نینتدانیب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• نارسایی کبدی: استفاده از کپسول نینتدانیب در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child Pugh A)، دوز توصیه شده 100 میلی گرم دو بار در روز تقریباً به فاصله 12 ساعت با غذا مصرف می شود. برای مدیریت عوارض جانبی در این بیماران، قطع یا قطع درمان را در نظر بگیرید. (2.3، 2.4، 5.1، 8.6، 12.3)
• افزایش آنزیم های کبدی و آسیب کبدی ناشی از دارو: افزایش ALT، AST و بیلی روبین با کپسول های نینتدانیب، از جمله موارد آسیب کبدی ناشی از دارو، رخ داده است. در دوره پس از فروش، موارد غیر جدی و جدی آسیب کبدی ناشی از دارو، از جمله آسیب شدید کبدی با پیامد کشنده، گزارش شده است. اکثر حوادث کبدی در سه ماه اول درمان رخ می دهد. افزایش آنزیم کبدی و بیلی روبین با تغییر دوز یا قطع در اکثر موارد برگشت پذیر بود. قبل از شروع درمان، ALT، AST و بیلی روبین را در فواصل منظم در طول سه ماه اول درمان و پس از آن به صورت دوره ای یا طبق اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. ممکن است نیاز به کاهش یا قطع موقت دوز باشد. (2.1، 2.4، 5.2)
• اختلالات گوارشی: اسهال، تهوع و استفراغ با کپسول نینتدانیب رخ داده است. بیماران را در اولین علائم با هیدراتاسیون کافی و داروهای ضد اسهال (مثلاً لوپرامید) یا داروهای ضد استفراغ درمان کنید. در صورت تداوم اسهال، تهوع یا استفراغ شدید علیرغم درمان علامتی، مصرف کپسول نینتدانیب را قطع کنید. (5.3)
• سمیت جنینی: می تواند باعث آسیب به جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری بسیار موثر توصیه کنید. به زنانی که از داروهای ضدبارداری هورمونی خوراکی استفاده می کنند و دچار استفراغ، اسهال یا سایر شرایطی هستند که جذب دارو ممکن است کاهش یابد، توصیه کنید از روش های پیشگیری بسیار موثر جایگزین استفاده کنند. (5.4، 8.1، 8.3)
• حوادث ترومبوآمبولی شریانی گزارش شده است. هنگام درمان بیماران در معرض خطر قلبی عروقی بالاتر از جمله بیماری عروق کرونر شناخته شده احتیاط کنید. (5.5)
• حوادث خونریزی گزارش شده است. فقط در صورتی از کپسول‌های نینتدانیب در بیمارانی با خطر خونریزی شناخته شده استفاده کنید که مزایای پیش‌بینی‌شده بیشتر از خطر بالقوه باشد. (5.6)
• سوراخ شدن دستگاه گوارش گزارش شده است. هنگام درمان بیمارانی که اخیراً جراحی شکم دارند، سابقه قبلی بیماری دیورتیکولی یا دریافت همزمان کورتیکواستروئیدها یا NSAID ها، از کپسول های نینتدانیب با احتیاط استفاده کنید. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش می شوند مصرف کپسول نینتدانیب را قطع کنید. فقط در صورتی از کپسول‌های نینتدانیب در بیمارانی با خطر شناخته شده سوراخ شدن دستگاه گوارش استفاده کنید که سود مورد انتظار بیشتر از خطر بالقوه باشد. (5.7)
• پروتئینوری با دامنه نفروتیک گزارش شده است. در بیمارانی که پروتئینوری جدید یا بدتر می شوند، قطع درمان را در نظر بگیرید. (5.8)

5.1 نارسایی کبدی درمان با کپسول نینتدانیب در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child Pugh B) یا شدید (Child Pugh C) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child Pugh A) را می توان با دوز کاهش یافته کپسول نینتدانیب درمان کرد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 افزایش آنزیم های کبدی و آسیب کبدی ناشی از دارو مواردی از آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI) با درمان کپسول نینتدانیب مشاهده شده است. در کارآزمایی‌های بالینی و دوره پس از بازاریابی، موارد غیرجدی و جدی DILI گزارش شد. مواردی از آسیب شدید کبدی با عاقبت کشنده در دوره پس از فروش گزارش شده است. اکثر حوادث کبدی در سه ماه اول درمان رخ می دهد. در آزمایشات بالینی، تجویز کپسول نینتدانیب با افزایش آنزیم های کبدی (ALT، AST، ALKP، GGT) و بیلی روبین همراه بود. افزایش آنزیم کبدی و بیلی روبین با تغییر دوز یا قطع در اکثر موارد برگشت پذیر بود. در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2، و مطالعه 3)، اکثریت (94٪) بیماران با افزایش ALT و/یا AST افزایش کمتر از 5 برابر ULN داشتند و اکثر (95٪) بیماران با افزایش بیلی روبین، افزایش کمتر از 2 برابر ULN داشتند. در ILDهای فیبروز مزمن با مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، اکثریت (95٪) بیماران با افزایش ALT و/یا AST افزایش کمتر از 5 برابر ULN داشتند و اکثر (94٪) بیماران با افزایش بیلی روبین افزایش کمتر از 2 برابر ULN داشتند. در مطالعه SSc-ILD (مطالعه 4)، حداکثر ALT و/یا AST بیشتر یا مساوی 3 برابر ULN برای 4.9٪ از بیماران در گروه کپسول nintedanib و برای 0.7٪ از بیماران در گروه دارونما مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و پزشکی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیماران با وزن بدن پایین (کمتر از 65 کیلوگرم)، بیماران آسیایی و زنان ممکن است در معرض خطر بالاتری برای افزایش آنزیم های کبدی باشند. قرار گرفتن در معرض نینتدانیب با افزایش سن بیمار افزایش می یابد، که ممکن است منجر به افزایش خطر افزایش آنزیم های کبدی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. آزمایش‌های عملکرد کبد (ALT، AST و بیلی‌روبین) را قبل از شروع درمان با کپسول‌های نینتدانیب در فواصل منظم در طول سه ماه اول درمان و پس از آن به صورت دوره‌ای یا مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام دهید. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. برای افزایش آنزیم های کبدی ممکن است تغییرات یا قطع دوز لازم باشد [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.4) را ببینید].

5.3 اختلالات گوارشی اسهال در کارآزمایی های بالینی، اسهال شایع ترین رویداد گوارشی گزارش شده بود. در اکثر بیماران، این رویداد با شدت خفیف تا متوسط ​​بود و در 3 ماه اول درمان رخ داد. در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2 و مطالعه 3)، اسهال به ترتیب در 62% در مقابل 18% از بیماران تحت درمان با کپسول nintedanib و دارونما گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اسهال منجر به کاهش دائمی دوز در 11% بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب در مقایسه با 0 بیمار تحت درمان با دارونما شد. اسهال منجر به قطع کپسول نینتدانیب در 5% از بیماران در مقایسه با کمتر از 1% بیماران تحت درمان با دارونما شد. در ILDهای فیبروزدار مزمن با مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، اسهال به ترتیب در 67 درصد در مقابل 24 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و دارونما گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اسهال منجر به کاهش دائمی دوز در 16% بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب در مقایسه با کمتر از 1% بیماران تحت درمان با دارونما شد. اسهال منجر به قطع کپسول نینتدانیب در 6 درصد از بیماران در مقایسه با کمتر از 1 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما شد. در مطالعه SSc-ILD (مطالعه 4)، اسهال به ترتیب در 76٪ در مقابل 32٪ از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و دارونما گزارش شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اسهال منجر به کاهش دائمی دوز در 22% بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب در مقایسه با 1% بیماران تحت درمان با دارونما شد. اسهال منجر به قطع کپسول نینتدانیب در 7 درصد از بیماران در مقایسه با 0.3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما شد. در بیماران مبتلا به عوارض جانبی اسهال ممکن است تغییرات دوز یا قطع درمان ضروری باشد. اسهال را در اولین علائم با هیدراتاسیون کافی و داروهای ضد اسهال (به عنوان مثال، لوپرامید) درمان کنید و در صورت ادامه اسهال، کاهش دوز یا قطع درمان را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.4)]. درمان با کپسول نینتدانیب ممکن است با دوز کامل (150 میلی گرم دو بار در روز) یا با دوز کاهش یافته (100 میلی گرم دو بار در روز) از سر گرفته شود که متعاقباً ممکن است به دوز کامل افزایش یابد. اگر اسهال شدید با وجود درمان علامتی ادامه داشت، درمان با کپسول نینتدانیب را قطع کنید. تهوع و استفراغ در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2، و مطالعه 3)، تهوع به ترتیب در 24 درصد در مقابل 7 درصد و استفراغ در 12 درصد در مقابل 3 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و دارونما گزارش شده است. در ILDهای فیبروز مزمن با یک مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، تهوع به ترتیب در 29 درصد در مقابل 9 درصد و استفراغ در 18 درصد در مقابل 5 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و دارونما گزارش شد. در مطالعه SSc-ILD (مطالعه 4)، تهوع در 32% در مقابل 14% و استفراغ در 25% در مقابل 10% از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و دارونما گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در اکثر بیماران، این حوادث با شدت خفیف تا متوسط ​​بود. در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2 و مطالعه 3)، تهوع منجر به قطع کپسول نینتدانیب در 2 درصد از بیماران و استفراغ منجر به قطع کپسول نینتدانیب در 1 درصد از بیماران شد. در ILDهای فیبروز مزمن با یک مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، تهوع منجر به قطع کپسول نینتدانیب در کمتر از 1٪ از بیماران شد و استفراغ منجر به قطع کپسول نینتدانیب در 1٪ از بیماران شد. در مطالعه SSc-ILD (مطالعه 4)، تهوع منجر به قطع کپسول نینتدانیب در 2 درصد از بیماران و استفراغ منجر به قطع کپسول نینتدانیب در کمتر از 1 درصد از بیماران شد. برای حالت تهوع یا استفراغی که با وجود مراقبت‌های حمایتی مناسب از جمله درمان ضد استفراغ ادامه می‌یابد، ممکن است کاهش دوز یا قطع درمان مورد نیاز باشد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. درمان با کپسول نینتدانیب ممکن است با دوز کامل (150 میلی گرم دو بار در روز) یا با دوز کاهش یافته (100 میلی گرم دو بار در روز) از سر گرفته شود که متعاقباً ممکن است به دوز کامل افزایش یابد. اگر تهوع یا استفراغ شدید برطرف نشد، درمان با کپسول نینتدانیب را قطع کنید.

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، کپسول های نینتدانیب در صورت تجویز به یک زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. Nintedanib هنگامی که در طول اندام زایی در کمتر از (موش) و تقریباً 5 برابر (خرگوش) حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) در بزرگسالان تجویز شد، باعث مرگ جنین و جنین و ناهنجاری‌های ساختاری در موش‌ها و خرگوش‌ها شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید در حین دریافت درمان با کپسول نینتدانیب از باردار شدن خودداری کنند و در شروع، در طول درمان، و حداقل 3 ماه پس از آخرین دوز کپسول نینتدانیب از پیشگیری بسیار موثر استفاده کنند. نینتدانیب قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و لوونورژسترل را در بیماران مبتلا به SSc-ILD تغییر نمی دهد. با این حال، اثر داروهای ضد بارداری هورمونی خوراکی ممکن است با استفراغ و/یا اسهال یا سایر شرایطی که جذب دارو کاهش می‌یابد، به خطر بیفتد. به زنانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی خوراکی استفاده می کنند که این شرایط را تجربه می کنند، توصیه کنید که از روش های پیشگیری بسیار مؤثر جایگزین استفاده کنند. وضعیت بارداری را قبل از درمان با کپسول‌های نینتدانیب و در حین درمان در صورت لزوم بررسی کنید [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1، 12.3) مراجعه کنید.

5.5 رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی حوادث ترومبوآمبولی شریانی در بیمارانی که کپسول نینتدانیب مصرف می کنند گزارش شده است. در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2 و مطالعه 3)، حوادث ترومبوآمبولیک شریانی در 2.5٪ از بیماران تحت درمان با کپسول nintedanib و کمتر از 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. انفارکتوس میوکارد شایع ترین واکنش نامطلوب تحت حوادث ترومبوآمبولی شریانی بود که در 1.5 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب در مقایسه با کمتر از 1 درصد بیماران تحت درمان با پلاسبو رخ داد. در ILDهای فیبروزان مزمن با مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، حوادث ترومبوآمبولی شریانی در کمتر از 1٪ از بیماران در هر دو گروه درمان گزارش شد. انفارکتوس میوکارد در کمتر از 1 درصد بیماران در هر دو گروه درمان مشاهده شد. در مطالعه SSc-ILD (مطالعه 4)، حوادث ترومبوآمبولی شریانی در 0.7٪ از بیماران در هر دو بازوی درمان گزارش شد. 0 مورد انفارکتوس میوکارد در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب در مقایسه با 0.7 درصد بیماران تحت درمان با دارونما وجود داشت. هنگام درمان بیماران در معرض خطر قلبی عروقی بالاتر از جمله بیماری عروق کرونر شناخته شده احتیاط کنید. در بیمارانی که علائم یا نشانه های ایسکمی حاد میوکارد را دارند، قطع درمان را در نظر بگیرید.

5.6 خطر خونریزی بر اساس مکانیسم اثر (مهار VEGFR)، کپسول نینتدانیب ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2 و مطالعه 3)، حوادث خونریزی در 10٪ از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و در 7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در ILDهای فیبروز مزمن با یک مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، حوادث خونریزی در 11٪ از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و در 13٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در مطالعه SSc-ILD (مطالعه 4)، حوادث خونریزی در 11٪ از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و در 8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در کارآزمایی‌های بالینی، اپیستاکسی شایع‌ترین رویداد خونریزی گزارش‌شده بود. در دوره پس از فروش، اتفاقات خونریزی غیر جدی و جدی که برخی از آنها کشنده بودند، مشاهده شده است. فقط در صورتی از کپسول های نینتدانیب در بیمارانی که خطر خون ریزی شناخته شده دارند استفاده کنید که فواید مورد انتظار بیشتر از خطر بالقوه باشد.

5.7 سوراخ شدن دستگاه گوارش بر اساس مکانیسم اثر، کپسول نینتدانیب ممکن است خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش را افزایش دهد. در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2، و مطالعه 3)، سوراخ شدن دستگاه گوارش در کمتر از 1٪ از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب گزارش شد، در مقایسه با 0 مورد در بیماران تحت درمان با دارونما. در ILDهای فیبروز مزمن با مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، سوراخ شدن دستگاه گوارش در هیچ یک از بیماران در هیچ بازوی درمانی گزارش نشده است. در مطالعه SSc-ILD (مطالعه 4)، هیچ موردی از سوراخ شدن دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب یا بیماران تحت درمان با دارونما گزارش نشد. در دوره پس از فروش، مواردی از سوراخ های دستگاه گوارش گزارش شده است که برخی از آنها کشنده بوده است. هنگام درمان بیمارانی که اخیراً جراحی شکم داشته اند، سابقه قبلی بیماری دیورتیکولی یا دریافت همزمان کورتیکواستروئیدها یا NSAID ها، احتیاط کنید. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش می شوند، درمان با کپسول نینتدانیب را قطع کنید. فقط در صورتی از کپسول‌های نینتدانیب در بیمارانی با خطر شناخته شده سوراخ شدن دستگاه گوارش استفاده کنید که سود مورد انتظار بیشتر از خطر بالقوه باشد.

5.8 پروتئینوری با محدوده نفروتیک مواردی از پروتئینوری در محدوده نفروتیک در دوره پس از فروش گزارش شده است. یافته های بافت شناسی، زمانی که در دسترس بود، با میکروآنژیوپاتی گلومرولی با یا بدون ترومب کلیوی سازگار بود. بهبود پروتئینوری پس از قطع مصرف کپسول نینتدانیب مشاهده شده است. با این حال، در برخی موارد، پروتئینوری باقی مانده ادامه داشت. در بیمارانی که پروتئینوری جدید یا بدتر می شوند، قطع درمان را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• افزایش آنزیم های کبدی و آسیب کبدی ناشی از دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اختلالات گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• مسمومیت جنین و جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• پروتئینوری با دامنه نفروتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (≥5%) عبارتند از: اسهال، تهوع، درد شکم، استفراغ، افزایش آنزیم‌های کبدی، کاهش اشتها، سردرد، کاهش وزن و فشار خون بالا. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sandoz Inc. به شماره 1-800-525-8747 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی کپسول‌های نینتدانیب در بیش از 1000 بیمار IPF، 332 بیمار مبتلا به ILDهای فیبروزان مزمن با فنوتیپ پیشرونده و بیش از 280 بیمار مبتلا به SSc-ILD مورد ارزیابی قرار گرفت. بیش از 200 بیمار IPF به مدت بیش از 2 سال در آزمایشات بالینی در معرض کپسول نینتدانیب قرار گرفتند. کپسول‌های فیبروز ریوی ایدیوپاتیک Nintedanib در سه کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، 52 هفته‌ای مورد مطالعه قرار گرفتند. در کارآزمایی های فاز 2 (مطالعه 1) و فاز 3 (مطالعه 2 و مطالعه 3)، 723 بیمار مبتلا به IPF کپسول نینتدانیب 150 میلی گرم دو بار در روز و 508 بیمار دارونما دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 10 ماه برای بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و 11 ماه برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. افراد در محدوده سنی 42 تا 89 سال (میانگین سنی 67 سال) بودند. اکثر بیماران مرد (79%) و قفقازی (60%) بودند. شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب، بیش از دارونما، برونشیت (1.2٪ در مقابل 0.8٪) و انفارکتوس میوکارد (1.5٪ در مقابل 0.4٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی منجر به مرگ در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب، بیشتر از دارونما، ذات الریه (7/0 درصد در مقابل 6/0 درصد)، نئوپلاسم بدخیم ریه (3/0 درصد در مقابل) بود. 0٪، و انفارکتوس میوکارد (0.3٪ در مقابل 0.2٪). در دسته از پیش تعریف شده عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (MACE) از جمله MI، حوادث کشنده در 0.6٪ از بیماران تحت درمان با کپسول nintedanib و 1.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. عوارض جانبی منجر به کاهش دائمی دوز در 16 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و 1 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به کاهش دائمی دوز در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب شد، اسهال (11%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع در 21 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و 15 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب شد، اسهال (5%)، تهوع (2%) و کاهش اشتها (2%) بود. شایع ترین عوارض جانبی با بروز بیشتر یا مساوی 5 درصد و بیشتر در کپسول های نینتدانیب نسبت به گروه درمان با دارونما در جدول 1 فهرست شده است. جدول 1: عوارض جانبی که در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب با فیبروز ریوی ایدیوپاتیک و بیشتر از دارونما در مطالعه 1، مطالعه 2، و مطالعه 3 رخ می دهد. بالا، درد شکم پایین، درد گوارشی و حساسیت شکمی. b شامل افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، افزایش آنزیم کبدی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، عملکرد کبدی غیر طبیعی، تست عملکرد کبد غیر طبیعی، افزایش ترانس آمیناز، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، آلانین آمینوترانسفراز غیرطبیعی، غیر طبیعی، آسپارت گاما گلوتامیل ترانسفراز غیر طبیعی است. c شامل فشار خون بالا، افزایش فشار خون، بحران فشار خون بالا و کاردیومیوپاتی فشار خون بالا می باشد. اختلالات گوارشی اسهال 62% 18% تهوع 24% 7% درد شکم 15% 6% استفراغ 12% 3% اختلالات کبدی صفراوی افزایش آنزیم های کبدی b 14% 3% اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 5% اختلالات اشتها 5% 11% کاهش اشتها بررسی ها کاهش وزن 10% 3% اختلالات عروقی فشار خون بالا c 5% 4% علاوه بر این، کم کاری تیروئید در بیماران تحت درمان گزارش شد. کپسول nintedanib، بیشتر از دارونما (1.1٪ در مقابل 0.6٪). همچنین آلوپسی در بیمارانی که با کپسول نینتدانیب درمان شده بودند بیشتر از دارونما گزارش شد (0.8٪ در مقابل 0.4٪). ترکیب با پیرفنیدون درمان همزمان با نینتدانیب و پیرفنیدون در یک کارآزمایی تصادفی اکتشافی (1:1) از نینتدانیب 150 میلی گرم دو بار در روز با پیرفنیدون اضافی (با 801 میلی گرم سه بار در روز) در مقایسه با بیماران 150 میلی گرمی نینتدانیب 150 میلی گرمی 2 بار در روز به تنهایی مورد بررسی قرار گرفت. نقطه پایانی اولیه درصد بیماران مبتلا به عوارض جانبی گوارشی از ابتدای شروع تا هفته 12 بود. عوارض جانبی گوارشی با مشخصات ایمنی تعیین شده هر جزء مطابقت داشت و در 37 (70%) بیمار تحت درمان با پیرفنیدون افزوده شده به نینتدانیب در مقابل 27 (53%) بیمار تحت درمان با نینتدانیب به تنهایی تجربه شد. اسهال، تهوع، استفراغ و درد شکم (شامل درد بالای شکم، ناراحتی شکمی و درد شکم) شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش شده در 20 مورد (38%) در مقابل 16 (31%)، در 22 (42%) در مقابل 6 (12%) در مقابل 6 (12%) و در 15% (1،6) (28%) بوده است. در مقابل 7 (14%) بیمار تحت درمان با پیرفنیدون به نینتدانیب در مقابل نینتدانیب به تنهایی. افراد بیشتری در هنگام استفاده از پیرفنیدون در ترکیب با نینتدانیب (n=3 (6%) در مقایسه با نینتدانیب به تنهایی (0=n) افزایش AST یا ALT (بیشتر یا مساوی 3 برابر حد بالای نرمال) را گزارش کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. بیماری‌های بینابینی ریه فیبروزان مزمن با فنوتیپ پیشرونده کپسول‌های Nintedanib در مرحله 3، کارآزمایی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما (مطالعه 5) مورد مطالعه قرار گرفتند که در آن 663 بیمار مبتلا به ILDs مزمن فیبروزان با فنوتیپ پیشرونده برای دریافت کپسول نینتدانیب دو بار در روز (1n50mg placebo) مورد مطالعه قرار گرفتند. (n=331) برای حداقل 52 هفته. در هفته 52، میانگین مدت مواجهه برای بیماران در هر دو گروه درمان 12 ماه بود. محدوده سنی افراد از 27 تا 87 سال (میانگین سنی 67 سال) بود. اکثر بیماران قفقازی (74%) یا آسیایی (25%) بودند. اکثر بیماران مرد (54%) بودند. شایع ترین عارضه جانبی جدی گزارش شده در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب، بیشتر از دارونما، ذات الریه (4٪ در مقابل 3٪) بود. عوارض جانبی منجر به مرگ در 3٪ از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و در 5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. هیچ الگوی در عوارض جانبی منجر به مرگ شناسایی نشد. عوارض جانبی منجر به کاهش دائمی دوز در 33 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و 4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به کاهش دائمی دوز در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب شد، اسهال (16%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع در 20 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و 10 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع مصرف در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب شد، اسهال (6%) بود. مشخصات ایمنی در بیماران مبتلا به ILDهای فیبروزان مزمن با فنوتیپ پیشرونده تحت درمان با کپسول نینتدانیب با آنچه در بیماران IPF مشاهده شد مطابقت داشت. علاوه بر این، عوارض جانبی زیر در کپسول های نینتدانیب بیش از دارونما در ILD فیبروزان مزمن پیشرونده گزارش شد: نازوفارنژیت (13% در مقابل 12%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (7% در مقابل 6%)، عفونت دستگاه ادراری (6% در مقابل 4%)، خستگی (10% در مقابل 6%)، و کمردرد (6%). بیماری بینابینی ریه مرتبط با اسکلروز سیستمیک کپسول نینتدانیب در مرحله 3، کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (مطالعه 4) مورد مطالعه قرار گرفت که در آن 576 بیمار مبتلا به SSc-ILD کپسول نینتدانیب 150 میلی گرم دو بار در روز (288=n) دریافت کردند. بیماران باید حداقل به مدت 52 هفته تحت درمان قرار می گرفتند. بیماران جداگانه تا 100 هفته تحت درمان قرار گرفتند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 15 ماه برای بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و 16 ماه برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. محدوده سنی افراد بین 20 تا 79 سال (میانگین سنی 55 سال) بود. اکثر بیماران زن (75%) بودند. بیماران عمدتاً قفقازی (67%)، آسیایی (25%) یا سیاه پوست (6%) بودند. در ابتدا، 49 درصد از بیماران تحت درمان پایدار با مایکوفنولات بودند. شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب، بیش از دارونما، بیماری بینابینی ریه (2.4٪ نینتدانیب در مقابل 1.7٪ دارونما) و پنومونی (2.8٪ نینتدانیب در مقابل 0.3٪ دارونما) بود. در طی 52 هفته، 5 بیمار تحت درمان با کپسول نینتدانیب (1.7%) و 4 بیمار تحت درمان با دارونما (1.4%) فوت کردند. هیچ الگویی در بین عوارض جانبی منجر به مرگ در هر دو گروه درمانی وجود نداشت. عوارض جانبی منجر به کاهش دائمی دوز در 34 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و 4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به کاهش دائمی دوز در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب شد، اسهال (22%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع در 16 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و 9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب شد، اسهال (7%)، تهوع (2%)، استفراغ (1%)، درد شکم (1%) و بیماری بینابینی ریه (1%) بود. مشخصات ایمنی در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب با یا بدون مایکوفنولات در ابتدا قابل مقایسه بود. شایع ترین عوارض جانبی با بروز بیشتر یا مساوی 5 درصد در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و شایع تر از دارونما در جدول 2 ذکر شده است. جدول 2: عوارض جانبی که در ≥5% از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب با بیماری بینابینی ریه مرتبط با اسکلروز سیستمیک و شایعتر از دارونما در مطالعه 4 رخ می دهد. 32% 14% استفراغ 25% 10% زخم پوست 18% 17% درد شکم 18% 11% افزایش آنزیم کبدی ب 13% 3% کاهش وزن 12% 4% خستگی 11% 7% کاهش اشتها 9% 4% سردرد 9% 8% پیرکسی 6% 5% کمردرد 6% 4% سرگیجه 6% 4% فشار خون بالا c 5% 2% a شامل درد شکم، درد در قسمت فوقانی شکم، درد شکم در قسمت تحتانی و درد زیر شکم است. b شامل افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آنزیم کبدی، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، افزایش ترانس آمیناز و عملکرد غیرطبیعی کبدی است. c شامل فشار خون بالا، افزایش فشار خون و بحران فشار خون می باشد. علاوه بر این، آلوپسی در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب، بیشتر از دارونما (1.4٪ در مقابل 1.0٪) گزارش شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید کپسول نینتدانیب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی اختلالات گوارشی: پانکراتیت اختلالات کبدی صفراوی: آسیب کبدی ناشی از دارو اختلالات سیستم عصبی: سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی اختلالات کلیوی و ادراری: پروتئینوری اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: اختلالات خونریزی دهنده شدید و خارش دار واریسی حوادثی که برخی از آنها کشنده بود

• شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)
• نارسایی کلیوی: ایمنی و اثربخشی کپسول نینتدانیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و بیماری کلیوی در مرحله نهایی مورد مطالعه قرار نگرفته است. ( 8.7 , 12.3 )
• سیگاری ها: کاهش قرار گرفتن در معرض در افراد سیگاری مشاهده شده است که ممکن است مشخصات اثربخشی کپسول نینتدانیب را تغییر دهد. (8.8)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، کپسول‌های نینتدانیب می‌توانند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شوند. اطلاعاتی در مورد استفاده از کپسول نینتدانیب در دوران بارداری وجود ندارد. در مطالعات حیوانی روی موش‌های باردار و خرگوش‌های تحت درمان در طول اندام‌زایی، نینتدانیب باعث مرگ جنین و جنین و ناهنجاری‌های ساختاری کمتر از (موش) و تقریباً 5 برابر (خرگوش) حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی 2٪ تا 4٪ و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15٪ تا 20٪ است. داده های حیوانی در مطالعات سمیت تولید مثل حیوانی، نینتدانیب باعث مرگ جنین-جنین و ناهنجاری های ساختاری در موش ها و خرگوش ها با کمتر از و تقریباً 5 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسان (MRHD) در بزرگسالان (بر اساس AUC پلاسما در دوزهای خوراکی مادر 2.5 و 15 میلی گرم در هر موش خرگوش در هر روز) شد. ناهنجاری ها شامل ناهنجاری هایی در عروق، دستگاه ادراری تناسلی و اسکلتی بود. ناهنجاری های عروقی شامل رگ های خونی اصلی از دست رفته یا اضافی بود. ناهنجاری‌های اسکلتی شامل ناهنجاری‌های مهره‌های سینه‌ای، کمری و دمی (به عنوان مثال، نیم مهره، از دست رفته یا استخوان‌دار نامتقارن)، دنده‌ها (دوشاخه یا جوش‌خورده)، و استرنبرا (به هم چسبیده، شکافته شده، یا استخوان‌بندی یک‌طرفه) بود. در برخی از جنین‌ها، اندام‌های دستگاه ادراری تناسلی وجود نداشت. در خرگوش ها، تغییر قابل توجهی در نسبت جنسی در جنین ها (نسبت ماده به نر تقریباً 71٪: 29٪) تقریباً 15 برابر MRHD در بزرگسالان (بر اساس AUC در دوز خوراکی مادر 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. Nintedanib زنده ماندن پس از تولد نوزادان موش در 4 روز اول پس از زایمان را کاهش داد، زمانی که سدها در معرض کمتر از MRHD قرار گرفتند (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود نینتدانیب در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. نینتدانیب و/یا متابولیت های آن در شیر موش های شیرده وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از کپسول نینتدانیب، به زنان توصیه کنید که شیردهی در طول درمان با کپسول نینتدانیب توصیه نمی شود. داده ها: شیر و پلاسمای موش های شیرده دارای غلظت های مشابهی از نینتدانیب و متابولیت های آن است.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، کپسول‌های نینتدانیب می‌توانند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شوند و ممکن است باروری را در زنان با پتانسیل باروری کاهش دهند [به کاربرد در جمعیت‌های خاص (8.1)، Clinical Pharmacology (12313، و 12) مراجعه کنید. 13.1)]. مشاوره بیماران در زمینه پیشگیری و برنامه ریزی بارداری تست بارداری وضعیت حاملگی زنان بالقوه باروری را قبل از درمان با کپسول نینتدانیب و در طول درمان در صورت لزوم بررسی کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. کپسول های ضد بارداری نینتدانیب در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در حین درمان با کپسول نینتدانیب از باردار شدن خودداری کنند. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در شروع، در طول درمان و حداقل 3 ماه پس از مصرف آخرین دوز کپسول نینتدانیب از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار مؤثر استفاده کنند. نینتدانیب قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و لوونورژسترل را در بیماران مبتلا به SSc-ILD تغییر نمی دهد. با این حال، اثر داروهای ضد بارداری هورمونی خوراکی ممکن است با استفراغ و/یا اسهال یا سایر شرایطی که جذب دارو کاهش می‌یابد، به خطر بیفتد. به زنانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی خوراکی استفاده می کنند که این شرایط را تجربه می کنند، توصیه کنید که از روش های پیشگیری بسیار مؤثر جایگزین استفاده کنند. ناباروری بر اساس داده‌های حیوانی، کپسول‌های نینتدانیب ممکن است باروری را در زنان دارای پتانسیل باروری کاهش دهد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کپسول های نینتدانیب در بیماران اطفال برای درمان بیماری های بینابینی ریه فیبروزان ثابت نشده است. اثربخشی در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما که بر روی 26 بیمار اطفال 6 تا 17 ساله تحت درمان با نینتدانیب با بیماری‌های بینابینی ریه فیبروزان انجام شد، که با نینتدانیب بر اساس وزن تحت درمان قرار گرفتند، نشان داده نشد. داده های سمیت حیوانی در مطالعات سم شناسی با دوز مکرر، حیوانات جوان (موش، موش، و میمون) که با نینتدانیب دوز شده بودند، تغییراتی در استخوان و دندان های در حال رشد سریع نشان دادند. تغییرات استخوانی شامل ضخیم شدن صفحه رشد در همه گونه ها است. این تغییرات به طور کامل یا حداقل تا حدی در موش‌ها و میمون‌ها قابل برگشت بود. برگشت پذیری در موش مورد مطالعه قرار نگرفته است. تغییرات دندانی شامل شکستگی دندان های ثنایا و تغییر رنگ در جوندگان است. این تغییرات پس از قطع درمان با نینتدانیب برگشت ناپذیر بود.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد افراد در مطالعات بالینی فاز 2 و 3 کپسول nintedanib در IPF (مطالعه 1، مطالعه 2، و مطالعه 3)، 61٪ 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 16٪ 75 سال و بالاتر بودند. در ILDهای فیبروزان مزمن با یک مطالعه بالینی فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، 61٪ 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 19٪ 75 سال و بالاتر بودند. در SSc-ILD (مطالعه 4)، 21.4٪ 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 1.9٪ 75 سال و بالاتر بودند. در مطالعات فاز 3، هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین افراد بالای 65 سال و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین افراد 65 سال به بالا یا 75 سال به بالا و افراد جوانتر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

8.6 نارسایی کبدی Nintedanib عمدتاً از طریق دفع صفراوی / مدفوع (بیش از 90٪) دفع می شود. در یک مطالعه PK که در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (Child Pugh A، Child Pugh B) انجام شد، قرار گرفتن در معرض نینتدانیب افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child Pugh A)، دوز توصیه شده کپسول نینتدانیب 100 میلی گرم دو بار در روز است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی را تحت نظر داشته باشید و قطع یا قطع درمان را برای مدیریت عوارض جانبی در این بیماران در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. درمان بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child Pugh B) و شدید (Child Pugh C) با کپسول nintedanib توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی بر اساس یک مطالعه تک دوز، کمتر از 1٪ از دوز کل نینتدانیب از طریق کلیه دفع می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تنظیم دوز شروع در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​لازم نیست. ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک نینتدانیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه CrCl) و بیماری کلیوی در مرحله پایانی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.8 سیگاری ها سیگار کشیدن با کاهش مواجهه با کپسول های نینتدانیب همراه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است مشخصات اثربخشی کپسول نینتدانیب را تغییر دهد. بیماران را تشویق کنید قبل از درمان با کپسول نینتدانیب سیگار نکشند و هنگام استفاده از کپسول نینتدانیب از سیگار کشیدن خودداری کنند.

12.1 مکانیسم اثر Nintedanib یک مولکول کوچک است که تیروزین کینازهای گیرنده چندگانه (RTKs) و تیروزین کینازهای غیر گیرنده (nRTKs) را مهار می کند. Nintedanib RTK های زیر را مهار می کند: گیرنده فاکتور رشد مشتق شده از پلاکت (PDGFR) α و β، گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست (FGFR) 1-3، گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGFR) 1-3، گیرنده فاکتور 1 محرک کلنی (CSF1R) و تیروزین کیناز-3-3 شبیه Fms. این کینازها به جز FLT-3 در پاتوژنز بیماری های بینابینی ریه (ILD) نقش دارند. Nintedanib به طور رقابتی به محفظه اتصال آدنوزین تری فسفات (ATP) این کینازها متصل می شود و آبشارهای سیگنال دهی داخل سلولی را مسدود می کند، که نشان داده شده است که در پاتوژنز بازسازی بافت فیبروتیک در ILD نقش دارند. Nintedanib همچنین nRTK های زیر را مهار می کند: Lck، Lyn و Src کینازها. سهم FLT-3 و مهار nRTK در اثربخشی نینتدانیب در ILD ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه در بیماران مبتلا به سرطان سلول کلیوی، اندازه‌گیری‌های QT/QTc ثبت شد و نشان داد که یک دوز خوراکی 200 میلی‌گرم نینتدانیب و همچنین دوزهای متعدد خوراکی 200 میلی‌گرم نینتدانیب که دو بار در روز به مدت 15 روز تجویز می‌شد، فاصله QTF را طولانی نمی‌کند.

12.3 فارماکوکینتیک خواص PK نینتدانیب در داوطلبان سالم، بیماران مبتلا به IPF، بیماران مبتلا به ILDهای فیبروز مزمن با فنوتیپ پیشرونده، بیماران مبتلا به SSc-ILD و بیماران سرطانی مشابه بود. PK نینتدانیب خطی است. تناسب دوز با افزایش قرار گرفتن در معرض نینتدانیب با افزایش دوزها (محدوده دوز 50 تا 450 میلی گرم یک بار در روز و 150 تا 300 میلی گرم دو بار در روز) نشان داده شد. تجمع پس از تجویزهای متعدد در بیماران مبتلا به IPF برای AUC 1.76 برابر بود. غلظت پلاسمایی حالت پایدار در عرض یک هفته پس از مصرف به دست آمد. غلظت پایین نینتدانیب برای بیش از یک سال ثابت باقی ماند. تنوع بین فردی در PK نینتدانیب متوسط ​​تا زیاد (ضریب تغییرات پارامترهای استاندارد PK در محدوده 30٪ تا 70٪)، تنوع درون فردی کم تا متوسط ​​(ضرایب تغییرات زیر 40٪) بود. جذب Nintedanib تقریباً 2 تا 4 ساعت پس از مصرف خوراکی به عنوان کپسول ژلاتین نرم تحت شرایط تغذیه به حداکثر غلظت پلاسمایی رسید. فراهمی زیستی مطلق دوز 100 میلی گرم 4.7٪ (90٪ CI: 3.62 تا 6.08) در داوطلبان سالم بود. جذب و فراهمی زیستی توسط اثرات ناقل و متابولیسم گذر اول کاهش می یابد. پس از مصرف غذا، قرار گرفتن در معرض نینتدانیب در مقایسه با تجویز در شرایط ناشتا تقریباً 20٪ افزایش یافت (90٪ CI: 95.3٪ تا 152.5٪). توزیع Nintedanib از سینتیک وضعیت دو فازی پیروی می کند. پس از انفوزیون داخل وریدی، حجم بالایی از توزیع که بزرگتر از حجم کل بدن بود (V ss: 1050 L) مشاهده شد. اتصال پروتئین نینتدانیب در پلاسمای انسان در شرایط آزمایشگاهی بالا بود، با کسر محدود 97.8٪. آلبومین سرم به عنوان پروتئین اصلی اتصال در نظر گرفته می شود. Nintedanib ترجیحاً در پلاسما با نسبت خون به پلاسما 0.87 توزیع می شود. حذف نیمه عمر موثر nintedanib در بیماران مبتلا به IPF 9.5 ساعت (gCV 31.9٪) بود. کلیرانس پلاسما پس از انفوزیون داخل وریدی بالا بود (CL: 1390 میلی لیتر در دقیقه؛ gCV 28.8٪). دفع ادراری داروی بدون تغییر در طی 48 ساعت حدود 0.05 درصد از دوز پس از خوراکی و حدود 1.4 درصد از دوز پس از تزریق داخل وریدی بود. کلیرانس کلیوی 20 میلی لیتر در دقیقه بود. متابولیسم واکنش متابولیک رایج برای نینتدانیب، برش هیدرولیتیک توسط استرازها است که منجر به تشکیل بخش اسید آزاد BIBF 1202 می شود. BIBF 1202 متعاقبا توسط آنزیم های UGT، یعنی UGT 1A1، UGT 1A1A7، UGT و UGT 1A1A8، UGT 1A7، و UGT 1A7، و UGT 1A7، 1202 گلوکورونید می شود. 1202 گلوکورونید. فقط مقدار کمی از تبدیل زیستی نینتدانیب شامل مسیرهای CYP بود که CYP3A4 آنزیم غالب درگیر بود. متابولیت اصلی وابسته به CYP در مطالعه جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع انسان در پلاسما قابل تشخیص نیست. در شرایط آزمایشگاهی، متابولیسم وابسته به CYP حدود 5٪ در مقایسه با حدود 25٪ برش استر را به خود اختصاص داد. دفع مسیر اصلی حذف رادیواکتیویته مرتبط با دارو پس از تجویز خوراکی [14C] نینتدانیب از طریق دفع مدفوع/صفرا (93.4 درصد دوز) بود و اکثر کپسول‌های نینتدانیب به صورت BIBF 1202 دفع می‌شد. سهم دفع کلیوی در کلیرانس کلی 65 درصد کم بود (0). بهبود کلی کامل (بیش از 90٪) در عرض 4 روز پس از دوز در نظر گرفته شد. جمعیت های خاص سن، وزن بدن، و جنسیت بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت، سن و وزن بدن با قرار گرفتن در معرض نینتدانیب در ارتباط بود. با این حال، اثرات روی قرار گرفتن در معرض برای تضمین تنظیم دوز کافی نیست. هیچ تأثیری از رابطه جنسی بر قرار گرفتن در معرض نینتدانیب وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیتی از داده‌های 933 بیمار مبتلا به IPF، قرار گرفتن در معرض نینتدانیب تحت تأثیر اختلال خفیف (CrCl: 60 تا 90 میلی‌لیتر در دقیقه؛ n=399) یا متوسط ​​(CrCl: 30 تا 60 میلی‌لیتر در دقیقه؛ n=1air) قرار نگرفت. داده ها در نارسایی شدید کلیوی (CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) محدود بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یک مطالعه فارماکوکینتیک فاز I اختصاصی با تک دوز کپسول های نینتدانیب، 8 فرد با نارسایی خفیف کبدی (Child Pugh A) و 8 فرد با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child Pugh B) را با 17 فرد با عملکرد طبیعی کبد مقایسه کرد. در افراد با نارسایی خفیف کبدی، میانگین مواجهه با نینتدانیب 2.4 برابر بیشتر بر اساس Cmax بود (90٪ CI: 1.6 تا 3.6) و 2.2 برابر بیشتر بر اساس AUC 0-inf (90٪ CI: 1.4 تا 3.5). در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی، قرار گرفتن در معرض 6.9 برابر بیشتر بر اساس Cmax (90٪ CI: 4.4 تا 11.0) و 7.6 برابر بیشتر بر اساس AUC 0-inf (90٪ CI: 5.1 تا 11.3) بیشتر بود. افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته اند. سیگاری ها در تجزیه و تحلیل PK جمعیت، قرار گرفتن در معرض نینتدانیب در سیگاری های فعلی در مقایسه با سیگاری های سابق و هرگز سیگاری 21 درصد کمتر بود. این اثر برای تضمین تنظیم دوز کافی نیست. مطالعات تداخل دارویی پتانسیل نینتدانیب برای تأثیرگذاری بر سایر داروها اثر تجویز همزمان نینتدانیب بر AUC و C max پیرفنیدون در یک مطالعه با دوز چندگانه مورد ارزیابی قرار گرفت. نینتدانیب تأثیری بر مواجهه با پیرفنیدون نداشت. 15 بیمار زن مبتلا به SSc-ILD یک دوز واحد از ترکیب 30 میکروگرم اتینیل استرادیول و 150 میکروگرم لوونورژسترل را قبل و بعد از دوز دوز 150 میلی گرمی نینتدانیب به مدت حداقل 10 روز دریافت کردند. مصرف همزمان نینتدانیب در مواجهه با اتینیل استرادیول و لوونورژسترل تغییری نکرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. در مطالعات آزمایشگاهی، نینتدانیب نشان داده شد که مهارکننده OATP-1B1، OATP-1B3، OATP-2B1، OCT-2، یا MRP-2 نیست. مطالعات in vitro همچنین نشان داد که nintedanib دارای پتانسیل مهاری ضعیفی در OCT-1، BCRP و P-gp است. این یافته ها ارتباط بالینی پایینی دارند. Nintedanib و متابولیت های آن، BIBF 1202 و BIBF 1202 glucuronide، آنزیم های CYP را در شرایط آزمایشگاهی مهار یا القا نکردند. احتمال تأثیر سایر داروها بر نینتدانیب نینتدانیب زیرلایه ای از P-gp و تا حدودی CYP3A4 است. مصرف همزمان با مهارکننده P-gp و CYP3A4، کتوکونازول، قرار گرفتن در معرض نینتدانیب را 1.61 برابر بر اساس AUC و 1.83 برابر بر اساس Cmax در یک مطالعه اختصاصی تداخل دارویی با دارو افزایش داد. در یک مطالعه تداخل دارویی با القاکننده P-gp و CYP3A4، ریفامپیسین، قرار گرفتن در معرض نینتدانیب به 50.3 درصد بر اساس AUC و به 60.3 درصد بر اساس Cmax با تجویز همزمان با ریفامپیسین در مقایسه با تجویز نینتدانیب به تنهایی کاهش یافت. اثر تجویز همزمان پیرفنیدون بر AUC و C max nintedanib در یک مطالعه تداخل دارو-دارو با دوز چندگانه مورد بررسی قرار گرفت. پیرفنیدون تأثیری بر مواجهه با نینتدانیب نداشت. درمان همزمان با نینتدانیب و پیرفنیدون نیز در یک کارآزمایی جداگانه مورد بررسی قرار گرفت، که یک کارآزمایی با برچسب باز اکتشافی و تصادفی (1:1) از نینتدانیب 150 میلی گرم دو بار در روز با پیرفنیدون اضافی (با تیتراژ 801 میلی گرم سه بار در روز) در مقایسه با بیماران 150 میلی گرمی نینتدانیب 150 میلی گرمی 2 بار در روز به تنهایی در 2 بیمار 150 میلی گرمی 2 بار در روز مورد بررسی قرار گرفت. هنگام مقایسه بیمارانی که نینتدانیب به تنهایی دریافت می کردند با بیمارانی که نینتدانیب را با پیرفنیدون اضافی دریافت می کردند، غلظت های مشابه پلاسمایی نینتدانیب مشاهده شد. داوطلبان سالم یک دوز واحد 150 میلی گرم نینتدانیب را قبل و بعد از دوزهای متعدد 125 میلی گرم بوسنتان دو بار در روز در حالت پایدار دریافت کردند. مصرف همزمان نینتدانیب با بوزنتان فارماکوکینتیک نینتدانیب را تغییر نداد. Nintedanib یک پروفایل حلالیت وابسته به pH با افزایش حلالیت در pH اسیدی کمتر از 3 نشان می‌دهد. با این حال، در کارآزمایی‌های بالینی، مصرف همزمان با مهارکننده‌های پمپ پروتون یا آنتاگونیست‌های هیستامین H2 بر قرار گرفتن در معرض (غلظت‌های پایین) نینتدانیب تأثیری نداشت. در مطالعات آزمایشگاهی، نینتدانیب نشان داده شد که سوبسترای OATP-1B1، OATP-1B3، OATP-2B1، OCT-2، MRP-2 یا BCRP نیست. مطالعات آزمایشگاهی همچنین نشان داد که nintedanib یک سوبسترا از OCT-1 بود. این یافته ها ارتباط بالینی پایینی دارند.

خواص PK نینتدانیب در داوطلبان سالم، بیماران مبتلا به IPF، بیماران مبتلا به ILDهای فیبروزان مزمن با فنوتیپ پیشرونده، بیماران مبتلا به SSc-ILD و بیماران سرطانی مشابه بود. PK نینتدانیب خطی است. تناسب دوز با افزایش قرار گرفتن در معرض نینتدانیب با افزایش دوزها (محدوده دوز 50 تا 450 میلی گرم یک بار در روز و 150 تا 300 میلی گرم دو بار در روز) نشان داده شد. تجمع پس از تجویزهای متعدد در بیماران مبتلا به IPF برای AUC 1.76 برابر بود. غلظت پلاسمایی حالت پایدار در عرض یک هفته پس از مصرف به دست آمد. غلظت پایین نینتدانیب برای بیش از یک سال ثابت باقی ماند. تنوع بین فردی در PK نینتدانیب متوسط ​​تا زیاد (ضریب تغییرات پارامترهای استاندارد PK در محدوده 30٪ تا 70٪)، تنوع درون فردی کم تا متوسط ​​(ضرایب تغییرات زیر 40٪) بود. جذب Nintedanib تقریباً 2 تا 4 ساعت پس از مصرف خوراکی به عنوان کپسول ژلاتین نرم تحت شرایط تغذیه به حداکثر غلظت پلاسمایی رسید. فراهمی زیستی مطلق دوز 100 میلی گرم 4.7٪ (90٪ CI: 3.62 تا 6.08) در داوطلبان سالم بود. جذب و فراهمی زیستی توسط اثرات ناقل و متابولیسم گذر اول کاهش می یابد. پس از مصرف غذا، قرار گرفتن در معرض نینتدانیب در مقایسه با تجویز در شرایط ناشتا تقریباً 20٪ افزایش یافت (90٪ CI: 95.3٪ تا 152.5٪). توزیع Nintedanib از سینتیک وضعیت دو فازی پیروی می کند. پس از انفوزیون داخل وریدی، حجم بالایی از توزیع که بزرگتر از حجم کل بدن بود (V ss: 1050 L) مشاهده شد. اتصال پروتئین نینتدانیب در پلاسمای انسان در شرایط آزمایشگاهی بالا بود، با کسر محدود 97.8٪. آلبومین سرم به عنوان پروتئین اصلی اتصال در نظر گرفته می شود. Nintedanib ترجیحاً در پلاسما با نسبت خون به پلاسما 0.87 توزیع می شود. حذف نیمه عمر موثر nintedanib در بیماران مبتلا به IPF 9.5 ساعت (gCV 31.9٪) بود. کلیرانس پلاسما پس از انفوزیون داخل وریدی بالا بود (CL: 1390 میلی لیتر در دقیقه؛ gCV 28.8٪). دفع ادراری داروی بدون تغییر در طی 48 ساعت حدود 0.05 درصد از دوز پس از خوراکی و حدود 1.4 درصد از دوز پس از تزریق داخل وریدی بود. کلیرانس کلیوی 20 میلی لیتر در دقیقه بود. متابولیسم واکنش متابولیک رایج برای نینتدانیب، برش هیدرولیتیک توسط استرازها است که منجر به تشکیل بخش اسید آزاد BIBF 1202 می شود. BIBF 1202 متعاقبا توسط آنزیم های UGT، یعنی UGT 1A1، UGT 1A1A7، UGT و UGT 1A1A8، UGT 1A7، و UGT 1A7، و UGT 1A7، 1202 گلوکورونید می شود. 1202 گلوکورونید. فقط مقدار کمی از تبدیل زیستی نینتدانیب شامل مسیرهای CYP بود که CYP3A4 آنزیم غالب درگیر بود. متابولیت اصلی وابسته به CYP در مطالعه جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع انسان در پلاسما قابل تشخیص نیست. در شرایط آزمایشگاهی، متابولیسم وابسته به CYP حدود 5٪ در مقایسه با حدود 25٪ برش استر را به خود اختصاص داد. دفع مسیر اصلی حذف رادیواکتیویته مرتبط با دارو پس از تجویز خوراکی [14C] نینتدانیب از طریق دفع مدفوع/صفرا (93.4 درصد دوز) بود و اکثر کپسول‌های نینتدانیب به صورت BIBF 1202 دفع می‌شد. سهم دفع کلیوی در کلیرانس کلی 65 درصد کم بود (0). بهبود کلی کامل (بیش از 90٪) در عرض 4 روز پس از دوز در نظر گرفته شد. جمعیت های خاص سن، وزن بدن، و جنسیت بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت، سن و وزن بدن با قرار گرفتن در معرض نینتدانیب در ارتباط بود. با این حال، اثرات روی قرار گرفتن در معرض برای تضمین تنظیم دوز کافی نیست. هیچ تأثیری از رابطه جنسی بر قرار گرفتن در معرض نینتدانیب وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیتی از داده‌های 933 بیمار مبتلا به IPF، قرار گرفتن در معرض نینتدانیب تحت تأثیر اختلال خفیف (CrCl: 60 تا 90 میلی‌لیتر در دقیقه؛ n=399) یا متوسط ​​(CrCl: 30 تا 60 میلی‌لیتر در دقیقه؛ n=1air) قرار نگرفت. داده ها در نارسایی شدید کلیوی (CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) محدود بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یک مطالعه فارماکوکینتیک فاز I اختصاصی با تک دوز کپسول های نینتدانیب، 8 فرد با نارسایی خفیف کبدی (Child Pugh A) و 8 فرد با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child Pugh B) را با 17 فرد با عملکرد طبیعی کبد مقایسه کرد. در افراد با نارسایی خفیف کبدی، میانگین مواجهه با نینتدانیب 2.4 برابر بیشتر بر اساس Cmax بود (90٪ CI: 1.6 تا 3.6) و 2.2 برابر بیشتر بر اساس AUC 0-inf (90٪ CI: 1.4 تا 3.5). در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی، قرار گرفتن در معرض 6.9 برابر بیشتر بر اساس Cmax (90٪ CI: 4.4 تا 11.0) و 7.6 برابر بیشتر بر اساس AUC 0-inf (90٪ CI: 5.1 تا 11.3) بیشتر بود. افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته اند. سیگاری ها در تجزیه و تحلیل PK جمعیت، قرار گرفتن در معرض نینتدانیب در سیگاری های فعلی در مقایسه با سیگاری های سابق و هرگز سیگاری 21 درصد کمتر بود. این اثر برای تضمین تنظیم دوز کافی نیست. مطالعات تداخل دارویی پتانسیل نینتدانیب برای تأثیرگذاری بر سایر داروها اثر تجویز همزمان نینتدانیب بر AUC و C max پیرفنیدون در یک مطالعه با دوز چندگانه مورد ارزیابی قرار گرفت. نینتدانیب تأثیری بر مواجهه با پیرفنیدون نداشت. 15 بیمار زن مبتلا به SSc-ILD یک دوز واحد از ترکیب 30 میکروگرم اتینیل استرادیول و 150 میکروگرم لوونورژسترل را قبل و بعد از دوز دوز 150 میلی گرمی نینتدانیب به مدت حداقل 10 روز دریافت کردند. مصرف همزمان نینتدانیب در مواجهه با اتینیل استرادیول و لوونورژسترل تغییری نکرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. در مطالعات آزمایشگاهی، نینتدانیب نشان داده شد که مهارکننده OATP-1B1، OATP-1B3، OATP-2B1، OCT-2، یا MRP-2 نیست. مطالعات in vitro همچنین نشان داد که nintedanib دارای پتانسیل مهاری ضعیفی در OCT-1، BCRP و P-gp است. این یافته ها ارتباط بالینی پایینی دارند. Nintedanib و متابولیت های آن، BIBF 1202 و BIBF 1202 glucuronide، آنزیم های CYP را در شرایط آزمایشگاهی مهار یا القا نکردند. احتمال تأثیر سایر داروها بر نینتدانیب نینتدانیب زیرلایه ای از P-gp و تا حدودی CYP3A4 است. مصرف همزمان با مهارکننده P-gp و CYP3A4، کتوکونازول، قرار گرفتن در معرض نینتدانیب را 1.61 برابر بر اساس AUC و 1.83 برابر بر اساس Cmax در یک مطالعه اختصاصی تداخل دارویی با دارو افزایش داد. در یک مطالعه تداخل دارویی با القاکننده P-gp و CYP3A4، ریفامپیسین، قرار گرفتن در معرض نینتدانیب به 50.3 درصد بر اساس AUC و به 60.3 درصد بر اساس Cmax با تجویز همزمان با ریفامپیسین در مقایسه با تجویز نینتدانیب به تنهایی کاهش یافت. اثر تجویز همزمان پیرفنیدون بر AUC و C max nintedanib در یک مطالعه تداخل دارو-دارو با دوز چندگانه مورد بررسی قرار گرفت. پیرفنیدون تأثیری بر مواجهه با نینتدانیب نداشت. درمان همزمان با نینتدانیب و پیرفنیدون نیز در یک کارآزمایی جداگانه مورد بررسی قرار گرفت، که یک کارآزمایی با برچسب باز اکتشافی و تصادفی (1:1) از نینتدانیب 150 میلی گرم دو بار در روز با پیرفنیدون اضافی (با تیتراژ 801 میلی گرم سه بار در روز) در مقایسه با بیماران 150 میلی گرمی نینتدانیب 150 میلی گرمی 2 بار در روز به تنهایی در 2 بیمار 150 میلی گرمی 2 بار در روز مورد بررسی قرار گرفت. هنگام مقایسه بیمارانی که نینتدانیب به تنهایی دریافت می کردند با بیمارانی که نینتدانیب را با پیرفنیدون اضافی دریافت می کردند، غلظت های مشابه پلاسمایی نینتدانیب مشاهده شد. داوطلبان سالم یک دوز واحد 150 میلی گرم نینتدانیب را قبل و بعد از دوزهای متعدد 125 میلی گرم بوسنتان دو بار در روز در حالت پایدار دریافت کردند. مصرف همزمان نینتدانیب با بوزنتان فارماکوکینتیک نینتدانیب را تغییر نداد. Nintedanib یک پروفایل حلالیت وابسته به pH با افزایش حلالیت در pH اسیدی کمتر از 3 نشان می‌دهد. با این حال، در کارآزمایی‌های بالینی، مصرف همزمان با مهارکننده‌های پمپ پروتون یا آنتاگونیست‌های هیستامین H2 بر قرار گرفتن در معرض (غلظت‌های پایین) نینتدانیب تأثیری نداشت. در مطالعات آزمایشگاهی، نینتدانیب نشان داده شد که سوبسترای OATP-1B1، OATP-1B3، OATP-2B1، OCT-2، MRP-2 یا BCRP نیست. مطالعات آزمایشگاهی همچنین نشان داد که nintedanib یک سوبسترا از OCT-1 بود. این یافته ها ارتباط بالینی پایینی دارند.