نیروگاستات

OGSIVEO برای بیماران بزرگسال مبتلا به تومورهای دزموئید در حال پیشرفت که نیاز به درمان سیستمیک دارند نشان داده شده است. OGSIVEO یک مهارکننده گاما سکرتاز است که برای بیماران بزرگسال مبتلا به تومورهای دسموئید در حال پیشرفت که نیاز به درمان سیستمیک دارند، تجویز می شود. (1)

دوز توصیه شده 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول است. (2.1) برای تغییرات دوز به دلیل عوارض جانبی به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده OGSIVEO 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است. OGSIVEO ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. به بیماران آموزش دهید که قرص های OGSIVEO را به طور کامل قورت دهند و قبل از بلع، نشکنند، له نشوند یا نجوند. اگر بیمار استفراغ کرد یا یک دوز را فراموش کرد، به بیمار دستور دهید که دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کند.

2.2 اصلاحات در مورد عوارض جانبی اصلاحات دوز توصیه شده برای OGSIVEO برای واکنش های جانبی شدید انتخاب شده در جدول 1 خلاصه شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. برای سایر واکنش‌های جانبی شدید، واکنش‌های جانبی تهدیدکننده حیات، یا واکنش‌های نامطلوب غیرقابل تحمل مداوم درجه 2، دارو را تا زمانی که به درجه ≤ 1 یا سطح پایه کاهش یابد، متوقف کنید. فقط با دوز 100 میلی گرم دو بار در روز پس از در نظر گرفتن فواید بالقوه و احتمال عود واکنش نامطلوب، مجدداً شروع کنید. برای عود واکنش های جانبی شدید یا تهدید کننده زندگی پس از مصرف مجدد با دوز کاهش یافته، OGSIVEO را برای همیشه قطع کنید. جدول 1. تغییرات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی شدت واکنش های جانبی OGSIVEO اصلاحات دوز OGSIVEO تداوم اسهال برای ≥ 3 روز علیرغم حداکثر درمان دارویی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجات 3 یا 4 OGSIVEO یا OGSIVEO را تا زمان رفع شدن ≤ خودداری کنید. 100 میلی گرم دو بار در روز. افزایش ALT یا AST [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] درجه 2 (≥ 3 تا 5 × ULN) OGSIVEO را تا زمانی که ALT، AST، یا هر دو به کمتر از 3 × ULN یا خط پایه کاهش یابند، متوقف کنید، سپس با دوز 100 میلی گرم مجدداً شروع کنید. درجه 3 یا 4 (> 5 × ULN) برای همیشه قطع شود. هیپوفسفاتمی به مدت ≥ 3 روز با وجود حداکثر درمان جایگزین ادامه دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] درجات 3 یا 4 OGSIVEO را تا زمانی که به درجه ≤ 1 یا سطح پایه برطرف شود متوقف کنید، سپس با دوز 100 میلی گرم دو بار در روز شروع مجدد کنید. هیپوکالمی علیرغم حداکثر درمان جایگزین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] درجات 3 یا 4 OGSIVEO را تا زمانی که به درجه ≤ 1 یا سطح پایه برطرف شود خودداری کنید، سپس با دوز 100 میلی گرم دو بار در روز شروع مجدد کنید. آنافیلاکسی یا سایر واکنش های حساسیت شدید دیگر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4 برای همیشه قطع شود.

قرص‌های 100 میلی‌گرمی گرد، نارنجی روشن، روکش‌شده با فیلم و با علامت «100» در یک صورت هستند. هر قرص 100 میلی گرمی حاوی 100 میلی گرم نیروگاستات است. قرص های 150 میلی گرمی بیضی شکل، نارنجی زرد، روکش شده و با علامت "150" در یک صورت هستند. هر قرص 150 میلی گرمی حاوی 150 میلی گرم نیروگاستات است. قرص: 100 میلی گرم و 150 میلی گرم. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اسهال: اسهال شدید ممکن است رخ دهد. برای اسهال درجه 3-4 کنترل و دوز را تغییر دهید. (5.1) سمیت تخمدان: عملکرد تولید مثل و باروری زنان ممکن است مختل شود. قبل از درمان به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر احتمالی توصیه کنید و به طور معمول نظارت کنید. (5.2) سمیت کبدی: افزایش AST و ALT ممکن است رخ دهد. AST و ALT را به طور منظم کنترل کنید و دوز را مطابق توصیه تغییر دهید. (5.3) سرطان های پوست غیر ملانوما: قبل از شروع OGSIVEO و به طور معمول در طول درمان معاینه پوستی انجام دهید. (5.4) ناهنجاری های الکترولیت: فسفات و پتاسیم را به طور منظم کنترل کنید و دوز را مطابق توصیه تغییر دهید. (5.5) واکنش‌های حساسیت مفرط: علائم و نشانه‌های حساسیت مفرط را پایش کنید. OGSIVEO را بر اساس شدت قطع یا برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.6) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران بالقوه باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.7، 8.1، 8.3)

5.1 اسهال اسهال، گاهی اوقات شدید، می تواند در بیماران تحت درمان با OGSIVEO رخ دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در DeFi، اسهال در 84٪ از بیماران تحت درمان با OGSIVEO رخ داد و شامل حوادث درجه 3 در 16٪ از بیماران بود. زمان متوسط ​​تا اولین رویداد اسهال برای بیماران تحت درمان با OGSIVEO 9 روز (محدوده: 2 تا 434 روز) بود. بیماران را تحت نظر بگیرید و استفاده از داروهای ضد اسهال را مدیریت کنید. دوز را مطابق توصیه شده تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. 5. 2 سمیت تخمدان عملکرد تولید مثل و باروری زنان ممکن است در بیماران تحت درمان با OGSIVEO مختل شود. تأثیر بر باروری ممکن است به عواملی از جمله مدت درمان و وضعیت عملکرد غدد جنسی در زمان درمان بستگی داشته باشد. اثرات طولانی مدت OGSIVEO بر باروری ثابت نشده است. قبل از شروع درمان با OGSIVEO در مورد خطرات احتمالی سمیت تخمدانی به بیماران توصیه کنید [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.3)]. بیماران را از نظر تغییرات منظم چرخه قاعدگی یا بروز علائم کمبود استروژن، از جمله گرگرفتگی، تعریق شبانه و خشکی واژن، تحت نظر بگیرید. 5. 3 افزایش ALT یا AST سمیت کبدی به ترتیب در 30% و 33% از بیمارانی که OGSIVEO را در DeFi دریافت کردند، رخ داد. افزایش درجه 3 ALT یا AST (> 5 × ULN) به ترتیب در 6٪ و 2.9٪ از بیماران رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. آزمایشات عملکرد کبد را به طور منظم کنترل کنید و دوز را مطابق توصیه شده تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. 5. 4 سرطان پوست غیر ملانوما سرطان های جدید پوست غیر ملانومایی می توانند در بیماران تحت درمان با OGSIVEO ایجاد شوند. در DeFi، کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی و کارسینوم سلول بازال به ترتیب در 2.9٪ و 1.4٪ از بیماران رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ارزیابی های پوستی را قبل از شروع OGSIVEO و به طور معمول در طول درمان انجام دهید. 5. 5 ناهنجاری های الکترولیت اختلالات الکترولیتی می تواند در بیماران تحت درمان با OGSIVEO رخ دهد. در DeFi، این موارد شامل کاهش فسفات (65٪) و کاهش پتاسیم (22٪) بود. فسفات کمتر از 2 میلی گرم در دسی لیتر در 20 درصد از بیمارانی که OGSIVEO دریافت کردند، رخ داد. درجه 3 کاهش پتاسیم در 1.4٪ از بیماران رخ داد [به واکنش های نامطلوب A (6.1) مراجعه کنید]. سطح فسفات و پتاسیم را به طور منظم کنترل کنید و در صورت لزوم مکمل‌ها را مصرف کنید. دوز را مطابق توصیه شده تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.6 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت مفرط، از جمله واکنش های حساسیت شدید، با استفاده از OGSIVEO پس از بازاریابی گزارش شده است. در طول درمان با OGSIVEO، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های حساسیت مفرط تحت نظر بگیرید و طبق علائم بالینی آن را مدیریت کنید. بسته به شدت، دوز را قطع کنید یا به طور دائم OGSIVEO را قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. 5. 7 سمیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، OGSIVEO می تواند در هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود. تجویز خوراکی nirogacestat به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به مسمومیت جنینی- جنینی و مرگ در مواجهه مادر کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان با دوز توصیه شده 150 میلی گرم دو بار در روز شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان و مردان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با OGSIVEO و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

مهارکننده های CYP3A قوی یا متوسط: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1) القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1) عوامل کاهش دهنده اسید معده: از مصرف همزمان با مهارکننده های پمپ پروتون و آنتاگونیست های گیرنده H2 خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان خودداری کرد، تجویز OGSIVEO را می توان با آنتی اسیدها تند کرد. (7.1)

7.1 اثرات سایر داروها بر OGSIVEO جدول 4. اثرات سایر داروها بر OGSIVEO مهارکننده‌های CYP3A قوی یا متوسط ​​پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان OGSIVEO با مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A از جمله گریپ فروت. اثر بالینی Nirogacestat یک سوبسترای CYP3A است. مهارکننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A قرار گرفتن در معرض نیروگاستات را افزایش می دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی OGSIVEO را افزایش دهد. القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان OGSIVEO با القا کننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​خودداری کنید. اثر بالینی Nirogacestat یک سوبسترای CYP3A است. القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A باعث کاهش قرار گرفتن در معرض nirogacestat سرم [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی OGSIVEO را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت عوامل کاهش دهنده اسید معده از مصرف همزمان با مهارکننده های پمپ پروتون و مسدود کننده های H2 خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان خودداری کرد، OGSIVEO را می توان با آنتی اسیدها تطبیق داد (به عنوان مثال، OGSIVEO را 2 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از مصرف آنتی اسید تجویز کنید). اثر بالینی Nirogacestat در pH ≥ 6 کم محلول است. عوامل کاهنده اسید معده ممکن است قرار گرفتن در معرض nirogacestat سرم را کاهش دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی OGSIVEO را کاهش دهد.

7.2 اثرات OGSIVEO بر سایر داروها جدول 5. اثرات OGSIVEO بر سایر داروها پیشگیری یا مدیریت برخی از سوبستراهای CYP3AS از مصرف همزمان با بسترهای CYP3A در جایی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، خودداری کنید. اثر بالینی Nirogacestat قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. برخی از سوبستراهای CYP2C19 پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان با OGSIVEO خودداری کنید، زیرا کاهش غلظت سوبستراهای CYP2C19 ممکن است منجر به کاهش قابل توجهی در کارایی بستر CYP2C19 شود، مگر اینکه در اطلاعات تجویز برای بستر CYP2C19 توصیه دیگری شود. اثر بالینی Nirogacestat قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP2C19 را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است کارایی این بسترها را کاهش دهد.

به دلیل سطح بالای اتصال پروتئین، انتظار نمی رود OGSIVEO قابل دیالیز باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، OGSIVEO می‌تواند باعث آسیب جنین یا از دست دادن بارداری در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. تجویز خوراکی nirogacestat به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به سمیت جنین-جنین و مرگ جنین-جنین در مواجهه مادری کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان با دوز توصیه شده 150 میلی گرم دو بار در روز شد [به داده ها مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از OGSIVEO در زنان باردار وجود ندارد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها داده های حیوانی تجویز خوراکی روزانه nirogacestat به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به کاهش وزن بدن جنین، کاهش قبل و بعد از لانه گزینی و ادم زیر جلدی جنین در دوزهای ≥ 20 mg/kg/day (تقریباً 0.85 برابر دوز منحنی توصیه شده در روز بر اساس مساحت 150 میلی گرم) شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود نیروگاستات یا متابولیت های آن در شیر انسان یا اثرات نیروگاستات بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با OGSIVEO و تا 1 هفته پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری OGSIVEO هنگام تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود (به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با OGSIVEO و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. OGSIVEO می تواند بر عملکرد تخمدان و رشد فولیکول تخمدان تأثیر بگذارد و بنابراین ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد. اضافه کردن یک روش مانع برای زنان با استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی توصیه می شود. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با OGSIVEO و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، OGSIVEO می تواند باروری زنان و مردان را مختل کند. نشان داده شده است که OGSIVEO با فولیکولوژنز و اسپرماتوژنز در مطالعات غیر بالینی تداخل دارد که منجر به تغییراتی می شود که شامل آتروفی تخمدان می شود [به سم شناسی غیر کلینیکی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی OGSIVEO در بیماران اطفال ثابت نشده است. اختلال اپی فیزیال که به صورت گشاد شدن صفحه رشد اپی فیزیال ظاهر می شود، در بیماران کودکان با صفحات رشد باز تحت درمان با OGSIVEO گزارش شده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل بیماران تحت درمان با OGSIVEO در مطالعه DeFi، 3 (4٪) 65 سال و بالاتر و هیچ کدام 75 سال و بالاتر نبودند. مطالعات بالینی OGSIVEO شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، OGSIVEO می‌تواند باعث آسیب جنین یا از دست دادن بارداری در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به Clinical Pharmacology (12.1) مراجعه کنید. تجویز خوراکی nirogacestat به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به سمیت جنین-جنین و مرگ جنین-جنین در مواجهه مادری کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان با دوز توصیه شده 150 میلی گرم دو بار در روز شد [به داده ها مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از OGSIVEO در زنان باردار وجود ندارد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها داده های حیوانی تجویز خوراکی روزانه nirogacestat به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به کاهش وزن بدن جنین، کاهش قبل و بعد از لانه گزینی و ادم زیر جلدی جنین در دوزهای ≥ 20 mg/kg/day (تقریباً 0.85 برابر دوز منحنی توصیه شده در روز بر اساس مساحت 150 میلی گرم) شد.

ایمنی و اثربخشی OGSIVEO در بیماران اطفال ثابت نشده است. اختلال اپی فیزیال که به صورت گشاد شدن صفحه رشد اپی فیزیال ظاهر می شود، در بیماران کودکان با صفحات رشد باز تحت درمان با OGSIVEO گزارش شده است.

از تعداد کل بیماران تحت درمان با OGSIVEO در مطالعه DeFi، 3 (4٪) 65 سال و بالاتر و هیچ کدام 75 سال و بالاتر نبودند. مطالعات بالینی OGSIVEO شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

قرص خوراکی OGSIVEO حاوی nirogacestat (به عنوان nirogacestat hydrobromide)، یک مهارکننده گاما (ɣ) ترشحات است. نیروگاستات هیدروبرومید از نظر شیمیایی به عنوان (S)-2-(((S)-6،8-دیفلوئورو-1،2،3،4-تتراهیدرونفتالن-2-ایل) آمینو)-N-(1-(2-متیل-1-(نئوپنتیل آمینو)پروپان-2-یل)-1H-ایمیدازولوپنازول آمید-4 شناخته می شود. فرمول تجربی C 27 H 43 Br 2 F 2 N 5 O و وزن مولکولی 651.48 گرم بر مول است. Nirogacestat hydrobromide یک پودر سفید تا مایل به سفید با حلالیت آبی 11.4 میلی گرم در میلی لیتر و pH 4.4 در آب در دمای 25 درجه سانتیگراد است. Nirogacestat dihydrobromide در pH پایین بسیار محلول است، با این حال حلالیت به طور قابل توجهی در pH> 6.0 کاهش می یابد. این مولکول دارای pKa 5.77 و 7.13 است. فرمول ساختاری نیروگاستات هیدروبرومید به این صورت است: قرص‌های OGSIVEO (نیروگاستات) قرص‌هایی با رهش فوری (IR)، روکش‌شده با فیلم هستند که برای تجویز خوراکی در نظر گرفته شده‌اند. هر قرص 100 میلی گرمی حاوی 100 میلی گرم نیروگاستات به صورت 133.050 میلی گرم نیروگاستات هیدروبرومید است. قرص OGSIVEO 100 میلی گرمی گرد، دو محدب با قطر تقریبی 10 میلی متر است. آنها با روکش فیلم، به رنگ نارنجی روشن، و با علامت "100" در یک صورت و ساده در چهره دیگر برجسته شده اند. هر قرص 150 میلی گرمی حاوی 150 میلی گرم نیروگاستات به عنوان 199.574 میلی گرم نیروگاستات هیدروبرومید است. قرص OGSIVEO 150 میلی گرمی بیضی شکل، دو محدب با ابعاد تقریبی 8.5 × 17.5 میلی متر است. آنها با روکش فیلم، به رنگ نارنجی زرد، و با علامت "150" در یک صورت و ساده در صورت دیگر برجسته شده اند. قرص OGSIVEO حاوی مواد غیرفعال زیر است: لاکتوز مونوهیدرات، منیزیم استئارات، سلولز میکروکریستالی و سدیم نشاسته گلیکولات نوع A. قرص ها با پوشش فیلم نارنجی Opadry ® QX متشکل از مواد زیر تکمیل می شوند: FD&C زرد شماره 6 / غروب آفتاب زرد FCF دریاچه آلومینیومی، گلیسرول مونوکاپریلوکاپرات نوع 1/مونو/دی گلیسیرید، اکسید آهن زرد، کوپلیمر پیوند پلی وینیل الکل ماکروگل (PEG)، پلی وینیل الکل – تا حدی هیدرولیز شده، تالک و دی اکسید تیتانیوم. فرمول ساختاری نیروگاستات هیدروبرومید به صورت زیر است: قرص خوراکی OGSIVEO حاوی nirogacestat (به عنوان nirogacestat hydrobromide)، یک مهارکننده گاما (ɣ) ترشحات است. نیروگاستات هیدروبرومید از نظر شیمیایی به عنوان (S)-2-(((S)-6،8-دیفلوئورو-1،2،3،4-تتراهیدرونفتالن-2-ایل) آمینو)-N-(1-(2-متیل-1-(نئوپنتیل آمینو)پروپان-2-یل)-1H-ایمیدازولوپنازول آمید-4 شناخته می شود. فرمول تجربی C27H43Br2F2N5O و وزن مولکولی 651.48 گرم بر مول است. Nirogacestat hydrobromide پودری سفید تا مایل به سفید با حلالیت آبی 11.4 میلی گرم در میلی لیتر و pH 4.4 در آب با دمای 25 درجه سانتیگراد است. Nirogacestat dihydrobromide در pH پایین بسیار محلول است، با این حال حلالیت به طور قابل توجهی در pH> 6.0 کاهش می یابد. این مولکول دارای pKa 5.77 و 7.13 است.

12.1 مکانیسم اثر Nirogacestat یک مهارکننده گاما سکرتاز است که فعال شدن پروتئولیتیک گیرنده Notch را مسدود می کند. هنگامی که Notch تنظیم نمی شود، می تواند مسیرهایی را فعال کند که به رشد تومور کمک می کنند.

12.2 روابط فارماکودینامیک قرار گرفتن در معرض و پاسخ قرار گرفتن در معرض بیشتر nirogacestat با افزایش خطر کاهش درجه 3 فسفات همراه است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده، افزایش میانگین در فاصله QTc > 20 میلی ثانیه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک Nirogacestat در بیماران مبتلا به تومورهای دسموئید در جدول 6 خلاصه شده است. جدول 6. پارامترهای فارماکوکینتیک و ویژگی‌های نیروگاستات اطلاعات عمومی قرار گرفتن در معرض حالت پایدار [میانگین (%CV)] C max 508 (62) ng/mL AUC 0- tau 3370 (58) ng∙h/mL زمان رسیدن به حالت پایدار، حداکثر حدود 1/6 روز (1.3، 4.6) جذب T max [میانگین (حداقل، حداکثر)] 1.5 (0.5، 6.5) ساعت فراهمی زیستی مطلق 19٪ اثر غذا [GMR٪ نرمال شده با دوز (90٪ CI)] C حداکثر 93 % (55%, 166%) AUC 114% (76%, 171%) توزیع اتصال به پروتئین سرم 99.6% اتصال به پروتئین* آلبومین سرم سرم انسانی 94.6% α-1 اسید گلیکوپروتئین 97.9% حجم ظاهری توزیع (Vz/F3) (Vz/F) پاکسازی سیستمیک ظاهری (CL/F) [میانگین (%CV)] 45 (58) L/hr نیمه عمر حذف نهایی (t1/2) [میانگین (%CV)] 23 (37) ساعت متابولیسم مسیر اولیه N-دآلکیلاسیون از طریق CYP3A4 (85%) مسیرهای ثانویه متابولیسم توسط CYP2C9، 2C19 و 2D6 دفع مدفوع 38% ادرار 17% (کمتر از 1% بدون تغییر) هوای منقضی شده 9.7% * مقادیر اتصال پروتئین منعکس کننده نتایج حاصل از سنجش جداگانه است. اختصارات: AUC 0-tau = مساحت زیر منحنی غلظت زمان تا فاصله دوز. C max = حداکثر غلظت پلاسما. T max = زمان رسیدن به C max ; GMR = نسبت متوسط هندسی جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک nirogacestat بر اساس سن (18 تا 80 سال)، جنس، نژاد (آسیایی 2.1٪، سیاهپوستان یا آفریقایی آمریکایی 26٪، و سفید 66٪)، یا خفیف یا متوسط اختلال کلیوی مشاهده نشد (GF4R1≥ میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). بیماران مبتلا به نارسایی کبدی میانگین AUC تا 16% افزایش و میانگین Cmax تا 39% در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B یا NCI-ODWG گروه C) تا 39% کاهش یافت. اثر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک نیروگاستات ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل مهارکننده‌های قوی و متوسط ​​CYP3A: پس از مصرف همزمان یک دوز OGSIVEO (100 میلی گرم) با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A) Nirogacestat C max 2.5 برابر و AUC 8.2 برابر افزایش یافت. پیش بینی می شود که AUC Nirogacestat به دنبال مصرف همزمان OGSIVEO 150 میلی گرم در روز با ایتراکونازول، کتوکونازول و کلاریترومایسین (مهارکننده های قوی CYP3A) به ترتیب 6.3، 5.2 و 3.5 برابر افزایش می یابد. پیش بینی می شود که AUC Nirogacestat به دنبال مصرف همزمان OGSIVEO 150 میلی گرم در روز با اریترومایسین (مهارکننده متوسط ​​CYP3A) و فلوکونازول (مهارکننده متوسط ​​CYP3A) به ترتیب 2.7 و 3.2 برابر افزایش یابد. القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A: پیش بینی می شود که AUC نیروگاستات به دنبال مصرف همزمان OGSIVEO 150 میلی گرم در روز با ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A) به 85 درصد کاهش یابد. پیش بینی می شود که AUC نیروگاستات به دنبال مصرف همزمان OGSIVEO 150 میلی گرم در روز با افاویرنز (القاء کننده CYP3A متوسط) به 67 درصد کاهش یابد. سوبستراهای CYP3A: پیش‌بینی می‌شود که میدازولام (سوبسترای CYP3A) C max 1.8 برابر و AUC تا 2.1 برابر پس از مصرف همزمان OGSIVEO 150 میلی‌گرم در روز افزایش یابد. بسترهای CYP2C19: تجویز همزمان OGSIVEO 150 میلی گرم BID با دارویی که سوبسترای حساس CYP2C19 است، غلظت پلاسمایی این سوبستراها را کاهش می دهد. عوامل کاهش دهنده اسید معده: انتظار می رود مصرف همزمان مهارکننده های پمپ پروتون (مانند امپرازول)، آنتاگونیست های گیرنده هیستامین نوع 2 (H2) (مانند فاموتیدین)، یا آنتی اسیدها (مانند کلسیم) باعث کاهش غلظت نیروگاستات شود. سایر فرش‌ها: هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک nirogacestat در صورت استفاده همزمان با سایمتیدین (مهارکننده ضعیف CYP3A) پیش‌بینی نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک دابیگاتران (سوبسترای P-gp) هنگام تجویز همزمان با نیروگاستات مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر در صورت استفاده همزمان با نیروگاستات پیش بینی نشد: روزیگلیتازون (سوبسترای CYP2C8) یا اس-وارفارین (سوبسترای CYP2C9). مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP450: Nirogacestat CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، و 2D6 را مهار نمی کند. Nirogacestat CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C19 را القا می کند، اما CYP1A2 را القا نمی کند. سیستم های انتقال دهنده: Nirogacestat یک بستر P-gp است، اما نه از BCRP، OATP1B1، یا OATP1B3. Nirogacestat P-gp را مهار می کند، اما BCRP، MATE1، MATE2-K، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT2 و OAT3 را مهار نمی کند.

Nirogacestat یک مهارکننده گاما سکرتاز است که از فعال شدن پروتئولیتیک گیرنده Notch جلوگیری می کند. هنگامی که Notch تنظیم نمی شود، می تواند مسیرهایی را فعال کند که به رشد تومور کمک می کنند.

روابط مواجهه-پاسخ قرار گرفتن در معرض بیشتر نیروگاستات با افزایش خطر کاهش درجه 3 فسفات همراه است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده، افزایش میانگین در فاصله QTc > 20 میلی ثانیه مشاهده نشد.

پارامترهای فارماکوکینتیک نیروگاستات در بیماران مبتلا به تومورهای دسموئید در جدول 6 خلاصه شده است. جدول 6. پارامترهای فارماکوکینتیک و ویژگی‌های نیروگاستات اطلاعات عمومی قرار گرفتن در معرض حالت پایدار [میانگین (%CV)] C max 508 (62) ng/mL AUC 0- tau 3370 (58) ng∙h/mL زمان رسیدن به حالت پایدار، حداکثر حدود 1/6 روز (1.3، 4.6) جذب T max [میانگین (حداقل، حداکثر)] 1.5 (0.5، 6.5) ساعت فراهمی زیستی مطلق 19٪ اثر غذا [GMR٪ نرمال شده با دوز (90٪ CI)] C حداکثر 93 % (55%, 166%) AUC 114% (76%, 171%) توزیع اتصال به پروتئین سرم 99.6% اتصال به پروتئین* آلبومین سرم سرم انسانی 94.6% α-1 اسید گلیکوپروتئین 97.9% حجم ظاهری توزیع (Vz/F3) (Vz/F) پاکسازی سیستمیک ظاهری (CL/F) [میانگین (%CV)] 45 (58) L/hr نیمه عمر حذف نهایی (t1/2) [میانگین (%CV)] 23 (37) ساعت متابولیسم مسیر اولیه N-دآلکیلاسیون از طریق CYP3A4 (85%) مسیرهای ثانویه متابولیسم توسط CYP2C9، 2C19 و 2D6 دفع مدفوع 38% ادرار 17% (کمتر از 1% بدون تغییر) هوای منقضی شده 9.7% * مقادیر اتصال پروتئین منعکس کننده نتایج حاصل از سنجش جداگانه است. اختصارات: AUC 0-tau = مساحت زیر منحنی غلظت زمان تا فاصله دوز. C max = حداکثر غلظت پلاسما. T max = زمان رسیدن به C max ; GMR = نسبت متوسط هندسی جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک nirogacestat بر اساس سن (18 تا 80 سال)، جنس، نژاد (آسیایی 2.1٪، سیاهپوستان یا آفریقایی آمریکایی 26٪، و سفید 66٪)، یا خفیف یا متوسط اختلال کلیوی مشاهده نشد (GF4R1≥ میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). بیماران مبتلا به نارسایی کبدی میانگین AUC تا 16% افزایش و میانگین Cmax تا 39% در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B یا NCI-ODWG گروه C) تا 39% کاهش یافت. اثر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک نیروگاستات ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل مهارکننده‌های قوی و متوسط ​​CYP3A: پس از مصرف همزمان یک دوز OGSIVEO (100 میلی گرم) با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A) Nirogacestat C max 2.5 برابر و AUC 8.2 برابر افزایش یافت. پیش بینی می شود که AUC Nirogacestat به دنبال مصرف همزمان OGSIVEO 150 میلی گرم در روز با ایتراکونازول، کتوکونازول و کلاریترومایسین (مهارکننده های قوی CYP3A) به ترتیب 6.3، 5.2 و 3.5 برابر افزایش می یابد. پیش بینی می شود که AUC Nirogacestat به دنبال مصرف همزمان OGSIVEO 150 میلی گرم در روز با اریترومایسین (مهارکننده متوسط ​​CYP3A) و فلوکونازول (مهارکننده متوسط ​​CYP3A) به ترتیب 2.7 و 3.2 برابر افزایش یابد. القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A: پیش بینی می شود که AUC نیروگاستات به دنبال مصرف همزمان OGSIVEO 150 میلی گرم در روز با ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A) به 85 درصد کاهش یابد. پیش بینی می شود که AUC نیروگاستات به دنبال مصرف همزمان OGSIVEO 150 میلی گرم در روز با افاویرنز (القاء کننده CYP3A متوسط) به 67 درصد کاهش یابد. سوبستراهای CYP3A: پیش‌بینی می‌شود که میدازولام (سوبسترای CYP3A) C max 1.8 برابر و AUC تا 2.1 برابر پس از مصرف همزمان OGSIVEO 150 میلی‌گرم در روز افزایش یابد. بسترهای CYP2C19: تجویز همزمان OGSIVEO 150 میلی گرم BID با دارویی که سوبسترای حساس CYP2C19 است، غلظت پلاسمایی این سوبستراها را کاهش می دهد. عوامل کاهش دهنده اسید معده: انتظار می رود مصرف همزمان مهارکننده های پمپ پروتون (مانند امپرازول)، آنتاگونیست های گیرنده هیستامین نوع 2 (H2) (مانند فاموتیدین)، یا آنتی اسیدها (مانند کلسیم) باعث کاهش غلظت نیروگاستات شود. سایر فرش‌ها: هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک nirogacestat در صورت استفاده همزمان با سایمتیدین (مهارکننده ضعیف CYP3A) پیش‌بینی نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک دابیگاتران (سوبسترای P-gp) هنگام تجویز همزمان با نیروگاستات مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر در صورت استفاده همزمان با نیروگاستات پیش بینی نشد: روزیگلیتازون (سوبسترای CYP2C8) یا اس-وارفارین (سوبسترای CYP2C9). مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP450: Nirogacestat CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، و 2D6 را مهار نمی کند. Nirogacestat CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C19 را القا می کند، اما CYP1A2 را القا نمی کند. سیستم های انتقال دهنده: Nirogacestat یک بستر P-gp است، اما نه از BCRP، OATP1B1، یا OATP1B3. Nirogacestat P-gp را مهار می کند، اما BCRP، MATE1، MATE2-K، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT2 و OAT3 را مهار نمی کند.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری در یک مطالعه سرطان زایی 6 ماهه، موش های تراریخته rasH2 تا 100 میلی گرم/کیلوگرم در روز نیروگاستات خوراکی دریافت کردند که منجر به متوسط ​​سطح قرار گرفتن در معرض (AUC) کمتر از میزان مواجهه با دوز توصیه شده 150 میلی گرم در انسان شد. هیچ یافته نئوپلاستیک معنی داری از نظر آماری رخ نداد. پتانسیل سرطان‌زایی نیروگاستات در موش‌ها ارزیابی نشده است. جهش زایی Nirogacestat در یک سنجش جهش معکوس باکتریایی (Ames) جهش زا نبود و در یک آزمایش انحراف کروموزوم آزمایشگاهی در لنفوسیت های انسانی یا مطالعه میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی در شرایط in vivo، کلاستوژنیک نبود. اختلال باروری Nirogacestat منجر به کاهش باروری در هنگام تجویز در دوزهای ≥ 5 mg/kg/day (تقریباً 0.16 برابر دوز توصیه شده 150 میلی گرم دو بار در روز بر اساس سطح بدن (BSA) و کمبود باروری در موش های صحرایی نر و ماده در دوزهای 4 به نر شد. mg/kg/day (تقریباً 1.3 برابر دوز توصیه شده 150 میلی گرم دو بار در روز). در BSA). یافته‌های نامطلوب در موش‌ها شامل آتروفی تخمدان، کاهش وزن بیضه‌ها و کاهش غلظت و تحرک اسپرم بود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. اسهال به بیماران توصیه کنید که OGSIVEO می تواند باعث اسهال شود، که ممکن است شدید باشد، و برای اسهال مداوم که به مراقبت های حمایتی پاسخ نمی دهد با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. مسمومیت تخمدان به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که OGSIVEO می تواند باعث مسمومیت تخمدان و اختلال در باروری شود و این اثرات ممکن است پس از قطع OGSIVEO ادامه یابد. به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه علائم مسمومیت تخمدان، از جمله گرگرفتگی یا بی نظمی های قاعدگی، به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مسمومیت کبد به بیماران توصیه کنید که OGSIVEO می تواند باعث افزایش ALT یا AST شود و ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آنها باید سطح ترانس آمینازهای کبد را به طور مرتب کنترل کند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. سرطان‌های پوست غیر ملانوما به بیماران توصیه کنید که OGSIVEO می‌تواند سرطان‌های پوستی غیر ملانومایی جدیدی ایجاد کند، که از نظر این سرطان‌ها تحت نظر قرار می‌گیرند، و برای هر گونه ضایعه جدید یا در حال تغییر روی پوست با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ناهنجاری های الکترولیت به بیماران توصیه کنید که OGSIVEO می تواند باعث هیپوفسفاتمی و/یا هیپوکالمی شود که ممکن است به مکمل فسفات و/یا پتاسیم نیاز داشته باشد. به بیماران توصیه کنید که برای این موارد تحت نظر باشند و در صورت تجربه درد یا ضعف عضلانی با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید. حساسیت بیش از حد به بیماران توصیه کنید که واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله واکنش‌های بالقوه شدید، ممکن است در طول درمان با OGSIVEO رخ دهد و هر گونه علائم و نشانه‌ها را فوراً به ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود گزارش کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد آسیب احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که به پزشک خود در مورد بارداری مشکوک یا شناخته شده اطلاع دهند و در صورت باردار شدن، مصرف OGSIVEO را متوقف کنند. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با OGSIVEO و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. اضافه کردن یک روش مانع برای زنان با استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی توصیه می شود. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با OGSIVEO و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با OGSIVEO و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی به بیماران توصیه کنید که تمام داروهای همزمان، از جمله داروهای تجویزی، داروهای بدون نسخه، ویتامین ها و محصولات گیاهی را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند. هنگام مصرف OGSIVEO به بیماران اطلاع دهید که از استار فروت، پرتقال سویا، گریپ فروت و آب هر یک از این میوه ها اجتناب کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تولید شده برای: SpringWorks Therapeutics, Inc. Stamford, CT 06902 OGSIVEO ® یک علامت تجاری SpringWorks Therapeutics Operating Company, Inc. ©2026 SpringWorks Therapeutics, Inc.