیمودیپین باید در اسرع وقت در عرض 96 ساعت پس از شروع خونریزی زیر عنکبوتیه شروع شود. اگر کپسول را نمی توان بلعید، به عنوان مثال، در زمان جراحی، یا اگر بیمار بیهوش است، باید با یک سوزن گیج 18 در هر دو انتهای کپسول سوراخ ایجاد کرد و محتویات کپسول را در یک سرنگ خارج کرد. برای استخراج مایع داخل کپسول می توان از یک سرنگ تزریقی استفاده کرد، اما مایع باید همیشه به سرنگی منتقل شود که نمی تواند سوزن را بپذیرد و برای تجویز خوراکی یا از طریق لوله بینی- معده یا PEG طراحی شده است. برای کمک به به حداقل رساندن اشتباهات تجویز، توصیه می شود که سرنگ مورد استفاده برای تجویز دارای برچسب "Not for IV Use" باشد. سپس محتویات باید در لوله نازو معده بیمار در محل تخلیه شود و لوله با 30 میلی لیتر نرمال سالین (0.9٪) شسته شود. اختلال شدید عملکرد کبد، به ویژه سیروز کبدی، ممکن است منجر به افزایش فراهمی زیستی نیمودیپین به دلیل کاهش ظرفیت عبور اول و کاهش کلیرانس متابولیک شود. کاهش فشار خون و سایر عوارض جانبی ممکن است در این بیماران بارزتر باشد. دوز باید به یک کپسول 30 میلی گرم هر 4 ساعت با نظارت دقیق فشار خون و ضربان قلب کاهش یابد. در صورت لزوم، قطع درمان باید در نظر گرفته شود. مهارکننده های قوی CYP3A4 نباید همزمان با نیمودیپین تجویز شوند (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). القا کننده های قوی CYP3A4 به طور کلی نباید با نیمودیپین تجویز شوند (به هشدارها مراجعه کنید). بیمارانی که از القاء کننده های متوسط ​​و ضعیف CYP3A4 استفاده می کنند باید از نظر عدم اثربخشی به دقت تحت نظر باشند و ممکن است نیاز به افزایش دوز نیمودیپین باشد. بیمارانی که از مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​و ضعیف استفاده می کنند ممکن است در صورت افت فشار خون نیاز به کاهش دوز نیمودیپین داشته باشند (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید).

مصرف همزمان نیمودیپین با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 مانند برخی آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند کلاریترومایسین، تلیترومایسین)، برخی از مهارکننده‌های پروتئاز ضد HIV (مانند دلاویریدین، ایندیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر، برخی از آنتی‌بیوتیک‌ها، ساکویینویر. کتوکونازول، ایتراکونازول، وریکونازول) و برخی از داروهای ضد افسردگی (مانند نفازادون) به دلیل خطر ابتلا منع مصرف دارد. افت فشار خون قابل توجه (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید).

مرگ ناشی از تجویز غیر عمدی داخل وریدی: نیمودیپین را به صورت داخل وریدی یا سایر راه های تزریقی تجویز نکنید. مرگ و میر و حوادث جدی و تهدید کننده زندگی، از جمله ایست قلبی، فروپاشی قلبی عروقی، فشار خون پایین، و برادی کاردی، زمانی رخ داده است که محتوای نیمودیپین پاراژنال کانتر وجود داشته باشد. (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). کاهش اثربخشی با القاء کننده های CYP3A4: از مصرف همزمان القا کننده های قوی CYP3A4 (مانند ریفامپین، فنوباربیتال، فنی توئین، کاربامازپین، خار مریم سنت جان) و نیمودیپین به طور کلی باید اجتناب شود، زیرا نیمودیپین ممکن است غلظت پلاسمایی نیمودیپین را کاهش دهد. تعاملات). القا کننده های متوسط ​​و ضعیف CYP3A4 نیز ممکن است اثربخشی نیمودیپین را به میزان کمتری کاهش دهند. بیمارانی که این داروها را مصرف می کنند باید از نظر عدم اثربخشی به دقت تحت نظر باشند و ممکن است نیاز به افزایش دوز نیمودیپین باشد. مهارکننده‌های متوسط ​​و ضعیف CYP3A4 شامل موارد زیر است: آمپرناویر، آپرپیتانت، آرمودافینیل، بوزنتان، افاویرنز، اتراویرین، اکیناسه، مودافینیل، نافسیلین، پیوگلیتازون، پردنیزون و روفینامید.

نیمودیپین از طریق سیستم سیتوکروم P450 3A4 که هم در مخاط روده و هم در کبد قرار دارد متابولیزه می شود. داروهایی که به عنوان مهار یا القای این سیستم آنزیمی شناخته شده اند، ممکن است اولین عبور یا پاکسازی نیمودیپین را تغییر دهند. علاوه بر این، اثرات کاهش فشار خون داروهای ضد فشار خون را می توان در صورت مصرف همزمان با نیمودیپین افزایش داد.

تجربیات نامطلوب توسط 92 بیمار از 823 بیمار مبتلا به خونریزی زیر عنکبوتیه (11.2٪) که نیمودیپین دریافت کردند گزارش شد. شایع ترین تجربه نامطلوب گزارش شده کاهش فشار خون در 4.4 درصد از این بیماران بود. 29 نفر از 479 (6.1%) بیمار تحت درمان با دارونما نیز تجارب نامطلوب را گزارش کردند. رویدادهای گزارش شده با فرکانس بیشتر از 1% در زیر بر اساس دوز نمایش داده می شوند. DOSE q4h تعداد بیماران (%) علامت/نشانه نیمودیپین 0.35 mg/kg (n=82) 30 mg (n=71) 60 mg (n=494) 90 mg (n=172) 120 mg (n=4) دارونما (n=479) فشار خون 19 کاهش یافته است. (3.8) 14 (8.1) 2 (50.0) 6 (1.2) تست عملکرد غیر طبیعی کبد 1 (1.2) 0 2 (0.4) 1 (0.6) 0 7 (1.5) ادم 0 0 2 (0.4) 2 (1.2) 0 3 Diarhe (0.6) 3 (0.6) (1.7) 0 3 (0.6) راش 2 (2.4) 0 3 (0.6) 2 (1.2) 0 3 (0.6) سردرد 0 1 (1.4) 6 (1.2) 0 0 1 (0.2) علائم گوارشی 2 (2.4) 0 0 2 (1.2) 0 0 تهوع 1 (1.2) 1 (1.4) 6 (1.2) 1 (0.6) Dynea0 0.6 0 ناهنجاری های EKG 0 1 (1.4) 0 1 (0.6) 0 0 تاکی کاردی 0 1 (1.4) 0 0 0 0 برادی کاردی 0 0 5 (1.0) 1 (0.6) 0 0 0 درد عضلانی / گرفتگی عضلات 0 1 (0.2) آکنه 0 1 (1.0.0) 1 1 (1.4) 0 0 0 0 افسردگی 0 1 (1.4) 0 0 0 0 هیچ عوارض جانبی دیگری وجود نداشت تجربیات گزارش شده توسط بیمارانی که 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم در هر ساعت، 30 میلی گرم در هر ساعت یا 120 میلی گرم در هر ساعت در هر ساعت دریافت کردند. تجارب نامطلوب با نرخ بروز کمتر از 1٪ در گروه دوز 60 میلی گرم در هر ساعت: هپاتیت. خارش؛ خونریزی دستگاه گوارش؛ ترومبوسیتوپنی؛ کم خونی؛ تپش قلب؛ استفراغ؛ گرگرفتگی؛ دیافورز؛ خس خس سینه؛ سمیت فنی توئین؛ سبکی سر؛ سرگیجه؛ وازواسپاسم برگشتی؛ زردی؛ فشار خون بالا؛ هماتوم تجارب نامطلوب با نرخ بروز کمتر از 1٪ در گروه دوز 90 میلی گرم در هر ساعت: خارش، خونریزی گوارشی. ترومبوسیتوپنی؛ زوال عصبی؛ استفراغ؛ دیافورز؛ نارسایی احتقانی قلب؛ هیپوناترمی؛ کاهش تعداد پلاکت؛ انعقاد درون‌رگی منتشر؛ ترومبوز سیاهرگی عمقی. همانطور که از جدول مشاهده می شود، عوارض جانبی که به نظر می رسد مربوط به مصرف نیمودیپین بر اساس افزایش بروز با دوز بالاتر یا نرخ بالاتر در مقایسه با کنترل دارونما باشد، شامل کاهش فشار خون، ادم و سردرد است که از اقدامات دارویی شناخته شده مسدود کننده های کانال کلسیم هستند. با این حال، باید توجه داشت که SAH اغلب با تغییراتی در هوشیاری همراه است که منجر به گزارش ناکافی تجارب نامطلوب می‌شود. بیمارانی که نیمودیپین را در کارآزمایی‌های بالینی برای سایر اندیکاسیون‌ها دریافت کردند، گرگرفتگی (2.1%)، سردرد (4.1%) و احتباس مایعات (0.3%)، پاسخ‌های معمولی به مسدودکننده‌های کانال کلسیم را گزارش کردند. به عنوان یک مسدودکننده کانال کلسیم، نیمودیپین ممکن است پتانسیل تشدید نارسایی قلبی را در بیماران مستعد یا تداخل با هدایت A-V داشته باشد، اما این رویدادها مشاهده نشد. هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر روی فاکتورهای هماتولوژیک، عملکرد کلیوی یا کبدی یا متابولیسم کربوهیدرات ها با نیمودیپین خوراکی مرتبط نبوده است. موارد جدا شده از افزایش سطح گلوکز سرم غیر ناشتا (0.8٪)، افزایش سطح LDH (0.4٪)، کاهش تعداد پلاکت ها (0.3٪)، افزایش سطح آلکالین فسفاتاز (0.2٪) و افزایش سطح SGPT (0.2٪) به ندرت گزارش شده است. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bionpharma Inc. به شماره 1-888-235-BION یا 1-888-235-2466 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

هیچ گزارشی مبنی بر مصرف بیش از حد از مصرف خوراکی نیمودیپین گزارش نشده است. انتظار می رود علائم مصرف بیش از حد با اثرات قلبی عروقی مانند اتساع بیش از حد عروق محیطی همراه با افت فشار خون سیستمیک مشخص مرتبط باشد. افت فشار خون قابل توجه بالینی به دلیل مصرف بیش از حد نیمودیپین ممکن است نیاز به حمایت فعال قلبی عروقی با عوامل پرسور داشته باشد. درمان های خاص برای مصرف بیش از حد مسدود کننده کانال کلسیم نیز باید به سرعت انجام شود. از آنجایی که نیمودیپین به شدت به پروتئین متصل است، دیالیز احتمالاً مفید نیست.

هیچ موردی از سوء مصرف مواد مخدر یا وابستگی به نیمودیپین گزارش نشده است

نشان داده شده است که نیمودیپین دارای اثر تراتوژنیک در رده C بارداری در خرگوش های هیمالیا است. بروز ناهنجاری‌ها و رشد جنین‌های کوتاه‌قد در دوزهای خوراکی 1 و 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (به‌وسیله گاواژ) از روز 6 تا 18 بارداری افزایش یافت، اما در یکی از دو مطالعه مشابه در خرگوش‌ها، میزان بروز ناهنجاری‌ها و رشد جنین‌های کوتاه‌قد افزایش یافت. در مطالعه دوم افزایش بروز رشد جنین در دوز 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد اما در دوزهای بالاتر مشاهده نشد. نیمودیپین جنینی سمی بود و باعث جذب و کاهش رشد جنین‌ها شد، در موش‌های لانگ ایوانز با دوز 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که از روز 6 تا 15 بارداری به‌صورت گاواژ تجویز می‌شد. در دو مطالعه دیگر در موش صحرایی، دوزهای 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم نیمودیپین که از روز 16 بارداری با گاواژ تجویز شد و تا زمان قربانی شدن (روز 20 بارداری یا روز 21 پس از زایمان) ادامه یافت، با بروز تغییرات اسکلتی، رشد کوتاه‌قد جنین و مرده‌زایی همراه بود، اما هیچ ناهنجاری نداشت. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار برای ارزیابی مستقیم اثر بر روی جنین انسان وجود ندارد. نیمودیپین تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند.

نشان داده شده است که نیمودیپین و/یا متابولیت های آن در شیر موش در غلظت های بسیار بالاتر از پلاسمای مادر ظاهر می شوند. مشخص نیست که آیا دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شود، به مادران شیرده توصیه می شود هنگام مصرف دارو به نوزاد خود شیر ندهند.

ایمنی و اثربخشی در کودکان ثابت نشده است.

مطالعات بالینی نیمودیپین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، دوز مصرفی در بیماران مسن باید محتاطانه باشد که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

نیمودیپین متعلق به دسته ای از عوامل دارویی است که به عنوان مسدود کننده های کانال کلسیم شناخته می شوند. نیمودیپین ایزوپروپیل 2 - متوکسی اتیل 1،4 - دی هیدرو -2،6 - دی متیل -4-(m-نیتروفنیل) -3،5- پیریدین دی کربوکسیلات است. وزن مولکولی آن 418.5 و فرمول مولکولی آن C 21 H 26 N 2 O 7 است. فرمول ساختاری این است: نیمودیپین یک ماده کریستالی زرد رنگ است که عملاً در آب نامحلول است. کپسول نیمودیپین به عنوان کپسول ژلاتین نرم برای تجویز خوراکی فرموله می شود. هر کپسول پر از مایع حاوی 30 میلی گرم نیمودیپین است. علاوه بر این کپسول ها حاوی مواد غیرفعال زیر هستند: ژلاتین، گلیسیرین، هیپروملوز، اکسید آهن سیاه، گلیسیرین کوشر، مانیتول، روغن نعناع، ​​پلی اتیلن گلیکول، پروپیلن گلیکول، سوربیتول، انیدرید سوربیتول و دی اکسید تیتانیوم. فرمول ساختاری

نیمودیپین یک مسدود کننده کانال کلسیم است. فرآیندهای انقباضی سلول‌های ماهیچه صاف به یون‌های کلسیم بستگی دارد که در طی دپلاریزاسیون به صورت جریان‌های یونی گذرنده آهسته وارد این سلول‌ها می‌شوند. نیمودیپین انتقال یون کلسیم به این سلول ها را مهار می کند و در نتیجه انقباضات ماهیچه صاف عروق را مهار می کند. در آزمایش‌های حیوانی، نیمودیپین تأثیر بیشتری بر شریان‌های مغزی نسبت به شریان‌های دیگر بدن داشت، شاید به این دلیل که بسیار چربی دوست است و به آن اجازه می‌دهد از سد خونی مغزی عبور کند. غلظت نیمودیپین تا 12.5 نانوگرم در میلی لیتر در مایع مغزی نخاعی بیماران مبتلا به خونریزی زیر عنکبوتیه تحت درمان با نیمودیپین (SAH) شناسایی شده است. مکانیسم دقیق اثر نیمودیپین در انسان ناشناخته است. اگرچه مطالعات بالینی شرح داده شده در زیر، اثر مطلوب نیمودیپین را بر شدت نقایص عصبی ناشی از وازواسپاسم مغزی متعاقب SAH نشان می‌دهد، هیچ شواهد شریانی مبنی بر جلوگیری یا تسکین این دارو از اسپاسم این شریان‌ها وجود ندارد. با این حال، اینکه آیا روش آرتریوگرافی مورد استفاده برای تشخیص اثر بالینی معنی‌دار، در صورت وجود، بر وازواسپاسم کافی بود یا خیر، ناشناخته است.

و متابولیسم در انسان، نیمودیپین پس از تجویز خوراکی به سرعت جذب می شود و حداکثر غلظت آن معمولاً در عرض یک ساعت به دست می آید. نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 8 تا 9 ساعت است اما سرعت دفع اولیه بسیار سریعتر است و معادل نیمه عمر 1 تا 2 ساعت است. یک نتیجه نیاز به دوز مکرر (هر 4 ساعت) است. هنگامی که نیمودیپین سه بار در روز به مدت هفت روز تجویز شد، هیچ نشانه ای از تجمع وجود نداشت. نیمودیپین بیش از 95 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شود. اتصال در محدوده 10 نانوگرم در میلی لیتر تا 10 میکروگرم در میلی لیتر مستقل از غلظت بود. نیمودیپین تقریباً منحصراً به شکل متابولیت ها دفع می شود و کمتر از 1٪ به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. متابولیت‌های متعددی که همگی غیرفعال هستند یا به میزان قابل توجهی کمتر از ترکیب اصلی هستند، شناسایی شده‌اند. متابولیسم نیمودیپین توسط CYP3A4 انجام می شود. به دلیل متابولیسم گذر اول بالا، فراهمی زیستی نیمودیپین پس از مصرف خوراکی به طور متوسط ​​13 درصد است. فراهمی زیستی در بیماران مبتلا به سیروز کبدی به طور قابل توجهی افزایش می یابد، با Cmax تقریباً دو برابر در افراد عادی که نیاز به کاهش دوز در این گروه از بیماران دارد (دوز و نحوه مصرف را ببینید). در مطالعه‌ای روی 24 داوطلب مرد سالم، تجویز کپسول‌های نیمودیپین به دنبال یک صبحانه استاندارد منجر به 68 درصد کاهش غلظت پلاسمایی و 38 درصد فراهمی زیستی کمتر نسبت به دوز در شرایط ناشتا شد. در یک مطالعه گروهی موازی منفرد که شامل 24 فرد مسن (59 تا 79 سال) و 24 فرد جوان (22 تا 40 سال) بود، AUC و C max مشاهده شده نیمودیپین در جمعیت مسن تقریباً 2 برابر بیشتر از افراد مورد مطالعه جوان‌تر پس از تجویز خوراکی تک‌میلی‌گرم و دوز 300 بود. با 30 میلی گرم روزانه به مدت 6 روز). پاسخ بالینی به این تفاوت های فارماکوکینتیک مربوط به سن، با این حال، قابل توجه در نظر گرفته نشد. (به اقدامات احتیاطی، استفاده در سالمندان مراجعه کنید.)

جهش زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه دو ساله، بروز آدنوکارسینوم رحم و آدنوم سلول لیدیگ بیضه در موش هایی که رژیم غذایی حاوی 1800 ppm نیمودیپین (معادل 91 تا 121 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در گروه شاهد دریافت کردند، مشاهده شد. تفاوت ها از نظر آماری معنی دار نبودند، با این حال، و نرخ های بالاتر به خوبی در محدوده کنترل تاریخی برای این تومورها در سویه Wistar بود. در یک مطالعه 91 هفته ای بر روی موش مشخص شد که نیمودیپین سرطان زا نیست، اما دوز بالای 1800 پی پی ام نیمودیپین در خوراک (546 تا 774 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) امید به زندگی حیوانات را کاهش داد. مطالعات جهش زایی، از جمله آمز، میکرونوکلئوس و آزمایش کشنده غالب منفی بود. هنگامی که نیمودیپین روزانه بیش از 10 هفته در نرها و 3 هفته در ماده ها قبل از جفت گیری تجویز شد و تا روز 7 بارداری ادامه داشت، به باروری و عملکرد تولید مثلی کلی موش های صحرایی نر و ماده ویستار پس از دوزهای خوراکی تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز آسیبی وارد نکرد. این دوز در یک موش حدود 4 برابر دوز بالینی معادل 60 میلی گرم در هر ساعت در یک بیمار 50 کیلوگرمی است.