نینتدانیب اسیلات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• نارسایی کبدی: استفاده از کپسول نینتدانیب در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child Pugh A)، دوز توصیه شده 100 میلی گرم دو بار در روز تقریباً به فاصله 12 ساعت با غذا مصرف می شود. برای مدیریت عوارض جانبی در این بیماران، قطع یا قطع درمان را در نظر بگیرید. (2.3، 2.4، 5.1، 8.6، 12.3)
• افزایش آنزیم های کبدی و آسیب کبدی ناشی از دارو: افزایش ALT، AST و بیلی روبین با کپسول های نینتدانیب، از جمله موارد آسیب کبدی ناشی از دارو، رخ داده است. در دوره پس از فروش، موارد غیر جدی و جدی آسیب کبدی ناشی از دارو، از جمله آسیب شدید کبدی با پیامد کشنده، گزارش شده است. اکثر حوادث کبدی در سه ماه اول درمان رخ می دهد. افزایش آنزیم کبدی و بیلی روبین با تغییر دوز یا قطع در اکثر موارد برگشت پذیر بود. قبل از شروع درمان، ALT، AST و بیلی روبین را در فواصل منظم در طول سه ماه اول درمان و پس از آن به صورت دوره ای یا طبق اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. ممکن است نیاز به کاهش یا قطع موقت دوز باشد. (2.1، 2.4، 5.2)
• اختلالات گوارشی: اسهال، تهوع و استفراغ با کپسول نینتدانیب رخ داده است. بیماران را در اولین علائم با هیدراتاسیون کافی و داروهای ضد اسهال (مثلاً لوپرامید) یا داروهای ضد استفراغ درمان کنید. در صورت تداوم اسهال، تهوع یا استفراغ شدید علیرغم درمان علامتی، مصرف کپسول نینتدانیب را قطع کنید. (5.3)
• سمیت جنینی: می تواند باعث آسیب به جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری بسیار موثر توصیه کنید. به زنانی که از داروهای ضدبارداری هورمونی خوراکی استفاده می کنند و دچار استفراغ، اسهال یا سایر شرایطی هستند که جذب دارو ممکن است کاهش یابد، توصیه کنید از روش های پیشگیری بسیار موثر جایگزین استفاده کنند. (5.4، 8.1، 8.3)
• حوادث ترومبوآمبولی شریانی گزارش شده است. هنگام درمان بیماران در معرض خطر قلبی عروقی بالاتر از جمله بیماری عروق کرونر شناخته شده احتیاط کنید. (5.5)
• حوادث خونریزی گزارش شده است. فقط در صورتی از کپسول‌های نینتدانیب در بیمارانی با خطر خونریزی شناخته شده استفاده کنید که مزایای پیش‌بینی‌شده بیشتر از خطر بالقوه باشد. (5.6)
• سوراخ شدن دستگاه گوارش گزارش شده است. هنگام درمان بیمارانی که اخیراً جراحی شکم دارند، سابقه قبلی بیماری دیورتیکولی یا دریافت همزمان کورتیکواستروئیدها یا NSAID ها، از کپسول های نینتدانیب با احتیاط استفاده کنید. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش می شوند مصرف کپسول نینتدانیب را قطع کنید. فقط در صورتی از کپسول‌های نینتدانیب در بیمارانی با خطر شناخته شده سوراخ شدن دستگاه گوارش استفاده کنید که سود مورد انتظار بیشتر از خطر بالقوه باشد. (5.7)
• پروتئینوری با دامنه نفروتیک گزارش شده است. در بیمارانی که پروتئینوری جدید یا بدتر می شوند، قطع درمان را در نظر بگیرید. (5.8)

5.1 نارسایی کبدی درمان با کپسول نینتدانیب در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​(Child Pugh B) یا شدید (Child Pugh C) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child Pugh A) را می توان با دوز کاهش یافته کپسول نینتدانیب درمان کرد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 افزایش آنزیم های کبدی و آسیب کبدی ناشی از دارو مواردی از آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI) با درمان کپسول نینتدانیب مشاهده شده است. در کارآزمایی‌های بالینی و دوره پس از بازاریابی، موارد غیرجدی و جدی DILI گزارش شد. مواردی از آسیب شدید کبدی با عاقبت کشنده در دوره پس از فروش گزارش شده است. اکثر حوادث کبدی در سه ماه اول درمان رخ می دهد. در آزمایشات بالینی، تجویز کپسول نینتدانیب با افزایش آنزیم های کبدی (ALT، AST، ALKP، GGT) و بیلی روبین همراه بود. افزایش آنزیم کبدی و بیلی روبین با تغییر دوز یا قطع در اکثر موارد برگشت پذیر بود. در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2، و مطالعه 3)، اکثریت (94٪) بیماران با افزایش ALT و/یا AST افزایش کمتر از 5 برابر ULN داشتند و اکثر (95٪) بیماران با افزایش بیلی روبین، افزایش کمتر از 2 برابر ULN داشتند. در ILDهای فیبروز مزمن با یک مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، اکثریت (95%) بیماران با افزایش ALT و/یا AST افزایش کمتر از 5 برابر ULN داشتند و اکثریت (94%) بیماران با افزایش بیلی روبین دارای افزایش کمتر از 2 برابر ULN بودند. )]. بیماران با وزن بدن پایین (کمتر از 65 کیلوگرم)، بیماران آسیایی و زنان ممکن است در معرض خطر بالاتری برای افزایش آنزیم های کبدی باشند. قرار گرفتن در معرض نینتدانیب با افزایش سن بیمار افزایش می یابد، که ممکن است منجر به افزایش خطر افزایش آنزیم های کبدی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. آزمایش‌های عملکرد کبد (ALT، AST و بیلی‌روبین) را قبل از شروع درمان با کپسول‌های نینتدانیب در فواصل منظم در طول سه ماه اول درمان و پس از آن به صورت دوره‌ای یا مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام دهید. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. برای افزایش آنزیم های کبدی ممکن است تغییرات دوز یا قطع آن ضروری باشد [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.4) را ببینید].

5.3 اختلالات گوارشی اسهال در کارآزمایی های بالینی، اسهال شایع ترین رویداد گوارشی گزارش شده بود. در اکثر بیماران، این رویداد با شدت خفیف تا متوسط ​​بود و در 3 ماه اول درمان رخ داد. در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2 و مطالعه 3)، اسهال به ترتیب در 62% در مقابل 18% از بیماران تحت درمان با کپسول nintedanib و دارونما گزارش شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اسهال منجر به کاهش دائمی دوز در 11% بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب در مقایسه با 0 بیمار تحت درمان با دارونما شد. اسهال منجر به قطع کپسول نینتدانیب در 5% از بیماران در مقایسه با کمتر از 1% بیماران تحت درمان با دارونما شد. در ILDهای فیبروزدار مزمن با مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، اسهال به ترتیب در 67 درصد در مقابل 24 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و دارونما گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اسهال منجر به کاهش دائمی دوز در 16% بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب در مقایسه با کمتر از 1% بیماران تحت درمان با دارونما شد. اسهال منجر به قطع کپسول نینتدانیب در 6 درصد از بیماران در مقایسه با کمتر از 1 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما شد. در بیماران مبتلا به عوارض جانبی اسهال ممکن است تغییرات دوز یا قطع درمان ضروری باشد. اسهال را در اولین علائم با هیدراتاسیون کافی و داروهای ضد اسهال (مانند لوپرامید) درمان کنید و در صورت ادامه اسهال، کاهش دوز یا قطع درمان را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. درمان با کپسول نینتدانیب ممکن است با دوز کامل (150 میلی گرم دو بار در روز) یا با دوز کاهش یافته (100 میلی گرم دو بار در روز) از سر گرفته شود که متعاقباً ممکن است به دوز کامل افزایش یابد. اگر اسهال شدید با وجود درمان علامتی ادامه داشت، درمان با کپسول نینتدانیب را قطع کنید. تهوع و استفراغ در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2، و مطالعه 3)، تهوع به ترتیب در 24 درصد در مقابل 7 درصد و استفراغ در 12 درصد در مقابل 3 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و دارونما گزارش شده است. در ILDهای مزمن فیبروزان با یک مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، تهوع در 29 درصد در مقابل 9 درصد و استفراغ در 18 درصد در مقابل 5 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و دارونما گزارش شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در اکثر بیماران، این حوادث با شدت خفیف تا متوسط ​​بود. در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2 و مطالعه 3)، تهوع منجر به قطع کپسول نینتدانیب در 2 درصد از بیماران و استفراغ منجر به قطع کپسول نینتدانیب در 1 درصد از بیماران شد. در ILDهای فیبروز مزمن با یک مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، تهوع منجر به قطع کپسول نینتدانیب در کمتر از 1٪ از بیماران شد و استفراغ منجر به قطع کپسول نینتدانیب در 1٪ از بیماران شد. برای حالت تهوع یا استفراغی که با وجود مراقبت‌های حمایتی مناسب از جمله درمان ضد استفراغ ادامه می‌یابد، ممکن است کاهش دوز یا قطع درمان مورد نیاز باشد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. درمان با کپسول نینتدانیب ممکن است با دوز کامل (150 میلی گرم دو بار در روز) یا با دوز کاهش یافته (100 میلی گرم دو بار در روز) از سر گرفته شود که متعاقباً ممکن است به دوز کامل افزایش یابد. اگر تهوع یا استفراغ شدید برطرف نشد، درمان با کپسول نینتدانیب را قطع کنید.

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، کپسول های نینتدانیب در صورت تجویز به یک زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. Nintedanib هنگامی که در طول اندام زایی در کمتر از (موش) و تقریباً 5 برابر (خرگوش) حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) در بزرگسالان تجویز شد، باعث مرگ جنین و جنین و ناهنجاری‌های ساختاری در موش‌ها و خرگوش‌ها شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید در حین دریافت درمان با کپسول نینتدانیب از باردار شدن خودداری کنند و در شروع، در طول درمان، و حداقل 3 ماه پس از آخرین دوز کپسول نینتدانیب از پیشگیری بسیار موثر استفاده کنند. با این حال، اثر داروهای ضد بارداری هورمونی خوراکی ممکن است با استفراغ و/یا اسهال یا سایر شرایطی که جذب دارو کاهش می‌یابد، به خطر بیفتد. به زنانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی خوراکی استفاده می کنند که این شرایط را تجربه می کنند، توصیه کنید که از روش های پیشگیری بسیار مؤثر جایگزین استفاده کنند. وضعیت بارداری را قبل از درمان با کپسول‌های نینتدانیب و در حین درمان در صورت لزوم بررسی کنید [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1، 12.3) مراجعه کنید.

5.5 رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی حوادث ترومبوآمبولی شریانی در بیمارانی که کپسول نینتدانیب مصرف می کنند گزارش شده است. در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2 و مطالعه 3)، حوادث ترومبوآمبولیک شریانی در 2.5٪ از بیماران تحت درمان با کپسول nintedanib و کمتر از 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. انفارکتوس میوکارد شایع ترین واکنش نامطلوب تحت حوادث ترومبوآمبولی شریانی بود که در 1.5 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب در مقایسه با کمتر از 1 درصد بیماران تحت درمان با پلاسبو رخ داد. در ILDهای فیبروزان مزمن با مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، حوادث ترومبوآمبولی شریانی در کمتر از 1٪ از بیماران در هر دو گروه درمان گزارش شد. انفارکتوس میوکارد در کمتر از 1 درصد بیماران در هر دو گروه درمان مشاهده شد. هنگام درمان بیماران در معرض خطر قلبی عروقی بالاتر از جمله بیماری عروق کرونر شناخته شده احتیاط کنید. در بیمارانی که علائم یا نشانه های ایسکمی حاد میوکارد را دارند، قطع درمان را در نظر بگیرید.

5.6 خطر خونریزی بر اساس مکانیسم اثر (مهار VEGFR)، کپسول نینتدانیب ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2 و مطالعه 3)، حوادث خونریزی در 10٪ از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و در 7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در ILDهای فیبروز مزمن با یک مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، حوادث خونریزی در 11 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و در 13 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در کارآزمایی های بالینی، اپیستاکسی شایع ترین رویداد خونریزی گزارش شده بود. در دوره پس از فروش، اتفاقات خونریزی غیر جدی و جدی که برخی از آنها کشنده بودند، مشاهده شده است. فقط در صورتی از کپسول های نینتدانیب در بیمارانی که خطر خون ریزی شناخته شده دارند استفاده کنید که فواید مورد انتظار بیشتر از خطر بالقوه باشد.

5.7 سوراخ شدن دستگاه گوارش بر اساس مکانیسم اثر، کپسول نینتدانیب ممکن است خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش را افزایش دهد. در مطالعات IPF (مطالعه 1، مطالعه 2، و مطالعه 3)، سوراخ شدن دستگاه گوارش در کمتر از 1٪ از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب گزارش شد، در مقایسه با 0 مورد در بیماران تحت درمان با دارونما. در ILDهای فیبروز مزمن با مطالعه فنوتیپ پیشرونده (مطالعه 5)، سوراخ شدن دستگاه گوارش در هیچ یک از بیماران در هیچ بازوی درمانی گزارش نشده است. در دوره پس از فروش، مواردی از سوراخ های دستگاه گوارش گزارش شده است که برخی از آنها کشنده بوده است. هنگام درمان بیمارانی که اخیراً جراحی شکم داشته اند، سابقه قبلی بیماری دیورتیکولی یا دریافت همزمان کورتیکواستروئیدها یا NSAID ها، احتیاط کنید. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش می شوند، درمان با کپسول نینتدانیب را قطع کنید. فقط در صورتی از کپسول‌های نینتدانیب در بیمارانی با خطر شناخته شده سوراخ شدن دستگاه گوارش استفاده کنید که سود مورد انتظار بیشتر از خطر بالقوه باشد.

5.8 پروتئینوری با محدوده نفروتیک مواردی از پروتئینوری در محدوده نفروتیک در دوره پس از فروش گزارش شده است. یافته های بافت شناسی، زمانی که در دسترس بود، با میکروآنژیوپاتی گلومرولی با یا بدون ترومب کلیوی سازگار بود. بهبود در پروتئینوری پس از قطع مصرف کپسول نینتدانیب مشاهده شده است. با این حال، در برخی موارد، پروتئینوری باقی مانده ادامه داشت. در بیمارانی که پروتئینوری جدید یا بدتر می شوند، قطع درمان را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• افزایش آنزیم های کبدی و آسیب کبدی ناشی از دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اختلالات گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• مسمومیت جنین و جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• پروتئینوری با دامنه نفروتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (≥5%) عبارتند از: اسهال، تهوع، درد شکم، استفراغ، افزایش آنزیم‌های کبدی، کاهش اشتها، سردرد، کاهش وزن و فشار خون بالا. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA، Inc. به شماره 1-888-943-3210 یا 1-855-926-3384 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی کپسول‌های نینتدانیب در بیش از 1000 بیمار IPF، 332 بیمار مبتلا به ILDs مزمن فیبروزان با فنوتیپ پیشرونده مورد ارزیابی قرار گرفت. بیش از 200 بیمار IPF به مدت بیش از 2 سال در آزمایشات بالینی در معرض کپسول نینتدانیب قرار گرفتند. کپسول‌های فیبروز ریوی ایدیوپاتیک Nintedanib در سه کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، 52 هفته‌ای مورد مطالعه قرار گرفتند. در کارآزمایی های فاز 2 (مطالعه 1) و فاز 3 (مطالعه 2 و مطالعه 3)، 723 بیمار مبتلا به IPF کپسول نینتدانیب 150 میلی گرم دو بار در روز و 508 بیمار دارونما دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 10 ماه برای بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و 11 ماه برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. افراد در محدوده سنی 42 تا 89 سال (میانگین سنی 67 سال) بودند. اکثر بیماران مرد (79%) و قفقازی (60%) بودند. شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیماران تحت درمان با OFEV، بیش از دارونما، برونشیت (1.2٪ در مقابل 0.8٪) و انفارکتوس میوکارد (1.5٪ در مقابل 0.4٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی منجر به مرگ در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب، بیشتر از دارونما، ذات الریه بود (0.7٪ در مقابل. 0.6٪، نئوپلاسم ریه بدخیم (0.3٪ در مقابل 0٪)، و انفارکتوس میوکارد (0.3٪ در مقابل 0.2٪). در دسته از پیش تعریف شده عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (MACE) از جمله MI، حوادث کشنده در 0.6٪ از بیماران تحت درمان با کپسول nintedanib و 1.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. عوارض جانبی منجر به کاهش دائمی دوز در 16 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و 1 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به کاهش دائمی دوز در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب شد، اسهال (11%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع در 21 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و 15 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب شد، اسهال (5%)، تهوع (2%) و کاهش اشتها (2%) بود. شایع ترین عوارض جانبی با بروز بیشتر یا مساوی 5 درصد و بیشتر در کپسول های نینتدانیب نسبت به گروه درمان با دارونما در جدول 1 فهرست شده است. جدول 1 عوارض جانبی رخ داده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب با فیبروز ریوی ایدیوپاتیک و شایعتر از دارونما در مطالعه 1، مطالعه 2، و مطالعه 3 واکنش نامطلوب کپسول Nintedanib، 150 میلی گرم Gaboce n=72 n=72 تست اسهال 62% 18% تهوع 24% 7% درد شکم a 15% 6% استفراغ 12% 3% اختلالات کبدی صفراوی افزایش آنزیم کبدی ب 14% 3% اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 11% 5% اختلالات سیستم عصبی سردرد 8% 5% بررسی ها کاهش وزن 10% 3% اختلالات عروقی فشار خون بالا c 5% 4% a شامل درد شکم، درد شکم در قسمت فوقانی، درد شکم، درد شکم، درد شکم پایین، درد شکم و شکم، درد در قسمت پایینی تست است. b شامل افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، افزایش آنزیم کبدی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، عملکرد کبدی غیر طبیعی، تست عملکرد کبد غیر طبیعی، افزایش ترانس آمیناز، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، آلانین آمینوترانسفراز غیرطبیعی، غیر طبیعی، آسپارت گاما گلوتامیل ترانسفراز غیر طبیعی است. c شامل فشار خون بالا، افزایش فشار خون، بحران فشار خون بالا و کاردیومیوپاتی فشار خون بالا می باشد. علاوه بر این، کم کاری تیروئید در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب، بیش از دارونما (1.1٪ در مقابل 0.6٪) گزارش شد. همچنین آلوپسی در بیمارانی که با کپسول نینتدانیب درمان شده بودند بیشتر از دارونما گزارش شد (0.8٪ در مقابل 0.4٪). ترکیب با پیرفنیدون درمان همزمان با نینتدانیب و پیرفنیدون در یک کارآزمایی تصادفی اکتشافی (1:1) از نینتدانیب 150 میلی گرم دو بار در روز با پیرفنیدون اضافی (با 801 میلی گرم سه بار در روز) در مقایسه با بیماران 150 میلی گرمی نینتدانیب 150 میلی گرمی 2 بار در روز به تنهایی مورد بررسی قرار گرفت. نقطه پایانی اولیه درصد بیماران مبتلا به عوارض جانبی گوارشی از ابتدای شروع تا هفته 12 بود. عوارض جانبی گوارشی با مشخصات ایمنی تعیین شده هر جزء مطابقت داشت و در 37 (70%) بیمار تحت درمان با پیرفنیدون افزوده شده به نینتدانیب در مقابل 27 (53%) بیمار تحت درمان با نینتدانیب به تنهایی تجربه شد. اسهال، تهوع، استفراغ و درد شکم (شامل درد بالای شکم، ناراحتی شکمی و درد شکم) شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش شده در 20 مورد (38%) در مقابل 16 (31%)، در 22 (42%) در مقابل 6 (12%) در مقابل 6 (12%) و در 15% (1،6) (28%) بوده است. در مقابل 7 (14%) بیمار تحت درمان با پیرفنیدون به نینتدانیب در مقابل نینتدانیب به تنهایی. افراد بیشتری در هنگام استفاده از پیرفنیدون در ترکیب با نینتدانیب (n=3 (6%) در مقایسه با نینتدانیب به تنهایی (n=0) افزایش AST یا ALT (بیشتر یا مساوی 3 برابر حد بالای نرمال) را گزارش کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. بیماری‌های بینابینی ریه فیبروزان مزمن با فنوتیپ پیشرونده کپسول‌های Nintedanib در مرحله 3، کارآزمایی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما (مطالعه 5) مورد مطالعه قرار گرفتند که در آن 663 بیمار مبتلا به ILDs مزمن فیبروزان با فنوتیپ پیشرونده برای دریافت کپسول نینتدانیب دو بار در روز (1n50mg placebo) مورد مطالعه قرار گرفتند. (n=331) برای حداقل 52 هفته. در هفته 52، میانگین مدت مواجهه برای بیماران در هر دو گروه درمان 12 ماه بود. محدوده سنی افراد از 27 تا 87 سال (میانگین سنی 67 سال) بود. اکثر بیماران قفقازی (74%) یا آسیایی (25%) بودند. اکثر بیماران مرد (54%) بودند. شایع ترین عارضه جانبی جدی گزارش شده در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب، بیشتر از دارونما، ذات الریه (4٪ در مقابل 3٪) بود. عوارض جانبی منجر به مرگ در 3٪ از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و در 5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. هیچ الگوی در عوارض جانبی منجر به مرگ شناسایی نشد. عوارض جانبی منجر به کاهش دائمی دوز در 33 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و 4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به کاهش دائمی دوز در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب شد، اسهال (16%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع در 20 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب و 10 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع مصرف در بیماران تحت درمان با کپسول نینتدانیب شد، اسهال (6%) بود. مشخصات ایمنی در بیماران مبتلا به ILDهای فیبروزان مزمن با فنوتیپ پیشرونده تحت درمان با کپسول نینتدانیب با آنچه در بیماران IPF مشاهده شد مطابقت داشت. علاوه بر این، عوارض جانبی زیر در کپسول های نینتدانیب بیش از دارونما در ILD فیبروزان مزمن پیشرونده گزارش شد: نازوفارنژیت (13% در مقابل 12%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (7% در مقابل 6%)، عفونت دستگاه ادراری (6% در مقابل 4%)، خستگی (10% در مقابل 6%)، و کمردرد (6%).

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید کپسول نینتدانیب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی اختلالات گوارشی : پانکراتیت اختلالات کبدی صفراوی : آسیب کبدی ناشی از دارو اختلالات سیستم عصبی : سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی : اختلالات کلیوی و ادراری : پروتئینوری : اختلالات پوستی و بافتی زیر جلدی : اختلالات عروقی و عروقی شایع : و حوادث خونریزی جدی، که برخی از آنها کشنده بود

• شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)
• نارسایی کلیوی: ایمنی و اثربخشی کپسول نینتدانیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و بیماری کلیوی در مرحله نهایی مورد مطالعه قرار نگرفته است. ( 8.7 , 12.3 )
• سیگاری ها: کاهش قرار گرفتن در معرض در افراد سیگاری مشاهده شده است که ممکن است مشخصات اثربخشی کپسول نینتدانیب را تغییر دهد. (8.8)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، کپسول‌های نینتدانیب می‌توانند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شوند. اطلاعاتی در مورد استفاده از کپسول نینتدانیب در دوران بارداری وجود ندارد. در مطالعات حیوانی روی موش‌ها و خرگوش‌های باردار تحت درمان در طول اندام‌زایی، نینتدانیب باعث مرگ جنین و جنین و ناهنجاری‌های ساختاری در کمتر از (موش) و تقریباً 5 برابر (خرگوش) حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی 2٪ تا 4٪ و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15٪ تا 20٪ است. داده های حیوانی در مطالعات سمیت تولید مثل حیوانی، نینتدانیب باعث مرگ جنین-جنین و ناهنجاری های ساختاری در موش ها و خرگوش ها با کمتر از و تقریباً 5 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسان (MRHD) در بزرگسالان (بر اساس AUC پلاسما در دوزهای خوراکی مادر 2.5 و 15 میلی گرم در هر موش خرگوش در هر روز) شد. ناهنجاری ها شامل ناهنجاری هایی در عروق، دستگاه ادراری تناسلی و اسکلتی بود. ناهنجاری های عروقی شامل رگ های خونی اصلی از دست رفته یا اضافی بود. ناهنجاری‌های اسکلتی شامل ناهنجاری‌های مهره‌های سینه‌ای، کمری و دمی (به عنوان مثال، نیم مهره، از دست رفته یا استخوان‌دار نامتقارن)، دنده‌ها (دوشاخه یا جوش‌خورده)، و استرنبرا (به هم چسبیده، شکافته شده، یا استخوان‌بندی یک‌طرفه) بود. در برخی از جنین‌ها، اندام‌های دستگاه ادراری تناسلی وجود نداشت. در خرگوش ها، تغییر قابل توجهی در نسبت جنسی در جنین ها (نسبت ماده به نر تقریباً 71٪: 29٪) تقریباً 15 برابر MRHD در بزرگسالان (بر اساس AUC در دوز خوراکی مادر 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. Nintedanib زنده ماندن پس از تولد نوزادان موش در 4 روز اول پس از زایمان را کاهش داد، زمانی که سدها در معرض کمتر از MRHD قرار گرفتند (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود نینتدانیب در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. نینتدانیب و/یا متابولیت های آن در شیر موش های شیرده وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از کپسول نینتدانیب، به زنان توصیه کنید که شیردهی در طول درمان با کپسول نینتدانیب توصیه نمی شود. داده ها: شیر و پلاسمای موش های شیرده دارای غلظت های مشابهی از نینتدانیب و متابولیت های آن است.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، کپسول‌های نینتدانیب می‌توانند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شوند و ممکن است باروری را در زنان با پتانسیل باروری کاهش دهند [به کاربرد در جمعیت‌های خاص (8.1)، Clinical Pharmacology (12313، و 12) مراجعه کنید. 13.1)]. مشاوره بیماران در زمینه پیشگیری و برنامه ریزی بارداری تست بارداری وضعیت حاملگی زنان بالقوه باروری را قبل از درمان با کپسول نینتدانیب و در حین درمان به صورت مناسب بررسی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. کپسول های ضد بارداری نینتدانیب در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در حین درمان با کپسول نینتدانیب از باردار شدن خودداری کنند. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در شروع، در طول درمان و حداقل 3 ماه پس از مصرف آخرین دوز کپسول نینتدانیب، از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار مؤثر استفاده کنند. به زنانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی خوراکی استفاده می کنند که این شرایط را تجربه می کنند، توصیه کنید که از روش های پیشگیری بسیار مؤثر جایگزین استفاده کنند. ناباروری بر اساس داده‌های حیوانی، کپسول‌های نینتدانیب ممکن است باروری را در زنان دارای پتانسیل باروری کاهش دهد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of nintedanib capsules have not been established in pediatric patients for the treatment of fibrosing interstitial lung diseases. Effectiveness was not demonstrated in a randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted in 26 nintedanib capsules-treated pediatric patients aged 6 to 17 years with fibrosing interstitial lung diseases, who were treated with nintedanib capsules based on weight. Animal Toxicity Data In repeat-dose toxicology studies, young animals (mice, rats, and monkeys) dosed with nintedanib showed changes in the bone and fast-growing teeth. Bone changes include thickening of the growth plate in all species. These changes were fully or at least partially reversible in rats and monkeys; reversibility in mice has not been studied. Tooth changes include broken incisors and discoloration in rodents. These changes were irreversible after discontinuation of nintedanib treatment.

8.5 Geriatric Use Of the total number of subjects in phase 2 and 3 clinical studies of nintedanib capsules in IPF (Study 1, Study 2, and Study 3), 61% were 65 and over, while 16% were 75 and over. In the chronic fibrosing ILDs with a progressive phenotype clinical study (Study 5), 61% were 65 and over, while 19% were 75 and older. In phase 3 studies, no overall differences in effectiveness were observed between subjects who were 65 and over and younger subjects; no overall differences in safety were observed between subjects who were 65 and over or 75 and over and younger subjects, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

8.6 Hepatic Impairment Nintedanib is predominantly eliminated via biliary/fecal excretion (greater than 90%). In a PK study performed in patients with hepatic impairment (Child Pugh A, Child Pugh B), exposure to nintedanib was increased [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. In patients with mild hepatic impairment (Child Pugh A), the recommended dosage of nintedanib capsules is 100 mg twice daily [see Dosage and Administration ( 2.3 )]. Monitor for adverse reactions and consider treatment interruption, or discontinuation for management of adverse reactions in these patients [see Dosage and Administration ( 2.4 )]. Treatment of patients with moderate (Child Pugh B) and severe (Child Pugh C) hepatic impairment with nintedanib capsules is not recommended [see Warnings and Precautions ( 5.1 )].

8.7 Renal Impairment Based on a single-dose study, less than 1% of the total dose of nintedanib is excreted via the kidney [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Adjustment of the starting dose in patients with mild to moderate renal impairment is not required. The safety, efficacy, and pharmacokinetics of nintedanib have not been studied in patients with severe renal impairment (less than 30 mL/min CrCl) and end-stage renal disease.

8.8 Smokers Smoking was associated with decreased exposure to nintedanib capsules [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )], which may alter the efficacy profile of nintedanib capsules. Encourage patients to stop smoking prior to treatment with nintedanib capsules and to avoid smoking when using nintedanib capsules.

12.1 Mechanism of Action Nintedanib is a small molecule that inhibits multiple receptor tyrosine kinases (RTKs) and non-receptor tyrosine kinases (nRTKs). Nintedanib inhibits the following RTKs: platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) α and β, fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1-3, vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) 1-3, colony stimulating factor 1 receptor (CSFlR), and Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT-3). These kinases except for FLT-3 have been implicated in pathogenesis of interstitial lung diseases (ILD). Nintedanib binds competitively to the adenosine triphosphate (ATP) binding pocket of these kinases and blocks the intracellular signaling cascades, which have been demonstrated to be involved in the pathogenesis of fibrotic tissue remodeling in ILD. Nintedanib also inhibits the following nRTKs: Lck, Lyn and Src kinases. The contribution of FLT-3 and nRTK inhibition to nintedanib efficacy in ILD is unknown.

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology In a study in renal cell cancer patients, QT/QTc measurements were recorded and showed that a single oral dose of 200 mg nintedanib as well as multiple oral doses of 200 mg nintedanib administered twice daily for 15 days did not prolong the QTcF interval.

12.3 Pharmacokinetics The PK properties of nintedanib were similar in healthy volunteers, patients with IPF, patients with chronic fibrosing ILDs with a progressive phenotype, and cancer patients. The PK of nintedanib is linear. Dose proportionality was shown by an increase of nintedanib exposure with increasing doses (dose range 50 to 450 mg once daily and 150 to 300 mg twice daily). Accumulation upon multiple administrations in patients with IPF was 1.76-fold for AUC. Steady-state plasma concentrations were achieved within one week of dosing. Nintedanib trough concentrations remained stable for more than one year. The inter-individual variability in the PK of nintedanib was moderate to high (coefficient of variation of standard PK parameters in the range of 30% to 70%), intra-individual variability low to moderate (coefficients of variation below 40%). Absorption Nintedanib reached maximum plasma concentrations approximately 2 to 4 hours after oral administration as a soft gelatin capsule under fed conditions. The absolute bioavailability of a 100 mg dose was 4.7% (90% CI: 3.62 to 6.08) in healthy volunteers. Absorption and bioavailability are decreased by transporter effects and substantial first-pass metabolism. After food intake, nintedanib exposure increased by approximately 20% compared to administration under fasted conditions (90% CI: 95.3% to 152.5%) and absorption was delayed (median t max fasted: 2.00 hours; fed: 3.98 hours), irrespective of the food type. Distribution Nintedanib follows bi-phasic disposition kinetics. After intravenous infusion, a high volume of distribution which was larger than total body volume (V ss : 1050 L) was observed. The in vitro protein binding of nintedanib in human plasma was high, with a bound fraction of 97.8%. Serum albumin is considered to be the major binding protein. Nintedanib is preferentially distributed in plasma with a blood to plasma ratio of 0.87. Elimination The effective half-life of nintedanib in patients with IPF was 9.5 hours (gCV 31.9%). Total plasma clearance after intravenous infusion was high (CL: 1390 mL/min; gCV 28.8%). Urinary excretion of unchanged drug within 48 hours was about 0.05% of the dose after oral and about 1.4% of the dose after intravenous administration; the renal clearance was 20 mL/min. Metabolism The prevalent metabolic reaction for nintedanib is hydrolytic cleavage by esterases resulting in the free acid moiety BIBF 1202. BIBF 1202 is subsequently glucuronidated by UGT enzymes, namely UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, and UGT 1A10 to BIBF 1202 glucuronide. Only a minor extent of the biotransformation of nintedanib consisted of CYP pathways, with CYP3A4 being the predominant enzyme involved. The major CYP-dependent metabolite could not be detected in plasma in the human absorption, distribution, metabolism, and elimination study. In vitro, CYP-dependent metabolism accounted for about 5% compared to about 25% ester cleavage. Excretion The major route of elimination of drug-related radioactivity after oral administration of [ 14 C] nintedanib was via fecal/biliary excretion (93.4% of dose), and the majority of nintedanib capsules was excreted as BIBF 1202. The contribution of renal excretion to the total clearance was low (0.65% of dose). The overall recovery was considered complete (above 90%) within 4 days after dosing. Specific Populations Age, Body Weight, and Sex Based on population PK analysis, age and body weight were correlated with nintedanib exposure. However, the effects on exposure are not sufficient to warrant a dose adjustment. There was no influence of sex on the exposure of nintedanib. Patients with Renal Impairment Based on a population PK analysis of data from 933 patients with IPF, exposure to nintedanib was not influenced by mild (CrCl: 60 to 90 mL/min; n=399) or moderate (CrCl: 30 to 60 mL/min; n=116) renal impairment. Data in severe renal impairment (CrCl below 30 mL/min) was limited. Patients with Hepatic Impairment A dedicated single-dose phase I pharmacokinetics study of nintedanib capsules compared 8 subjects with mild hepatic impairment (Child Pugh A) and 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child Pugh B) to 17 subjects with normal hepatic function. In subjects with mild hepatic impairment, the mean exposure to nintedanib was 2.4-fold higher based on C max (90% CI: 1.6 to 3.6) and 2.2-fold higher based on AUC 0-inf (90% CI: 1.4 to 3.5). In subjects with moderate hepatic impairment, exposure was 6.9-fold higher based on C max (90% CI: 4.4 to 11.0) and 7.6-fold higher based on AUC 0-inf (90% CI: 5.1 to 11.3). Subjects with severe hepatic impairment (Child Pugh C) have not been studied. Smokers In the population PK analysis, the exposure of nintedanib was 21% lower in current smokers compared to ex- and never-smokers. The effect is not sufficient to warrant a dose adjustment. Drug Interaction Studies Potential for Nintedanib to Affect Other Drugs Effect of nintedanib coadministration on pirfenidone AUC and C max was evaluated in a multiple-dose study. Nintedanib did not have an effect on the exposure of pirfenidone. In in vitro studies, nintedanib was shown not to be an inhibitor of OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, or MRP-2. In vitro studies also showed that nintedanib has weak inhibitory potential on OCT-1, BCRP, and P-gp; these findings are considered to be of low clinical relevance. Nintedanib and its metabolites, BIBF 1202 and BIBF 1202 glucuronide, did not inhibit or induce CYP enzymes in vitro. Potential for Other Drugs to Affect Nintedanib Nintedanib is a substrate of P-gp and, to a minor extent, CYP3A4. Coadministration with the P-gp and CYP3A4 inhibitor, ketoconazole, increased exposure to nintedanib 1.61-fold based on AUC and 1.83-fold based on C max in a dedicated drug-drug interaction study. In a drug-drug interaction study with the P-gp and CYP3A4 inducer, rifampicin, exposure to nintedanib decreased to 50.3% based on AUC and to 60.3% based on C max upon coadministration with rifampicin compared to administration of nintedanib alone. Effect of pirfenidone coadministration on nintedanib AUC and C max was evaluated in a multiple-dose drug-drug interaction study. Pirfenidone did not have an effect on the exposure of nintedanib. Concomitant treatment with nintedanib and pirfenidone was also investigated in a separate trial, which was an exploratory open-label, randomized (1:1) trial of nintedanib 150 mg twice daily with add-on pirfenidone (titrated to 801 mg three times a day) compared to nintedanib 150 mg twice daily alone in 105 randomized patients for 12 weeks. Similar nintedanib trough plasma concentrations were observed when comparing patients receiving nintedanib alone with patients receiving nintedanib with add-on pirfenidone. Healthy volunteers received a single dose of 150 mg nintedanib before and after multiple dosing of 125 mg bosentan twice daily at steady state. Coadministration of nintedanib with bosentan did not alter the pharmacokinetics of nintedanib. Nintedanib displays a pH-dependent solubility profile with increased solubility at acidic pH less than 3. However, in the clinical trials, coadministration with proton pump inhibitors or histamine H2 antagonists did not influence the exposure (trough concentrations) of nintedanib. In in vitro studies, nintedanib was shown not to be a substrate of OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, MRP-2, or BCRP. In vitro studies also showed that nintedanib was a substrate of OCT-1; these findings are considered to be of low clinical relevance.

The PK properties of nintedanib were similar in healthy volunteers, patients with IPF, patients with chronic fibrosing ILDs with a progressive phenotype, and cancer patients. The PK of nintedanib is linear. Dose proportionality was shown by an increase of nintedanib exposure with increasing doses (dose range 50 to 450 mg once daily and 150 to 300 mg twice daily). Accumulation upon multiple administrations in patients with IPF was 1.76-fold for AUC. Steady-state plasma concentrations were achieved within one week of dosing. Nintedanib trough concentrations remained stable for more than one year. The inter-individual variability in the PK of nintedanib was moderate to high (coefficient of variation of standard PK parameters in the range of 30% to 70%), intra-individual variability low to moderate (coefficients of variation below 40%). Absorption Nintedanib reached maximum plasma concentrations approximately 2 to 4 hours after oral administration as a soft gelatin capsule under fed conditions. The absolute bioavailability of a 100 mg dose was 4.7% (90% CI: 3.62 to 6.08) in healthy volunteers. Absorption and bioavailability are decreased by transporter effects and substantial first-pass metabolism. After food intake, nintedanib exposure increased by approximately 20% compared to administration under fasted conditions (90% CI: 95.3% to 152.5%) and absorption was delayed (median t max fasted: 2.00 hours; fed: 3.98 hours), irrespective of the food type. Distribution Nintedanib follows bi-phasic disposition kinetics. After intravenous infusion, a high volume of distribution which was larger than total body volume (V ss : 1050 L) was observed. The in vitro protein binding of nintedanib in human plasma was high, with a bound fraction of 97.8%. Serum albumin is considered to be the major binding protein. Nintedanib is preferentially distributed in plasma with a blood to plasma ratio of 0.87. Elimination The effective half-life of nintedanib in patients with IPF was 9.5 hours (gCV 31.9%). Total plasma clearance after intravenous infusion was high (CL: 1390 mL/min; gCV 28.8%). Urinary excretion of unchanged drug within 48 hours was about 0.05% of the dose after oral and about 1.4% of the dose after intravenous administration; the renal clearance was 20 mL/min. Metabolism The prevalent metabolic reaction for nintedanib is hydrolytic cleavage by esterases resulting in the free acid moiety BIBF 1202. BIBF 1202 is subsequently glucuronidated by UGT enzymes, namely UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, and UGT 1A10 to BIBF 1202 glucuronide. Only a minor extent of the biotransformation of nintedanib consisted of CYP pathways, with CYP3A4 being the predominant enzyme involved. The major CYP-dependent metabolite could not be detected in plasma in the human absorption, distribution, metabolism, and elimination study. In vitro, CYP-dependent metabolism accounted for about 5% compared to about 25% ester cleavage. Excretion The major route of elimination of drug-related radioactivity after oral administration of [ 14 C] nintedanib was via fecal/biliary excretion (93.4% of dose), and the majority of nintedanib capsules was excreted as BIBF 1202. The contribution of renal excretion to the total clearance was low (0.65% of dose). The overall recovery was considered complete (above 90%) within 4 days after dosing. Specific Populations Age, Body Weight, and Sex Based on population PK analysis, age and body weight were correlated with nintedanib exposure. However, the effects on exposure are not sufficient to warrant a dose adjustment. There was no influence of sex on the exposure of nintedanib. Patients with Renal Impairment Based on a population PK analysis of data from 933 patients with IPF, exposure to nintedanib was not influenced by mild (CrCl: 60 to 90 mL/min; n=399) or moderate (CrCl: 30 to 60 mL/min; n=116) renal impairment. Data in severe renal impairment (CrCl below 30 mL/min) was limited. Patients with Hepatic Impairment A dedicated single-dose phase I pharmacokinetics study of nintedanib capsules compared 8 subjects with mild hepatic impairment (Child Pugh A) and 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child Pugh B) to 17 subjects with normal hepatic function. In subjects with mild hepatic impairment, the mean exposure to nintedanib was 2.4-fold higher based on C max (90% CI: 1.6 to 3.6) and 2.2-fold higher based on AUC 0-inf (90% CI: 1.4 to 3.5). In subjects with moderate hepatic impairment, exposure was 6.9-fold higher based on C max (90% CI: 4.4 to 11.0) and 7.6-fold higher based on AUC 0-inf (90% CI: 5.1 to 11.3). Subjects with severe hepatic impairment (Child Pugh C) have not been studied. Smokers In the population PK analysis, the exposure of nintedanib was 21% lower in current smokers compared to ex- and never-smokers. The effect is not sufficient to warrant a dose adjustment. Drug Interaction Studies Potential for Nintedanib to Affect Other Drugs Effect of nintedanib coadministration on pirfenidone AUC and C max was evaluated in a multiple-dose study. Nintedanib did not have an effect on the exposure of pirfenidone. In in vitro studies, nintedanib was shown not to be an inhibitor of OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, or MRP-2. In vitro studies also showed that nintedanib has weak inhibitory potential on OCT-1, BCRP, and P-gp; these findings are considered to be of low clinical relevance. Nintedanib and its metabolites, BIBF 1202 and BIBF 1202 glucuronide, did not inhibit or induce CYP enzymes in vitro. Potential for Other Drugs to Affect Nintedanib Nintedanib is a substrate of P-gp and, to a minor extent, CYP3A4. Coadministration with the P-gp and CYP3A4 inhibitor, ketoconazole, increased exposure to nintedanib 1.61-fold based on AUC and 1.83-fold based on C max in a dedicated drug-drug interaction study. In a drug-drug interaction study with the P-gp and CYP3A4 inducer, rifampicin, exposure to nintedanib decreased to 50.3% based on AUC and to 60.3% based on C max upon coadministration with rifampicin compared to administration of nintedanib alone. Effect of pirfenidone coadministration on nintedanib AUC and C max was evaluated in a multiple-dose drug-drug interaction study. Pirfenidone did not have an effect on the exposure of nintedanib. Concomitant treatment with nintedanib and pirfenidone was also investigated in a separate trial, which was an exploratory open-label, randomized (1:1) trial of nintedanib 150 mg twice daily with add-on pirfenidone (titrated to 801 mg three times a day) compared to nintedanib 150 mg twice daily alone in 105 randomized patients for 12 weeks. Similar nintedanib trough plasma concentrations were observed when comparing patients receiving nintedanib alone with patients receiving nintedanib with add-on pirfenidone. Healthy volunteers received a single dose of 150 mg nintedanib before and after multiple dosing of 125 mg bosentan twice daily at steady state. Coadministration of nintedanib with bosentan did not alter the pharmacokinetics of nintedanib. Nintedanib displays a pH-dependent solubility profile with increased solubility at acidic pH less than 3. However, in the clinical trials, coadministration with proton pump inhibitors or histamine H2 antagonists did not influence the exposure (trough concentrations) of nintedanib. In in vitro studies, nintedanib was shown not to be a substrate of OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, MRP-2, or BCRP. In vitro studies also showed that nintedanib was a substrate of OCT-1; these findings are considered to be of low clinical relevance.