نیتیسینون

کپسول Nitisinone برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به تیروزینمی ارثی نوع 1 (HT-1) در ترکیب با محدودیت غذایی تیروزین و فنیل آلانین اندیکاسیون دارد. کپسول‌های Nitisinone یک مهارکننده هیدروکسی فنیل پیروات دی‌اکسیژناز هستند که برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به تیروزینمی ارثی نوع 1 (HT-1) در ترکیب با محدودیت‌های غذایی تیروزین و فنیل آلانین نشان داده شده است. (1)

دوز توصیه شده (2.1): دوز اولیه توصیه شده mg/kg 0.5 خوراکی دو بار در روز است. در بیماران 5 ساله و بالاتر که غلظت سوکسینیل استون سرم و ادرار غیرقابل تشخیص پس از حداقل 4 هفته با دوز ثابت نیتیزینون دارند، کل دوز روزانه ممکن است یک بار در روز تجویز شود. دوز را بر اساس پاسخ بیوشیمیایی و/یا بالینی، همانطور که در اطلاعات کامل تجویز توضیح داده شده است، تیتر کنید. حداکثر دوز کل روزانه 2 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی است. مدیریت ( 2.2 ) : محدودیت های غذایی تیروزین و فنیل آلانین را حفظ کنید. کپسول های نیتیسینون را حداقل یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد از غذا مصرف کنید.

2.1 دوز دوز شروع دوز اولیه توصیه شده از کپسول های نیتیزینون 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت خوراکی دو بار در روز تجویز می شود. رژیم نگهداری در بیماران 5 سال و بالاتر که غلظت سوکسینیل استون سرم و ادرار غیرقابل تشخیص پس از حداقل 4 هفته با دوز ثابت نیتیزینون دارند، کل دوز روزانه کپسول های نیتیزینون ممکن است یک بار در روز داده شود (به عنوان مثال، 1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم (1.2 mg/kg یک بار در روز) تیتراسیون دوز دوز را در هر بیمار جداگانه بر اساس پاسخ بیوشیمیایی و/یا بالینی تیتر کنید. غلظت سوکسینیل استون پلاسما و/یا ادرار، پارامترهای عملکرد کبد و سطوح آلفا فتوپروتئین را کنترل کنید. اگر 4 هفته پس از شروع درمان با نیتیزینون هنوز سوکسینیل استون در خون یا ادرار قابل تشخیص است، دوز نیتیزینون را به 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز افزایش دهید. بر اساس ارزیابی تمام پارامترهای بیوشیمیایی، ممکن است حداکثر دوز روزانه کل mg/kg 2 مورد نیاز باشد. اگر پاسخ بیوشیمیایی رضایت بخش باشد (سوکسینیل استون خون و/یا ادرار غیرقابل تشخیص)، دوز باید فقط بر اساس افزایش وزن بدن تنظیم شود و نه بر اساس سطح تیروزین پلاسما. در طول شروع درمان، هنگام تغییر دوز دو بار در روز به یک بار در روز، یا در صورت بدتر شدن وضعیت بیمار، ممکن است لازم باشد تمام پارامترهای بیوشیمیایی موجود (مانند سوکسینیل استون پلاسما و/یا ادرار، 5-آمینولولینات ادرار (ALA) و اریتروسیت (Porphobilase-Porphobilin) ​​با دقت بیشتری دنبال شوند. با محدودیت دریافت تیروزین و فنیل آلانین در رژیم غذایی، سطح تیروزین پلاسما را زیر 500 میکرومول در لیتر نگه دارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که سطح تیروزین پلاسما بالاتر از 500 میکرومول در لیتر دارند، مصرف تیروزین و فنیل آلانین در رژیم غذایی را ارزیابی کنید. برای کاهش غلظت تیروزین پلاسما، دوز کپسول های نیتیزینون را تنظیم نکنید.

2.2 تجویز کپسول های نیتیزینون محدودیت غذایی تیروزین و فنیل آلانین را هنگام مصرف کپسول های نیتیزینون حفظ کنید. حداقل یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد از غذا مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که در بلعیدن کپسول ها مشکل دارند، کپسول ها را می توان باز کرد و محتویات آن را بلافاصله قبل از استفاده در مقدار کمی آب، شیر خشک یا سس سیب معلق کرد.

کپسول ها: کپسول های سفید 2 میلی گرم، 5 میلی گرم، 10 میلی گرم و 20 میلی گرم که با آرم زیر حک شده اند، به دنبال آن "2"، "5"، "10" یا "20" که مقدار واقعی نیتیزینون در هر کپسول را نشان می دهد. کپسول: 2 میلی گرم، 5 میلی گرم، 10 میلی گرم، 20 میلی گرم. (3) لوگو

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افزایش سطح تیروزین پلاسما، علائم چشمی، تاخیر در رشد و پلاک های هیپرکراتوتیک: محدودیت ناکافی مصرف تیروزین و فنیل آلانین می تواند منجر به افزایش تیروزین پلاسما شود که در سطوح بالای 500 میکرول، توانایی رشد و نمو عضلانی را به همراه دارد. ایجاد پلاک هایپرکراتوز با تاخیر یا دردناک در کف پا و کف دست. به منظور کاهش غلظت تیروزین پلاسما، دوز کپسول نیتیزینون را تنظیم نکنید. معاینه اسلیت لامپ را قبل از درمان، به طور منظم در طول درمان انجام دهید. در صورت بروز علائم یا سطح تیروزین بیش از 500 میکرومول در لیتر، بیماران را مجدداً معاینه کنید. ارزیابی سطح تیروزین پلاسما در بیماران با تغییر ناگهانی در وضعیت عصبی. (5.1) لکوپنی و ترومبوسیتوپنی شدید: تعداد پلاکت ها و گلبول های سفید را کنترل کنید. (5.2)

5.1 افزایش سطح تیروزین پلاسما، علائم چشمی، تاخیر در رشد و پلاک های هیپرکراتوزیک نیتیزینون یک مهارکننده 4-هیدروکسی فنیل-پیروات دی اکسیژناز، آنزیمی در مسیر متابولیک تیروزین است [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. بنابراین، درمان با کپسول های نیتیزینون ممکن است باعث افزایش سطح تیروزین پلاسما در بیماران مبتلا به HT-1 شود. کاهش همزمان تیروزین و فنیل آلانین در رژیم غذایی را در حین درمان با کپسول نیتیزینون حفظ کنید. به منظور کاهش غلظت تیروزین پلاسما، دوز کپسول نیتیزینون را تنظیم نکنید. سطح تیروزین پلاسما را زیر 500 میکرومول در لیتر حفظ کنید. محدودیت ناکافی مصرف تیروزین و فنیل آلانین می‌تواند منجر به افزایش سطح تیروزین پلاسما و سطوح بیش از 500 میکرومول در لیتر شود که ممکن است منجر به موارد زیر شود: علائم و نشانه‌های چشمی از جمله زخم قرنیه، تیرگی قرنیه، کراتیت، ملتحمه، درد چشم و بیماران مبتلا به فوتوفوبی گزارش شده است. واکنش های نامطلوب (6.1)]. در یک مطالعه بالینی در یک جمعیت غیر HT-1 بدون محدودیت غذایی و سطوح تیروزین گزارش شده >500 میکرومول در لیتر هر دو کراتوپاتی علامت دار و بدون علامت مشاهده شده است. بنابراین، قبل از شروع درمان با کپسول نیتیزینون و پس از آن، یک معاینه چشم پزشکی پایه شامل معاینه لامپ اسلیت انجام دهید. بیمارانی که دچار فتوفوبیا، درد چشم یا علائم التهاب مانند قرمزی، تورم یا سوزش چشم‌ها یا سطح تیروزین می‌شوند در طول درمان با کپسول‌های نیتیزینون بیش از 500 میکرومول در لیتر هستند، باید تحت معاینه مجدد با لامپ شکاف و اندازه‌گیری فوری غلظت تیروزین پلاسما قرار گیرند. درجات متغیر ناتوانی ذهنی و تاخیر رشد. در بیماران تحت درمان با کپسول های نیتیزینون که تغییر ناگهانی در وضعیت عصبی نشان می دهند، یک ارزیابی آزمایشگاهی بالینی شامل سطح تیروزین پلاسما انجام دهید. پلاک هایپرکراتوز دردناک کف پا و کف دست. در بیماران مبتلا به HT-1 تحت درمان با محدودیت های غذایی و کپسول های نیتیسیون که سطح تیروزین پلاسما افزایش یافته است، مصرف تیروزین و فنیل آلانین در رژیم غذایی را ارزیابی کنید.

5.2 لکوپنی و ترومبوسیتوپنی شدید در کارآزمایی‌های بالینی، بیمارانی که تحت درمان با نیتیزینون و محدودیت غذایی قرار گرفتند، دچار لکوپنی گذرا (3%)، ترومبوسیتوپنی (3%) یا هر دو (1.5%) شدند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیچ بیمار در نتیجه دوره های لکوپنی و ترومبوسیتوپنی دچار عفونت یا خونریزی نشد. در طول درمان با کپسول نیتیسنون، تعداد پلاکت ها و گلبول های سفید خون را کنترل کنید.

Nitisinone یک مهار کننده CYP2C9 متوسط، یک القاء کننده CYP2E1 ضعیف و یک مهار کننده OAT1/OAT3 است. جدول 2 شامل داروهایی با تداخلات دارویی مهم بالینی در صورت تجویز همزمان با کپسول های نیتیسنون و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها است. جدول 2: تداخلات بالینی مرتبط که بر داروهای همزمان تجویز شده تأثیر می‌گذارند سوبستراهای حساس به CYP2C9 (مانند سلکوکسیب، تولبوتامید) یا سوبستراهای CYP2C9 با شاخص درمانی باریک (مانند فنی توئین، وارفارین) متابولیزه‌شده توسط داروی متابولیکی ناشی از تأثیر داروی هم‌زمان ایجاد شده توسط دارو. CYP2C9. [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.3)] مداخله دوز داروهای مصرفی همزمان متابولیزه شده توسط داروی CYP2C9 را به نصف کاهش دهید. ممکن است برای حفظ غلظت داروی درمانی برای داروهای با شاخص درمانی باریک، تنظیم دوز اضافی مورد نیاز باشد. به اطلاعات مربوط به تجویز آن داروها مراجعه کنید. سوبستراهای OAT1/OAT3 (مانند آدفوویر، گانسیکلوویر، متوترکسات) تأثیر بالینی افزایش قرار گرفتن در معرض داروی متقابل [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] مداخله برای واکنش‌های جانبی احتمالی مربوط به داروی مصرف‌شده همزمان نظارت کنید. سوبستراهای CYP2C9: افزایش مواجهه سیستمیک با این داروهای تجویز شده همزمان. دوز را کاهش دهید ممکن است تنظیمات دوز اضافی برای حفظ غلظت داروی درمانی برای داروهای با شاخص درمانی باریک مورد نیاز باشد. ( 7 ) سوبستراهای OAT1/OAT3 : افزایش قرار گرفتن در معرض سیستمیک این داروهای همزمان. نظارت بر عوارض جانبی احتمالی (7)

شایع‌ترین عوارض جانبی (بیش از 1%) عبارتند از: افزایش سطح تیروزین، ترومبوسیتوپنی، لکوپنی، ورم ملتحمه، تیرگی قرنیه، کراتیت، فتوفوبیا، درد چشم، بلفاریت، آب مروارید، گرانولوسیتوپنی، اپیستاکسی، خارش، پوست لایه‌بردار، درماتیت پوستی خشک. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Analog Pharma Inc. در 1-844-884-5505 یا medicalinfo@analogpharma.com یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. Nitisinone در یک مطالعه بدون برچسب و کنترل نشده روی 207 بیمار مبتلا به HT-1، در سنین 0 تا 22 سال در هنگام ثبت نام (سن متوسط ​​9 ماه) مورد مطالعه قرار گرفت که با وجود سوکسینیل استون در ادرار یا پلاسما، HT-1 تشخیص داده شد. دوز شروع نیتیزینون 0.3 تا 0.5 mg/kg دو بار در روز بود و دوز در برخی بیماران بر اساس وزن، بیوشیمیایی و نشانگرهای آنزیمی به mg/kg 1 دو بار در روز افزایش یافت. دوز شروع توصیه شده نیتیزینون 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز است [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان 22 ماه (محدوده 0.1 تا 80 ماه) بود. جدی ترین عوارض جانبی گزارش شده در طول درمان با نیتیزینون ترومبوسیتوپنی، لکوپنی، پورفیری، و شکایات چشمی/بصری مرتبط با افزایش سطح تیروزین بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. چهارده بیمار رویدادهای چشمی/بصری را تجربه کردند. طول مدت علائم از 5 روز تا 2 سال متغیر بود. شش بیمار ترومبوسیتوپنی داشتند که تعداد پلاکت‌ها در سه نفر 30000 در میکرولیتر یا کمتر بود. در 4 بیمار مبتلا به ترومبوسیتوپنی، تعداد پلاکت ها به تدریج به حالت عادی بازگشت (مدت زمان تا 47 روز) بدون تغییر در دوز نیتیزینون. هیچ بیمار در نتیجه دوره های لکوپنی و ترومبوسیتوپنی دچار عفونت یا خونریزی نشد. بیماران مبتلا به HT-1 در معرض افزایش خطر ابتلا به بحران های پورفیری، نئوپلاسم های کبدی و نارسایی کبدی هستند که نیاز به پیوند کبد دارند. این عوارض HT-1 در بیماران تحت درمان با نیتیزینون به مدت 22 ماه در طول کارآزمایی بالینی مشاهده شد (پیوند کبد 13٪، نارسایی کبد 7٪، نئوپلاسم های بدخیم کبدی 5٪، نئوپلاسم های خوش خیم کبدی 3٪، پورفیری 1٪). شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی بالینی در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1 شایع ترین عوارض جانبی در بیماران مبتلا به HT-1 تحت درمان با Nitisinone * افزایش سطح تیروزین > 10% لکوپنی 3% ترومبوسیتوپنی 3% ملتحمه 2% کدورت قرنیه 2% کراتیت 2% فتوفوبیا 2% درد چشم 1% 1% درد چشم گرانولوسیتوپنی 1% اپیستاکسی 1% خارش 1% درماتیت لایه بردار 1% پوست خشک 1% راش ماکولوپاپولار 1% آلوپسی 1% *گزارش شده در حداقل 1% بیماران عوارض جانبی گزارش شده در کمتر از 1 درصد از بیماران شامل مرگ، تشنج، تومور مغزی، انسفالوپاتی، هیپرکینزی، سیانوز، درد شکم، اسهال، انانتما، خونریزی گوارشی، ملنا، افزایش آنزیم های کبدی، بزرگ شدن کبد، بروی خون، هیپوگلیسمی و تشنج،

مصرف تصادفی کپسول‌های نیتیزینون توسط افرادی که رژیم‌های غذایی معمولی بدون محدودیت تیروزین و فنیل آلانین مصرف می‌کنند منجر به افزایش سطح تیروزین می‌شود. در افراد سالم که یک دوز 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم نیتیسنون دریافت کردند، سطح تیروزین پلاسما در 48 تا 120 ساعت پس از دوز به حداکثر 1200 میکرومول در لیتر رسید. پس از یک دوره شستشو 14 روزه، میانگین مقدار تیروزین پلاسما همچنان 808 میکرومول در لیتر بود. نمونه‌های پیگیری ناشتا که چند هفته بعد از داوطلبان به دست آمد، نشان داد که مقدار تیروزین به حالت عادی برگشته است. هیچ گزارشی مبنی بر تغییر در علائم حیاتی یا داده های آزمایشگاهی با اهمیت بالینی وجود نداشت. یکی از بیماران حساسیت به نور خورشید را گزارش کرد. هیپرتیروزینمی با درمان با نیتیزینون گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود موجود در مورد استفاده از نیتیسنون در زنان باردار برای تعیین خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. مطالعات تولید مثل حیوانی برای نیتیسینون انجام شده است. در این مطالعات، نیتیزینون در طول اندام زایی به موش ها و خرگوش ها با دوزهای خوراکی نیتیزینون به ترتیب تا 20 و 8 برابر، دوز اولیه توصیه شده mg/kg/day 1 تجویز شد. در موش‌ها، نیتیزینون باعث استخوان‌سازی ناقص استخوانی استخوان‌های جنین و کاهش بقای توله سگ در دوزهای 0.4 برابر دوز اولیه توصیه شده، و افزایش طول بارداری در دوزهای 4 برابر دوز اولیه توصیه شده شد. در خرگوش ها، نیتیزینون باعث سمیت مادری و استخوان سازی ناقص استخوانی استخوان های جنین در دوزهای 1.6 برابر دوز اولیه توصیه شده شد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. مطالعات تولید مثل داده های حیوانی داده ها در موش ها با دوزهای خوراکی حدود 0.4، 4 و 20 برابر دوز اولیه توصیه شده (1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و در خرگوش ها در دوزهای خوراکی حدود 1.6، 4 و 8 برابر دوز اولیه توصیه شده بر اساس سطح بدن انجام شده است. در موش‌ها نشان داده شده است که نیتیزینون باعث استخوان‌سازی ناقص استخوان‌های جنین در 0.4، 4 و 20 برابر دوز اولیه توصیه شده، افزایش طول بارداری در 4 و 20 برابر دوز اولیه توصیه شده و کاهش بقای توله‌ها در 0.4 برابر دوز اولیه توصیه‌شده بر اساس سطح بدن می‌شود. در خرگوش ها، نیتیزینون باعث استخوان سازی ناقص استخوانی استخوان های جنین به میزان 1.6، 4 و 8 برابر دوز اولیه توصیه شده بر اساس سطح بدن شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود نیتیسنون در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. داده‌ها نشان می‌دهند که به دلیل یافته‌های سمیت چشمی و وزن پایین‌تر بدن که در موش‌های شیرده ساده دارو دیده می‌شود، نیتیزینون در شیر موش وجود دارد. رشد و فواید سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول نیتیزینون و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از کپسول نیتیزینون یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی نیتیسنون در بیماران اطفال برای درمان HT-1 در ترکیب با محدودیت غذایی تیروزین و فنیل آلانین ثابت شده است. استفاده از نیتیزینون در بیماران اطفال با شواهدی از یک مطالعه بالینی بدون برچسب و کنترل نشده که در 207 بیمار مبتلا به HT-1 در سنین 0 تا 22 سال (متوسط ​​سن 9 ماه) انجام شد، پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی نیتیسینون شامل افراد 65 سال و بالاتر نبود. هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی نیتیسینون در بیماران سالمند انجام نشده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی در این جمعیت بیمار است.

خلاصه خطر داده های محدود موجود در مورد استفاده از نیتیزینون در زنان باردار برای تعیین خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. مطالعات تولید مثل حیوانی برای نیتیسینون انجام شده است. در این مطالعات، نیتیزینون در طول اندام زایی به موش ها و خرگوش ها با دوزهای خوراکی نیتیزینون به ترتیب تا 20 و 8 برابر، دوز اولیه توصیه شده mg/kg/day 1 تجویز شد. در موش‌ها، نیتیزینون باعث استخوان‌سازی ناقص استخوانی استخوان‌های جنین و کاهش بقای توله سگ در دوزهای 0.4 برابر دوز اولیه توصیه شده، و افزایش طول بارداری در دوزهای 4 برابر دوز اولیه توصیه شده شد. در خرگوش ها، نیتیزینون باعث سمیت مادری و استخوان سازی ناقص استخوانی استخوان های جنین در دوزهای 1.6 برابر دوز اولیه توصیه شده شد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. مطالعات تولید مثل داده های حیوانی داده ها در موش ها با دوزهای خوراکی حدود 0.4، 4 و 20 برابر دوز اولیه توصیه شده (1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و در خرگوش ها در دوزهای خوراکی حدود 1.6، 4 و 8 برابر دوز اولیه توصیه شده بر اساس سطح بدن انجام شده است. در موش‌ها نشان داده شده است که نیتیزینون باعث استخوان‌سازی ناقص استخوان‌های جنین در 0.4، 4 و 20 برابر دوز اولیه توصیه شده، افزایش طول بارداری در 4 و 20 برابر دوز اولیه توصیه شده و کاهش بقای توله‌ها در 0.4 برابر دوز اولیه توصیه‌شده بر اساس سطح بدن می‌شود. در خرگوش ها، نیتیزینون باعث استخوان سازی ناقص استخوانی استخوان های جنین به میزان 1.6، 4 و 8 برابر دوز اولیه توصیه شده بر اساس سطح بدن شد.

ایمنی و اثربخشی نیتیزینون در بیماران اطفال برای درمان HT-1 در ترکیب با محدودیت غذایی تیروزین و فنیل آلانین ثابت شده است. استفاده از نیتیزینون در بیماران اطفال با شواهدی از یک مطالعه بالینی بدون برچسب و کنترل نشده که در 207 بیمار مبتلا به HT-1 در سنین 0 تا 22 سال (متوسط ​​سن 9 ماه) انجام شد، پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

مطالعات بالینی نیتیزینون شامل هیچ یک از افراد 65 سال و بالاتر نبود. هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی نیتیسینون در بیماران سالمند انجام نشده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی در این جمعیت بیمار است.

کپسول‌های نیتیزینون حاوی نیتیزینون است که یک مهارکننده هیدروکسی فنیل پیروات دی‌اکسیژناز است که به عنوان مکملی برای محدودیت غذایی تیروزین و فنیل آلانین در درمان تیروزینمی ارثی نوع 1 (HT-1) نشان داده شده است. Nitisinone به صورت پودر کریستالی سفید تا زرد متمایل به سفید ظاهر می شود. عملاً در آب نامحلول، در هیدروکسید سدیم 2 مولار و در متانول محلول است و در الکل کمی محلول است. از نظر شیمیایی، نیتیزینون 2-(2-نیترو-4-تری فلورومتیل بنزوئیل) سیکلوهگزان-1،3-دیون است و فرمول ساختاری آن عبارت است از: شکل 1. فرمول مولکولی C 14 H 10 F 3 NO 5 با جرم نسبی 329.23 کپسول سفت و سفید مات است که با علامت های "2"، "5"، "10" یا "20" روی بدنه کپسول مشخص شده است که نشان دهنده قدرت نیتیزینون است که برای تجویز خوراکی در نظر گرفته شده است، و نشان درپوش زیر روی کپسول است. هر کپسول حاوی 2 میلی گرم، 5 میلی گرم، 10 میلی گرم یا 20 میلی گرم نیتیسینون، به علاوه نشاسته از پیش ژلاتینه شده و اسید استئاریک است. پوسته کپسول ژلاتین و دی اکسید تیتانیوم است و نقش آبی از FD & C Blue #2-Aluminium Lake، شلاک، پروپیلن گلیکول و محلول آمونیاک قوی تشکیل شده است. آرم شناسه ساختار nitisinone

Nitisinone یک مهارکننده رقابتی 4-hydroxyphenyl-pyruvate dioxygenase، آنزیمی در بالادست فوماریل استواستات هیدرولاز (FAH) در مسیر کاتابولیک تیروزین است. با مهار کاتابولیسم طبیعی تیروزین در بیماران مبتلا به HT-1، نیتیزینون از تجمع مواد واسطه کاتابولیک مالیل استواستات و فوماریل استواستات جلوگیری می کند. در بیماران مبتلا به HT-1، این واسطه های کاتابولیک به متابولیت های سمی سوکسینیل استون و سوکسینیل استواستات تبدیل می شوند که مسئول سمیت مشاهده شده کبد و کلیه هستند. سوکسینیل استون همچنین می‌تواند مسیر سنتز پورفیرین را که منجر به تجمع 5-aminolevulinate می‌شود، مهار کند، یک نوروتوکسین مسئول بحران‌های پورفیری مشخصه HT-1.

در یک مطالعه بالینی، بیماران مبتلا به HT-1 با وجود سوکسینیل استون در ادرار یا پلاسما تشخیص داده شدند و تحت درمان با نیتیزینون قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در تمام 186 بیمار که سوکسینیل استون ادرار آنها اندازه‌گیری شد، غلظت سوکسینیل استون ادرار به کمتر از 1 میلی‌مول بر مول کراتینین، یعنی حد پایین‌تر کمیت کاهش یافت. میانگین زمان عادی سازی سوکسینیل استون ادرار 0.3 ماه بود. احتمال عود مقادیر غیرطبیعی سوکسینیل استون ادرار 1% در غلظت نیتیزینون 37 میکرومول در لیتر (95% فاصله اطمینان: 23، 51 میکرومول در لیتر) بود. در 87٪ (150/172) از بیمارانی که ساکسینیل استون پلاسما اندازه گیری شد، غلظت سوکسینیل استون پلاسما به کمتر از 0.1 میکرومول در لیتر، حد پایین کمی کاهش یافت. میانگین زمان عادی سازی سوکسینیل استون پلاسما 9/3 ماه بود. در مطالعه دیگری، با مقایسه دو رژیم دوز، سوکسینیل استون در ادرار و/یا خون در 16 بیمار مبتلا به HT-1 در سنین 5 تا 24 سال اندازه گیری شد. همه بیماران مورد مطالعه در طول هر دو رژیم دوز مورد مطالعه از دوز ثابت روزانه نیتیزینون (0.4 mg/kg/day تا mg/kg/day 1) استفاده کردند. پس از حداقل 4 هفته مصرف دو بار در روز با نیتیسنون، غلظت سوکسینیل استون در ادرار و/یا خون کمتر از حد تعیین شده برای سنجش بود. سپس بیماران به دوز یک بار در روز با همان دوز کل روزانه نیتیزینون تغییر یافتند و غلظت سوکسینیل استون در خون و/یا ادرار در صورت اندازه‌گیری حداقل 4 هفته از درمان با دوز یک بار در روز غیرقابل تشخیص باقی ماند. نیتیزینون کاتابولیسم اسید آمینه تیروزین را مهار می کند و می تواند منجر به افزایش سطح تیروزین در پلاسما شود. بنابراین، درمان با نیتیزینون نیاز به محدود کردن دریافت تیروزین و فنیل آلانین در رژیم غذایی دارد تا از سمیت مرتبط با افزایش سطح تیروزین پلاسما جلوگیری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

فارماکوکینتیک تک دوز نیتیسنون در افراد بالغ سالم و فارماکوکینتیک با دوز چندگانه برای کپسول های نیتیزینون در افراد سالم مورد مطالعه قرار گرفته است. جذب ویژگی های فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی 30 میلی گرم نیتیسنون در شرایط ناشتا در جدول 3 نشان داده شده است. ویژگی های چند دوز نیتیزینون 80 میلی گرم یک بار در روز در جدول 4 نشان داده شده است. حالت پایدار (SS) در طی 14 روز دوز در همه افراد به دست آمد. جدول 3 میانگین محاسباتی Nitisinone (CV%) پارامترهای فارماکوکینتیک در افراد سالم به دنبال یک دوز خوراکی 30 میلی گرمی Nitisinone تحت شرایط ناشتا، C max (میکرومول/L) [محدوده] t max * (h) [محدوده] AUC 0-72h (n=12) 10.5 (26) 3.5 [0.8 تا 8.0] 406 (13) *ارائه شده به عنوان میانه [محدوده] جدول 4 میانگین حسابی نیتیسینون (CV%) پارامترهای فارماکوکینتیک در افراد سالم به دنبال تجویز مکرر یکبار در روز از 80 میلی گرم نیتیزینون تحت شرایط ناشتا، C max,ss (میکرومول/L) (CV%) Cmin,ss (میکرومول/L) [محدوده] t max,ss * (ساعت) [محدوده] AUC·sh]h 2-4 کپسول Nitisinone (n=18) 120 (23) 73 (24) 4.0 [0.0 تا 16.0] 2204 (18) *ارائه شده به عنوان میانه [محدوده] اثر غذایی: هیچ مطالعه ای برای اثر غذایی با کپسول های نیتیزینون انجام نشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع اتصال in vitro نیتیسنون به پروتئین های پلاسمای انسانی در غلظت 50 میکرومولار بیش از 95 درصد است. حذف متوسط ​​نیمه عمر نهایی پلاسمایی نیتیسینون تک دوز در افراد مرد سالم 54 ساعت است. میانگین (CV%) کلیرانس پلاسمایی ظاهری در 18 فرد بزرگسال سالم به دنبال دوزهای متعدد یک بار در روز از 80 میلی گرم نیتیسنون 113 (16) میلی لیتر در ساعت است. متابولیسم: مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که نیتیسنون در میکروزوم های کبد انسان با متابولیسم جزئی که احتمالاً با واسطه آنزیم CYP3A4 انجام می شود، نسبتاً پایدار است. دفع: حذف کلیوی نیتیزینون اهمیت کمی دارد، زیرا میانگین کسری از دوز دفع شده به صورت نیتیزینون بدون تغییر در ادرار (fe(٪) 3.0٪ (n=3) پس از دوزهای خوراکی متعدد 80 میلی گرم در روز در افراد سالم بود. میانگین تخمین زده شده (CV%) کلیرانس کلیوی نیتیزینون 0.003 L/h (25%) بود. مطالعات تداخل دارویی نیتیزینون CYP2D6 را مهار نمی کند. Nitisinone یک مهار کننده متوسط ​​CYP2C9 و یک القاء کننده ضعیف CYP2E1 است (جدول 5). Nitisinone یک مهارکننده OAT1/3 است (جدول 5). جدول 5. درصد تغییر در AUC 0-∞ و C max برای داروهای تجویز شده همزمان در حضور Nitisinone در 18 فرد سالم داروی همزمان تجویز شده یک دوز از داروی همزمان (مسیر مصرف) اثر Nitisinone بر فارماکوکینتیک داروی همزمان C ∞C200x سوبسترا تولبوتامید c 500 میلی گرم (خوراکی) 131%↑ 16%↑ CYP2E1 سوبسترا کلرزوکسازون 250 میلی گرم (خوراکی) 27%↓ 18%↓ OAT1/3 سوبسترا فوروزماید 20 میلی گرم (داخل وریدی) 72%↑ 12%↑ ↑= افزایش; ↓= کاهش a داروی متقابل به تنهایی در روز 1 و همراه با نیتیزینون در روز 17 تجویز شد. مطالعات آزمایشگاهی که در آن پتانسیل تداخل دارویی از نظر بالینی ارزیابی نشد مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که نیتیزینون CYP1A2، 2C19، یا 3A4 را مهار نمی کند. نیتیزینون CYP1A2، 2B6 یا 3A4/5 را القا نمی کند. Nitisinone انتقال P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3 و OCT2 را در غلظت‌های مرتبط از نظر درمانی مهار نمی‌کند.

جهش زایی، اختلال در باروری پتانسیل سرطان زایی نیتیسینون در یک مطالعه سرطان زایی خوراکی 26 هفته ای (گاواژ) در موش های Tg.rasH2 بررسی شد. هیچ یافته نئوپلاستیک مرتبط با دارو در موش‌های نر یا ماده Tg.rasH2 در دوزهای تا 100 میلی‌گرم/کیلوگرم نیتیزینون (تقریباً 1/8 برابر دوز اولیه توصیه‌شده 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز بر اساس سطح بدن) وجود نداشت. Nitisinone در آزمایش ایمز و آزمایش سنتز DNA برنامه‌ریزی نشده کبد موش در داخل بدن (UDS) ژنوتوکسیک نبود. Nitisinone در سلول لنفوم موش (L5178Y/TK +/-) تست جهش رو به جلو و در تست میکرونوکلئوس مغز استخوان موش in vivo جهش زا بود. در یک مطالعه گروهی تک دوز در موش‌هایی که 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم (16.2 برابر دوز اولیه توصیه‌شده 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز بر اساس سطح بدن) داده شد، کاهش اندازه بستر، کاهش وزن توله‌سنگ در بدو تولد و کاهش بقای نوزادان پس از تولد نشان داده شد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار تجویز [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید] تجویز کپسول های Nitisinone محدودیت غذایی تیروزین و فنیل آلانین را هنگام مصرف کپسول های نیتیسنون حفظ کنید. حداقل یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد از غذا مصرف شود. برای بیمارانی که در بلعیدن کپسول ها مشکل دارند، کپسول ها را می توان باز کرد و محتویات آن را بلافاصله قبل از استفاده در مقدار کمی آب، شیر خشک یا سس سیب معلق کرد. افزایش سطح تیروزین پلاسما، علائم چشمی، تاخیر در رشد و پلاک های هیپرکراتوز به بیماران اطلاع دهید که محدودیت ناکافی ممکن است با علائم و نشانه های چشمی، ناتوانی ذهنی و تاخیر رشد، و پلاک هایپرکراتوز دردناک در کف پا و کف دست همراه باشد. به بیماران و مراقبان خود در مورد نیاز به حفظ محدودیت غذایی تیروزین و فنیل آلانین و گزارش هر گونه علائم چشمی، عصبی یا سایر علائم غیرقابل توضیح سریعاً به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید)]. توزیع شده توسط: Analog Pharma Inc. Princeton, NJ, 08540 www.analogpharma.com تاریخ ویرایش: 06/2023