نیراپاریب

• خط اول درمان نگهدارنده HRD - سرطان پیشرفته تخمدان مثبت: o برای بیماران با وزن کمتر از 77 کیلوگرم (<170 پوند) یا با تعداد پلاکت کمتر از 150000/mcL، دوز توصیه شده 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. (2.2) o برای بیماران با وزن ≥77 کیلوگرم (≥170 پوند) و تعداد پلاکت ≥150000/mcL، دوز توصیه شده 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. (2.2)
• درمان نگهدارنده BRCA عودکننده ژرملین - سرطان تخمدان جهش یافته: دوز توصیه شده 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. (2.2)
• درمان را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول ادامه دهید. (2.2)
• ZEJULA ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. (2.2)
• برای عوارض جانبی، قطع درمان، کاهش دوز، یا قطع دوز را در نظر بگیرید. (2.3)
• برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی، دوز توصیه شده 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. (2.4)

2.1 انتخاب بیمار خط اول درمان نگهدارنده سرطان تخمدان پیشرفته HRD مثبت بیماران را برای درمان نگهدارنده خط اول سرطان تخمدان پیشرفته با ZEJULA بر اساس وجود HRD که توسط یک جهش مضر یا مشکوک مضر BRCA و/یا ناپایداری ژنومی تعریف شده است انتخاب کنید. اطلاعات مربوط به آزمایشات مجاز FDA برای تشخیص وضعیت HRD مثبت برای این نشانه در https://www.fda.gov/companiondiagnostics موجود است. درمان نگهدارنده سرطان تخمدان جهش یافته BRCA عودکننده، بیماران را برای درمان نگهدارنده سرطان تخمدان عودکننده با ZEJULA بر اساس وجود جهش‌های زیان‌آور یا مشکوک به جهش‌های زاینده BRCA انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. اطلاعات مربوط به آزمایش‌های مجاز FDA برای تشخیص جهش‌های زیان‌آور یا مشکوک به جهش‌های زاینده BRCA برای این نشانه در https://www.fda.gov/companiondiagnostics موجود است.

2.2 دوز و نحوه تجویز توصیه شده درمان با ZEJULA را تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه دهید. به بیماران آموزش دهید که دوز زژولا خود را تقریباً در همان زمان هر روز مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید که قرص ها را به طور کامل ببلعند و قبل از بلع، زژولا را نجوند، له نکنند یا خرد نکنند. ZEJULA ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. تجویز قبل از خواب ممکن است یک روش بالقوه برای مدیریت حالت تهوع باشد. در صورت فراموشی دوز ZEJULA، به بیماران دستور دهید که دوز بعدی خود را در زمان برنامه ریزی شده خود مصرف کنند. اگر بیمار استفراغ کرد یا یک دوز از ZEJULA را فراموش کرد، دوز اضافی نباید مصرف شود. خط اول درمان نگهدارنده سرطان تخمدان پیشرفته HRD مثبت

• برای بیماران با وزن کمتر از 77 کیلوگرم (<170 پوند) یا با تعداد پلاکت کمتر از 150000/mcL، دوز توصیه شده 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است.
• برای بیماران با وزن ≥77 کیلوگرم (≥170 پوند) و دارای تعداد پلاکت ≥150000/mcL، دوز توصیه شده 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. برای درمان نگهدارنده سرطان تخمدان پیشرفته، ZEJULA را حداکثر 12 هفته پس از آخرین رژیم حاوی پلاتین شروع کنید. درمان نگهدارنده سرطان تخمدان جهش یافته - BRCA مکرر ژرملین دوز توصیه شده 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز مصرف می شود. برای درمان نگهدارنده سرطان مکرر تخمدان، ZEJULA را حداکثر 8 هفته پس از آخرین رژیم حاوی پلاتین شروع کنید.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی برای مدیریت عوارض جانبی، قطع درمان، کاهش دوز، یا قطع دوز را در نظر بگیرید. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جداول 1، 2 و 3 ذکر شده است. جدول 1. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی a در صورت نیاز به کاهش بیشتر دوز زیر 100 میلی گرم در روز، ZEJULA را قطع کنید. سطح دوز شروع 200 میلی گرم 300 میلی گرم اولین کاهش دوز 100 میلی گرم در روز تا 200 میلی گرم در روز کاهش دوز دوم ZEJULA را قطع کنید. 100 میلی گرم در روز در جدول 2. تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب غیر هماتولوژیک CTCAE = معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی. CTCAE غیر هماتولوژیک ≥واکنش جانبی درجه 3 که علیرغم مدیریت پزشکی ادامه دارد

• ZEJULA را حداکثر به مدت 28 روز یا تا رفع واکنش نامطلوب خودداری کنید.
• ZEJULA را با دوز کاهش یافته در جدول 1 از سر بگیرید. CTCAE ≥ واکنش نامطلوب مرتبط با درمان درجه 3 که بیش از 28 روز طول بکشد در حالی که بیمار 100 میلی گرم در روز ZEJULA تجویز می کند، ZEJULA را قطع کنید. جدول 3. تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب هماتولوژیک a اگر سندرم میلودیسپلاستیک یا لوسمی حاد میلوئیدی (MDS/AML) تایید شد، ZEJULA را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. شمارش کامل خون را به صورت هفتگی برای ماه اول، ماهانه برای 11 ماه بعد از درمان، و به صورت دوره ای پس از این زمان بررسی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تعداد پلاکت <100000/mcL اولین مورد:
• ZEJULA را حداکثر به مدت 28 روز متوقف کنید و شمارش خون را به صورت هفتگی کنترل کنید تا زمانی که تعداد پلاکت ها به ≥100000/mcL برگردد.
• ZEJULA را با دوز مشابه یا کاهش یافته در جدول 1 از سر بگیرید.
• اگر تعداد پلاکت ها کمتر از 75000/mcL باشد، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. وقوع دوم:
• ZEJULA را حداکثر به مدت 28 روز متوقف کنید و شمارش خون را به صورت هفتگی کنترل کنید تا زمانی که تعداد پلاکت ها به ≥100000/mcL برگردد.
• ZEJULA را با دوز کاهش یافته در جدول 1 از سر بگیرید.
• اگر تعداد پلاکت‌ها طی 28 روز پس از دوره قطع دوز به سطح قابل قبول بازنگشت یا اگر بیمار قبلاً دوز را به 100 میلی‌گرم یک بار در روز کاهش داده باشد، مصرف ZEJULA را قطع کنید. یک نوتروفیل <1000/mcL یا هموگلوبین <8 گرم در دسی لیتر
• ZEJULA را حداکثر به مدت 28 روز متوقف کنید و شمارش خون را هر هفته کنترل کنید تا زمانی که تعداد نوتروفیل ها به ≥1500/mcL یا هموگلوبین به ≥9 گرم در دسی لیتر برگردد.
• ZEJULA را با دوز کاهش یافته در جدول 1 از سر بگیرید.
• اگر نوتروفیل ها و/یا هموگلوبین در طی 28 روز پس از دوره قطع دوز به سطح قابل قبول بازنگشتند یا اگر بیمار قبلاً دوز را به 100 میلی گرم یک بار در روز کاهش داده باشد، مصرف ZEJULA را قطع کنید. یک واکنش نامطلوب هماتولوژیک که نیاز به تزریق خون دارد
• برای بیماران با تعداد پلاکت ≤10000/mcL، تزریق پلاکت باید در نظر گرفته شود. اگر عوامل خطر دیگری مانند مصرف همزمان داروهای ضد انعقاد یا ضد پلاکت وجود دارد، قطع این داروها و/یا تزریق خون با تعداد پلاکت بالاتر را در نظر بگیرید.
• ZEJULA را با دوز کاهش یافته در جدول 1 از سر بگیرید.

2.4 تغییرات دوز برای نارسایی کبدی برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط کبدی (بیلی روبین کل ≥ 1.5 تا 3 x ULN و هر سطح AST)، دوز توصیه شده از ZEJULA 200 میلی گرم یک بار در روز، صرف نظر از وزن بدن یا تعداد پلاکت ها است. 12.3)]. بیماران را از نظر مسمومیت خونی تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سندرم میلودیسپلاستیک/ لوسمی میلوئید حاد (MDS/AML): MDS/AML در بیمارانی که در معرض زژولا قرار گرفته بودند رخ داد و برخی موارد کشنده بود. بیماران را از نظر مسمومیت هماتولوژیک تحت نظر بگیرید و در صورت تایید MDS/AML قطع کنید. (5.1)
• سرکوب مغز استخوان: آزمایش شمارش کامل خون به صورت هفتگی برای ماه اول، ماهانه برای 11 ماه آینده و پس از آن به صورت دوره ای برای تغییرات بالینی قابل توجه. (5.2)
• فشار خون و اثرات قلبی عروقی: فشار خون و ضربان قلب را حداقل به صورت هفتگی برای 2 ماه اول، سپس ماهانه برای سال اول و پس از آن به طور دوره ای در طول درمان با ZEJULA کنترل کنید. در صورت لزوم با داروهای ضد فشار خون و تنظیم دوز ZEJULA مدیریت کنید. (5.3)
• سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): PRES در بیماران تحت درمان با ZEJULA رخ داده است. در صورت تایید PRES، ZEJULA را قطع کنید. (5.4)
• سمیت جنینی- جنینی: زژولا می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.5، 8.1، 8.3)

5.1 سندرم میلودیسپلاستیک/لوسمی حاد میلوئید سندرم میلودیسپلاستیک/لوسمی حاد میلوئیدی (MDS/AML)، از جمله مواردی با عواقب کشنده، در بیمارانی که ZEJULA دریافت کرده اند گزارش شده است. در PRIMA، از بیماران درون جمعیت HRD مثبت، MDS/AML در 8 بیمار از 245 (3.3%) بیمار تحت درمان با ZEJULA و در 3 از 125 (2.4%) بیماران تحت درمان با دارونما با پیگیری 6.1 سال رخ داد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. طول مدت درمان با ZEJULA در بیمارانی که مبتلا به AML ثانویه MDS/مربوط به سرطان بودند، از 5.5 ماه تا 5 سال متغیر بود. در NOVA، از بیماران درون گروه g BRCA mut، MDS/AML در 10 بیمار از 136 (7%) بیمار تحت درمان با ZEJULA و در 2 از 65 (3%) بیمار تحت درمان با دارونما مشاهده شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. طول مدت درمان با ZEJULA در بیمارانی که AML ثانویه MDS/مربوط به سرطان را ایجاد کردند از 3.6 ماه تا 5.9 سال متغیر بود. همه بیمارانی که AML ثانویه MDS/مربوط به سرطان را ایجاد کردند، شیمی درمانی قبلی را با عوامل پلاتین و/یا سایر عوامل آسیب‌رسان به DNA، از جمله رادیوتراپی، دریافت کرده بودند. برای مشکوک به MDS/AML یا سمیت های خونی طولانی مدت، بیمار را برای ارزیابی بیشتر به هماتولوژیست ارجاع دهید. در صورت تایید MDS/AML، ZEJULA را قطع کنید.

5.2 سرکوب مغز استخوان واکنش های نامطلوب هماتولوژیک، از جمله ترومبوسیتوپنی، کم خونی، نوتروپنی و/یا پان سیتوپنی در بیماران تحت درمان با ZEJULA گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. در PRIMA، بروز کلی ترومبوسیتوپنی درجه 3، کم خونی و نوتروپنی به ترتیب در 39٪، 31٪ و 21٪ از بیماران دریافت کننده ZEJULA گزارش شد. قطع مصرف به دلیل ترومبوسیتوپنی، کم خونی و نوتروپنی به ترتیب در 4%، 2% و 2% از بیماران رخ داد. در بیمارانی که دوز اولیه زژولا بر اساس وزن پایه یا تعداد پلاکت ها دریافت کردند، ترومبوسیتوپنی درجه 3، کم خونی و نوتروپنی به ترتیب در 22، 23 و 15 درصد از بیماران دریافت کننده زژولا گزارش شد. قطع مصرف به دلیل ترومبوسیتوپنی، کم خونی و نوتروپنی به ترتیب در 3%، 3% و 2% از بیماران رخ داد. در NOVA، ترومبوسیتوپنی درجه 3، کم خونی و نوتروپنی به ترتیب در 29٪، 25٪ و 20٪ از بیماران دریافت کننده ZEJULA گزارش شد. قطع مصرف به دلیل ترومبوسیتوپنی، کم خونی و نوتروپنی به ترتیب در 3%، 1% و 2% از بیماران رخ داد. تا زمانی که بیماران از سمیت خونی ناشی از شیمی درمانی قبلی (≤ درجه 1) بهبود نیافته اند، زژولا را شروع نکنید. شمارش کامل خون را به صورت هفتگی برای ماه اول، ماهانه برای 11 ماه بعد از درمان و به صورت دوره ای پس از این زمان کنترل کنید. اگر مسمومیت های خونی در عرض 28 روز پس از وقفه برطرف نشد، مصرف ZEJULA را قطع کرده و بیمار را برای بررسی های بیشتر، از جمله تجزیه و تحلیل مغز استخوان و نمونه خون برای سیتوژنتیک، به هماتولوژیست ارجاع دهید.

5.3 فشار خون بالا و اثرات قلبی عروقی فشار خون بالا و بحران فشار خون بالا در بیماران تحت درمان با ZEJULA گزارش شده است [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. در PRIMA، درجه 3 تا 4 فشار خون بالا در 6٪ از بیماران تحت درمان با ZEJULA در مقایسه با 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما با میانگین زمان از اولین دوز تا اولین شروع 43 روز رخ داد (محدوده: 1 تا 531 روز) و با مدت زمان متوسط ​​12 روز (محدوده: 1 تا 61 روز). هیچ قطعی به دلیل فشار خون بالا وجود نداشت. در NOVA، درجه 3 تا 4 فشار خون بالا در 9٪ از بیماران تحت درمان با ZEJULA در مقایسه با 2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما با میانگین زمان از اولین دوز تا اولین شروع 77 روز (محدوده: 4 تا 504 روز) و با مدت زمان متوسط ​​15 روز (محدوده: 1 تا 86 روز) رخ داد. قطع مصرف به دلیل فشار خون در کمتر از 1% بیماران رخ داد. فشار خون و ضربان قلب را حداقل به صورت هفتگی برای 2 ماه اول، سپس ماهانه برای سال اول و پس از آن به طور دوره ای در طول درمان با ZEJULA کنترل کنید. بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی قلبی و فشار خون را از نزدیک تحت نظر بگیرید. کنترل پزشکی فشار خون بالا با داروهای ضد فشار خون و تنظیم دوز ZEJULA، در صورت لزوم [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید.

5.4 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در 0.1٪ از 2165 بیمار تحت درمان با ZEJULA در کارآزمایی های بالینی رخ داده است و همچنین در گزارش های پس از بازاریابی توضیح داده شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. علائم و نشانه های PRES شامل تشنج، سردرد، تغییر وضعیت ذهنی، اختلال بینایی، یا کوری قشر مغز، همراه یا بدون فشار خون همراه است. تشخیص PRES نیاز به تایید با تصویربرداری مغز، ترجیحا تصویربرداری رزونانس مغناطیسی دارد. همه بیماران تحت درمان با ZEJULA را از نظر علائم و نشانه های PRES تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به PRES، فوراً مصرف ZEJULA را قطع کرده و درمان مناسب را انجام دهید. ایمنی شروع مجدد ZEJULA در بیمارانی که قبلاً PRES را تجربه کرده‌اند مشخص نیست.

5.5 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، زژولا در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. ZEJULA پتانسیل ایجاد تراتوژن و/یا مرگ جنینی جنین را دارد زیرا نیراپاریب ژنوتوکسیک است و سلول های تقسیم فعال در حیوانات و بیماران (به عنوان مثال، مغز استخوان) را هدف قرار می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. به دلیل خطر بالقوه برای جنین بر اساس مکانیسم اثر آن، مطالعات سم شناسی رشد و تولید مثلی حیوانات با نیراپاریب انجام نشد. زنان باردار را از خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز ZEJULA از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• MDS/AML [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سرکوب مغز استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• فشار خون بالا و اثرات قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥10٪) در بیمارانی که ZEJULA دریافت کردند عبارت بودند از تهوع، ترومبوسیتوپنی، کم خونی، خستگی، یبوست، درد عضلانی-اسکلتی، کاهش اشتها، کاهش اشتها. لکوپنی، بی خوابی، سردرد، تنگی نفس، بثورات پوستی، اسهال، فشار خون بالا، سرفه، سرگیجه، آسیب حاد کلیه، عفونت دستگاه ادراری و هیپومنیزیمی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با گلکسو اسمیت کلاین به شماره 1-888-825-5249 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در یک جمعیت ایمنی تلفیقی از بیماران (1314 نفر) با سرطان پیشرفته تخمدان، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه تحت درمان با تک درمانی ZEJULA از جمله PRIMA (n = 484)، NOVA (n = 367)، و کارآزمایی بالینی دیگر (n = 463)، شایع ترین واکنش های جانبی (6%، بیش از 10% و بیش از 10% موارد ناخواسته) بود. کم خونی (56%)، خستگی (55%)، یبوست (39%)، درد اسکلتی عضلانی (36%)، درد شکم (35%)، استفراغ (33%)، نوتروپنی (31%)، کاهش اشتها (24%)، لکوپنی (24%)، بی خوابی (23%)، سردرد (23%)، تنگی نفس (22%)، بثورات پوستی (21%)، اسهال (18%)، فشار خون بالا (18%)، پرفشاری خون بالا (1%) آسیب کلیه (13%)، عفونت ادراری (12%) و هیپومنیزیمی (11%). خط اول درمان نگهدارنده سرطان تخمدان پیشرفته HRD-مثبت ایمنی ZEJULA برای درمان بیماران مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته پس از درمان خط اول با شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین در کارآزمایی PRIMA، یک مطالعه دوسوکور کنترل شده با دارونما، که در آن 484 بیمار ZEJULA دریافت کردند، مورد مطالعه قرار گرفت. از بین این جمعیت، 245 بیمار HRD مثبت بودند و میانگین مدت درمان آنها 13 ماه (محدوده: 3 روز تا 29 ماه) بود. بیماران HRD مثبت دریافت کننده زژولا در PRIMA: عوارض جانبی جدی در 30 درصد از بیماران دریافت کننده زژولا رخ داده است. عوارض جانبی جدی در بیش از 2% بیماران ترومبوسیتوپنی (11%) و کم خونی (5%) بود. عوارض جانبی کشنده در 1.6٪ از بیماران رخ داد، از جمله AML (0.4٪)، ایست قلبی (0.4٪)، سوراخ شدن روده (0.4٪)، و مرگ ناگهانی (0.4٪). قطع دائم به دلیل عوارض جانبی در 11 درصد از بیمارانی که ZEJULA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی در بیش از 1% بیمارانی که ZEJULA دریافت کردند شامل ترومبوسیتوپنی (3.7%)، تهوع (1.6%) و کم خونی (1.2%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش یا قطع دوز در 79٪ از بیماران شد که اغلب (بیش از 10٪) ناشی از ترومبوسیتوپنی (53٪)، کم خونی (32٪) و نوتروپنی (19٪) بود. جداول 4 و 5 عوارض جانبی رایج و یافته های آزمایشگاهی غیرطبیعی مشاهده شده در کارآزمایی PRIMA را خلاصه می کند. جدول 4. عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران HRD مثبت که ZEJULA را در PRIMA a AST/ALT = آسپارتات آمینوترانسفراز/آلانین آمینوترانسفراز دریافت می کنند. a تمام عوارض جانبی در جدول شامل عبارات ترجیحی گروه بندی شده است به جز تهوع، استفراغ، کاهش اشتها، سردرد و بی خوابی که از جمله واژگان ترجیحی منفرد هستند. b معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب نسخه 4.02. c شامل نوتروپنی، عفونت نوتروپنیک، سپسیس نوتروپنیک و نوتروپنی تب دار است. d شامل لکوپنی، کاهش تعداد لنفوسیت ها، لنفوپنی و کاهش تعداد گلبول های سفید خون است. e شامل افزایش کراتینین خون، افزایش اوره خون، آسیب حاد کلیه و نارسایی کلیه است. درجات واکنش نامطلوب 1-4 b گریدهای 3-4 b ZEJULA (n = 245) % دارونما (n = 125) % ZEJULA (n = 245) % دارونما (n = 125) % اختلالات خون و سیستم لنفاوی ترومبوسیتوپنی 66 26 31 56 c 43 9 17 2 Leukopenia d 29 10 6 0.8 اختلالات گوارشی تهوع 62 34 1 0 یبوست 40 26 1 0.8 استفراغ 23 14 2 0.8 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 52 44 2 2 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی- عضلانی 46 38 0.8 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 27 15 0.8 0 سرگیجه 20 11 0 0 اختلالات روانی بی خوابی 680.601 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس 21 15 0 0.8 سرفه 20 14 0 0.8 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 20 6 0.4 0 اختلالات عروقی فشار خون بالا 20 8 7 2 بررسی ها افزایش AST/ALT 14 8 3 0 اختلالات کلیوی و ادراری آسیب حاد کلیه e 13 3 0 0 جدول 5. یافته های آزمایشگاهی غیر طبیعی در ≥25٪ از بیماران HRD مثبت دریافت کننده ZEJULA در PRIMA یافته های غیرطبیعی آزمایشگاهی درجات 1-4 درجات 3-4 ZEJULA (n = 245) % دارونما (n = 125) % ZEJULA %% (n = 245) هموگلوبین 85 65 28 2 کاهش لکوسیت ها 72 37 9 0 کاهش پلاکت ها 71 11 36 0 کاهش نوتروفیل ها 64 28 21 2 افزایش گلوکز 62 57 3 4 کاهش 26mp ly 9 5 افزایش آلکالین فسفاتاز 48 19 2 0.8 افزایش کراتینین 40 24 0 0 کاهش منیزیم 39 35 0.4 0 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 35 18 2 0.8 افزایش آمینواسفرانین 29 آمینو ترانسفراز کلسیم 31 23 1 0 بیماران HRD مثبت دریافت کننده زژولا با دوز بر اساس وزن پایه یا تعداد پلاکت در PRIMA: در بین بیمارانی که ZEJULA را با دوز بر اساس وزن و تعداد پلاکت (86 نفر) دریافت کردند، میانگین طول مدت درمان 12 ماه (محدوده: 4 روز تا 16 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 24 درصد از بیمارانی که ZEJULA دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 2% بیماران کم خونی (9%) و ترومبوسیتوپنی (2%) بود. قطع دائم به دلیل عوارض جانبی در 11 درصد از بیمارانی که ZEJULA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی در بیش از 2% از بیمارانی که ZEJULA دریافت کردند شامل حالت تهوع (3.5%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش یا قطع دوز در 72٪ از بیماران شد که اغلب (بیشتر از 10٪) ناشی از ترومبوسیتوپنی (35٪)، کم خونی (22٪) و نوتروپنی (17٪) بود. جداول 6 و 7 عوارض جانبی و یافته های غیرطبیعی آزمایشگاهی مشاهده شده در این گروه را خلاصه می کند. جدول 6. عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران HRD مثبت دریافت کننده ZEJULA بر اساس وزن پایه یا تعداد پلاکت ها در PRIMA a a همه واکنش های جانبی در جدول شامل عبارات ترجیحی گروه بندی شده به جز تهوع، استفراغ، کاهش اشتها، سردرد و بی خوابی هستند که عبارت های ترجیحی هستند. b معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب نسخه 4.02. c شامل نوتروپنی، عفونت نوتروپنیک، سپسیس نوتروپنیک و نوتروپنی تب دار است. d شامل لکوپنی، کاهش تعداد لنفوسیت ها، لنفوپنی و کاهش تعداد گلبول های سفید خون است. e شامل افزایش کراتینین خون، افزایش اوره خون، آسیب حاد کلیه و نارسایی کلیه است. درجات واکنش نامطلوب 1-4 b درجات 3-4 b ZEJULA (n = 86) % دارونما (n = 42) % ZEJULA (n = 86) % دارونما (n = 42) % اختلالات خونی و سیستم لنفاوی ترومبوسیتوپنی 51 2 14 293 0201 کم خونی 7 13 0 لکوپنی d 26 7 6 0 اختلالات گوارشی تهوع 55 21 0 0 یبوست 26 29 1 2 استفراغ 16 17 0 2.4 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 47 41 0 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 24 19 1 0 سرگیجه 15 7 0 0 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 21 19 0 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 19 7 1 0 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و 2 اختلالات مخاطی واژینال0 فشار خون بالا 16 12 4 5 اختلالات کلیوی و ادراری آسیب حاد کلیه e 14 2 0 0 جدول 7. یافته‌های آزمایشگاهی غیرطبیعی در ≥25٪ از بیماران HRD مثبت دریافت کننده ZEJULA بر اساس وزن پایه یا تعداد پلاکت در PRIMA یافته‌های غیرطبیعی آزمایشگاهی درجات 1-4 درجات 3-4 ZEJULA (n = 86) % دارونما (n = ZEJULN ٪) 42) % کاهش هموگلوبین 74 67 21 0 کاهش لکوسیت ها 70 36 6 0 کاهش پلاکت ها 58 17 14 0 افزایش گلوکز 57 62 4 2 کاهش نوتروفیل ها 57 31 13 0 کاهش لنفوسیت ها 55 24 6 5 کاهش منیزیم 51 41 0 0 افزایش آلکالین فسفاتاز 42 12 2 0 افزایش کراتینین 42 24 0 0 افزایش 1 آمینوآاز 20 ترانسفر 21 آسپارتات آلانین آمینوترانسفراز 30 17 2 2 افزایش کلسیم 29 36 0 0 درمان نگهداری عودکننده BRCA - سرطان تخمدان جهش یافته ژرملین بی خطر بودن تک درمانی با ZEJULA 300 میلی گرم یک بار در روز در کارآزمایی NOVA بر روی 136 بیمار مبتلا به سرطان BRCA عودکننده عودکننده حساس به پلاتین در تخمدان، لوله فالوپ و سرطان صفاق اولیه مورد مطالعه قرار گرفت. درصد بیمارانی که عوارض جانبی در NOVA را تجربه کردند که منجر به کاهش دوز و قطع دوز شد، به ترتیب 79% و 68% بود که اغلب مربوط به ترومبوسیتوپنی (به ترتیب 41% و 35%) و کم خونی (به ترتیب 23% و 20%) بود. میزان قطع دائمی به دلیل عوارض جانبی در NOVA 13٪ بود. میانگین مواجهه با ZEJULA در این بیماران 367 روز بود. جدول 8 و جدول 9 به ترتیب عوارض جانبی رایج و یافته های غیرطبیعی آزمایشگاهی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با ZEJULA در گروه g BRCA mut در NOVA را خلاصه می کنند. جدول 8. عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران دریافت کننده ZEJULA در گروه NOVA gBRCAmut g BRCA mut = ژرملاین BRCA -mutated. یک معیار اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب نسخه 4.02. b شامل کاهش تعداد پلاکت است. c شامل هموگلوبین کاهش یافته است. d شامل کاهش تعداد نوتروفیل ها می شود. e شامل آستنی، ضعف و بی حالی است. واکنش نامطلوب درجات 1-4 a درجه 3-4 a ZEJULA (n = 136) % دارونما (n = 65) % ZEJULA (n = 136) % دارونما (n = 65) % اختلالات گوارشی تهوع 77 34 5 3 استفراغ 831 40 40. 2 سوء هاضمه 17 12 0 0 خشکی دهان 13 3 0.7 0 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی ترومبوسیتوپنی b 71 5 38 2 کم خونی c 52 8 33 0 نوتروپنی d 31 9 21 3 اختلالات عمومی و محل تجویز شرایط خستگی e 61 35 8 2 اختلالات سیستم عصبی سردرد 35 8 0.7 0 سرگیجه 18 9 0 0 دیسگوزی 13 2 0 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 22 14 0 0 اختلالات عروقی 21 فشار خون بالا بی خوابی 18 6 0.7 0 اضطراب 10 11 0.7 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس 17 5 2 0 سرفه 16 2 0 0 نازوفارنژیت 13 5 0 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند کمردرد 16 11 0.7 0 عفونت و هجوم عفونت دستگاه ادراری 11 9 0 2 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 10 2 0 0 واکنش های جانبی زیر در ≥1 تا <10 درصد از بیماران در 13GEhort از 13GHORT دریافت شده است. آزمایشی NOVA و در جدول گنجانده نشده است: تپش قلب (9%)، موکوزیت/استوماتیت (9%)، MDS/AML (7%)، تاکی کاردی (7%) و برونشیت (4%). جدول 9. یافته های آزمایشگاهی غیرطبیعی در ≥25٪ از بیماران دریافت کننده ZEJULA در NOVA gBRCAmut Cohort g BRCA mut = ژرملین BRCA- mutated. یافته غیرطبیعی آزمایشگاهی درجات 1-4 درجه های 3-4 ZEJULA (n = 136) % دارونما (n = 65) % ZEJULA (n = 136) % دارونما (n = 65) % کاهش هموگلوبین 85 62 32 0 کاهش 8 8 1 در تعداد گلبول های سفید خون 5 تعداد 71 37 9 2 کاهش تعداد مطلق نوتروفیل 56 34 23 3 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 35 25 0.7 0 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 25 15 0.7 2 6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ZEJULA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خون و سیستم لنفاوی پان سیتوپنی. اختلالات سیستم ایمنی حساسیت مفرط (از جمله آنافیلاکسی). اختلالات سیستم عصبی سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES). اختلالات روانپزشکی حالت گیجی/سرگیجه، توهم، اختلال شناختی (به عنوان مثال، اختلال حافظه، اختلال تمرکز). اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن پنومونیت غیر عفونی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی حساسیت به نور. اختلالات عروقی بحران فشار خون بالا.

12.1 مکانیسم اثر نیراپاریب یک مهارکننده آنزیم های PARP از جمله PARP-1 و PARP-2 است که در ترمیم DNA نقش دارند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که سمیت سلولی ناشی از نیراپاریب ممکن است شامل مهار فعالیت آنزیمی PARP و افزایش تشکیل کمپلکس های PARP-DNA باشد که منجر به آسیب DNA، آپوپتوز و مرگ سلولی می شود. افزایش سمیت سلولی ناشی از نیراپاریب در رده های سلولی تومور با یا بدون کمبود در BRCA1/2 مشاهده شد. نیراپاریب رشد تومور را در مدل‌های پیوند زنوگرافت موش رده‌های سلولی سرطان انسانی با کمبود BRCA1/2 و در مدل‌های تومور زنوگرافت مشتق از بیمار انسانی با کمبود نوترکیبی همولوگ (HRD) که دارای جهش یافته یا نوع وحشی BRCA1/2 بودند، کاهش داد.

12.2 فارماکودینامیک پاسخ فارماکودینامیک نیراپاریب مشخص نشده است. فشار خون بالا و اثرات قلبی عروقی نیراپاریب دارای پتانسیل ایجاد اثراتی بر ضربان نبض و فشار خون در بیمارانی است که دوز توصیه شده را دریافت می کنند، که ممکن است مربوط به مهار دارویی ناقل دوپامین، ناقل نوراپی نفرین و ناقل سروتونین باشد [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید. در PRIMA، میانگین ضربان نبض و فشار خون بیش از حد پایه در بازوی niraparib نسبت به بازوی دارونما در اکثر ارزیابی‌های مطالعه افزایش یافت. میانگین بیشترین افزایش از سطح پایه در ضربان نبض در درمان به ترتیب 22.4 و 14.0 ضربه در دقیقه در گروه niraparib و دارونما بود. میانگین بیشترین افزایش فشار خون سیستولیک از ابتدای شروع درمان به ترتیب 24.4 و 19.6 میلی‌متر جیوه در گروه نیراپاریب و دارونما بود. میانگین بیشترین افزایش فشار خون دیاستولیک از ابتدای شروع درمان به ترتیب 15.9 و 13.9 میلی‌متر جیوه در گروه نیراپاریب و دارونما بود. در NOVA، میانگین ضربان نبض و فشار خون بیش از حد پایه در بازوی niraparib نسبت به بازوی دارونما در تمام ارزیابی‌های حین مطالعه افزایش یافت. میانگین بیشترین افزایش از سطح پایه در ضربان نبض در درمان به ترتیب 24.1 و 15.8 ضربه در دقیقه در گروه niraparib و دارونما بود. میانگین بیشترین افزایش فشار خون سیستولیک از ابتدای شروع درمان به ترتیب 24.5 و 18.3 میلی‌متر جیوه در گروه نیراپاریب و دارونما بود. میانگین بیشترین افزایش فشار خون دیاستولیک از ابتدای شروع درمان در گروه نیراپاریب و دارونما به ترتیب 16.5 و 11.6 میلی‌متر جیوه بود. الکتروفیزیولوژی قلب در حداکثر دوز توصیه شده تایید شده، افزایش میانگین در فاصله QTc بیش از 20 میلی ثانیه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک Niraparib میانگین (± SD) حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) 603 (343±) نانوگرم در میلی لیتر در حداکثر دوز توصیه شده 300 میلی گرم است. Cmax و AUC حالت پایدار نیراپاریب به صورت متناسب با دوز با دوزهای روزانه از 30 میلی گرم (0.15 برابر حداقل دوز توصیه شده تایید شده) تا 400 میلی گرم (1.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده تایید شده) افزایش یافت. تجمع قرار گرفتن در معرض niraparib تقریباً 2 برابر در دوزهای توصیه شده تایید شده است. جذب فراهمی زیستی مطلق نیراپاریب تقریباً 73 درصد است. زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) در عرض 5 ساعت می رسد. اثر غذا: Niraparib C max 11% و AUC 28% پس از مصرف با یک وعده غذایی پرچرب (800 تا 1000 کالری، 50% چربی) افزایش یافت. توزیع نیراپاریب 83% به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. میانگین (±SD) حجم توزیع ظاهری (خوراکی) نیراپاریب (Vd/F) 1220 (1114±) لیتر است. حذف کلیرانس کل ظاهری (خوراکی) نیراپاریب (CL/F) 15.9 (3.8±) L/h و میانگین نیمه عمر (t 1.0 ± 1 ساعت) است. متابولیسم: نیراپاریب توسط کربوکسی استرازها متابولیزه می شود و متابولیت غیرفعال اصلی M1 را تشکیل می دهد که متعاقباً تحت گلوکورونیداسیون قرار می گیرد. دفع: پس از تجویز یک دوز خوراکی 300 میلی گرم niraparib نشاندار شده با رادیو، 48٪ از دوز در ادرار (11٪ بدون تغییر) و 39٪ در مدفوع (19٪ بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک نیراپاریب بر اساس سن (18 تا 65 سال)، نژاد/قومیت، و نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(CLcr 30 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) مشاهده نشد. اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت همودیالیز بر روی فارماکوکینتیک نیراپاریب ناشناخته است. نارسایی کبدی: نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل <1.5 x ULN و هر سطح AST یا بیلی روبین ≤ULN و AST >ULN) هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک نیراپاریب نداشت. AUC نیراپاریب در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (بیلی روبین کل ≥1.5 تا 3 x ULN و هر سطح AST) 1.6 برابر افزایش یافت بدون اینکه تأثیری بر نیراپاریب C max یا اتصال پروتئینی نداشته باشد. اثر نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 x ULN و هر سطح AST) بر فارماکوکینتیک نیراپاریب ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی: آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): نیراپاریب و M1 CYP1A، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A را مهار نکردند. نیراپاریب و M1 CYP3A را القا نمی کنند. اوریدین 5'-دیفسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs): نیراپاریب UGT1A1، UGT1A4، UGT1A9 و UGT2B7 را مهار نکرد. انتقال دهنده ها: نیراپاریب BCRP، MATE1 و MATE2K را مهار می کند، اما P-glycoprotein (P-gp)، BSEP یا MRP2 را مهار نمی کند. M1 P‑gp، BCRP، BSEP، MRP2، MATE1 یا MATE2K را مهار نکرد. Niraparib و M1 OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OAT1، OAT3 یا OCT2 را مهار نکردند. نیراپاریب سوبسترای P-gp و BCRP است، اما نه از BSEP، MRP2، MATE1، MATE2K، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OAT1، OAT3، یا OCT2. M1 زیرلایه MATE1 و MATE2K است، اما نه P-gp، BCRP، BSEP، MRP2، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OAT1، OAT3، یا OCT2.