نیتریک اکسید

INOmax ® برای بهبود اکسیژن رسانی و کاهش نیاز به اکسیژن رسانی غشای خارج بدن در نوزادان ترم و کوتاه مدت (بیش از 34 هفته بارداری) با نارسایی تنفسی هیپوکسیک همراه با شواهد بالینی یا اکوکاردیوگرافی فشار خون ریوی همراه با حمایت تهویه و سایر عوامل مناسب توصیه می شود. INOmax یک گشادکننده عروق است که برای بهبود اکسیژن‌رسانی و کاهش نیاز به اکسیژن‌رسانی غشای خارج بدن در نوزادان ترم و کوتاه‌مدت (بیش از 34 هفته بارداری) با نارسایی تنفسی هیپوکسیک همراه با شواهد بالینی یا اکوکاردیوگرافی فشار خون ریوی همراه با حمایت‌های تهویه‌ای مناسب و سایر روش‌های مناسب تجویز می‌شود.

دوز توصیه شده 20 ppm است، تا 14 روز یا تا زمانی که اشباع نشدن اکسیژن اصلی برطرف شود، حفظ می شود (2.1). دوزهای بیشتر از 20 ppm توصیه نمی شود (2.1، 5.2) تجویز: از قطع ناگهانی آن خودداری کنید (2.2، 5.1).

2.1 دوز در نوزادان ترم و نزدیک ترم با نارسایی تنفسی هیپوکسیک دوز توصیه شده از INOmax 20 ppm است. درمان را تا 14 روز یا تا زمانی که اشباع نشدن اکسیژن اصلی برطرف شود و نوزاد آماده جدا شدن از درمان با اینومکس باشد، ادامه دهید. دوزهای بیشتر از 20 ppm توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 مدیریت سیستم های تحویل نیتریک اکسید INOmax باید با استفاده از یک سیستم تحویل نیتریک اکسید کالیبره شده و پاکسازی شده توسط FDA (NODS) تجویز شود. NODS های مختلفی وجود دارد که توسط FDA پاکسازی شده اند. برای تعیین اینکه کدام NODS باید با این فرآورده دارویی استفاده شود و برای اطلاعات مورد نیاز در مورد آموزش و پشتیبانی فنی برای استفاده کنندگان از این محصول دارویی با NODS به برچسب NODS مراجعه کنید. هنگام استفاده از یک سیستم تحویل اکسید نیتریک که به طور خاص برای استفاده در مجموعه MRI پاکسازی شده است (به عنوان مثال، INOmax DSIR® Plus MRI) فقط از سیلندرهای مشروط INOmax MR در 100 گاوس یا کمتر استفاده کنید [نحوه عرضه/ذخیره سازی و نحوه نگهداری (16) را ببینید. منبع تغذیه باتری پشتیبان و سیستم تحویل اکسید نیتریک ذخیره مستقل را برای رفع خرابی های برق و سیستم در دسترس نگه دارید. نظارت، متهموگلوبین را ظرف 4 تا 8 ساعت پس از شروع درمان با INOmax و به طور دوره ای در طول درمان اندازه گیری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. PaO 2 و NO 2 الهام گرفته شده را در طول تجویز INOmax کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. از شیر گرفتن و قطع از قطع ناگهانی INOmax خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. برای از شیر گرفتن INOmax، تیتر را در چند مرحله کاهش دهید و در هر مرحله چند ساعت مکث کنید تا هیپوکسمی کنترل شود.

گاز INOmax (اکسید نیتریک) در غلظت های 800 و 4880 ppm موجود است. INOmax (اکسید نیتریک) گازی است که در غلظت های 800 و 4880 ppm موجود است (3).

INOmax در نوزادان وابسته به شنت خون از راست به چپ منع مصرف دارد. نوزادان وابسته به شنت خون از راست به چپ (4).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بازگشت: قطع ناگهانی INOmax ممکن است منجر به بدتر شدن اکسیژن رسانی و افزایش فشار شریان ریوی شود (5.1). متهموگلوبینمی: متهموگلوبین با دوز اکسید نیتریک افزایش می یابد. پس از قطع یا کاهش اکسید نیتریک، سطح متهموگلوبین در طی چند ساعت به سطح اولیه باز می گردد (5.2). سطوح بالاتر NO 2: سطوح NO 2 را مانیتور کنید (5.3). نارسایی قلبی: در بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد بطن چپ دارند، INOmax ممکن است فشار گوه مویرگ ریوی را افزایش دهد که منجر به ادم ریوی شود (5.4).

5.1 سندرم پرفشاری خون ریباند پس از قطع ناگهانی مصرف از INOmax [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. قطع ناگهانی INOmax ممکن است منجر به بدتر شدن اکسیژن رسانی و افزایش فشار شریان ریوی، به عنوان مثال، سندرم فشار خون ریباند شود. علائم و نشانه های سندرم فشار خون ریباند شامل هیپوکسمی، افت فشار خون سیستمیک، برادی کاردی و کاهش برون ده قلبی است. اگر فشار خون ریباند ریباند رخ داد، فوراً درمان با اینومکس را شروع کنید.

5.2 هیپوکسمی ناشی از متهموگلوبینمی اکسید نیتریک با هموگلوبین ترکیب می شود و متهموگلوبین را تشکیل می دهد که اکسیژن را انتقال نمی دهد. سطح متهموگلوبین با دوز INOmax افزایش می یابد. ممکن است 8 ساعت یا بیشتر طول بکشد تا سطح متهموگلوبین به حالت پایدار برسد. متهموگلوبین را کنترل کرده و دوز INOmax را برای بهینه سازی اکسیژن رسانی تنظیم کنید. اگر سطوح متهموگلوبین با کاهش دوز یا قطع INOmax برطرف نشد، ممکن است درمان اضافی برای درمان متهموگلوبینمی ضروری باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید].

5.3 آسیب راه هوایی ناشی از دی اکسید نیتروژن دی اکسید نیتروژن (NO 2 ) در مخلوط های گازی حاوی NO و O 2 تشکیل می شود. دی اکسید نیتروژن ممکن است باعث التهاب راه هوایی و آسیب به بافت های ریه شود. اگر تغییر غیرمنتظره‌ای در غلظت NO 2 وجود داشته باشد، یا اگر غلظت NO 2 هنگام اندازه‌گیری در مدار تنفسی به 3ppm برسد، سیستم تحویل باید مطابق با بخش عیب‌یابی راهنمای O&M سیستم تحویل نیتریک اکسید ارزیابی شود و آنالایزر NO 2 باید مجدد کالیبره شود. دوز INOmax و/یا FiO 2 باید به صورت مناسب تنظیم شود.

5.4 بدتر شدن نارسایی قلبی بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ تحت درمان با INOmax ممکن است ادم ریوی، افزایش فشار گوه مویرگی ریوی، بدتر شدن اختلال عملکرد بطن چپ، افت فشار خون سیستمیک، برادی کاردی و ایست قلبی را تجربه کنند. همزمان با ارائه مراقبت های علامتی، INOmax را قطع کنید.

ترکیبات اهداکننده اکسید نیتریک ممکن است خطر ابتلا به متهموگلوبینمی را افزایش دهند (7).

7.1 عوامل دهنده اکسید نیتریک عوامل دهنده اکسید نیتریک مانند پریلوکائین، نیتروپروساید سدیم و نیتروگلیسیرین ممکن است خطر ابتلا به متموگلوبینمی را افزایش دهند.

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است. هیپوکسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] تشدید نارسایی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش نامطلوب افت فشار خون است. (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با INO Therapeutics به شماره 1-877-566-9466 و http://www.inomax.com/ یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. با این حال، اطلاعات واکنش های جانبی از مطالعات بالینی، مبنایی را برای شناسایی عوارض جانبی که به نظر می رسد مربوط به مصرف دارو هستند و نرخ های تقریبی را فراهم می کند. مطالعات کنترل شده شامل 325 بیمار در دوزهای INOmax 5 تا 80 ppm و 251 بیمار تحت دارونما بودند. مجموع مرگ و میر در کارآزمایی‌های تلفیقی 11 درصد در دارونما و 9 درصد در مورد INOmax بود، که نتیجه کافی برای حذف مرگ‌ومیر INOmax بیش از 40 درصد بدتر از دارونما بود. در هر دو مطالعه NINOS و CINRGI، مدت بستری در گروه INOmax و گروه تحت درمان با دارونما مشابه بود. از تمام مطالعات کنترل شده، حداقل 6 ماه پیگیری برای 278 بیمار دریافت کننده INOmax و 212 بیمار که دارونما دریافت کرده اند در دسترس است. در میان این بیماران، شواهدی دال بر اثر نامطلوب درمان بر نیاز به بستری مجدد، خدمات پزشکی خاص، بیماری ریوی یا عواقب عصبی وجود نداشت. در مطالعه NINOS، گروه‌های درمانی از نظر بروز و شدت خونریزی داخل جمجمه، خونریزی درجه IV، لکومالاسی اطراف بطن، انفارکتوس مغزی، تشنج‌های نیاز به درمان ضد تشنج، خونریزی ریوی یا خونریزی گوارشی مشابه بودند. در CINRGI، تنها واکنش نامطلوب (بیش از 2٪ بروز بیشتر در INOmax نسبت به دارونما) افت فشار خون بود (14٪ در مقابل. 11 درصد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی گزارش های پس از بازاریابی در مورد مواجهه تصادفی با اکسید نیتریک برای استنشاق در کارکنان بیمارستان با ناراحتی قفسه سینه، سرگیجه، خشکی گلو، تنگی نفس و سردرد همراه بوده است.

مصرف بیش از حد با INOmax با افزایش متهموگلوبین و سمیت های ریوی مرتبط با NO 2 الهام گرفته شده آشکار می شود. افزایش NO 2 ممکن است باعث آسیب حاد ریه شود. افزایش متهموگلوبین باعث کاهش ظرفیت اکسیژن رسانی در گردش خون می شود. در مطالعات بالینی، سطوح NO 2 > 3 ppm یا سطوح متهموگلوبین > 7٪ با کاهش دوز یا قطع INOmax درمان شدند. متهموگلوبینمی که پس از کاهش یا قطع درمان برطرف نمی شود، بر اساس وضعیت بالینی، می تواند با ویتامین C داخل وریدی، متیلن بلو داخل وریدی یا تزریق خون درمان شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی اکسید نیتریک برای استنشاق در نوزادان ترم و کوتاه مدت با نارسایی تنفسی هیپوکسیک همراه با شواهد فشار خون ریوی نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. مطالعات اضافی انجام شده در نوزادان نارس برای پیشگیری از دیسپلازی برونکوپولمونری شواهد قابل توجهی از اثربخشی نشان نداده است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. اطلاعاتی در مورد اثربخشی آن در سایر جمعیت های سنی در دسترس نیست.

8.5 استفاده در سالمندان نیتریک اکساید برای استفاده در جمعیت بزرگسال توصیه نمی شود.

ایمنی و کارایی نیتریک اکساید برای استنشاق در نوزادان ترم و نزدیک ترم با نارسایی تنفسی هیپوکسیک همراه با شواهد فشار خون ریوی نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. مطالعات اضافی انجام شده در نوزادان نارس برای پیشگیری از دیسپلازی برونکوپولمونری شواهد قابل توجهی از اثربخشی نشان نداده است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. اطلاعاتی در مورد اثربخشی آن در سایر جمعیت های سنی در دسترس نیست.

نیتریک اکسید برای استفاده در جمعیت بزرگسال توصیه نمی شود.

INOmax (گاز اکسید نیتریک) دارویی است که از طریق استنشاق تجویز می شود. اکسید نیتریک، ماده فعال در INOmax، یک گشادکننده عروق ریوی است. INOmax 800 ppm یک مخلوط گازی از اکسید نیتریک (0.08٪) و نیتروژن (99.92٪) است. INOmax 4880™ ppm یک ترکیب گازی از اکسید نیتریک (0.488٪) و نیتروژن (99.51٪) است. INOmax 800 ppm در سیلندرهای آلومینیومی به صورت گاز فشرده تحت فشار بالا (2000 پوند بر اینچ مربع [psi]) عرضه می شود. INOmax 4880 ppm در سیلندرهای آلومینیومی به صورت گاز فشرده تحت فشار بالا (3000 psi) عرضه می شود. فرمول ساختاری اکسید نیتریک (NO) در زیر نشان داده شده است: ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر اکسید نیتریک عضله صاف عروق را با اتصال به قسمت همی سیتوزولی گوانیلات سیکلاز، فعال کردن گوانیلات سیکلاز و افزایش سطح درون سلولی گوانوزین حلقوی 3',5'-مونوفسفات، شل می کند، که سپس منجر به اتساع عروق می شود. هنگام استنشاق، اکسید نیتریک به طور انتخابی عروق ریوی را گشاد می کند و به دلیل پاکسازی کارآمد توسط هموگلوبین، تأثیر کمتری بر عروق سیستمیک دارد. به نظر می‌رسد که INOmax فشار جزئی اکسیژن شریانی (PaO2) را با گشاد کردن عروق ریوی در مناطق با تهویه بهتر ریه افزایش می‌دهد و جریان خون ریوی را از نواحی ریوی با نسبت‌های تهویه/پرفیوژن پایین (V/Q) به سمت مناطق با نسبت‌های طبیعی توزیع می‌کند.

12.2 Pharmacodynamics Effects on Pulmonary Vascular Tone in PPHN Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) occurs as a primary developmental defect or as a condition secondary to other diseases such as meconium aspiration syndrome (MAS), pneumonia, sepsis, hyaline membrane disease, congenital diaphragmatic hernia (CDH), and pulmonary hypoplasia. In these states, pulmonary vascular resistance (PVR) is high, which results in hypoxemia secondary to right-to-left shunting of blood through the patent ductus arteriosus and foramen ovale. In neonates with PPHN, INOmax improves oxygenation (as indicated by significant increases in PaO 2 ).

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of nitric oxide has been studied in adults. Absorption and Distribution Nitric oxide is absorbed systemically after inhalation. Most of it traverses the pulmonary capillary bed where it combines with hemoglobin that is 60% to 100% oxygen-saturated. At this level of oxygen saturation, nitric oxide combines predominantly with oxyhemoglobin to produce methemoglobin and nitrate. At low oxygen saturation, nitric oxide can combine with deoxyhemoglobin to transiently form nitrosylhemoglobin, which is converted to nitrogen oxides and methemoglobin upon exposure to oxygen. Within the pulmonary system, nitric oxide can combine with oxygen and water to produce nitrogen dioxide and nitrite, respectively, which interact with oxyhemoglobin to produce methemoglobin and nitrate. Thus, the end products of nitric oxide that enter the systemic circulation are predominantly methemoglobin and nitrate. Metabolism Methemoglobin disposition has been investigated as a function of time and nitric oxide exposure concentration in neonates with respiratory failure. The methemoglobin (MetHb) concentration-time profiles during the first 12 hours of exposure to 0, 5, 20, and 80 ppm INOmax are shown in Figure 1. Figure 1: Methemoglobin Concentration-Time Profiles Neonates Inhaling 0, 5, 20 or 80 ppm INOmax Methemoglobin concentrations increased during the first 8 hours of nitric oxide exposure. The mean methemoglobin level remained below 1% in the placebo group and in the 5 ppm and 20 ppm INOmax groups but reached approximately 5% in the 80 ppm INOmax group. Methemoglobin levels >7% were attained only in patients receiving 80 ppm, where they comprised 35% of the group. The average time to reach peak methemoglobin was 10 ± 9 (SD) hours (median, 8 hours) in these 13 patients, but one patient did not exceed 7% until 40 hours. Figure 1 Elimination Nitrate has been identified as the predominant nitric oxide metabolite excreted in the urine, accounting for >70% of the nitric oxide dose inhaled. Nitrate is cleared from the plasma by the kidney at rates approaching the rate of glomerular filtration.

Nitric oxide relaxes vascular smooth muscle by binding to the heme moiety of cytosolic guanylate cyclase, activating guanylate cyclase and increasing intracellular levels of cyclic guanosine 3',5'-monophosphate, which then leads to vasodilation. When inhaled, nitric oxide selectively dilates the pulmonary vasculature, and because of efficient scavenging by hemoglobin, has minimal effect on the systemic vasculature. INOmax appears to increase the partial pressure of arterial oxygen (PaO 2 ) by dilating pulmonary vessels in better ventilated areas of the lung, redistributing pulmonary blood flow away from lung regions with low ventilation/perfusion (V/Q) ratios toward regions with normal ratios.

Effects on Pulmonary Vascular Tone in PPHN Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) occurs as a primary developmental defect or as a condition secondary to other diseases such as meconium aspiration syndrome (MAS), pneumonia, sepsis, hyaline membrane disease, congenital diaphragmatic hernia (CDH), and pulmonary hypoplasia. In these states, pulmonary vascular resistance (PVR) is high, which results in hypoxemia secondary to right-to-left shunting of blood through the patent ductus arteriosus and foramen ovale. In neonates with PPHN, INOmax improves oxygenation (as indicated by significant increases in PaO 2 ).

The pharmacokinetics of nitric oxide has been studied in adults.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility No evidence of a carcinogenic effect was apparent, at inhalation exposures up to the recommended dose (20 ppm), in rats for 20 hr/day for up to two years. Higher exposures have not been investigated. Nitric oxide has demonstrated genotoxicity in Salmonella (Ames Test), human lymphocytes, and after in vivo exposure in rats. There are no animal or human studies to evaluate nitric oxide for effects on fertility.

Store at 25°C (77°F) with excursions permitted between 15° to 30°C (59° to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. All regulations concerning handling of pressure vessels must be followed. Protect the cylinders from shocks, falls, oxidizing and flammable materials, moisture, and sources of heat or ignition. INOmax MR conditional labeled cylinders (i.e., size 88 aluminum cylinder) may be used at 100 gauss or less. Use of any other cylinders (e.g., size D or 0.4 liter aluminum cylinder) may create a projectile hazard.