نیتروگلیسیرین لینگوال

بخش اسپری لینگوال نیتروگلیسیرین برای تسکین حاد حمله یا پیشگیری از آنژین صدری ناشی از بیماری عروق کرونر نشان داده شده است.

2.1 دوز توصیه شده به بیمار دستور دهید که یک یا دو اسپری متری (400 میکروگرم نیتروگلیسیرین در هر اسپری) در شروع حمله به زبان یا زیر زبان تجویز کند. یک اسپری ممکن است تقریبا هر پنج دقیقه در صورت نیاز تکرار شود. بیش از سه متر اسپری در مدت 15 دقیقه توصیه نمی شود. اگر درد قفسه سینه پس از مجموعاً سه بار اسپری ادامه یافت، به مراقبت فوری پزشکی توصیه کنید. اسپری لینگوال نیتروگلیسیرین ممکن است 5 تا 10 دقیقه قبل از درگیر شدن در فعالیت هایی که ممکن است حمله حاد را تسریع کنند به صورت پیشگیرانه استفاده شود.

2.2 پرایمینگ پمپ باید قبل از اولین استفاده پرایم شود. هر اسپری اندازه‌گیری شده از اسپری لینگوال نیتروگلیسیرین، 48 میلی‌گرم محلول حاوی 400 میکروگرم نیتروگلیسیرین را پس از پرایمینگ اولیه 5 اسپری ارائه می‌کند. به مدت 6 هفته به اندازه کافی آماده می شود. اگر محصول ظرف 6 هفته استفاده نشود، می توان آن را به اندازه کافی با یک اسپری پرایم کرد. اگر محصول ظرف 3 ماه استفاده نشود، می توان آن را به اندازه کافی با حداکثر 5 اسپری پرایم کرد. 60 یا 200 اسپری متری در هر بطری وجود دارد. تعداد کل دوزهای موجود بستگی به تعداد اسپری در هر استفاده (1 یا 2 اسپری) و دفعات پرایمینگ دارد.

2.3 تجویز به بیماران آموزش دهید که در طول تجویز، بیمار باید استراحت کند، در حالت ایده آل در حالت نشسته. ظرف را به صورت عمودی نگه دارید تا سر سوپاپ در بالاترین نقطه قرار گیرد و دهانه اسپری تا حد امکان به دهان نزدیک شود. با فشار دادن محکم دکمه شیاردار و بسته شدن دهان بلافاصله بعد از هر نوبت، دوز را ترجیحاً روی یا زیر زبان اسپری کنید. اسپری نباید استنشاق شود. پس از مصرف دارو به مدت 5 تا 10 دقیقه نباید خلط آور یا دهان شسته شود. به بیماران آموزش دهید که با موقعیت دهانه اسپری، که با تکیه انگشت بالای دریچه قابل تشخیص است، آشنا شوند تا جهت گیری برای تجویز در شب تسهیل شود [به اطلاعات بیمار مراجعه کنید]. مقدار مایع باقی مانده در ظرف باید به طور دوره ای بررسی شود. از ظرف شفاف می توان برای نظارت مستمر بر مصرف استفاده کرد. در حالی که ظرف صاف و صاف است، بررسی کنید تا مطمئن شوید انتهای لوله مرکزی زیر سطح مایع قرار دارد. هنگامی که مایع به زیر سطح لوله مرکزی می رسد، اسپری های باقی مانده دوز مورد نظر را تحویل نمی دهند.

اسپری لینگوال، 400 میکروگرم در هر اسپری در 60 یا 200 اسپری متری در هر ظرف موجود است.

4.1 مهارکننده‌های PDE-5 و محرک‌های sGC در بیمارانی که از مهارکننده‌های PDE-5 مانند آوانافیل، سیلدنافیل، تادالافیل یا واردنافیل استفاده می‌کنند، از اسپری لینگوال نیتروگلیسیرین استفاده نکنید. مصرف همزمان می تواند باعث افت فشار خون شدید، سنکوپ یا ایسکمی میوکارد شود [به تداخلات دارویی مراجعه کنید]. در بیمارانی که از محرک های محلول گوانیلات سیکلاز (sGC) مانند ریوسیگوات استفاده می کنند، از اسپری لینگوال نیتروگلیسیرین استفاده نکنید. مصرف همزمان می تواند باعث افت فشار خون شود.

4.2 کم خونی شدید اسپری لینگوال نیتروگلیسیرین در بیماران مبتلا به کم خونی شدید منع مصرف دارد (دوزهای زیاد نیتروگلیسیرین ممکن است باعث اکسیداسیون هموگلوبین به متهموگلوبین شود و می تواند کم خونی را تشدید کند).

4.3 اسپری لینگوال نیتروگلیسیرین فشار داخل جمجمه ای افزایش یافته ممکن است افزایش فشار داخل جمجمه ای را تشدید کند و بنابراین در بیمارانی که احتمال افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند (مانند خونریزی مغزی یا آسیب تروماتیک مغزی) نباید استفاده شود.

4.4 حساسیت بیش از حد اسپری لینگوال نیتروگلیسیرین در بیمارانی که به نیتروگلیسیرین، سایر نیترات ها یا نیتریت ها یا هر ماده جانبی حساسیت دارند، منع مصرف دارد.

4.5 نارسایی گردش خون و شوک اسپری لینگوال نیتروگلیسیرین در بیماران مبتلا به نارسایی حاد گردش خون یا شوک منع مصرف دارد.

هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.1 تحمل استفاده بیش از حد ممکن است منجر به ایجاد تحمل شود. فقط باید از کمترین تعداد دوزهای مورد نیاز برای تسکین مؤثر حمله حاد آنژین استفاده شود [به دوز و مصرف مراجعه کنید].

5.2 هیپوتانسیون افت فشار خون شدید، به خصوص در حالت ایستاده، ممکن است حتی با دوزهای کوچک نیتروگلیسیرین، به ویژه در بیماران مبتلا به پریکاردیت انقباضی، تنگی آئورت یا میترال، بیمارانی که ممکن است حجم آنها کاهش یافته باشد یا در حال حاضر افت فشار خون دارند، رخ دهد. افت فشار خون ناشی از نیتروگلیسیرین ممکن است با برادی کاردی متناقض و افزایش آنژین صدری همراه باشد. علائم افت فشار خون شدید (تهوع، استفراغ، ضعف، رنگ پریدگی، تعریق و فروپاشی/سنکوپ) حتی با دوزهای درمانی ممکن است رخ دهد.

5.3 کاردیومیوپاتی انسدادی هیپرتروفیک درمان با نیترات ممکن است آنژین ناشی از کاردیومیوپاتی انسدادی هیپرتروفیک را تشدید کند.

5.4 سردرد نیتروگلیسیرین باعث ایجاد سردردهای وابسته به دوز می شود، به ویژه در شروع درمان با نیتروگلیسیرین، که ممکن است شدید و مداوم باشد، اما معمولاً با استفاده مداوم از بین می رود.

7.1 PDE-5-Inhibitors and sGC-Stimulators Nitroglycerin Lingual Spray is contraindicated in patients who are using a selective inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-specific phosphodiesterase type 5 (PDE-5). PDE-5-Inhibitors such as avanafil, sildenafil, vardenafil, and tadalafil have been shown to potentiate the hypotensive effects of organic nitrates. Nitroglycerin Lingual Spray is contraindicated in patients who are taking soluble guanylate cyclase (sGC) stimulators. Concomitant use can cause hypotension. The time course and dose dependence of these interactions have not been studied, and use within a few days of one another is not recommended. Appropriate supportive care for the severe hypotension has not been studied, but it seems reasonable to treat this as a nitrate overdose, with elevation of the extremities and with central volume expansion.

7.2 Antihypertensives Patients receiving antihypertensive drugs, beta-adrenergic blockers, and nitrates should be observed for possible additive hypotensive effects. Marked orthostatic hypotension has been reported when calcium channel blockers and organic nitrates were used concomitantly. Beta-adrenergic blockers blunt the reflex tachycardia produced by nitroglycerin without preventing its hypotensive effects. If beta-blockers are used with nitroglycerin in patients with angina pectoris, additional hypotensive effects may occur.

7.3 Ergotamine Oral administration of nitroglycerin markedly decreases the first-pass metabolism of dihydroergotamine and subsequently increases its oral bioavailability. Ergotamine is known to precipitate angina pectoris. Therefore, patients receiving sublingual nitroglycerin should avoid ergotamine and related drugs or be monitored for symptoms of ergotism if this is not possible.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. Adverse reactions occurring at a frequency greater than 2 % and greater than placebo included: headache, dizziness, and paresthesia.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of Nitroglycerin Lingual Spray and other nitroglycerin drugs. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to estimate their frequency reliably or establish a causal relationship to drug exposure. Neurologic: weakness, drowsiness Dermatologic: cutaneous vasodilation, flushing, drug rash, exfoliative dermatitits Gastrointestinal: nausea, vomiting Respiratory: transient hypoxemia Cardiovascular: tachycardia

10.1 Signs and Symptoms, Methemoglobinemia Nitrate overdosage may result in: severe hypotension, persistent throbbing headache, vertigo, palpitation, visual disturbance, flushing and perspiring skin (later becoming cold and cyanotic), nausea and vomiting (possibly with colic and even bloody diarrhea), syncope (especially in the upright posture), methemoglobinemia with cyanosis and anorexia, initial hyperpnea, dyspnea and slow breathing, slow pulse (dicrotic and intermittent), heart block, increased intracranial pressure with cerebral symptoms of confusion and moderate fever, paralysis and coma followed by clonic convulsions, and possibly death due to circulatory collapse. Case reports of clinically significant methemoglobinemia are rare at conventional doses of organic nitrates. The formation of methemoglobin is dose-related and in the case of genetic abnormalities of hemoglobin that favor methemoglobin formation, even conventional doses of organic nitrates could produce harmful concentrations of methemoglobin.

10.2 Treatment of Overdosage As hypotension associated with nitroglycerin overdose is the result of venodilatation and arterial hypovolemia, prudent therapy in this situation should be directed toward increase in central fluid volume. No specific antagonist to the vasodilator effects of nitroglycerin is known. Keep the patient recumbent in a shock position and comfortably warm. Passive movement of the extremities may aid venous return. Intravenous infusion of normal saline or similar fluid may also be necessary. Administer oxygen and artificial ventilation, if necessary. If methemoglobinemia is present, administration of methylene blue (1 % solution), 1 – 2 mg per kilogram of body weight intravenously, may be required unless the patient is known to have G-6-PD deficiency. If an excessive quantity of Nitroglycerin Lingual Spray has been recently swallowed gastric lavage may be of use. As epinephrine is ineffective in reversing the severe hypotensive events associated with overdosage, it is not recommended for resuscitation.

8.1 Pregnancy Risk summary Limited published data on the use of nitroglycerin are insufficient to determine a drug associated risk of major birth defects or miscarriage. In animal reproduction studies, there were no adverse developmental effects when nitroglycerin was administered intravenously to rabbits or intraperitoneally to rats during organogenesis at doses greater than 64-times the human dose [see Data]. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 – 4% and 15 – 20%, respectively. Data Animal Data No embryotoxic or postnatal development effects were observed with transdermal application in pregnant rabbits and rats at doses up to 240 mg/kg/day for 13 days, at intraperitoneal doses in pregnant rats up to 20 mg/kg/day for 11 days, and at intravenous doses in pregnant rabbits up to 4 mg/kg/day for 13 days.

8.2 Lactation Risk summary Sublingual nitroglycerin has not been studied in lactating women. It is not known if nitroglycerin is present in human milk or if nitroglycerin has effects on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for nitroglycerin and any potential adverse effects on the breastfed child from nitroglycerin or from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric use Safety and effectiveness of nitroglycerin in pediatric patients have not been established.

8.5 Geriatric use Clinical studies did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between elderly (greater than or equal to 65 years) and younger (less than 65 years) patients. In general, dose selection for an elderly patient should start at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

Nitroglycerin, an organic nitrate, is a vasodilator which has effects on both arteries and veins. The chemical name for nitroglycerin is 1,2,3-propanetriol trinitrate (C3H5N3O9). The compound has a molecular weight of 227.09. The chemical structure is: CH2–ONO2 | CH–ONO2 | CH2–ONO2 Nitroglycerin Lingual Spray (nitroglycerin lingual spray 400 mcg) is a metered dose spray containing nitroglycerin. This product delivers nitroglycerin (400 mcg per spray, 60 or 200 metered sprays) in the form of spray droplets onto or under the tongue. Inactive ingredients: medium-chain triglycerides, dehydrated alcohol, medium-chain partial glycerides, peppermint oil, sodium lactate, lactic acid.

12.1 Mechanism of Action Nitroglycerin forms free radical nitric oxide (NO), which activates guanylate cyclase, resulting in an increase of guanosine 3',5'-monophosphate (cyclic GMP) in smooth muscle and other tissues. This eventually leads to dephosphorylation of myosin light chains, which regulates the contractile state in smooth muscle and results in vasodilatation.

12.2 Pharmacodynamics The principal pharmacological action of nitroglycerin is relaxation of vascular smooth muscle. Although venous effects predominate, nitroglycerin produces, in a dose-related manner, dilation of both arterial and venous beds. Dilation of the postcapillary vessels, including large veins, promotes peripheral pooling of blood, decreases venous return to the heart, and reduces left ventricular end-diastolic pressure (preload). Nitroglycerin also produces arteriolar relaxation, thereby reducing peripheral vascular resistance and arterial pressure (after load), and dilates large epicardial coronary arteries; however, the extent to which this latter effect contributes to the relief of exertional angina is unclear. Therapeutic doses of nitroglycerin may reduce systolic, diastolic and mean arterial blood pressure. Effective coronary perfusion pressure is usually maintained, but can be compromised if blood pressure falls excessively or increased heart rate decreases diastolic filling time. Elevated central venous and pulmonary capillary wedge pressures, and pulmonary and systemic vascular resistance are also reduced by nitroglycerin therapy. Heart rate is usually slightly increased, presumably a reflex response to the fall in blood pressure. Cardiac index may be increased, decreased, or unchanged. Myocardial oxygen consumption or demand (as measured by the pressure-rate product, tension-time index, and stroke-work index) is decreased and a more favorable supply-demand ratio can be achieved. Patients with elevated left ventricular filling pressure and increased systemic vascular resistance in association with a depressed cardiac index are likely to experience an improvement in cardiac index. In contrast, when filling pressures and cardiac index are normal, cardiac index may be slightly reduced following nitroglycerin administration.

12.3 Pharmacokinetics A liver reductase enzyme is of primary importance in the metabolism of nitroglycerin to glycerol di- and mononitrate metabolites and ultimately to glycerol and organic nitrate. Known sites of extrahepatic metabolism include red blood cells and vascular walls. In addition to nitroglycerin, 2 major metabolites, 1,2- and 1,3-dinitroglycerin are found in plasma. The mean elimination half-life of both 1,2- and 1,3-dinitroglycerin is about 40 minutes. The 1,2- and 1,3-dinitroglycerin metabolites have been reported to possess some pharmacological activity, whereas the glycerol mononitrate metabolites of nitroglycerin are essentially inactive. Higher plasma concentrations of the dinitro metabolites, with their nearly 8-fold longer elimination half-lives, may contribute significantly to the duration of pharmacologic effect. In a pharmacokinetic study when a single 0.8 mg dose of Nitroglycerin Lingual Spray was administered to healthy volunteers (n = 24), the mean Cmax and tmax were 1,041 pg/ml and 7.5 minutes, respectively. Additionally, in these subjects the mean area under the curve (AUC) was 12,769 pg/ml * min. The volume of distribution of nitroglycerin following intravenous administration is 3.3 L/kg. Drug interactions Aspirin: Coadministration of nitroglycerin with high dose aspirin (1000 mg) results in increased exposure to nitroglycerin. The vasodilatory and hemodynamic effects of nitroglycerin may be enhanced by concomitant administration of nitroglycerin with high dose aspirin. Tissue-type plasminogen activator (t-PA): Concomitant administration of t-PA and intravenous nitroglycerin has been shown to reduce plasma levels of t-PA and its thrombolytic effect.