Nirmatrelvir و Ritonavir

PAXLOVID قرص nirmatrelvir همراه با قرص ریتوناویر است. (2.1) Nirmatrelvir باید همزمان با ریتوناویر تجویز شود. (2.1)

• درمان با PAXLOVID را در اسرع وقت پس از تشخیص COVID-19 و ظرف 5 روز پس از شروع علائم شروع کنید. (2.1)
• به صورت خوراکی با یا بدون غذا تجویز شود. (2.1)
• هر روز تقریباً در زمان مشخصی تجویز کنید. (2.2، 2.3)
• مقدار مصرف: 300 میلی گرم nirmatrelvir (دو قرص 150 میلی گرمی) همراه با 100 میلی گرم ریتوناویر (یک قرص 100 میلی گرمی)، به همراه هر 3 قرص دو بار در روز به مدت 5 روز. (2.2)
• Dose Reduction for Renal Impairment (2.3، 8.6، 12.3) مخفف: eGFR=برآورد نرخ فیلتراسیون گلومرولی. عملکرد کلیه روزهای درمان دوز و فرکانس دوز PAXLOVID باید هر روز تقریباً در یک زمان معین به مدت 5 روز تجویز شود. نارسایی کلیوی متوسط (eGFR ≥30 تا <60 میلی‌لیتر در دقیقه) روزهای 1-5، 150 میلی‌گرم نیرماترولویر (یک قرص 150 میلی‌گرمی) همراه با 100 میلی‌گرم ریتوناویر (یک قرص 100 میلی‌گرمی) دو بار در روز نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه، از جمله آن‌هایی که هر روز تکرار می‌شوند) دوز PAXLOVID باید بعد از همودیالیز تجویز شود. روز 1 300 میلی گرم نیرماترلویر (دو قرص 150 میلی گرمی) با 100 میلی گرم ریتوناویر (یک قرص 100 میلی گرمی) یک بار روزهای 2-5 150 میلی گرم نیرماترلویر (یک قرص 150 میلی گرمی) با 100 میلی گرم ریتوناویر (یک قرص 100 میلی گرمی) یک بار در روز
• PAXLOVID در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود. ( 2.4 , 8.7 )

2.1 اطلاعات مهم درباره دوز و تجویز PAXLOVID قرص nirmatrelvir است که به همراه قرص ریتوناویر بسته بندی شده است. سه بسته دوز مختلف موجود است:

• PAXLOVID (nirmatrelvir; ritonavir) به صورت همبسته برای مصرف خوراکی 300 میلی گرم؛ 100 میلی گرم [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].
• PAXLOVID (nirmatrelvir; ritonavir) بسته بندی مشترک برای استفاده خوراکی 150 میلی گرم؛ 100 میلی گرم برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​[دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].
• PAXLOVID (نیرماترولویر؛ ریتوناویر) برای مصرف خوراکی 300 میلی گرم؛ 100 میلی گرم (روز 1) و 150 میلی گرم؛ 100 میلی گرم (روزهای 2-5) برای بیماران با نارسایی شدید کلیوی بسته بندی شده است [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. Nirmatrelvir باید همزمان با ریتوناویر تجویز شود. عدم تجویز صحیح nirmatrelvir با ریتوناویر ممکن است منجر به سطوح پلاسمایی nirmatrelvir شود که برای دستیابی به اثر درمانی مورد نظر کافی نیست. نسخه ها باید دوز عددی هر ماده فعال در PAXLOVID را مشخص کنند [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. تکمیل دوره کامل درمان 5 روزه و ادامه ایزوله سازی مطابق با توصیه های بهداشت عمومی برای به حداکثر رساندن پاکسازی ویروسی و به حداقل رساندن انتقال SARS-CoV-2 مهم است. دوره درمان 5 روزه PAXLOVID باید در اسرع وقت پس از تشخیص کووید-19 و در عرض 5 روز پس از شروع علائم، حتی اگر علائم اولیه کووید-19 خفیف باشد، شروع شود. اگر بیمار پس از شروع درمان با PAXLOVID به دلیل کووید-19 شدید یا بحرانی نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشته باشد، بیمار باید طبق صلاحدید ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی، دوره کامل درمان 5 روزه را طی کند. اگر بیمار یک دوز از PAXLOVID را در عرض 8 ساعت از زمان مصرف معمول از دست بدهد، بیمار باید آن را در اسرع وقت مصرف کند و برنامه دوز معمولی را از سر بگیرد. اگر بیمار یک نوبت را بیش از 8 ساعت فراموش کند، بیمار نباید دوز فراموش شده را مصرف کند و در عوض دوز بعدی را در زمان برنامه ریزی شده منظم مصرف کند. برای جبران دوز فراموش شده، بیمار نباید دوز مصرفی را دو برابر کند. PAXLOVID (هر دو قرص nirmatrelvir و ritonavir) را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص ها باید به طور کامل بلعیده شوند و جویده نشوند، شکسته شوند یا خرد شوند.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده برای PAXLOVID 300 میلی گرم nirmatrelvir (دو قرص 150 میلی گرمی) به همراه 100 میلی گرم ریتوناویر (یک قرص 100 میلی گرمی) به همراه هر 3 قرص به صورت خوراکی دو بار در روز صبح و قبل از خواب به مدت 5 روز است.

2.3 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نسخه باید دوز عددی هر ماده فعال در PAXLOVID را مشخص کند. ارائه دهندگان باید در مورد دستورالعمل های دوز کلیوی به بیماران مشاوره دهند [به اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی [میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) ≥60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه]، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR ≥30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه) یا با نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه) از جمله بیمارانی که به همودیالیز نیاز دارند، دوز PAXLOVID باید همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است کاهش یابد. در روزهایی که بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی تحت همودیالیز قرار می‌گیرند، دوز PAXLOVID باید پس از همودیالیز تجویز شود [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و نحوه عرضه/نگه‌داری و نگهداری (16) مراجعه کنید. جدول 1: دوز و رژیم توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مخفف: eGFR= نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده است. عملکرد کلیه روزهای درمان دوز و فرکانس دوز PAXLOVID باید هر روز تقریباً در یک زمان معین به مدت 5 روز تجویز شود. نارسایی کلیوی متوسط (eGFR ≥30 تا <60 میلی‌لیتر در دقیقه) روزهای 1-5، 150 میلی‌گرم نیرماترولویر (یک قرص 150 میلی‌گرمی) همراه با 100 میلی‌گرم ریتوناویر (یک قرص 100 میلی‌گرمی) دو بار در روز نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه، از جمله آن‌هایی که هر روز تکرار می‌شوند) دوز PAXLOVID باید بعد از همودیالیز تجویز شود. روز 1 300 میلی گرم nirmatrelvir (دو قرص 150 میلی گرم) با 100 میلی گرم ریتوناویر (یک قرص 100 میلی گرم) یک بار روزهای 2-5 150 میلی گرم nirmatrelvir (یک قرص 150 میلی گرم) با 100 میلی گرم ریتوناویر (یک قرص 100 میلی گرم) یک بار در روز 2.4 در بیماران نیاز به تجویز داروی هپاتیک ندارد. با نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس B). هیچ اطلاعات فارماکوکینتیک یا ایمنی در مورد استفاده از نیرماترولویر یا ریتوناویر در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) در دسترس نیست. بنابراین، PAXLOVID برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

مصرف همزمان PAXLOVID می تواند غلظت پلاسمایی سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت پلاسمایی PAXLOVID را تغییر دهند. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با PAXLOVID در نظر بگیرید و داروهای همزمان را در طول درمان با PAXLOVID مرور کنید. ( 4 , 5.1 , 7 , 12.3 )

7.1 احتمال تأثیر PAXLOVID بر سایر داروها PAXLOVID (نیرماترولویر همراه با ریتوناویر) یک مهارکننده قوی CYP3A و یک مهارکننده CYP2D6، P-gp و OATP1B1 است. مصرف همزمان PAXLOVID با داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A و CYP2D6 متابولیزه می شوند یا توسط P-gp یا OATP1B1 منتقل می شوند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی این گونه داروها و افزایش خطر عوارض جانبی شود. مصرف همزمان PAXLOVID با داروهایی که به شدت به CYP3A وابسته هستند و غلظت های بالای پلاسمایی آنها با رویدادهای جدی و/یا تهدید کننده زندگی همراه است، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.3) جدول 2 مراجعه کنید]. تجویز همزمان با سایر بسترهای CYP3A ممکن است نیاز به تنظیم دوز یا نظارت اضافی داشته باشد همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است.

7.2 احتمال تأثیر سایر داروها بر PAXLOVID Nirmatrelvir و ritonavir سوبستراهای CYP3A هستند. بنابراین، داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی nirmatrelvir و ریتوناویر را کاهش دهند و اثر درمانی PAXLOVID را کاهش دهند [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.3) جدول 2 مراجعه کنید].

7.3 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر جدول 2 فهرستی از تداخلات دارویی مهم بالینی، از جمله داروهای منع مصرف را ارائه می دهد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. داروهای فهرست شده در جدول 2 یک راهنما هستند و فهرستی جامع از تمام داروهای احتمالی که ممکن است با PAXLOVID تداخل داشته باشند در نظر گرفته نشده است. ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید از منابع مناسب دیگری مانند اطلاعات تجویز داروی متقابل برای اطلاعات جامع در مورد دوز یا نظارت با استفاده همزمان از یک مهارکننده قوی CYP3A مانند ریتوناویر استفاده کند. جدول 2: تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه مهم دیگر داروهای گروه دارویی در طبقه اثر بر غلظت نظرات بالینی آلفا 1- آنتاگونیست گیرنده آدرنرژیک آلفازوسین ↑ آلفازوسین تجویز همزمان به دلیل افت فشار خون بالقوه منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آلفا 1- تامسولوسین آنتاگونیست گیرنده آدرنرژیک ↑ تامسولوسین از مصرف همزمان با PAXLOVID خودداری کنید. رانولازین ضد آنژینال ↑ رانولازین تجویز همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد آریتمی آمیودارون، دروندارون، فلکائینید، پروپافنون، کینیدین ↑ مصرف همزمان ضد آریتمی به دلیل احتمال بروز آریتمی قلبی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد آریتمی لیدوکائین (سیستمیک)، دیسوپیرامید ↑ ضد آریتمی احتیاط ضروری است و در صورت وجود، نظارت بر غلظت درمانی برای داروهای ضد آریتمی توصیه می شود. داروهای ضد سرطان آپالوتامید، انزالوتامید ↓ nirmatrelvir/ritonavir تجویز همزمان به دلیل از دست دادن بالقوه پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد سرطان آبماسیکلیب، سرتینیب، داساتینیب، انکورافنیب، ایبروتینیب، ایووسیدینیب، نراتینیب، نیلوتینیب، ونتوکلاکس، وینبلاستین، وینکریستین ↑ داروهای ضد سرطان به دلیل خطرات بالقوه خطرناک بینابینی Q از مصرف همزمان انکورافنیب یا ایووسیدنیب اجتناب کنید. از مصرف نراتینیب، ونتوکلاکس یا ایبروتینیب خودداری کنید. مصرف همزمان وین کریستین و وینبلاستین ممکن است منجر به عوارض هماتولوژیک یا گوارشی قابل توجهی شود. برای کسب اطلاعات بیشتر، به اطلاعات مربوط به تجویز داروی ضدسرطان فردی مراجعه کنید. داروهای ضد انعقاد وارفارین ↑↓ وارفارین در صورت لزوم مصرف همزمان با وارفارین نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را به دقت کنترل کنید. rivaroxaban ↑ rivaroxaban افزایش خطر خونریزی با ریواروکسابان. از مصرف همزمان خودداری کنید. dabigatran به فارماکوکینتیک، مطالعات تداخل دارویی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ↑ دابیگاتران افزایش خطر خونریزی با دابیگاتران. بسته به اندیکاسیون دابیگاتران و عملکرد کلیه، دوز دابیگاتران را کاهش دهید یا از مصرف همزمان خودداری کنید. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز دابیگاتران مراجعه کنید. apixaban ↑ apixaban ترکیبی از P-gp و مهارکننده های قوی CYP3A باعث افزایش سطح خونی آپیکسابان و افزایش خطر خونریزی می شود. توصیه های دوز برای تجویز همزمان آپیکسابان با PAXLOVID به دوز آپیکسابان بستگی دارد. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز اپیکسابان مراجعه کنید. داروهای ضد تشنج کاربامازپین، فنوباربیتال، پریمیدون، فنی توئین ↓ nirmatrelvir/ritonavir به دلیل از دست دادن بالقوه پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد تشنج کلونازپام ↑ ضد تشنج ممکن است در صورت مصرف همزمان با PAXLOVID کلونازپام کاهش دوز لازم باشد و نظارت بالینی توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی بوپروپیون ↓ بوپروپیون و متابولیت فعال هیدروکسی بوپروپیون برای پاسخ بالینی کافی به بوپروپیون نظارت کنید. ترازودون ↑ ترازودون عوارض جانبی تهوع، سرگیجه، افت فشار خون و سنکوپ به دنبال مصرف همزمان ترازودون و ریتوناویر مشاهده شده است. دوز کمتری از ترازودون باید در نظر گرفته شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز ترازادون مراجعه کنید. داروهای ضد قارچ voriconazole ↓ voriconazole از مصرف همزمان وریکونازول خودداری کنید. کتوکونازول، ایساووکونازونیوم سولفات، ایتراکونازول ↑ کتوکونازول ↑ سولفات ایساووکونازونیوم ↑ ایتراکونازول برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز کتوکونازول، ایساووکونازونیوم سولفات و ایتراکونازول مراجعه کنید. ↑ nirmatrelvir/ritonavir کاهش دوز nirmatrelvir/ritonavir لازم نیست. کلشی سین ضد نقرس ↑ کلشیسین مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده های پروتئاز ضد اچ آی وی atazanavir، darunavir، tipranavir ↑ مهارکننده پروتئاز برای اطلاعات بیشتر، به اطلاعات مربوط به تجویز مهارکننده های پروتئاز مراجعه کنید. بیمارانی که از رژیم HIV حاوی ریتوناویر یا کوبی سیستات استفاده می کنند، باید درمان خود را همانطور که نشان داده شده ادامه دهند. برای افزایش عوارض جانبی PAXLOVID یا مهارکننده پروتئاز نظارت کنید. ضد HIV efavirenz، maraviroc، nevirapine، zidovudine، bictegravir/ emtricitabine/ tenofovir ↑ efavirenz ↑ maraviroc ↑ nevirapine ↓ zidovudine ↑ bictegravir ↔ emtricitabine به اطلاعات بیشتر، Emtricitabine IV مراجعه کنید. اطلاعات تجویز کلاریترومایسین ضد عفونت، اریترومایسین ↑ کلاریترومایسین ↑ اریترومایسین برای تنظیم دوز ضد عفونی به اطلاعات مربوط به تجویز مراجعه کنید. ریفامپین ضد مایکوباکتری، ریفاپنتین ↓ nirmatrelvir/ritonavir به دلیل از دست دادن بالقوه پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی، مصرف همزمان منع مصرف دارد. داروهای ضد مایکوباکتری جایگزین مانند ریفابوتین باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بداکیلین ضد مایکوباکتری ↑ بداکیلین برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز بداکیلین مراجعه کنید. ریفابوتین ↑ ریفابوتین برای اطلاعات بیشتر در مورد کاهش دوز ریفابوتین به اطلاعات تجویز ریفابوتین مراجعه کنید. داروهای ضد روان پریشی لورازیدون، پیموزاید ↑ لورازیدون ↑ پیموزاید مصرف همزمان به دلیل واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند آریتمی های قلبی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد روان پریشی کوتیاپین ↑ کوتیاپین در صورت لزوم، دوز کوتیاپین را کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه ها به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. کلوزاپین ↑ کلوزاپین در صورت نیاز به مصرف همزمان، کاهش دوز کلوزاپین را در نظر بگیرید و از نظر عوارض جانبی نظارت کنید. عوامل هیپرپلازی خوش خیم پروستات سیلودوسین ↑ سیلودوسین به دلیل پتانسیل افت فشار خون وضعیتی، تجویز همزمان منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مسدود کننده های کانال کلسیم آملودیپین، دیلتیازم، فلودیپین، نیکاردیپین، نیفدیپین، وراپامیل ↑ مسدود کننده کانال کلسیم احتیاط ضروری است و نظارت بالینی بیماران توصیه می شود. در صورت مصرف همزمان با PAXLOVID ممکن است برای این داروها کاهش دوز لازم باشد. در صورت مصرف همزمان، برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز دارو برای مسدود کننده کانال کلسیم مراجعه کنید. گلیکوزیدهای قلبی دیگوکسین ↑ دیگوکسین هنگام تجویز همزمان PAXLOVID با دیگوکسین با نظارت مناسب بر سطح سرمی دیگوکسین باید احتیاط کرد. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز دیگوکسین مراجعه کنید. عوامل قلبی عروقی eplerenone ↑ eplerenone تجویز همزمان با eplerenone به دلیل پتانسیل هیپرکالمی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ایوابرادین ↑ ایوابرادین مصرف همزمان با ایوابرادین به دلیل احتمال بروز برادی کاردی یا اختلالات هدایتی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. عوامل قلبی عروقی آلیسکیرن، تیکاگرلور، ووراپاکسار کلوپیدوگرل ↑ آلیسکیرن ↑ تیکاگرلور ↑ ووراپاکسار ↓ متابولیت فعال کلوپیدوگرل از مصرف همزمان با PAXLOVID خودداری کنید. cilostazol ↑ cilostazol تنظیم دوز سیلوستازول توصیه می شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز سیلوستازول مراجعه کنید. mavacamten ↑ mavacamten مصرف همزمان با mavacamten ممکن است غلظت پلاسمایی mavacamten را افزایش داده و خطر نارسایی قلبی را افزایش دهد. ماواکامتن را در طول درمان با PAXLOVID قطع کنید. از سرگیری ماواکامتن در عرض 5 روز پس از تکمیل PAXLOVID ممکن است منجر به قرار گرفتن در معرض بیشتر ماواکامتن شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز mavacamten مراجعه کنید. کورتیکواستروئیدها عمدتاً توسط بتامتازون CYP3A، بودزونید، سیکلسوناید، دگزامتازون، فلوتیکاسون، متیل پردنیزولون، مومتازون، تریامسینولون متابولیزه می‌شوند. برای سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال. با این حال، خطر ابتلا به سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال مرتبط با استفاده کوتاه مدت از یک مهارکننده قوی CYP3A کم است. کورتیکواستروئیدهای جایگزین از جمله بکلومتازون، پردنیزون و پردنیزولون باید در نظر گرفته شوند. تقویت‌کننده‌های تنظیم‌کننده رسانایی گذر غشایی فیبروز کیستیک lumacaftor/ivacaftor ↓ nirmatrelvir/ritonavir به دلیل از دست دادن بالقوه پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی، مصرف همزمان آن ممنوع است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تقویت‌کننده‌های تنظیم‌کننده رسانایی گذر غشایی فیبروز کیستیک ivacaftor elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor tezacaftor/ivacaftor ↑ ivacaftor ↑ elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor ↑ tezacaftor/ivacaftor زمانی که با Reduce-D. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز محصول فردی مراجعه کنید. مهارکننده های دی پپتیدیل پپتیداز 4 (DPP4) ساکساگلیپتین ↑ ساکساگلیپتین تنظیم دوز ساکساگلیپتین توصیه می شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز ساکساگلیپتین مراجعه کنید. آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین بوسنتان ↑ بوسنتان ↓ نیرماترلویر/ریتوناویر استفاده از بوسنتان را حداقل 36 ساعت قبل از شروع PAXLOVID قطع کنید. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز bosentan مراجعه کنید. مشتقات ارگوت دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، متیل ارگونووین ↑ دی هیدروارگوتامین ↑ ارگوتامین ↑ متیل ارگونووین مصرف همزمان به دلیل پتانسیل سمیت حاد ارگوت که با اسپاسم عروقی و ایسکمی سیستم عصبی مرکزی (اعم از سیستم عصبی 4 و سایر اندام ها) مشخص می شود، منع مصرف دارد. ] . هپاتیت C ضد ویروسی با اثر مستقیم elbasvir/grazoprevir ↑ ضد ویروسی افزایش غلظت گرازوپرویر می تواند منجر به افزایش آلانین ترانس آمیناز (ALT) شود. گلکاپرویر/پیبرنتاسویر از مصرف همزمان گلکاپرویر/پیبرنتاسویر با PAXLOVID خودداری کنید. ombitasvir/paritaprevir/ritonavir و dasabuvir برای اطلاعات بیشتر به برچسب ombitasvir/paritaprevir/ritonavir و dasabuvir مراجعه کنید. sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir مراجعه کنید. بیمارانی که از رژیم های HCV حاوی ریتوناویر استفاده می کنند باید درمان خود را همانطور که نشان داده شده ادامه دهند. افزایش عوارض جانبی داروی PAXLOVID یا HCV را با مصرف همزمان کنترل کنید. محصولات گیاهی St. جانز ورت (hypericum perforatum) ↓ nirmatrelvir/ritonavir به دلیل از دست دادن بالقوه پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی، مصرف همزمان nirmatrelvir منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز لوواستاتین، سیمواستاتین ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین به دلیل احتمال بروز میوپاتی از جمله رابدومیولیز منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر درمان با PAXLOVID از نظر پزشکی ضروری تلقی می شود، استفاده از لوواستاتین و سیمواستاتین را حداقل 12 ساعت قبل از شروع PAXLOVID، در طول 5 روز درمان با PAXLOVID و تا 5 روز پس از تکمیل PAXLOVID قطع کنید. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز آتورواستاتین ↑ آتورواستاتین قطع موقت آتورواستاتین را در طول درمان با PAXLOVID در نظر بگیرید. نیازی به قطع مصرف آتورواستاتین قبل یا بعد از تکمیل PAXLOVID نیست. ضد بارداری هورمونی اتینیل استرادیول ↓ اتینیل استرادیول یک روش غیر هورمونی دیگر برای پیشگیری از بارداری باید در طول 5 روز درمان با PAXLOVID و تا یک دوره قاعدگی پس از قطع PAXLOVID در نظر گرفته شود. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی وکلوسپورین ↑ ووکلوسپورین تجویز همزمان به دلیل پتانسیل سمیت کلیوی حاد و/یا مزمن منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. سرکوب کننده های سیستم ایمنی مهارکننده های کلسینئورین: سیکلوسپورین، تاکرولیموس ↑ سیکلوسپورین ↑ تاکرولیموس از مصرف همزمان مهارکننده های کلسینئورین با PAXLOVID در زمانی که نظارت دقیق بر غلظت سرکوبگرهای ایمنی امکان پذیر نیست، خودداری کنید. در صورت تجویز همزمان، تنظیم دوز سرکوب کننده سیستم ایمنی و نظارت دقیق و منظم برای غلظت سرکوبگر سیستم ایمنی و عوارض جانبی در طول و بعد از درمان با PAXLOVID توصیه می شود. برای مدیریت مناسب پیچیدگی این تجویز همزمان، مشاوره تخصصی دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مهارکننده های mTOR: اورولیموس، سیرولیموس ↑ اورولیموس ↑ سیرولیموس از مصرف همزمان اورولیموس و سیرولیموس و PAXLOVID خودداری کنید. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز داروهای سرکوب کننده ایمنی فردی و آخرین دستورالعمل ها مراجعه کنید. مهارکننده های ژانوس کیناز (JAK) tofacitinib ↑ tofacitinib تنظیم دوز توفاسیتینیب توصیه می شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز توفاسیتینیب مراجعه کنید. upadacitinib ↑ upadacitinib توصیه های دوز برای تجویز همزمان آپاداسیتینیب با PAXLOVID به اندیکاسیون آپاداسیتینیب بستگی دارد. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز آپاداسیتینیب مراجعه کنید. سالمترول آگونیست گیرنده بتا آدرنرژیک طولانی اثر سالمترول ↑ سالمترول از مصرف همزمان با PAXLOVID خودداری کنید. این ترکیب ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب، و تاکی کاردی سینوسی شود. مهارکننده پروتئین انتقال تری گلیسیرید میکروزومی (MTTP) لومیتاپید ↑ لومیتاپید مصرف همزمان به دلیل پتانسیل سمیت کبدی و عوارض جانبی گوارشی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای میگرن التریپتان ↑ التریپتان تجویز همزمان التریپتان در حداقل 72 ساعت از PAXLOVID به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی از جمله عوارض قلبی عروقی و عروقی مغز منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ubrogepant ↑ ubrogepant مصرف همزمان ubrogepant با PAXLOVID به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای میگرن rimegepant ↑ rimegepant از مصرف همزمان با PAXLOVID خودداری کنید. آنتاگونیست های گیرنده مینرالوکورتیکوئید فیرننون ↑ فیرننون مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی از جمله هیپرکالمی، افت فشار خون و هیپوناترمی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده موسکارینی داریفناسین ↑ داریفناسین در صورت تجویز همزمان با PAXLOVID، دوز روزانه داریفناسین نباید از 7.5 میلی گرم تجاوز کند. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز داریفناسین مراجعه کنید. مسکن های مخدر فنتانیل، هیدروکودون، اکسی کدون، مپریدین ↑ فنتانیل ↑ هیدروکودون ↑ اکسی کدون ↑ مپریدین نظارت دقیق بر اثرات درمانی و جانبی (از جمله افسردگی بالقوه کشنده تنفسی، هیدروکسی تانیل، هیدروکسی، هیدروکسی) توصیه می شود. مپریدین به طور همزمان با PAXLOVID تجویز می شود. در صورت لزوم استفاده همزمان با PAXLOVID، کاهش دوز مسکن مخدر را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی منظم به دقت تحت نظر بگیرید. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز محصول فردی مراجعه کنید. متادون ↓ متادون بیماران تحت درمان با متادون را از نزدیک برای شواهدی از اثرات ترک کنترل کنید و دوز متادون را بر این اساس تنظیم کنید. عوامل عصبی و روانپزشکی سوورکسانت ↑ سوورکسانت از مصرف همزمان سوورکسانت با PAXLOVID خودداری کنید. آریپیپرازول، برکسپیپرازول، کاریپرازین، ایلوپریدون، لومات پرون، پیماوانسرین ↑ اریپیپرازول ↑ برکسپیپرازول ↑ کاریپرازین ↑ ایلوپریدون ↑ لومات پرون ↑ پیماوانسرین، پیماوانسرین، تنظیم دوز مصرفی ایلوپریدون، لومات پرون و پیماوانسرین توصیه می شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز محصول فردی مراجعه کنید. ضددرد غیرافیونی (مسدودکننده انتخابی کانال‌های سدیم سدیم در برابر 1.8) سوزتریژین ↑ سوزتریژین و متابولیت فعال M6-SUZ به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی و/یا تهدیدکننده حیات سوزتریژین منع مصرف همزمان دارد (4). آنتاگونیست های مواد افیونی نالوکسگل ↑ نالوکسگل به دلیل احتمال بروز علائم ترک مواد مخدر، تجویز همزمان منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. عوامل فشار خون ریوی (مهارکننده‌های PDE5) سیلدنافیل (Revatio®) ↑ سیلدنافیل مصرف همزمان سیلدنافیل با PAXLOVID به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی مرتبط با سیلدنافیل، از جمله ناهنجاری‌های بینایی، کاهش فشار خون، افزایش فشار خون، مصرف همزمان سیلدنافیل با PAXLOVID در فشار خون ریوی منع مصرف دارد. ] . عوامل فشار خون ریوی (مهارکننده‌های PDE5) تادالافیل (Adcirca ®) ↑ تادالافیل از مصرف همزمان تادالافیل با PAXLOVID برای فشار خون ریوی خودداری کنید. عوامل فشار خون ریوی (محرک‌های sGC) riociguat ↑ riociguat تنظیم دوز برای ریوسیگوات هنگامی که برای فشار خون ریوی استفاده می‌شود توصیه می‌شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز ریوسیگوات مراجعه کنید. عوامل اختلال نعوظ (مهارکننده های PDE5) آوانافیل ↑ آوانافیل از PAXLOVID با آوانافیل استفاده نکنید زیرا یک رژیم دوز ایمن و موثر آوانافیل ایجاد نشده است. سیلدنافیل، تادالافیل، واردنافیل ↑ سیلدنافیل ↑ تادالافیل ↑ واردنافیل تنظیم دوز برای استفاده از سیلدنافیل، تادالافیل یا واردنافیل همراه با PAXLOVID در صورت استفاده برای اختلال نعوظ توصیه می شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز محصول فردی مراجعه کنید. تریازولام آرام بخش/ خواب آور، میدازولام خوراکی ↑ تریازولام ↑ میدازولام به دلیل پتانسیل آرام بخشی شدید و افسردگی تنفسی، مصرف همزمان منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آرام بخش/ خواب آور بوسپیرون، کلورازپات، دیازپام، استازولام، فلورازپام، زولپیدم ↑ آرام بخش/ خواب آور ممکن است در صورت مصرف همزمان با PAXLOVID و نظارت بر عوارض جانبی، کاهش دوز برای این داروها لازم باشد. میدازولام (تجویز تزریقی) ↑ میدازولام تجویز همزمان میدازولام (تزریق تزریقی) باید در شرایطی انجام شود که نظارت دقیق بالینی و مدیریت پزشکی مناسب را در صورت افسردگی تنفسی و/یا آرامبخشی طولانی تضمین کند. کاهش دوز میدازولام باید در نظر گرفته شود، به خصوص اگر بیش از یک دوز میدازولام تجویز شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز میدازولام مراجعه کنید. آگونیست گیرنده سروتونین 1A/ آنتاگونیست گیرنده سروتونین 2A فلیبانسرین ↑ فلیبانسرین مصرف همزمان به دلیل پتانسیل افت فشار خون، سنکوپ و افسردگی CNS منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده وازوپرسین tolvaptan ↑ tolvaptan تجویز همزمان به دلیل احتمال کم آبی بدن، هیپوولمی و هیپرکالمی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد استفاده از nirmatrelvir در دوران بارداری برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. مطالعات مشاهده ای منتشر شده در مورد استفاده از ریتوناویر در زنان باردار افزایش خطر نقص مادرزادی عمده را شناسایی نکرده است. مطالعات منتشر شده با ریتوناویر برای شناسایی خطر سقط جنین مرتبط با دارو کافی نیست (به داده ها مراجعه کنید). خطرات مادر و جنین در ارتباط با کووید-19 درمان نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی با nirmatrelvir، کاهش وزن بدن جنین به دنبال تجویز خوراکی nirmatrelvir به خرگوش‌های باردار در مواجهه سیستمیک (AUC) تقریباً 11 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض بالینی در دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان مشاهده شد. هیچ پیامد رشد نامطلوب دیگری در مطالعات تولید مثل حیوانی با nirmatrelvir در مواجهه سیستمیک (AUC) بیشتر یا مساوی 3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض بالینی در دوز تایید شده PAXLOVID در انسان مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات رشد جنینی و جنینی با ریتوناویر، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب پس از تجویز خوراکی ریتوناویر به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در مواجهه سیستمیک (AUC) 5 (رت) یا 8 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض بالینی در دوز تایید شده PAXLOVID مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین- جنین کووید-19 در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادر و جنین، از جمله پره اکلامپسی، اکلامپسی، زایمان زودرس، پارگی زودرس پرده ها، بیماری ترومبوآمبولی وریدی، و مرگ جنین همراه است. داده‌های انسانی ریتوناویر بر اساس گزارش‌های آینده‌نگر به ثبت بارداری ضد رتروویروسی تولدهای زنده پس از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی ریتوناویر (شامل بیش از 3500 تولد زنده در معرض در سه ماهه اول و بیش از 3500 تولد زنده که در سه ماهه دوم و سوم در معرض تولد قرار گرفتند)، هیچ تفاوتی در مقایسه با میزان تولد نوزاد زنده در سه ماهه دوم و سوم وجود نداشت. نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP). شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.4٪ [95٪ فاصله اطمینان (CI): 1.9٪، 2.9٪] پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی ریتوناویر و 2.9٪ (95٪ فاصله اطمینان (CI): 2.4٪، 3.5٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم و سوم با رژیم های حاوی ریتوناویر. در حالی که انتقال جفتی ریتوناویر و غلظت ریتوناویر جنینی به طور کلی کم است، سطوح قابل تشخیص در نمونه های خون بند ناف و موهای نوزاد مشاهده شده است. داده های حیوانی مطالعات سمیت رشد جنینی- جنینی Nirmatrelvir (EFD) در موش های باردار و خرگوش ها انجام شد که دوزهای خوراکی nirmatrelvir تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی [در روزهای بارداری (GD) 6 تا 17 در موش های صحرایی تا 19 روزگی] در موش های صحرایی انجام شد. هیچ اثر رشدی قابل توجه بیولوژیکی در مطالعه EFD موش مشاهده نشد. در بالاترین دوز 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، قرار گرفتن در معرض سیستمیک nirmatrelvir (AUC 24) در موش ها تقریباً 9 برابر بیشتر از مواجهه بالینی در دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان بود. در مطالعه EFD خرگوش، وزن کمتر جنین (9٪ کاهش) در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در غیاب یافته های سمیت قابل توجه مادر مشاهده شد. در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، مواجهه سیستمیک (AUC 24) در خرگوش ها تقریباً 11 برابر بیشتر از مواجهه بالینی در دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان بود. هیچ سمیت رشدی قابل توجه دیگری (ناهنجاری ها و کشندگی جنین-جنین) تا بالاترین دوز آزمایش شده، mg/kg/day 1000 مشاهده نشد. هیچ اثر رشدی در خرگوش‌ها با دوز 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 24) تقریباً 3 برابر بیشتر از مواجهه بالینی با دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان شد. یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد (PPND) در موش‌های باردار که دوزهای خوراکی nirmatrelvir را تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از GD 6 تا روز شیردهی (LD) 20 تجویز کردند، هیچ یافته‌های نامطلوبی را نشان نداد. اگرچه تفاوتی در وزن بدن در هنگام تولد هنگام مقایسه فرزندان متولد شده با حیوانات تحت درمان با nirmatrelvir با حیوانات کنترل مشاهده نشد، کاهش وزن بدن فرزندان در روز پس از زایمان (PND) 17 (8٪ کاهش) و PND 21 (تا 7٪ کاهش) در غیاب سمیت مادر مشاهده شد. تفاوت معنی داری در وزن بدن فرزندان از PND 28 تا PND 56 مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک مادر (AUC 24) در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تقریباً 9 برابر بیشتر از مواجهه بالینی در دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان بود. هیچ تغییری در وزن بدن فرزندان در 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد، در حالی که مواجهه سیستمیک مادر (AUC 24) تقریباً 6 برابر بیشتر از مواجهه بالینی در دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان بود. ریتوناویر ریتوناویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار (در دوزهای 0، 15، 35 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (در دوزهای 0، 25، 50 و 110 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی (در GD 6 تا 17 در موش‌های صحرایی 6 تا 19 روزگی) تجویز شد. هیچ شواهدی از تراتوژنیسیته ناشی از ریتوناویر در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه سیستمیک (AUC) 5 (موش) یا 8 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان مشاهده نشد. افزایش بروز تحلیل‌های اولیه، تاخیرهای استخوان‌سازی، و تغییرات رشدی و همچنین کاهش وزن بدن جنین در حضور سمیت مادر، در مواجهه‌های سیستمیک (AUC) تقریباً 10 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض دوز تایید شده PAXLOVID در انسان مشاهده شد. در خرگوش ها، جذب، کاهش اندازه بستر و کاهش وزن جنین در دوزهای سمی برای مادر، در مواجهه سیستمیک بیش از 8 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض دوز تایید شده PAXLOVID در انسان مشاهده شد. در یک مطالعه PPND بر روی موش‌ها، تجویز 0، 15، 35 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز ریتوناویر از GD 6 تا PND 20، در مواجهه‌های سیستمیک با ریتوناویر بیش از 10 برابر در معرض دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان، منجر به سمیت رشدی نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی Nirmatrelvir و ritonavir به مقدار کم (کمتر از 2%) در شیر مادر وجود دارد. در یک مطالعه شیردهی بالینی بر روی 8 زن شیرده، نیرماترولویر و ریتوناویر در شیر انسان با میانگین وزن نرمال شده روزانه 0.16 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (1.8٪ از دوز روزانه تنظیم شده با وزن مادر) و 0.006 میلی گرم بر کیلوگرم وزن روزانه (0.006 میلی گرم بر کیلوگرم وزن روزانه) و 0.006 میلی گرم بر کیلوگرم وزن روزانه (0.2 درصد وزن روزانه نوزاد) وجود دارند. ) . هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات نیرماترولویر یا ریتوناویر بر روی شیرخوار شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به PAXLOVID و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از PAXLOVID یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. افراد شیرده مبتلا به کووید-19 باید اقداماتی را مطابق با دستورالعمل های بالینی دنبال کنند تا از قرار گرفتن نوزاد در معرض COVID-19 جلوگیری کنند. داده‌ها در یک مطالعه فارماکوکینتیک بالینی، 8 زن شیرده سالم که حداقل 12 هفته پس از زایمان بودند، 3 دوز خوراکی هر 12 ساعت (دوز حالت پایدار) 300 میلی‌گرم/100 میلی‌گرم نیرماترولویر/ریتوناویر دریافت کردند. میانگین مقدار روزانه نیرماترولویر و ریتوناویر بازیابی شده در شیر مادر به ترتیب 0.752 میلی گرم و 0.027 میلی گرم بود که نشان دهنده 0.13 و 0.014 درصد از دوزهای تجویز شده روزانه مادر (بدون تعدیل وزن) است. دوز تخمینی روزانه نوزاد (با فرض متوسط ​​مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز)، 16/0 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز و 006/0 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، 8/1 و 2/0 درصد از دوز مادر، به ترتیب برای نیرماترولویر و ریتوناویر بود.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری استفاده از ریتوناویر ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی را کاهش دهد. به بیمارانی که از داروهای ضدبارداری ترکیبی هورمونی استفاده می کنند توصیه کنید که از یک روش پیشگیری موثر جایگزین یا یک روش مانع اضافی برای پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان دوز بهینه PAXLOVID در بیماران اطفال مشخص نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی PAXLOVID شامل افراد 65 سال و بالاتر است و داده های آنها به ارزیابی کلی ایمنی و اثربخشی کمک می کند [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. از تعداد کل افراد در مجموعه داده یکپارچه متشکل از EPIC-HR و EPIC-SR که به طور تصادفی به PAXLOVID تقسیم شدند و دریافت کردند (N=1578)، 165 نفر (10%) 65 سال و بالاتر و 39 (2%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در ایمنی بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض nirmatrelvir را افزایش می دهد که ممکن است خطر عوارض جانبی PAXLOVID را افزایش دهد. در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (eGFR ≥60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه) هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. دوز PAXLOVID را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR ≥30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه) کاهش دهید. دوز و فرکانس دوز PAXLOVID را در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه)، از جمله بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند، کاهش دهید. در روزهایی که بیماران تحت همودیالیز قرار می گیرند، دوز PAXLOVID باید بعد از همودیالیز تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. نسخه ها باید دوز عددی هر ماده فعال در PAXLOVID را مشخص کنند. ارائه دهندگان باید در مورد دستورالعمل های دوز کلیوی به بیماران مشاوره دهند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز PAXLOVID برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) توصیه نمی شود. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیک یا ایمنی در مورد استفاده از nirmatrelvir یا ریتوناویر در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) در دسترس نیست، بنابراین، PAXLOVID برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی دارویی مراجعه کنید. ].

خلاصه خطر داده های موجود در مورد استفاده از nirmatrelvir در دوران بارداری برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو کافی نیست. مطالعات مشاهده ای منتشر شده در مورد استفاده از ریتوناویر در زنان باردار افزایش خطر نقص مادرزادی عمده را شناسایی نکرده است. مطالعات منتشر شده با ریتوناویر برای شناسایی خطر سقط جنین مرتبط با دارو کافی نیست (به داده ها مراجعه کنید). خطرات مادر و جنین در ارتباط با کووید-19 درمان نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی با nirmatrelvir، کاهش وزن بدن جنین به دنبال تجویز خوراکی nirmatrelvir به خرگوش‌های باردار در مواجهه سیستمیک (AUC) تقریباً 11 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض بالینی در دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان مشاهده شد. هیچ پیامد رشد نامطلوب دیگری در مطالعات تولید مثل حیوانی با nirmatrelvir در مواجهه سیستمیک (AUC) بیشتر یا مساوی 3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض بالینی در دوز تایید شده PAXLOVID در انسان مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات رشد جنینی و جنینی با ریتوناویر، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب پس از تجویز خوراکی ریتوناویر به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در مواجهه سیستمیک (AUC) 5 (رت) یا 8 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض بالینی در دوز تایید شده PAXLOVID مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین- جنین کووید-19 در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادر و جنین، از جمله پره اکلامپسی، اکلامپسی، زایمان زودرس، پارگی زودرس پرده ها، بیماری ترومبوآمبولی وریدی، و مرگ جنین همراه است. داده‌های انسانی ریتوناویر بر اساس گزارش‌های آینده‌نگر به ثبت بارداری ضد رتروویروسی تولدهای زنده پس از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی ریتوناویر (شامل بیش از 3500 تولد زنده در معرض در سه ماهه اول و بیش از 3500 تولد زنده که در سه ماهه دوم و سوم در معرض تولد قرار گرفتند)، هیچ تفاوتی در مقایسه با میزان تولد نوزاد زنده در سه ماهه دوم و سوم وجود نداشت. نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP). شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.4٪ [95٪ فاصله اطمینان (CI): 1.9٪، 2.9٪] پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی ریتوناویر و 2.9٪ (95٪ فاصله اطمینان (CI): 2.4٪، 3.5٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم و سوم با رژیم های حاوی ریتوناویر. در حالی که انتقال جفتی ریتوناویر و غلظت ریتوناویر جنینی به طور کلی کم است، سطوح قابل تشخیص در نمونه های خون بند ناف و موهای نوزاد مشاهده شده است. داده های حیوانی مطالعات سمیت رشد جنینی- جنینی Nirmatrelvir (EFD) در موش های باردار و خرگوش ها انجام شد که دوزهای خوراکی nirmatrelvir تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی [در روزهای بارداری (GD) 6 تا 17 در موش های صحرایی تا 19 روزگی] در موش های صحرایی انجام شد. هیچ اثر رشدی قابل توجه بیولوژیکی در مطالعه EFD موش مشاهده نشد. در بالاترین دوز 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، قرار گرفتن در معرض سیستمیک nirmatrelvir (AUC 24) در موش ها تقریباً 9 برابر بیشتر از مواجهه بالینی در دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان بود. در مطالعه EFD خرگوش، وزن کمتر جنین (9٪ کاهش) در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در غیاب یافته های سمیت قابل توجه مادر مشاهده شد. در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، مواجهه سیستمیک (AUC 24) در خرگوش ها تقریباً 11 برابر بیشتر از مواجهه بالینی در دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان بود. هیچ سمیت رشدی قابل توجه دیگری (ناهنجاری ها و کشندگی جنین-جنین) تا بالاترین دوز آزمایش شده، mg/kg/day 1000 مشاهده نشد. هیچ اثر رشدی در خرگوش‌ها با دوز 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 24) تقریباً 3 برابر بیشتر از مواجهه بالینی با دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان شد. یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد (PPND) در موش‌های باردار که دوزهای خوراکی nirmatrelvir را تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از GD 6 تا روز شیردهی (LD) 20 تجویز کردند، هیچ یافته‌های نامطلوبی را نشان نداد. اگرچه تفاوتی در وزن بدن در هنگام تولد هنگام مقایسه فرزندان متولد شده با حیوانات تحت درمان با nirmatrelvir با حیوانات کنترل مشاهده نشد، کاهش وزن بدن فرزندان در روز پس از زایمان (PND) 17 (8٪ کاهش) و PND 21 (تا 7٪ کاهش) در غیاب سمیت مادر مشاهده شد. تفاوت معنی داری در وزن بدن فرزندان از PND 28 تا PND 56 مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک مادر (AUC 24) در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تقریباً 9 برابر بیشتر از مواجهه بالینی در دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان بود. هیچ تغییری در وزن بدن فرزندان در 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد، در حالی که مواجهه سیستمیک مادر (AUC 24) تقریباً 6 برابر بیشتر از مواجهه بالینی در دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان بود. ریتوناویر ریتوناویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار (در دوزهای 0، 15، 35 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (در دوزهای 0، 25، 50 و 110 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی (در GD 6 تا 17 در موش‌های صحرایی 6 تا 19 روزگی) تجویز شد. هیچ شواهدی از تراتوژنیسیته ناشی از ریتوناویر در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه سیستمیک (AUC) 5 (موش) یا 8 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان مشاهده نشد. افزایش بروز تحلیل‌های اولیه، تاخیرهای استخوان‌سازی، و تغییرات رشدی و همچنین کاهش وزن بدن جنین در حضور سمیت مادر، در مواجهه‌های سیستمیک (AUC) تقریباً 10 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض دوز تایید شده PAXLOVID در انسان مشاهده شد. در خرگوش ها، جذب، کاهش اندازه بستر و کاهش وزن جنین در دوزهای سمی برای مادر، در مواجهه سیستمیک بیش از 8 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض دوز تایید شده PAXLOVID در انسان مشاهده شد. در یک مطالعه PPND بر روی موش‌ها، تجویز 0، 15، 35 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز ریتوناویر از GD 6 تا PND 20، در مواجهه‌های سیستمیک با ریتوناویر بیش از 10 برابر در معرض دوز تأیید شده PAXLOVID در انسان، منجر به سمیت رشدی نشد.

12.1 مکانیسم اثر Nirmatrelvir یک داروی ضد ویروسی سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید]. ریتوناویر یک مهارکننده پروتئاز HIV-1 است اما در برابر SARS-CoV-2 M pro فعال نیست. ریتوناویر متابولیسم Nirmatrelvir با واسطه CYP3A را مهار می کند و در نتیجه غلظت پلاسمایی nirmatrelvir را افزایش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در 3 برابر حداکثر غلظت پلاسمایی حالت پایدار (C max) در دوز توصیه شده، نیرماترولویر فاصله QTc را به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک nirmatrelvir/ritonavir در افراد سالم و در افراد مبتلا به COVID-19 خفیف تا متوسط ​​مشابه بود. AUC Nirmatrelvir در یک محدوده دوز واحد از 250 میلی گرم به 750 میلی گرم (0.83 تا 2.5 برابر دوز توصیه شده) و محدوده دوز چندگانه از 75 میلی گرم تا 500 میلی گرم (0.25 تا 1.67 برابر دوز توصیه شده) در صورت ترکیب با ritonavir10 به صورت کمتر از دوز افزایش یافت. حالت پایدار Nirmatrelvir در روز 2 پس از تجویز دوز توصیه شده تایید شده به دست آمد و میانگین نسبت تجمع تقریباً 2 برابر بود. خواص فارماکوکینتیک nirmatrelvir/ritonavir در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: خواص فارماکوکینتیک Nirmatrelvir و Ritonavir در افراد سالم Nirmatrelvir (هنگامی که با ریتوناویر تجویز می شود) اختصارات Ritonavir: CL/F=ترکیب ظاهری; hr=hour; L/hr = لیتر در ساعت; T ½ = نیمه عمر حذف نهایی. T max =زمان رسیدن به C max ; V z /F = حجم ظاهری توزیع. جذب T max (ساعت)، میانه 3.00 نشان دهنده داده های پس از یک دوز 300 میلی گرمی nirmatrelvir (فرمول قرص 2 × 150 میلی گرم) همراه با 100 میلی گرم قرص ریتوناویر در افراد سالم است.

3.98 Food effect Test/reference (fed/fasted) ratios of adjusted geometric means (90% CI) AUC inf and C max for nirmatrelvir were 119.67 (108.75, 131.68) and 161.01 (139.05, 186.44), respectively. Following a single oral dose of nirmatrelvir 300 mg boosted ritonavir 100 mg at -12 hours, 0 hours and 12 hours, administered under fed (high fat and high calorie meal) or fasted conditions. Distribution % bound to human plasma proteins 69% 98–99% Blood-to-plasma ratio 0.60 0.14 Red blood cell to plasma ratio. V z /F (L), mean 104.7 300 mg nirmatrelvir (oral suspension formulation) co-administered with 100 mg ritonavir (tablet formulation) twice daily for 3 days. 112.4 Elimination Major route of elimination Renal elimination Hepatic metabolism Half-life (T ½ ) (hr), mean 6.05 6.15 Oral clearance (CL/F) (L/hr), mean 8.99 13.92 Metabolism Metabolic pathways Nirmatrelvir is a CYP3A substrate but when dosed with ritonavir, metabolic clearance is minimal. Major CYP3A, Minor CYP2D6 Excretion % drug-related material in feces 35.3% Determined by 19 F-NMR analysis following 300 mg nirmatrelvir oral suspension administered at 0 hr enhanced with 100 mg ritonavir at -12 hours, 0 hours, 12 hours, and 24 hours. 86.4% Determined by 14 C analysis following 600 mg 14 C-ritonavir oral solution (6 times the approved ritonavir dose). % of dose excreted as total (unchanged drug) in feces 27.5% 33.8% % drug-related material in urine 49.6% 11.3% % of dose excreted as total (unchanged drug) in urine 55.0% 3.5% The predicted Day 5 nirmatrelvir exposure parameters in adult subjects with mild-to-moderate COVID-19 who were treated with PAXLOVID in EPIC-HR are presented in Table 4. Table 4: Predicted Day 5 Nirmatrelvir Exposure Parameters Following Administration of Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg Twice Daily in Subjects with Mild-to-Moderate COVID-19 Pharmacokinetic Parameter (units) Data presented as geometric mean (10 th and 90 th percentile). Nirmatrelvir Based on 1,017 subjects with their post hoc PK parameters. Abbreviations: C max =predicted maximal concentration; C min =predicted minimal concentration (C trough ). C max (µg/mL) 3.29 (1.93, 5.40) AUC tau (µg*hr/mL) AUC tau =predicted area under the plasma concentration-time profile from time 0 to 12 hours for twice-daily dosing. 28.3 (12.5, 52.5) C min (µg/mL) 1.40 (0.48, 3.45) Effect of Food No clinically significant differences in the pharmacokinetics of nirmatrelvir were observed following administration of a high fat meal (800-1,000 calories; 50% fat) to healthy subjects. Specific Populations There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of nirmatrelvir based on age (18 to 86 years), sex, or race/ethnicity. Pediatric Patients The pharmacokinetics of nirmatrelvir/ritonavir in patients less than 18 years of age have not been established. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of nirmatrelvir in subjects with renal impairment following administration of a single oral dose of nirmatrelvir 100 mg (0.33 times the approved recommended dose) co-administered with ritonavir 100 mg were determined. Compared to healthy controls with no renal impairment, the C max and AUC of nirmatrelvir in subjects with mild renal impairment was 30% and 24% higher, in subjects with moderate renal impairment was 38% and 87% higher, and in subjects with severe renal impairment was 48% and 204% higher, respectively. The pharmacokinetics of nirmatrelvir in subjects with mild-to-moderate COVID-19 and severe renal impairment (eGFR<30 mL/min) either requiring intermittent hemodialysis (n=12) or not requiring hemodialysis (n=2) were evaluated after administration of 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir once on Day 1 followed by 150 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir once daily on Days 2-5 for a total of 5 doses. The administration of 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir once on Day 1 followed by 150 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir once daily on Days 2-5 in subjects with severe renal impairment, either requiring intermittent hemodialysis or not requiring hemodialysis resulted in comparable exposures on Day 1 and at steady-state (AUC 0-24 and C max ) compared to those observed in subjects with normal renal function receiving 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir twice daily for 5 days. During a 4-hour hemodialysis session, approximately 6.9% of nirmatrelvir dose was cleared through dialysis. Hemodialysis clearance was 1.83 L/h. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of nirmatrelvir were similar in patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment compared to healthy subjects following administration of a single oral dose of nirmatrelvir 100 mg (0.33 times the approved recommended dose) co-administered with ritonavir 100 mg. The impact of severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) on the pharmacokinetics of nirmatrelvir or ritonavir has not been studied. Clinical Drug Interaction Studies Table 5 describes the effect of other drugs on the C max and AUC of nirmatrelvir. Table 5: The Effect of Other Drugs on the Pharmacokinetic Parameters of Nirmatrelvir Co-administered Drug Dose (Schedule) N Percent Ratio (in combination with co-administered drug/alone) of Nirmatrelvir Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect=100 Co-administered Drug Nirmatrelvir/ Ritonavir C max AUC For carbamazepine, AUC=AUC inf ; for itraconazole, AUC=AUC tau . Abbreviations: AUC=area under the plasma concentration-time curve; AUC inf =area under the plasma concentration-time profile from time zero extrapolated to infinite time; AUC tau =area under the plasma concentration-time profile from time zero to time tau (τ), the dosing interval. CI=confidence interval; C max =observed maximum plasma concentrations. Carbamazepine Carbamazepine titrated up to 300 mg twice daily on Day 8 through Day 15 (e.g., 100 mg twice daily on Day 1 through Day 3 and 200 mg twice daily on Day 4 through Day 7). 300 mg twice daily (16 doses) 300 mg/100 mg once daily (2 doses) 10 56.82 (47.04, 68.62) 44.50 (33.77, 58.65) Itraconazole 200 mg once daily (8 doses) 300 mg/100 mg twice daily (5 doses) 11 118.57 (112.50, 124.97) 138.82 (129.25, 149.11) Table 6 describes the effect of nirmatrelvir/ritonavir on the C max and AUC inf of other drugs. Table 6: Effect of Nirmatrelvir/Ritonavir on Pharmacokinetics of Other Drugs Co-administered Drug Dose (Schedule) N Percent Ratio of Test/Reference of Geometric Means (90% CI); No Effect=100 Co-administered Drug Nirmatrelvir/ Ritonavir C max AUC inf Abbreviations: AUC inf =area under the plasma concentration-time curve from time zero extrapolated to infinite time; CI=confidence interval; C max =observed maximum plasma concentrations; CYP3A4=cytochrome P450 3A4; OATP1B1=organic anion transporter polypeptide 1B1; P-gp=p-glycoprotein. Midazolam For midazolam, Test=nirmatrelvir/ritonavir plus midazolam, Reference=Midazolam. Midazolam is an index substrate for CYP3A4. For dabigatran, Test=nirmatrelvir/ritonavir plus dabigatran, Reference=Dabigatran. Dabigatran is an index substrate for P-gp. For rosuvastatin, Test=nirmatrelvir/ritonavir plus rosuvastatin, Reference=Rosuvastatin. Rosuvastatin is an index substrate for OATP1B1. 2 mg (1 dose) 300 mg/100 mg twice daily (9 doses) 10 368.33 (318.91, 425.41) 1430.02 (1204.54, 1697.71) Dabigatran 75 mg (1 dose) 300 mg/100 mg twice daily (4 doses) 24 233.06 (172.14, 315.54) 194.47 (155.29, 243.55) Rosuvastatin 10 mg (1 dose) 300 mg/100 mg twice daily (3 doses) 12 212.44 (174.31, 258.90) 131.18 (115.89, 148.48) In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes:

• Nirmatrelvir is a reversible and time-dependent inhibitor of CYP3A, but not an inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, or CYP2D6. Nirmatrelvir is an inducer of CYP2B6, 2C8, 2C9, and 3A4, but there is minimal risk for pharmacokinetic interactions arising from induction of these CYP enzymes at the proposed therapeutic dose.
• Ritonavir is a substrate of CYP2D6 and CYP3A. Ritonavir is an inducer of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, and CYP3A. Transporter Systems: Nirmatrelvir is an inhibitor of P-gp and OATP1B1. Nirmatrelvir is a substrate for P-gp, but not BCRP, MATE1, MATE2K, NTCP, OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, PEPT1, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, or OATP4C1.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Nirmatrelvir is a peptidomimetic inhibitor of the SARS-CoV-2 main protease (M pro ), also referred to as 3C-like protease (3CL pro ) or nonstructural protein 5 (nsp5) protease. Inhibition of SARS-CoV-2 M pro renders it incapable of processing the viral polyproteins pp1a and pp1ab, preventing viral replication. Nirmatrelvir inhibited the activity of recombinant SARS-CoV-2 M pro in a biochemical assay with a K i value of 3.1 nM and an IC 50 value of 19.2 nM. Nirmatrelvir was found to bind directly to the SARS-CoV-2 M pro active site by X-ray crystallography. Antiviral Activity Cell Culture Antiviral Activity Nirmatrelvir exhibited antiviral activity against SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020 isolate) infection of differentiated normal human bronchial epithelial (dNHBE) cells with EC 50 and EC 90 values of 62 nM (31 ng/mL) and 181 nM (90 ng/mL), respectively, after 3 days of drug exposure. The antiviral activity of nirmatrelvir against the Omicron sub-variants BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.11, XBB.1.5, EG.5, and JN.1 was assessed in Vero E6-TMPRSS2 cells in the presence of a P-gp inhibitor. Nirmatrelvir had a median EC 50 value of 88 nM (range: 39-146 nM) against the Omicron sub-variants, reflecting EC 50 value fold changes ≤1.8 relative to the USA-WA1/2020 isolate. In addition, the antiviral activity of nirmatrelvir against the SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu, and Omicron BA.1 variants was assessed in Vero E6 P-gp knockout cells. Nirmatrelvir had a median EC 50 value of 25 nM (range: 16-141 nM). The Beta variant was the least susceptible variant tested, with an EC 50 value fold change of 3.7 relative to USA-WA1/2020. The other variants had EC 50 value fold changes ≤1.1 relative to USA-WA1/2020. Clinical Antiviral Activity In clinical trial EPIC-HR, which enrolled subjects who were primarily infected with the SARS-CoV-2 Delta variant, PAXLOVID treatment was associated with a 0.83 log 10 copies/mL greater median decline in viral RNA shedding levels in nasopharyngeal samples through Day 5 (mITT1 analysis set, all treated subjects with onset of symptoms ≤5 days who at baseline did not receive nor were expected to receive COVID-19 therapeutic mAb treatment); similar results were observed in the mITT2 analysis set (all treated subjects with onset of symptoms ≤5 days). In the EPIC-SR trial, which included subjects who were infected with SARS-CoV-2 Delta (79%) or Omicron (19%) variants, PAXLOVID treatment was associated with a 1.05 log 10 copies/mL greater median decline in viral RNA shedding levels in nasopharyngeal samples through Day 5, with similar declines observed in subjects infected with Delta or Omicron variants. The degree of reduction in viral RNA levels relative to placebo following 5 days of PAXLOVID treatment was similar between unvaccinated high-risk subjects in EPIC-HR and vaccinated high-risk subjects in EPIC-SR. Antiviral Resistance In Cell Culture and Biochemical Assays SARS-CoV-2 M pro residues potentially associated with nirmatrelvir resistance have been identified using a variety of methods, including SARS-CoV-2 resistance selection, testing of recombinant SARS-CoV-2 viruses with M pro substitutions, and biochemical assays with recombinant SARS-CoV-2 M pro containing amino acid substitutions. Table 7 indicates M pro substitutions and combinations of M pro substitutions that have been observed in SARS-CoV-2 under nirmatrelvir selective pressure in cell culture. Individual M pro substitutions are listed regardless of whether they occurred alone or in combination with other M pro substitutions. Note that the M pro S301P and T304I substitutions overlap the P6 and P3 positions of the nsp5/nsp6 cleavage site located at the C-terminus of M pro . Substitutions at other M pro cleavage sites have not been associated with nirmatrelvir resistance in cell culture. The clinical significance of these substitutions is unknown. Abbreviation: ND=no data. Table 7: SARS-CoV-2 M pro Amino Acid Substitutions Selected by Nirmatrelvir in Cell Culture EC 50 value fold change ranges are shown in instances where multiple data points have been reported. Single Substitutions (EC 50 value fold change in cell culture) T21I (1.1-4.8), S46F (ND), L50F (1.2-4.2), P108S (ND), T135I (ND), F140L (4.1), S144A (2.2-5.3), C160F (2.1), E166A (3.3), E166V (25‑288), L167F (1.9-2.5), T169I (ND), H172Y (15), A173V (0.9-2.3), V186A (ND), R188G (ND), A191V (0.7-1.5), A193P (ND), P252L (5.9), S301P (ND), and T304I (1.4-5.5). ≥2 Substitutions (EC 50 value fold change in cell culture) T21I+S144A (9.4), T21I+E166V (83-250), T21I+A173V (3.1-8.9), T21I+T304I (3.0-7.9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5.9), T135I+T304I (3.8), F140L+A173V (10-17), H172Y+P252L (ND), A173V+T304I (5.8-20), T21I+L50F+A193P+S301P (29), T21I+S144A+T304I (11-28), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28-29), T21I+A173V+T304I (15-16), and L50F+F140L+L167F+T304I (43-55). Table 8 indicates M pro substitutions and combinations of M pro substitutions that have been found to reduce nirmatrelvir activity ≥3-fold (based on IC 50 or K i values) in biochemical assays using recombinant SARS-CoV-2 M pro . Note that these M pro substitutions were laboratory engineered and most were not observed in PAXLOVID-treated subjects in clinical trials. In addition, according to public sequence databases, most of these substitutions have not been observed in clinical isolates or have been observed but with global cumulative frequencies ≤0.002%. Thus, the clinical relevance of these substitutions is unclear. The following M pro substitutions and combinations of M pro substitutions emerged in cell culture in the presence of nirmatrelvir but conferred <3-fold reduced nirmatrelvir activity in biochemical assays: T21I, S46F, L50F, P108S, T135I, C160F, T169I, V186A, A191V, A193P, P252L, S301P, T304I, T21I+T304I, and L50F+T304I. Table 8: SARS-CoV-2 M pro Amino Acid Substitutions That Reduce Nirmatrelvir Activity ≥3-Fold in Biochemical Assays Single Substitutions (IC 50 /K i value fold change in biochemical assay) Y54A/C (3.0-25), F140A/L/S (1.2-230), G143S (3.6-148), S144A/F/G/M/W/Y (1.2-76), S144D/E/H/Q/T/V (81-480), S144K/L/P/R (1,165->5,319), H164N (1.9-6.7), M165D/F/G/T (5.7-51), M165H/K/P/R/W (>384), M165Y (3,838), E166A/G/K/L/Q (4.5-77), E166D/H/I/N/V/Y (143-708), E166R/V (>1,538-7,700), L167F (1.4-4.5), P168del (4.5-9.3), H172D/F/G/K/Q/Y (10-91), H172A/C/E/M/N/R/V/Y (114-858), H172I/L/S/T (1,172-6,740), A173S/V (4.1-52), R188G (38), Q189E/K (1.6-16), Q192A/C/D/E/F/G/H/I/K/L/P/R/S/T/V/W (5.0-61), Q192Y (>384), A260V (0.6-3.3), and V297A (3.0). ≥2 Substitutions (IC 50 /K i value fold change in biochemical assay) T21I+S144A (20), T21I+E166V (120-11,000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (100-4,500), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), S144A+T304I (28), E166V+L232R (5,700), P168del+A173V (170-536), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (52-180), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190), and T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). In Clinical Trials Treatment-emergent substitutions were evaluated among subjects in clinical trials EPIC-HR/SR with sequence data available at both baseline and post-baseline visits (n=907 PAXLOVID-treated subjects, n=946 placebo-treated subjects). SARS-CoV-2 M pro amino acid changes were classified as PAXLOVID treatment-emergent substitutions if they occurred at the same amino acid position in 3 or more PAXLOVID-treated subjects and were ≥2.5-fold more common in PAXLOVID-treated subjects than placebo-treated subjects. The following PAXLOVID treatment-emergent M pro substitutions were observed: T98I/R/del(n=4), E166V (n=3), and W207L/R/del (n=4). In biochemical assays, the T98I and W207L/R substitutions did not affect nirmatrelvir activity (K i value fold changes were 0.3 and 0.7/0.3, respectively), whereas the E166V substitution (which occurs at a M pro -nirmatrelvir contact residue) reduced nirmatrelvir activity 187-7,700-fold. Within the M pro cleavage sites, the following PAXLOVID treatment-emergent substitutions were observed: A5328S/V(n=7) and S6799A/P/Y (n=4). These cleavage site substitutions were not associated with the co-occurrence of any specific M pro substitutions. In a cell culture replicon assay, the A5328S/V and S6799A substitutions did not affect nirmatrelvir activity (EC 50 value fold changes were 0.3/0.2 and 0.7, respectively). None of the treatment-emergent substitutions listed above in M pro or M pro cleavage sites occurred in PAXLOVID-treated subjects who experienced hospitalization. Thus, the clinical significance of these substitutions is unknown. Viral RNA Rebound and Treatment-Emergent Substitutions EPIC-HR and EPIC-SR were not designed to evaluate COVID-19 rebound; exploratory analyses were conducted to assess the relationship between PAXLOVID use and rebound in viral RNA shedding levels. Post-treatment increases in SARS-CoV-2 RNA shedding levels in nasopharyngeal samples were observed on Day 10 and/or Day 14 in a subset of PAXLOVID and placebo recipients in EPIC-HR and EPIC-SR, irrespective of COVID-19 symptoms. The frequency of detection of post-treatment viral RNA rebound varied according to analysis parameters, but was generally similar among PAXLOVID and placebo recipients. A similar or smaller percentage of placebo recipients compared to PAXLOVID recipients had nasopharyngeal viral RNA results < lower limit of quantitation (LLOQ) at all study timepoints in both the treatment and post-treatment periods. In EPIC-HR, of 59 PAXLOVID-treated subjects identified with post-treatment viral RNA rebound and with available viral sequence data, treatment-emergent substitutions in M pro potentially reducing nirmatrelvir activity were detected in 2 (3%) subjects, including E166V in 1 subject and T304I in 1 subject. Both subjects had viral RNA shedding levels <LLOQ by Day 14. Post-treatment viral RNA rebound was not associated with the primary clinical outcome of COVID-19 related hospitalization or death from any cause through Day 28 following the single 5-day course of PAXLOVID treatment. The clinical relevance of post-treatment increases in viral RNA following PAXLOVID or placebo treatment is unknown. Cross-Resistance Cross-resistance is not expected between nirmatrelvir and remdesivir or any other anti-SARS-CoV-2 agents with different mechanisms of action (i.e., agents that are not M pro inhibitors).

The pharmacokinetics of nirmatrelvir/ritonavir were similar in healthy subjects and in subjects with mild-to-moderate COVID-19. Nirmatrelvir AUC increased in a less than dose proportional manner over a single dose range from 250 mg to 750 mg (0.83 to 2.5 times the approved recommended dose) and multiple dose range from 75 mg to 500 mg (0.25 to 1.67 times the approved recommended dose), when administered in combination with 100 mg ritonavir. Nirmatrelvir steady state was achieved on Day 2 following administration of the approved recommended dosage and the mean accumulation ratio was approximately 2-fold. The pharmacokinetic properties of nirmatrelvir/ritonavir are displayed in Table 3. Table 3: Pharmacokinetic Properties of Nirmatrelvir and Ritonavir in Healthy Subjects Nirmatrelvir (When Given With Ritonavir) Ritonavir Abbreviations: CL/F=apparent clearance; hr=hour; L/hr=liters per hour; T ½ =terminal elimination half-life; T max =the time to reach C max ; V z /F=apparent volume of distribution. Absorption T max (hr), median 3.00 Represents data after a single dose of 300 mg nirmatrelvir (2 × 150 mg tablet formulation) administered together with 100 mg ritonavir tablet in healthy subjects.

3.98 Food effect Test/reference (fed/fasted) ratios of adjusted geometric means (90% CI) AUC inf and C max for nirmatrelvir were 119.67 (108.75, 131.68) and 161.01 (139.05, 186.44), respectively. Following a single oral dose of nirmatrelvir 300 mg boosted ritonavir 100 mg at -12 hours, 0 hours and 12 hours, administered under fed (high fat and high calorie meal) or fasted conditions. Distribution % bound to human plasma proteins 69% 98–99% Blood-to-plasma ratio 0.60 0.14 Red blood cell to plasma ratio. V z /F (L), mean 104.7 300 mg nirmatrelvir (oral suspension formulation) co-administered with 100 mg ritonavir (tablet formulation) twice daily for 3 days. 112.4 Elimination Major route of elimination Renal elimination Hepatic metabolism Half-life (T ½ ) (hr), mean 6.05 6.15 Oral clearance (CL/F) (L/hr), mean 8.99 13.92 Metabolism Metabolic pathways Nirmatrelvir is a CYP3A substrate but when dosed with ritonavir, metabolic clearance is minimal. Major CYP3A, Minor CYP2D6 Excretion % drug-related material in feces 35.3% Determined by 19 F-NMR analysis following 300 mg nirmatrelvir oral suspension administered at 0 hr enhanced with 100 mg ritonavir at -12 hours, 0 hours, 12 hours, and 24 hours. 86.4% Determined by 14 C analysis following 600 mg 14 C-ritonavir oral solution (6 times the approved ritonavir dose). % of dose excreted as total (unchanged drug) in feces 27.5% 33.8% % drug-related material in urine 49.6% 11.3% % of dose excreted as total (unchanged drug) in urine 55.0% 3.5% The predicted Day 5 nirmatrelvir exposure parameters in adult subjects with mild-to-moderate COVID-19 who were treated with PAXLOVID in EPIC-HR are presented in Table 4. Table 4: Predicted Day 5 Nirmatrelvir Exposure Parameters Following Administration of Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg Twice Daily in Subjects with Mild-to-Moderate COVID-19 Pharmacokinetic Parameter (units) Data presented as geometric mean (10 th and 90 th percentile). Nirmatrelvir Based on 1,017 subjects with their post hoc PK parameters. Abbreviations: C max =predicted maximal concentration; C min =predicted minimal concentration (C trough ). C max (µg/mL) 3.29 (1.93, 5.40) AUC tau (µg*hr/mL) AUC tau =predicted area under the plasma concentration-time profile from time 0 to 12 hours for twice-daily dosing. 28.3 (12.5, 52.5) C min (µg/mL) 1.40 (0.48, 3.45) Effect of Food No clinically significant differences in the pharmacokinetics of nirmatrelvir were observed following administration of a high fat meal (800-1,000 calories; 50% fat) to healthy subjects. Specific Populations There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of nirmatrelvir based on age (18 to 86 years), sex, or race/ethnicity. Pediatric Patients The pharmacokinetics of nirmatrelvir/ritonavir in patients less than 18 years of age have not been established. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of nirmatrelvir in subjects with renal impairment following administration of a single oral dose of nirmatrelvir 100 mg (0.33 times the approved recommended dose) co-administered with ritonavir 100 mg were determined. Compared to healthy controls with no renal impairment, the C max and AUC of nirmatrelvir in subjects with mild renal impairment was 30% and 24% higher, in subjects with moderate renal impairment was 38% and 87% higher, and in subjects with severe renal impairment was 48% and 204% higher, respectively. The pharmacokinetics of nirmatrelvir in subjects with mild-to-moderate COVID-19 and severe renal impairment (eGFR<30 mL/min) either requiring intermittent hemodialysis (n=12) or not requiring hemodialysis (n=2) were evaluated after administration of 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir once on Day 1 followed by 150 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir once daily on Days 2-5 for a total of 5 doses. The administration of 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir once on Day 1 followed by 150 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir once daily on Days 2-5 in subjects with severe renal impairment, either requiring intermittent hemodialysis or not requiring hemodialysis resulted in comparable exposures on Day 1 and at steady-state (AUC 0-24 and C max ) compared to those observed in subjects with normal renal function receiving 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir twice daily for 5 days. During a 4-hour hemodialysis session, approximately 6.9% of nirmatrelvir dose was cleared through dialysis. Hemodialysis clearance was 1.83 L/h. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of nirmatrelvir were similar in patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment compared to healthy subjects following administration of a single oral dose of nirmatrelvir 100 mg (0.33 times the approved recommended dose) co-administered with ritonavir 100 mg. The impact of severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) on the pharmacokinetics of nirmatrelvir or ritonavir has not been studied. Clinical Drug Interaction Studies Table 5 describes the effect of other drugs on the C max and AUC of nirmatrelvir. Table 5: The Effect of Other Drugs on the Pharmacokinetic Parameters of Nirmatrelvir Co-administered Drug Dose (Schedule) N Percent Ratio (in combination with co-administered drug/alone) of Nirmatrelvir Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect=100 Co-administered Drug Nirmatrelvir/ Ritonavir C max AUC For carbamazepine, AUC=AUC inf ; for itraconazole, AUC=AUC tau . Abbreviations: AUC=area under the plasma concentration-time curve; AUC inf =area under the plasma concentration-time profile from time zero extrapolated to infinite time; AUC tau =area under the plasma concentration-time profile from time zero to time tau (τ), the dosing interval. CI=confidence interval; C max =observed maximum plasma concentrations. Carbamazepine Carbamazepine titrated up to 300 mg twice daily on Day 8 through Day 15 (e.g., 100 mg twice daily on Day 1 through Day 3 and 200 mg twice daily on Day 4 through Day 7). 300 mg twice daily (16 doses) 300 mg/100 mg once daily (2 doses) 10 56.82 (47.04, 68.62) 44.50 (33.77, 58.65) Itraconazole 200 mg once daily (8 doses) 300 mg/100 mg twice daily (5 doses) 11 118.57 (112.50, 124.97) 138.82 (129.25, 149.11) Table 6 describes the effect of nirmatrelvir/ritonavir on the C max and AUC inf of other drugs. Table 6: Effect of Nirmatrelvir/Ritonavir on Pharmacokinetics of Other Drugs Co-administered Drug Dose (Schedule) N Percent Ratio of Test/Reference of Geometric Means (90% CI); No Effect=100 Co-administered Drug Nirmatrelvir/ Ritonavir C max AUC inf Abbreviations: AUC inf =area under the plasma concentration-time curve from time zero extrapolated to infinite time; CI=confidence interval; C max =observed maximum plasma concentrations; CYP3A4=cytochrome P450 3A4; OATP1B1=organic anion transporter polypeptide 1B1; P-gp=p-glycoprotein. Midazolam For midazolam, Test=nirmatrelvir/ritonavir plus midazolam, Reference=Midazolam. Midazolam is an index substrate for CYP3A4. For dabigatran, Test=nirmatrelvir/ritonavir plus dabigatran, Reference=Dabigatran. Dabigatran is an index substrate for P-gp. For rosuvastatin, Test=nirmatrelvir/ritonavir plus rosuvastatin, Reference=Rosuvastatin. Rosuvastatin is an index substrate for OATP1B1. 2 mg (1 dose) 300 mg/100 mg twice daily (9 doses) 10 368.33 (318.91, 425.41) 1430.02 (1204.54, 1697.71) Dabigatran 75 mg (1 dose) 300 mg/100 mg twice daily (4 doses) 24 233.06 (172.14, 315.54) 194.47 (155.29, 243.55) Rosuvastatin 10 mg (1 dose) 300 mg/100 mg twice daily (3 doses) 12 212.44 (174.31, 258.90) 131.18 (115.89, 148.48) In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes:

• Nirmatrelvir is a reversible and time-dependent inhibitor of CYP3A, but not an inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, or CYP2D6. Nirmatrelvir is an inducer of CYP2B6, 2C8, 2C9, and 3A4, but there is minimal risk for pharmacokinetic interactions arising from induction of these CYP enzymes at the proposed therapeutic dose.
• Ritonavir is a substrate of CYP2D6 and CYP3A. Ritonavir is an inducer of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, and CYP3A. Transporter Systems: Nirmatrelvir is an inhibitor of P-gp and OATP1B1. Nirmatrelvir is a substrate for P-gp, but not BCRP, MATE1, MATE2K, NTCP, OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, PEPT1, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, or OATP4C1.