Niraparib Tosylate Monohydrate و Abiraterone Acetate

BRCA2 m mCSPC: دوز توصیه شده AKEEGA 200 میلی گرم نیراپاریب/1000 میلی گرم آبیراترون استات خوراکی یک بار در روز همراه با 5 میلی گرم پردنیزون در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است. ( 2.2 ) BRCA m mCRPC : دوز توصیه شده AKEEGA 200 میلی گرم نیراپاریب / 1000 میلی گرم آبراترون استات خوراکی یک بار در روز همراه با 10 میلی گرم پردنیزون در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است. (2.2) بیمارانی که AKEEGA دریافت می کنند باید همزمان آنالوگ هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) را نیز دریافت کنند یا باید ارکیکتومی دوطرفه داشته باشند. (2.2) AKEEGA را با معده خالی حداقل یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد از غذا مصرف کنید. (2.2) برای عوارض جانبی، قطع درمان، کاهش دوز، یا قطع دوز را در نظر بگیرید. (2.3)

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان mCSPC با AKEEGA بر اساس وجود یک تغییر ژن BRCA2 انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران را برای درمان mCRPC با AKEEGA بر اساس وجود یک تغییر ژن BRCA انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده BRCA2 جهش یافته (BRCA2 m) سرطان پروستات حساس به اخته متاستاتیک (mCSPC) دوز توصیه شده AKEEGA 200 میلی گرم نیراپاریب / 1000 میلی گرم آبیراترون استات خوراکی یک بار در روز همراه با 5 میلی گرم پردنیزون قابل پیشروی بیماری است. سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک جهش یافته BRCA ( BRCA m ) دوز توصیه شده AKEEGA 200 میلی گرم نیراپاریب / 1000 میلی گرم آبیراترون استات خوراکی یک بار در روز همراه با 10 میلی گرم پردنیزون یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است. بیمارانی که AKEEGA دریافت می‌کنند باید یک آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) را به طور همزمان دریافت کنند یا باید ارکیکتومی دوطرفه داشته باشند. AKEEGA را حداقل یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد از غذا با معده خالی مصرف کنید. قرص ها را به طور کامل با آب قورت دهید. قرص ها را نشکنید، له نکنید یا نجوید. اگر بیمار یک دوز را فراموش کرد، به بیماران دستور دهید که دوز را در اسرع وقت در همان روز مصرف کنند و دوز بعدی خود را طبق برنامه عادی روز بعد از سر بگیرند.

2.3 اصلاح دوز برای عوارض جانبی اصلاحات دوز توصیه شده برای AKEEGA در جدول 1 ارائه شده است. درمان با AKEEGA نباید دوباره شروع شود تا زمانی که سمیت به درجه 1 یا پایه کاهش یابد. اگر سمیت به یکی از اجزای AKEEGA نسبت داده شود، جزء دیگر AKEEGA ممکن است به عنوان یک دارو در دوز فعلی ادامه یابد تا زمانی که واکنش نامطلوب برطرف شود و AKEEGA بتواند از سر گرفته شود (جدول 1 را ببینید). جدول 1: تغییرات دوز برای واکنش‌های نامطلوب شدت واکنش‌های نامطلوب اصلاح دوز سرکوب میلوسکوپ [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] هموگلوبین <8 گرم در دسی‌لیتر AKEEGA را متوقف کنید و شمارش خون را هر هفته کنترل کنید. هنگامی که هموگلوبین به ≥9 گرم در دسی لیتر برمی گردد، با دوز کاهش یافته AKEEGA 100 میلی گرم در 1000 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید و شمارش خون را هر هفته به مدت 28 روز و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. اگر هموگلوبین ظرف 28 روز پس از دوره قطع دوز به سطح قابل قبول بازنگشت یا اگر بیمار قبلاً دوز را به 100 میلی گرم در 1000 میلی گرم یک بار در روز کاهش داده است، AKEEGA را برای همیشه قطع کنید. اگر سندرم میلودیسپلاستیک یا لوسمی میلوئید حاد (MDS/AML) تایید شد، AKEEGA را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تعداد پلاکت <100000/mcL اولین مورد: AKEEGA را حداکثر به مدت 28 روز متوقف کنید و شمارش خون را هر هفته کنترل کنید تا زمانی که تعداد پلاکت ها به ≥100000/mcL برگردد. AKEEGA را با همان دوز کاهش یافته 100 میلی گرم/1000 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. اگر تعداد پلاکت ها کمتر از 75000/mcL باشد، با دوز کاهش یافته AKEEGA 100 میلی گرم در 1000 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. وقوع دوم: AKEEGA را حداکثر به مدت 28 روز متوقف کنید و شمارش خون را هر هفته کنترل کنید تا زمانی که تعداد پلاکت ها به ≥100000/mcL برگردد. با دوز کاهش یافته AKEEGA 100 میلی گرم / 1000 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. اگر تعداد پلاکت‌ها در طی 28 روز پس از دوره قطع دوز به سطح قابل قبول بازنگشت یا اگر بیمار قبلاً دوز را به 100 میلی‌گرم در 1000 میلی‌گرم یک بار در روز کاهش داده است، AKEEGA را برای همیشه قطع کنید. نوتروفیل <1000/mcL AKEEGA را متوقف کنید و شمارش خون را به صورت هفتگی کنترل کنید. هنگامی که تعداد نوتروفیل ها به 1500/mcL ≥1500 برمی گردد، با دوز کاهش یافته AKEEGA 100 میلی گرم در 1000 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید و شمارش خون را هر هفته به مدت 28 روز و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. اگر نوتروفیل‌ها در عرض 28 روز پس از دوره قطع دوز به سطح قابل قبول برگشته‌اند یا اگر بیمار قبلاً دوز را به 100 میلی‌گرم در 1000 میلی‌گرم یک بار در روز کاهش داده است، AKEEGA را برای همیشه قطع کنید. واکنش نامطلوب هماتولوژیک که نیاز به انتقال خون دارد، تزریق پلاکت را برای بیمارانی که تعداد پلاکت ≤10000/mcL دارند، در نظر بگیرید. اگر عوامل خطر دیگری مانند مصرف همزمان داروهای ضد انعقاد یا ضد پلاکت وجود دارد، قطع این داروها و/یا تزریق خون با تعداد پلاکت بالاتر را در نظر بگیرید. با دوز کاهش یافته AKEEGA 100 میلی گرم / 1000 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] ALT و/یا AST بیشتر از 5 × ULN یا بیلی روبین کل بیشتر از 3 × ULN AKEEGA را متوقف کنید و عملکرد کبد را به دقت کنترل کنید. AKEEGA را برای همیشه قطع کنید اگر: ALT یا AST ≥ 20 برابر ULN – OR– ALT > 3 × ULN و بیلی روبین تام > 2 × ULN در صورت عدم وجود انسداد صفراوی یا سایر علل مسئول افزایش همزمان -OR- سمیت کبدی در دوز کاهش یافته 100 میلی گرم در 500 میلی گرم عود می کند. هنگامی که AST و ALT به کمتر از 2.5 × ULN و بیلی روبین کل ≤ 1.5 × ULN کاهش یابد، AKEEGA ممکن است با دوز کاهش یافته 100 میلی گرم/500 میلی گرم یک بار در روز از سر گرفته شود. پس از از سرگیری، ترانس آمینازهای سرم را هر دو هفته یکبار به مدت سه ماه و پس از آن هر ماه و طبق اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. سایر واکنش‌های جانبی غیرهماتولوژیکی که علی‌رغم مدیریت پزشکی ادامه می‌یابند [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) و واکنش‌های نامطلوب (6.1)] درجه 3 یا 4 در بیمارانی که دچار بحران فشار خون بالا یا سایر واکنش‌های جانبی شدید قلبی عروقی می‌شوند، AKEEGA را قطع کنید. AKEEGA را تا رفع واکنش نامطلوب یا حداکثر برای 28 روز متوقف کنید. اگر در 28 روز یا کمتر برطرف شود، AKEEGA ممکن است با دوز کاهش یافته از سر گرفته شود. در صورتی که واکنش(های) نامطلوب بعد از 28 روز برطرف نشد یا واکنش نامطلوب درجه 3 یا 4 پس از کاهش دوز مجدداً رخ داد، AKEEGA را برای همیشه قطع کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سندرم میلودیسپلاستیک/لوسمی حاد میلوئیدی (MDS/AML): MDS/AML، از جمله یک مورد با نتیجه کشنده، در بیماران تحت درمان با AKEEGA مشاهده شده است. بیماران را از نظر مسمومیت هماتولوژیک تحت نظر بگیرید و در صورت تایید MDS/AML قطع کنید. (5.1) سرکوب میلو: آزمایش شمارش کامل خون به صورت هفتگی برای ماه اول، هر دو هفته یکبار برای دو ماه بعد، ماهانه برای باقی مانده سال اول، سپس هر ماه در میان، و طبق علائم بالینی انجام می شود. (2.3، 5.2) هیپوکالمی، احتباس مایعات، و عوارض جانبی قلبی عروقی: بیماران را از نظر فشار خون بالا، هیپوکالمی و احتباس مایعات حداقل به صورت هفتگی برای دو ماه اول و سپس یک بار در ماه کنترل کنید. بیمارانی را که ممکن است به دلیل افزایش فشار خون، هیپوکالمی یا احتباس مایعات در خطر باشد، از نزدیک تحت نظر بگیرید. کنترل فشار خون بالا و اصلاح هیپوکالمی قبل و در طول درمان با AKEEGA. (5.3) سمیت کبدی: می تواند شدید و کشنده باشد. عملکرد کبد را کنترل کنید و درمان را در صورت توصیه تغییر دهید، قطع کنید یا قطع کنید. (2.3، 5.4) نارسایی قشر آدرنال: علائم و نشانه های نارسایی قشر آدرنال را بررسی کنید. افزایش دوز کورتیکواستروئیدها ممکن است قبل، در طول و بعد از موقعیت های استرس زا نشان داده شود. (5.5) هیپوگلیسمی: هیپوگلیسمی شدید زمانی گزارش شده است که آبیراترون استات، جزء AKEEGA، به بیمارانی که داروهای حاوی تیازولیدین دیون ها (از جمله پیوگلیتازون) یا رپاگلینید دریافت می کنند، تجویز می شود. گلوکز خون در بیماران دیابتی را در طول مدت کنترل کنید و بررسی کنید که آیا اصلاح دوز داروی ضد دیابت مورد نیاز است یا خیر. (5.6) افزایش شکستگی ها و مرگ و میر در ترکیب با دی کلرید رادیوم Ra 223: استفاده از AKEEGA به علاوه پردنیزون در ترکیب با رادیوم Ra 223 دی کلرید توصیه نمی شود. (5.7) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): PRES در بیماران تحت درمان با نیراپاریب، جزء AKEEGA مشاهده شده است. در صورت تایید PRES، AKEEGA را قطع کنید. (5.8) مسمومیت جنینی- جنینی: AKEEGA می تواند به جنین آسیب برساند. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.9، 8.1، 8.3)

5.1 سندرم میلودیسپلاستیک/لوسمی میلوئید حاد AKEEGA ممکن است باعث سندرم میلودیسپلاستیک/لوسمی میلوئید حاد (MDS/AML) شود. در مطالعات انفرادی AMPLITUDE و MAGNITUDE، MDS یا AML، از جمله موارد با پیامدهای کشنده، به ترتیب در 0.6٪ (2/347) و 0.5٪ (1/212) از بیماران تحت درمان با AKEEGA به همراه پردنیزون گزارش شد. همه بیماران در سایر انواع تومور تحت درمان با niraparib، جزء AKEEGA، که مبتلا به AML ثانویه MDS/مربوط به سرطان بودند، شیمی‌درمانی قبلی با عوامل پلاتین و/یا سایر عوامل آسیب‌رسان به DNA، از جمله رادیوتراپی را دریافت کرده بودند. در صورت مشکوک به MDS/AML یا سمیت های خونی طولانی مدت، بیمار را برای ارزیابی بیشتر به هماتولوژیست ارجاع دهید. در صورت تایید MDS/AML، AKEEGA را قطع کنید.

5.2 سرکوب عضلانی AKEEGA ممکن است باعث سرکوب میلوسکوپی (کم خونی، ترومبوسیتوپنی یا نوتروپنی) شود. در AMPLITUDE، کم خونی درجه 3-4، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی به ترتیب در 29٪، 10٪ و 4.9٪ از بیماران دریافت کننده AKEEGA گزارش شد. به طور کلی، 25٪ از بیماران مبتلا به کم خونی نیاز به تزریق گلبول قرمز داشتند، از جمله 15٪ که به بیش از یک تزریق نیاز داشتند. قطع مصرف به دلیل کم خونی در 1.2 درصد از بیماران رخ داد. در گروه MAGNITUDE 1، کم خونی درجه 3-4، ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی به ترتیب در 28٪، 8٪ و 7٪ از بیماران دریافت کننده AKEEGA گزارش شد. به طور کلی، 27٪ از بیماران مبتلا به کم خونی نیاز به تزریق گلبول قرمز داشتند، از جمله 19.5٪ که به بیش از یک تزریق نیاز داشتند. قطع مصرف به دلیل کم خونی در 3 درصد بیماران رخ داد. شمارش کامل خون را به صورت هفتگی در ماه اول درمان با AKEEGA، هر دو هفته برای دو ماه بعد، ماهانه برای باقی مانده سال اول و سپس هر ماه در میان، و طبق اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. تا زمانی که بیماران به اندازه کافی از مسمومیت خونی ناشی از درمان قبلی بهبود نیافته اند، AKEEGA را شروع نکنید. اگر مسمومیت های هماتولوژیک ظرف 28 روز پس از وقفه برطرف نشد، AKEEGA را قطع کنید و بیمار را برای بررسی های بیشتر، از جمله تجزیه و تحلیل مغز استخوان و نمونه خون برای سیتوژنتیک، به یک متخصص خون ارجاع دهید.

5.3 هیپوکالمی، احتباس مایعات و واکنش های نامطلوب قلبی عروقی AKEEGA ممکن است باعث هیپوکالمی و احتباس مایعات در نتیجه افزایش سطوح مینرالوکورتیکوئید ناشی از مهار CYP17 شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. در تجربه پس از بازاریابی، طولانی شدن QT و Torsades de Pointes در بیمارانی که در حین مصرف آبیراترون استات، یکی از اجزای AKEEGA، دچار هیپوکالمی می شوند، مشاهده شده است. فشار خون بالا و بحران فشار خون بالا نیز در بیماران تحت درمان با نیراپاریب، یکی از اجزای AKEEGA گزارش شده است. در AMPLITUDE که از پردنیزون 5 میلی‌گرم روزانه همراه با AKEEGA استفاده می‌کرد، هیپوکالمی درجات 3-4 در 9٪ از بیماران در بازوی AKEEGA تشخیص داده شد، و درجات 3-4 فشار خون بالا در 30٪ از بیماران در بازوی AKEEGA مشاهده شد. در گروه MAGNITUDE 1، که روزانه از پردنیزون 10 میلی‌گرم همراه با AKEEGA استفاده می‌کرد، هیپوکالمی درجه 3-4 در 2.7٪ از بیماران در بازوی AKEEGA و فشار خون بالا درجه 3-4 در 14٪ از بیماران در بازوی AKEEGA مشاهده شد. بیماران را از نظر فشار خون بالا، هیپوکالمی و احتباس مایعات حداقل به صورت هفتگی برای دو ماه اول و سپس یک بار در ماه کنترل کنید. بیمارانی را که ممکن است با افزایش فشار خون، هیپوکالمی یا احتباس مایعات، شرایط پزشکی زمینه‌ای آنها به خطر بیفتد، مانند بیمارانی که نارسایی قلبی، انفارکتوس اخیر میوکارد، بیماری قلبی عروقی یا آریتمی بطنی دارند، از نزدیک تحت نظر باشید. کنترل فشار خون بالا و اصلاح هیپوکالمی قبل و در طول درمان با AKEEGA. AKEEGA را در بیمارانی که دچار بحران فشار خون بالا یا سایر عوارض جانبی شدید قلبی عروقی می شوند، قطع کنید. ایمنی AKEEGA در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی کلاس II تا IV انجمن قلب نیویورک (NYHA) ثابت نشده است، زیرا این بیماران از AMPLITUDE و MAGNITUDE حذف شدند.

5.4 سمیت کبدی AKEEGA ممکن است باعث سمیت کبدی شود. در آزمایشات بالینی سمیت کبدی در بیمارانی که آبیراترون استات، جزء AKEEGA دریافت می کنند، گزارش شده است. در تجربه پس از بازاریابی، سمیت شدید کبدی مرتبط با آبراترون استات، از جمله هپاتیت برق آسا، نارسایی حاد کبدی و مرگ و میر وجود داشته است. در AMPLITUDE، افزایش درجه 3-4 ALT یا AST (حداقل 5 × ULN) به ترتیب در 1.9٪ و 1.3٪ از بیماران گزارش شد. در گروه MAGNITUDE 1، افزایش درجه 3-4 ALT یا AST (حداقل 5 × ULN) به ترتیب در 1.8٪ و 0.9٪ از بیماران گزارش شد. ایمنی AKEEGA در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی ثابت نشده است زیرا این بیماران از AMPLITUDE و MAGNITUDE حذف شدند. سطوح ترانس آمینازهای سرم (ALT و AST) و بیلی روبین را قبل از شروع درمان با AKEEGA، هر دو هفته یکبار برای سه ماه اول درمان و پس از آن هر ماه اندازه گیری کنید. در صورت بروز علائم بالینی یا علائم حاکی از سمیت کبدی، بیلی روبین تام، AST و ALT سرم را به سرعت اندازه گیری کنید. افزایش AST، ALT، یا بیلی روبین از سطح پایه بیمار باید باعث نظارت مکررتر شود و ممکن است نیاز به اصلاح دوز داشته باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. برای بیمارانی که افزایش همزمان ALT بیش از 3×ULN و بیلی روبین تام بیش از 2×ULN در صورت عدم وجود انسداد صفراوی یا سایر علل مسبب افزایش همزمان دارند، یا در بیمارانی که ALT یا AST ≥20 × ULN ALT را دریافت می کنند، برای همیشه قطع کنید.

5.5 نارسایی قشر آدرنال AKEEGA ممکن است باعث نارسایی آدرنال شود. نارسایی قشر آدرنال در کارآزمایی‌های بالینی در بیمارانی که به دنبال قطع مصرف روزانه استروئیدها و/یا با عفونت یا استرس همزمان، ابیراترون استات، جزء AKEEGA، همراه با پردنیزون دریافت می‌کنند، گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قشر آدرنال، به ویژه اگر بیماران از پردنیزولون کنار گذاشته شده باشند، دوز پردنیزون کاهش یافته یا استرس غیرمعمولی را تجربه کنند، تحت نظر بگیرید. علائم و نشانه‌های نارسایی قشر آدرنال ممکن است با واکنش‌های نامطلوب مرتبط با مینرالوکورتیکوئید اضافی که در بیماران تحت درمان با آبیراترون استات مشاهده می‌شود، پنهان شود. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، آزمایشات مناسب را برای تأیید تشخیص نارسایی قشر آدرنال انجام دهید. افزایش دوز کورتیکواستروئیدها ممکن است قبل، در طول و بعد از موقعیت های استرس زا نشان داده شود.

5.6 هیپوگلیسمی AKEEGA ممکن است باعث کاهش قند خون در بیمارانی شود که با سایر داروهای دیابت درمان می شوند. هیپوگلیسمی شدید زمانی گزارش شده است که ابیراترون استات، جزء AKEEGA، به بیمارانی که داروهای حاوی تیازولیدین دیون ها (از جمله پیوگلیتازون) یا رپاگلینید دریافت می کنند، تجویز می شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. قند خون را در بیماران دیابتی در طول و بعد از قطع درمان با AKEEGA کنترل کنید. بررسی کنید که آیا دوز داروی ضد دیابت باید تنظیم شود تا خطر هیپوگلیسمی به حداقل برسد.

5.7 افزایش شکستگی و مرگ و میر در ترکیب با رادیوم 223 دی کلراید AKEEGA با پردنیزون برای استفاده در ترکیب با دی کلرید Ra-223 خارج از آزمایشات بالینی توصیه نمی شود. اثربخشی بالینی و ایمنی شروع همزمان آبیراترون استات به اضافه پردنیزون/پردنیزولون و رادیوم Ra 223 دی کلراید در یک مطالعه تصادفی چند مرکزی کنترل شده با دارونما (کارآزمایی ERA-223) در 806 بیمار مبتلا به سرطان بدون علامت یا دارای وضعیت خفیف با علائم پروکست مورد ارزیابی قرار گرفت. این مطالعه بر اساس توصیه کمیته نظارت بر داده های مستقل، زود کور شد. در تجزیه و تحلیل اولیه، افزایش بروز شکستگی (29٪ در مقابل 11٪) و مرگ و میر (39٪ در مقابل 36٪) در بیمارانی که آبیراترون استات به همراه پردنیزون/پردنیزولون را در ترکیب با دی کلرید رادیوم Ra 223 دریافت کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما را در ترکیب با پره‌آبیراترون استات دریافت کردند، مشاهده شد. توصیه می شود که درمان بعدی با Ra-223 حداقل تا پنج روز پس از آخرین تجویز AKEEGA همراه با پردنیزون شروع نشود.

5.8 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی AKEEGA ممکن است باعث سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) شود. PRES در بیمارانی که با نیراپاریب به عنوان یک داروی منفرد با دوز بالاتر از دوز توصیه شده نیراپاریب موجود در AKEEGA تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شده است. همه بیماران تحت درمان با AKEEGA را از نظر علائم و نشانه های PRES تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به PRES، فوراً AKEEGA را قطع کرده و درمان مناسب را انجام دهید. ایمنی شروع مجدد AKEEGA در بیمارانی که قبلاً PRES را تجربه کرده‌اند مشخص نیست.

5.9 سمیت جنینی- جنینی ایمنی و اثربخشی AKEEGA در زنان ثابت نشده است. بر اساس مطالعات تولیدمثلی حیوانی و مکانیسم اثر، AKEEGA می تواند باعث آسیب جنین و از دست دادن بارداری در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. نیراپاریب پتانسیل ایجاد تراتوژنیسیتی و/یا مرگ جنینی جنین را دارد زیرا نیراپاریب ژنوتوکسیک است و سلولهای در حال تقسیم فعال در حیوانات و بیماران (به عنوان مثال مغز استخوان) را هدف قرار می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی آبیراترون استات به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث اثرات نامطلوب رشدی در مواجهه مادر تقریباً 0.03 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز توصیه‌شده شد. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز AKEEGA از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند باید AKEEGA را با محافظی مانند دستکش استفاده کنند [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری مراجعه کنید (16) ].

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سندرم میلودیسپلاستیک/لوسمی میلوئید حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سرکوب میلوسکوپ [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] هیپوکالمی، احتباس مایعات، و عوارض جانبی قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) (5.4) ] نارسایی قشر آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] هیپوگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] افزایش شکستگی ها و مرگ و میر در ترکیب با رادیوم 223 دی کلراید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) ] شایع ترین واکنش های جانبی از جمله کاهش، 20٪ از جمله کاهش های آزمایشگاهی است. هموگلوبین، کاهش لنفوسیت، درد عضلانی اسکلتی، خستگی، کاهش پلاکت، افزایش آلکالین فسفاتاز، یبوست، فشار خون بالا، حالت تهوع، کاهش نوتروفیل ها، افزایش کراتینین، افزایش پتاسیم، کاهش پتاسیم، افزایش AST، احتباس مایعات/ادم، افزایش بیلی روبین، عفونت دستگاه تنفسی و آریتمی. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Janssen Biotech, Inc. در 1-800-526-7736 (1-800-JANSSEN) یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی شرح داده شده در اخطارها و اقدامات احتیاطی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض AKEEGA (نیراپاریب 200 میلی گرم و ابیراترون استات 1000 میلی گرم) در بیماران BRCA2 m (N = 162) در مطالعه AMPLITUDE و در بیماران BRCA m در گروه 1 (N = 113 MAGNITUDE) که در مطالعه دیگری مشخص نشده است. سرطان پروستات حساس به اخته متاستاتیک جهش یافته BRCA2 (mCSPC) ایمنی AKEEGA در بیماران مبتلا به mCSPC BRCA2 m در AMPLITUDE ارزیابی شد [مطالعات بالینی (14.1) را ببینید]. بیماران برای دریافت AKEEGA (نیراپاریب 200 میلی‌گرم و ابیراترون استات 1000 میلی‌گرم یک بار در روز) (162=n) یا دارونما و ابیراترون استات (161=n) تا سمیت یا پیشرفت غیرقابل قبول تصادفی شدند. بیماران در هر دو بازو نیز روزانه 5 میلی گرم پردنیزون دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض برای AKEEGA 26 ماه (محدوده: 0 تا 48 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 36٪ از بیمارانی که AKEEGA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیش از 2% بیماران شامل کم خونی (4.9%) و پنومونی (3.7%) بود. عوارض جانبی کشنده در 4.9 درصد از بیمارانی که AKEEGA دریافت کردند، از جمله مرگ ناگهانی (1.9٪)، ذات الریه COVID-19 (1.2٪)، پنومونی پنوموسیستیس jirovecii (0.6٪)، پنومونی (0.6٪) و ایست قلبی- تنفسی (0.6٪) رخ داد. قطع دائمی هر یک از اجزای AKEEGA به دلیل یک واکنش جانبی در 13٪ از بیماران رخ داد. قطع دوز هر یک از اجزای AKEEGA به دلیل یک واکنش جانبی در 67٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 2% بیماران داشتند شامل کم خونی (30%)، COVID-19 (10%)، فشار خون بالا (9%)، نوتروپنی (8%)، ترومبوسیتوپنی (8%)، هیپوکالمی (7%)، استفراغ (4.9%)، خستگی (4.3%)، اسهال (2.5%)، اسهال (2.5%) (2.5%). کاهش دوز هر یک از اجزای AKEEGA به دلیل یک واکنش جانبی در 25٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 2% بیماران داشتند شامل کم خونی (17%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، در بیمارانی که AKEEGA دریافت کردند، کاهش هموگلوبین، کاهش تعداد لنفوسیت ها، فشار خون بالا، کاهش تعداد نوتروفیل ها، درد عضلانی-اسکلتی، کاهش تعداد پلاکت ها، یبوست، خستگی، کاهش پتاسیم، افزایش آلفاآکراته، افزایش تهوع، کاهش پتاسیم، افزایش تهوع و تهوع بود. آسپارتات آمینوترانسفراز، عفونت دستگاه تنفسی، آریتمی، افزایش بیلی روبین خون و احتباس مایعات/ادم. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب (بیش از 20%) در بیماران مبتلا به BRCA2m mCSPC که AKEEGA (با اختلاف ≥5% در مقایسه با دارونما) در AMPLITUDE واکنش نامطلوب AKEEGA (N=162) دارونما با استات Abiraterone Grade3% یا 161% (N=Grade3% All) دریافت کردند. 4% اختلالات عروقی پرفشاری خون اصطلاحات گروهی شامل چندین اصطلاح مشابه 51 31 36 19 بافت اسکلتی و عضلانی و همبند اختلالات درد اسکلتی-عضلانی 45 6 58 4.3 اختلالات گوارشی یبوست 41 0 17 0.6 تهوع 30 0 17 0 اختلالات عمومی و تجویز خستگی 39 4.3 29 3.1 تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال اختلالات تنفسی06. اختلالات قلبی آریتمی 23 3.7 9 2.5 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در 20% از بیماران دریافت کننده AKEEGA پلاس رخ داده است. پردنیزون شامل گرگرفتگی (18%)، استفراغ (17%)، سرگیجه (17%)، درد شکم (15%)، کاهش وزن (14%)، اسهال (14%)، کاهش اشتها (12%)، سردرد (12%)، خونریزی (12%)، تنگی نفس (10%)، تنگی نفس (10%)، عفونت دستگاه تنفسی (10%) بود. پوکی استخوان (4.9%)، راش (3.7%)، نارسایی قلبی (3.1%)، بیماری ایسکمیک قلبی (4.9%)، آسیب حاد کلیه (2.5%)، آمبولی ریه (2.5%) و urosepsis (0.6٪). شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب (بیش از 20٪) که از ابتدا در بیمارانی که AKEEGA دریافت کرده اند بدتر شده است در جدول 3 آمده است. جدول 3: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (بیش از 20%) که از پایه در بیماران مبتلا به BRCA2m mCSPC که AKEEGA را در AMPLITUDE دریافت کردند ناهنجاری آزمایشگاهی AKEEGA مخرج استفاده شده برای محاسبه نرخ از 160 تا 161 برای دارونما با abiraterone acetate abiratonenis to GA2 plus1 و 160 متغیر بود. پردنیزون بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک ارزش پس از درمان (N = 162) دارونما با Abiraterone Acetate (N = 161) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) خون شناسی کاهش هموگلوبین 74 29 53 1.9 کاهش تعداد لنفوسیت ها 59 139103 کاهش تعداد لنفوسیت ها 19 3.1 کاهش تعداد پلاکت ها 41 4.9 23 0.6 شیمی کاهش پتاسیم 38 9 29 10 افزایش کراتینین 30 1.3 16 2.5 افزایش آلکالین فسفاتاز 28 0.6 0.6 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 24 1.3 33 2.5 افزایش بیلی روبین خون 22 0 11 0 سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم در برابر اخته شدن متاستاتیک جهش یافته BRCA ایمنی AKEEGA در بیماران مبتلا به BRCA mCRPC در مطالعات کوهورت 1NITU2 مورد بررسی قرار گرفت. ]. بیماران برای دریافت AKEEGA (نیراپاریب 200 میلی گرم و ابیراترون استات 1000 میلی گرم یک بار در روز) (113=n) یا دارونما و ابیراترون استات (112=n) تا سمیت یا پیشرفت غیرقابل قبول تصادفی شدند. بیماران در هر دو بازو نیز روزانه 10 میلی گرم پردنیزون دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض برای AKEEGA 18 ماه (محدوده: 0 تا 37 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 41 درصد از بیمارانی که AKEEGA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیش از 2% بیماران شامل COVID-19 (7%)، کم خونی (4.4%)، پنومونی (3.5%) و خونریزی (3.5%) بود. عوارض جانبی کشنده در 9٪ بیمارانی که AKEEGA دریافت کردند، از جمله COVID-19 (5٪)، ایست قلبی ریوی (1٪)، تنگی نفس (1٪)، پنومونی (1٪)، و شوک سپتیک (1٪) رخ داد. قطع دائمی هر یک از اجزای AKEEGA به دلیل یک واکنش جانبی در 15٪ از بیماران رخ داده است. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی AKEEGA در بیش از 2% از بیماران شد شامل COVID-19 (4.4%)، کم خونی (2.7%)، آستنی (2.7%) و استفراغ (2.7%) بود. قطع دوز هر یک از اجزای AKEEGA به دلیل یک واکنش نامطلوب در 50٪ از بیماران رخ داده است. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 2% بیماران داشتند شامل کم خونی (23%)، ترومبوسیتوپنی (12%)، نوتروپنی (7%)، کووید-19 (6%)، خستگی (3.5%)، آستنی (3.5%)، تهوع (3.5%)، ذات الریه (2.7%)، استفراغ (2.7%)، هماچوری (2.7%). کاهش دوز هر یک از اجزای AKEEGA به دلیل یک واکنش جانبی در 28٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 2% از بیماران داشتند شامل کم خونی (12%)، ترومبوسیتوپنی (4.4%) و خستگی (2.7%) بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (بیش از 20%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، در بیمارانی که AKEEGA دریافت کردند، کاهش هموگلوبین، کاهش لنفوسیت، درد عضلانی اسکلتی، خستگی، کاهش پلاکت‌ها، یبوست، افزایش آلکالین فسفاتاز، فشار خون بالا، تهوع، افزایش نوتروفیل‌ها، افزایش نوتروفیل‌تاسین، افزایش پوکی استخوان کاهش یافته و آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت. جداول 4 و 5 واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را برای بیماران مبتلا به BRCA m mCRPC به ترتیب بر حسب MAGNITUDE خلاصه می کنند. جدول 4: عوارض جانبی (> 10%) در بیماران مبتلا به BRCAm mCRPC که AKEEGA را در بزرگی دریافت کردند AKEEGA (N=113) دارونما با Abiraterone Acetate (N=112) واکنش نامطلوب همه درجات % درجه 3 یا 4 % همه درجات % اختلالات درد عضلانی عضلانی و عضلانی دردرد 3 یا 4 اصطلاحات گروه بندی شده شامل چندین عبارت مشابه. 44 4 42 5 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 43 5 30 4 ادم 17 0 9 0 پیرکسی 10 2 6 0 اختلالات گوارشی یبوست 34 1 20 0 استفراغ 15 0 7 1 تهوع 2 درد 3112 شکم اختلالات عروقی فشار خون بالا 33 14 27 17 خونریزی 12 2 8 1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس 15 1 8 3 سرفه 12 0 6 0 متابولیسم و تغذیه اختلالات کاهش اشتها 15 2 8 0 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 14 0 10 0 سردرد 12 1 9 0 عفونت ها و هجوم کووید-19 13 7 9 4 عفونت ادراری 12 3 9 1 اختلالات روانی 120 کاهش یافته است. 1 4 1 اختلالات قلبی آریتمی 10 2 4 1 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی پاییز 10 1 13 4 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10% از بیمارانی که AKEEGA به همراه پردنیزون دریافت کردند، راش (7%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (5%)، آسپارتات آمینوترانسفراز (5%)، تصادف عروق مغزی (4.4%)، آمبولی ریوی (2.7%)، ترومبوز ورید عمقی (2.7%) و آسیب حاد کلیه بودند. جدول 5: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (بیش از 20%) که از پایه در بیماران مبتلا به BRCAm mCRPC که AKEEGA را با بزرگی AKEEGA دریافت کردند بدتر شد. ارزش و حداقل یک ارزش پس از درمان. (N=113) دارونما با Abiraterone Acetate (N=112) ناهنجاری آزمایشگاهی همه گریدها (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) هماتولوژی هموگلوبین کاهش یافت 67 26 53 7 لنفوسیت کاهش یافت 55 2322788 پلاکت کاهش یافت. نوتروفیل ها کاهش یافت 32 7 16 2.7 شیمی آلکالین فسفاتاز افزایش یافت 34 1.8 29 1.8 کراتینین افزایش یافت 30 0 13 1.8 پتاسیم افزایش یافت 25 0.9 21 3.6 پتاسیم کاهش یافت 20 5 20 5 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 20 1.8 25 2.7 سایر تجربیات کارآزمایی بالینی عوارض جانبی زیر با اجزای جداگانه AKEEGA گزارش شده است اما در AMPLITUDE یا MAGNITUDE کوهورت 1 مشاهده نشد: میوپاتی، رابدومیولیز، نارسایی آدرنال، آلوئولیت آلرژیک، نوتروپنی تب دار، واکنش آنافیلاکتیک، انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) و بحران فشار خون بالا.

12.1 مکانیسم اثر نیراپاریب یک مهارکننده آنزیم های PARP از جمله PARP-1 و PARP-2 است که در ترمیم DNA نقش دارند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که سمیت سلولی ناشی از نیراپاریب ممکن است شامل مهار فعالیت آنزیمی PARP و افزایش تشکیل کمپلکس های PARP-DNA باشد که منجر به آسیب DNA، آپوپتوز و مرگ سلولی می شود. افزایش سمیت سلولی ناشی از نیراپاریب در رده های سلولی تومور با یا بدون کمبود در BRCA1/2 مشاهده شد. نیراپاریب رشد تومور را در مدل‌های پیوند زنوگرافت موش رده‌های سلولی سرطان انسانی با کمبود BRCA1/2 و در مدل‌های تومور زنوگرافت مشتق شده از بیمار انسانی با کمبود نوترکیبی همولوگ (HRD) که دارای جهش یافته یا نوع وحشی BRCA1/2 بودند، کاهش داد. Abiraterone استات در داخل بدن به abiraterone، یک مهارکننده بیوسنتز آندروژن، تبدیل می شود که 17 α-هیدروکسیلاز/C17,20-lyase (CYP17) را مهار می کند. این آنزیم در بافت های تومور بیضه، آدرنال و پروستات بیان می شود و برای بیوسنتز آندروژن مورد نیاز است. CYP17 دو واکنش متوالی را کاتالیز می کند: 1) تبدیل پرگننولون و پروژسترون به مشتقات 17α-هیدروکسی آنها توسط فعالیت 17α-هیدروکسیلاز و 2) تشکیل بعدی دهیدرواپی آندروسترون (DHEA) و آندروستندیون به ترتیب توسط فعالیت لیاز C17، 20. DHEA و آندروستندیون آندروژن هستند و پیش ساز تستوسترون هستند. مهار CYP17 توسط abiraterone همچنین می تواند منجر به افزایش تولید مینرالوکورتیکوئید توسط غده فوق کلیوی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. سرطان پروستات حساس به آندروژن به درمانی پاسخ می دهد که سطح آندروژن را کاهش می دهد. درمان‌های محرومیت از آندروژن، مانند درمان با آگونیست‌های GnRH یا ارکیکتومی، تولید آندروژن را در بیضه‌ها کاهش می‌دهند، اما بر تولید آندروژن توسط آدرنال یا تومور تأثیری نمی‌گذارند. Abiraterone باعث کاهش تستوسترون سرم و سایر آندروژن ها در بیماران در کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما شد. نظارت بر اثر آبیراترون بر سطح تستوسترون سرم ضروری نیست. تغییرات در سطوح آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA) سرم ممکن است مشاهده شود، اما نشان داده نشده است که با مزایای بالینی در بیماران فردی مرتبط باشد. در مدل‌های پیوند زنوگرافت سرطان پروستات، ترکیب نیراپاریب و ابیراترون استات در مقایسه با هر دو دارو به تنهایی، فعالیت ضد توموری را افزایش داد.

12.2 فارماکودینامیک رابطه مواجهه-پاسخ و دوره-زمان پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی AKEEGA به طور کامل مشخص نشده است. فشار خون بالا و اثرات قلبی عروقی نیراپاریب دارای پتانسیل ایجاد اثراتی بر ضربان نبض و فشار خون در بیماران است که ممکن است به مهار دارویی ناقل دوپامین (DAT)، ناقل نوراپی نفرین (NET) و ناقل سروتونین (SERT) مرتبط باشد [به سم شناسی غیر بالینی مراجعه کنید] (13). نیراپاریب میانگین ضربان نبض را 22.4 تا 24.1 ضربه در دقیقه، میانگین فشار خون سیستولیک را 24.5 میلی‌متر جیوه و میانگین فشار دیاستولیک را 16.5 میلی‌متر جیوه نسبت به 14.0 تا 15.8 ضربه در دقیقه، 18.3 تا 19.1 میلی‌گرم در بازو، 18.3 تا 19.6 میلی‌گرم در ساعت افزایش داد. الکتروفیزیولوژی قلب پس از درمان با نیراپاریب 300 میلی گرم یک بار در روز یا 1000 میلی گرم آبیراترون استات یک بار در روز، افزایش زیادی (بیش از 20 میلی ثانیه) در میانگین فاصله QTc مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک نیراپاریب پس از تجویز AKEEGA، میانگین (ضریب تغییرات [CV٪]) C max، ss 831 نانوگرم در میلی لیتر (32٪) و AUC 0-24 ساعت، ss 13616 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر (36٪) بود. نسبت تجمع پس از تجویز روزانه AKEEGA برای niraparib AUC 0-24h و Cmax 3.5- و 2.6 برابر بود. نیراپاریب افزایش متناسب با دوز را در Cmax و AUC در محدوده دوز 30 میلی گرم (0.15 برابر دوز توصیه شده) تا 400 میلی گرم (2 برابر دوز توصیه شده) نشان می دهد. Abiraterone Acetate پس از تجویز AKEEGA، میانگین (CV%) C max,ss 151ng/mL (59%) و AUC 0-24h,ss 707ng/h/mL (59%) برای abiraterone بود. نسبت تجمع پس از تجویز روزانه AKEEGA برای abiraterone AUC 0-24h و Cmax 2- و 1.8 برابر بود. هیچ انحراف عمده ای از تناسب دوز برای آبیراترون استات در محدوده دوز 250 میلی گرم (0.25 برابر دوز توصیه شده) تا 1000 میلی گرم (دوز توصیه شده) مشاهده نشد. جذب نیراپاریب میانگین T max 3 ساعت پس از مصرف بود. فراهمی زیستی مطلق نیراپاریب تقریباً 73 درصد است. Abiraterone Acetate میانگین T max Abiraterone 1.5 ساعت پس از دوز بود. تجویز آبیراترون استات همراه با غذا، در مقایسه با تجویز در حالت ناشتا، منجر به افزایش 10 برابری (AUC) و تا 17 برابری (C max) در میانگین مواجهه سیستمیک آبراترون بسته به محتوای چربی غذا می‌شود. با توجه به تنوع نرمال در محتوا و ترکیب وعده‌های غذایی، مصرف آبیراترون استات همراه با وعده‌های غذایی می‌تواند منجر به افزایش و بسیار متغیر قرار گرفتن در معرض غذا شود. توزیع نیراپاریب حجم ظاهری توزیع نیراپاریب 1117 لیتر بود. نیراپاریب 83 درصد به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. Abiraterone Acetate حجم ظاهری توزیع Abiraterone 25774 L بود. Abiraterone به پروتئین های پلاسمای انسانی، آلبومین و گلیکوپروتئین اسید آلفا-1 بسیار متصل است (بیش از 99%). حذف نیراپاریب میانگین t ½ نیراپاریب در صورت مصرف ترکیبی تقریباً 62 ساعت (CV%: 42%) و CL/F ظاهری 16.7 L/h (CV%: 27%) بود. Abiraterone Acetate میانگین t ½ Abiraterone زمانی که به صورت ترکیبی تجویز می شود تقریباً 20 ساعت بود (CV٪: 7.8٪ و CL/F ظاهری 1673 L/h بود (CV٪: 24٪). متابولیسم نیراپاریب نیراپاریب توسط کربوکسی استرازها متابولیزه می شود. Abiraterone Acetate Abiraterone استات به سرعت در داخل بدن به Abiraterone تبدیل می شود. CYP3A4 و SULT2A1 آنزیم هایی هستند که در متابولیسم آبیراترون نقش دارند. دفع نیراپاریب حدود 48٪ (33٪ تا 60٪) از دوز نشاندار شده رادیویی در ادرار و 39٪ (28٪ تا 47٪) در مدفوع بازیابی شد. نیراپاریب بدون تغییر به ترتیب 11% و 19% از دوز تجویز شده در ادرار و مدفوع را تشکیل می دهد. Abiraterone Acetate تقریباً 88٪ از دوز نشاندار شده رادیویی در مدفوع و 5٪ در ادرار بازیابی می شود. ابیراترون استات بدون تغییر و ابیراترون به ترتیب 55% و 22% از دوز تجویز شده در مدفوع را تشکیل می دهند. جمعیت های خاص هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر روی PK نیراپاریب و ابیراترون بر اساس وزن بدن (43.3-165 کیلوگرم برای niraparib و 46-165 کیلوگرم برای abiraterone)، سن (45-90 سال برای niraparib و 43-90 سال برای abiraterone)، نژاد/قومیت، نژاد و نژاد، متوسط بودن، آسیایی و نژادی مشاهده نشد. نارسایی کلیه (CLcr: 30-90 میلی لیتر در دقیقه). نارسایی شدید کلیه (CLcr: 30-15 میلی لیتر در دقیقه) مطالعه نشده است. نارسایی کبدی نیراپاریب نارسایی خفیف کبدی تاثیری بر قرار گرفتن در معرض نیراپاریب نداشت. اختلال کبدی متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN و هر مقدار آسپارتات آمینوترانسفراز) AUC niraparib را 56 درصد در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش داد. Abiraterone Acetate خفیف (امتیاز Child-Pugh 5 تا 6; نارسایی کبدی Child-Turcotte-Pugh کلاس A) ابیراترون (AUC) را 1.1 برابر و متوسط ​​(امتیاز Child-Pugh از 7 تا 9؛ Child-Turcotte-Pugh کلاس B) افزایش داد. شدید (امتیاز Child-Pugh از 10 تا 15؛ نارسایی کبدی Child-Turcotte-Pugh کلاس C) AUC abiraterone را 7 برابر و کسر داروی آزاد را 2 برابر در افراد در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش داد. مطالعات تداخلات دارویی نیراپاریب مطالعات آزمایشگاهی مهار آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP): نیراپاریب مهار کننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2P34، و CYP2C19 نیست. القای آنزیم های CYP: نیراپاریب یک القاء کننده CYP3A4 نیست. نیراپاریب CYP1A2 را در شرایط آزمایشگاهی القا می کند. مهار اوریدین 5'-دیفسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs): نیراپاریب UGT1A1، UGT1A4، UGT1A9 و UGT2B7 را مهار نکرد. مهار سیستم های انتقال دهنده: نیراپاریب BCRP را مهار می کند، اما P-gp، BSEP یا MRP2 را مهار نمی کند. Niraparib MATE 1 و 2 را مهار می کند. بستر سیستم های حمل و نقل: نیراپاریب بستری از P-gp و BCRP است. نیراپاریب سوبسترای BSEP، MRP2، یا MATE1 یا 2 نیست. مطالعات بالینی Abiraterone Acetate اثر القاء کننده های قوی CYP3A4 بر Abiraterone: مصرف همزمان ریفامپین (مهارکننده قوی CYP3A4) میانگین AUC آبراترون را 55 درصد کاهش داد. اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بر ابیراترون: مصرف همزمان کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آبیراترون نداشت. اثر Abiraterone Acetate بر بسترهای CYP2D6: Cmax و AUC دکسترومتورفان (سوبسترای CYP2D6) زمانی که دکسترومتورفان 30 میلی گرم همراه با آبیراترون استات 1000 میلی گرم روزانه (plusadnis) تجویز شد، به ترتیب 2.8 و 2.9 برابر افزایش یافت. AUC برای دکسترورفان، متابولیت فعال دکسترومتورفان، تقریباً 1.3 برابر افزایش یافت. اثر Abiraterone Acetate بر روی سوبستراهای CYP1A2: هنگامی که آبیراترون استات (به علاوه پردنیزون) با یک دوز 100 میلی گرمی تئوفیلین (سوبسترای CYP1A2) تجویز شد، هیچ افزایشی در مواجهه سیستمیک با تئوفیلین مشاهده نشد. اثر ابیراترون استات بر بسترهای CYP2C8: AUC پیوگلیتازون (سوبسترای CYP2C8) زمانی که پیوگلیتازون به افراد سالم با یک دوز آبیراترون استات داده شد تا 46 درصد افزایش یافت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): Abiraterone سوبسترای CYP3A4 است و پتانسیل مهار CYP1A2، CYP2D6، CYP2C8 و به میزان کمتری CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4/5 را دارد. سیستم های حمل و نقل: Abiraterone استات و Abiraterone سوبستراهای P-gp نیستند. Abiraterone استات یک مهار کننده P-gp است. Abiraterone و متابولیت های اصلی آن مهار کننده OATP1B1 بودند.

Niraparib پس از تجویز AKEEGA، میانگین (ضریب تغییرات [CV٪]) C max، ss 831 نانوگرم در میلی لیتر (32٪) و AUC 0-24 ساعت، ss 13616 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر (36٪) بود. نسبت تجمع پس از تجویز روزانه AKEEGA برای niraparib AUC 0-24h و Cmax 3.5- و 2.6 برابر بود. نیراپاریب افزایش متناسب با دوز را در Cmax و AUC در محدوده دوز 30 میلی گرم (0.15 برابر دوز توصیه شده) تا 400 میلی گرم (2 برابر دوز توصیه شده) نشان می دهد. Abiraterone Acetate پس از تجویز AKEEGA، میانگین (CV%) C max,ss 151ng/mL (59%) و AUC 0-24h,ss 707ng/h/mL (59%) برای abiraterone بود. نسبت تجمع پس از تجویز روزانه AKEEGA برای abiraterone AUC 0-24h و Cmax 2- و 1.8 برابر بود. هیچ انحراف عمده ای از تناسب دوز برای آبیراترون استات در محدوده دوز 250 میلی گرم (0.25 برابر دوز توصیه شده) تا 1000 میلی گرم (دوز توصیه شده) مشاهده نشد. جذب نیراپاریب میانگین T max 3 ساعت پس از مصرف بود. فراهمی زیستی مطلق نیراپاریب تقریباً 73 درصد است. Abiraterone Acetate میانگین T max Abiraterone 1.5 ساعت پس از دوز بود. تجویز آبیراترون استات همراه با غذا، در مقایسه با تجویز در حالت ناشتا، منجر به افزایش 10 برابری (AUC) و تا 17 برابری (C max) در میانگین مواجهه سیستمیک آبراترون بسته به محتوای چربی غذا می‌شود. با توجه به تنوع نرمال در محتوا و ترکیب وعده‌های غذایی، مصرف آبیراترون استات همراه با وعده‌های غذایی می‌تواند منجر به افزایش و بسیار متغیر قرار گرفتن در معرض غذا شود. توزیع نیراپاریب حجم ظاهری توزیع نیراپاریب 1117 لیتر بود. نیراپاریب 83 درصد به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. Abiraterone Acetate حجم ظاهری توزیع Abiraterone 25774 L بود. Abiraterone به پروتئین های پلاسمای انسانی، آلبومین و گلیکوپروتئین اسید آلفا-1 بسیار متصل است (بیش از 99%). حذف نیراپاریب میانگین t ½ نیراپاریب در صورت مصرف ترکیبی تقریباً 62 ساعت (CV%: 42%) و CL/F ظاهری 16.7 L/h (CV%: 27%) بود. Abiraterone Acetate میانگین t ½ Abiraterone زمانی که به صورت ترکیبی تجویز می شود تقریباً 20 ساعت بود (CV٪: 7.8٪ و CL/F ظاهری 1673 L/h بود (CV٪: 24٪). متابولیسم نیراپاریب نیراپاریب توسط کربوکسی استرازها متابولیزه می شود. Abiraterone Acetate Abiraterone استات به سرعت در داخل بدن به Abiraterone تبدیل می شود. CYP3A4 و SULT2A1 آنزیم هایی هستند که در متابولیسم آبیراترون نقش دارند. دفع نیراپاریب حدود 48٪ (33٪ تا 60٪) از دوز نشاندار شده رادیویی در ادرار و 39٪ (28٪ تا 47٪) در مدفوع بازیابی شد. نیراپاریب بدون تغییر به ترتیب 11% و 19% از دوز تجویز شده در ادرار و مدفوع را تشکیل می دهد. Abiraterone Acetate تقریباً 88٪ از دوز نشاندار شده رادیویی در مدفوع و 5٪ در ادرار بازیابی می شود. ابیراترون استات بدون تغییر و ابیراترون به ترتیب 55% و 22% از دوز تجویز شده در مدفوع را تشکیل می دهند. جمعیت های خاص هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر روی PK نیراپاریب و ابیراترون بر اساس وزن بدن (43.3-165 کیلوگرم برای niraparib و 46-165 کیلوگرم برای abiraterone)، سن (45-90 سال برای niraparib و 43-90 سال برای abiraterone)، نژاد/قومیت، نژاد و نژاد، متوسط بودن، آسیایی و نژادی مشاهده نشد. نارسایی کلیه (CLcr: 30-90 میلی لیتر در دقیقه). نارسایی شدید کلیه (CLcr: 30-15 میلی لیتر در دقیقه) مطالعه نشده است. نارسایی کبدی نیراپاریب نارسایی خفیف کبدی تاثیری بر قرار گرفتن در معرض نیراپاریب نداشت. اختلال کبدی متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN و هر مقدار آسپارتات آمینوترانسفراز) AUC niraparib را 56 درصد در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش داد. Abiraterone Acetate خفیف (امتیاز Child-Pugh 5 تا 6; نارسایی کبدی Child-Turcotte-Pugh کلاس A) ابیراترون (AUC) را 1.1 برابر و متوسط ​​(امتیاز Child-Pugh از 7 تا 9؛ Child-Turcotte-Pugh کلاس B) افزایش داد. شدید (امتیاز Child-Pugh از 10 تا 15؛ نارسایی کبدی Child-Turcotte-Pugh کلاس C) AUC abiraterone را 7 برابر و کسر داروی آزاد را 2 برابر در افراد در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش داد. مطالعات تداخلات دارویی نیراپاریب مطالعات آزمایشگاهی مهار آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP): نیراپاریب مهار کننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2P34، و CYP2C19 نیست. القای آنزیم های CYP: نیراپاریب یک القاء کننده CYP3A4 نیست. نیراپاریب CYP1A2 را در شرایط آزمایشگاهی القا می کند. مهار اوریدین 5'-دیفسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs): نیراپاریب UGT1A1، UGT1A4، UGT1A9 و UGT2B7 را مهار نکرد. مهار سیستم های انتقال دهنده: نیراپاریب BCRP را مهار می کند، اما P-gp، BSEP یا MRP2 را مهار نمی کند. Niraparib MATE 1 و 2 را مهار می کند. بستر سیستم های حمل و نقل: نیراپاریب بستری از P-gp و BCRP است. نیراپاریب سوبسترای BSEP، MRP2، یا MATE1 یا 2 نیست. مطالعات بالینی Abiraterone Acetate اثر القاء کننده های قوی CYP3A4 بر Abiraterone: مصرف همزمان ریفامپین (مهارکننده قوی CYP3A4) میانگین AUC آبراترون را 55 درصد کاهش داد. اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بر ابیراترون: مصرف همزمان کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آبیراترون نداشت. اثر Abiraterone Acetate بر بسترهای CYP2D6: Cmax و AUC دکسترومتورفان (سوبسترای CYP2D6) زمانی که دکسترومتورفان 30 میلی گرم همراه با آبیراترون استات 1000 میلی گرم روزانه (plusadnis) تجویز شد، به ترتیب 2.8 و 2.9 برابر افزایش یافت. AUC برای دکسترورفان، متابولیت فعال دکسترومتورفان، تقریباً 1.3 برابر افزایش یافت. اثر Abiraterone Acetate بر روی سوبستراهای CYP1A2: هنگامی که آبیراترون استات (به علاوه پردنیزون) با یک دوز 100 میلی گرمی تئوفیلین (سوبسترای CYP1A2) تجویز شد، هیچ افزایشی در مواجهه سیستمیک با تئوفیلین مشاهده نشد. اثر ابیراترون استات بر بسترهای CYP2C8: AUC پیوگلیتازون (سوبسترای CYP2C8) زمانی که پیوگلیتازون به افراد سالم با یک دوز آبیراترون استات داده شد تا 46 درصد افزایش یافت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): Abiraterone سوبسترای CYP3A4 است و پتانسیل مهار CYP1A2، CYP2D6، CYP2C8 و به میزان کمتری CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4/5 را دارد. سیستم های حمل و نقل: Abiraterone استات و Abiraterone سوبستراهای P-gp نیستند. Abiraterone استات یک مهار کننده P-gp است. Abiraterone و متابولیت های اصلی آن مهار کننده OATP1B1 بودند.