نیولوماب

OPDIVO یک آنتی بادی مسدود کننده گیرنده مرگ برنامه ریزی شده 1 (PD-1) است که برای درمان: ملانوم نشان داده شده است.

• بزرگسالان و کودکان (12 سال و بالاتر) مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، به عنوان یک دارو یا در ترکیب با ipilimumab. (1.1)
• برای درمان کمکی بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با ملانوم مرحله IIB، مرحله IIC، مرحله III، یا مرحله IV کاملاً برداشته شده است. (1.2) سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC)
• بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک قابل برداشت (تومورهای ≥4 سانتی متر یا گره مثبت) در محیط نئوادجوانت، همراه با شیمی درمانی دوبل پلاتین. (1.3)
• بیماران بالغ با سرطان ریه سلول غیر کوچک قابل برداشت (تومورهای ≥4 سانتی متر یا گره مثبت) و بدون جهش شناخته شده EGFR یا تنظیم مجدد ALK، برای درمان نئوادجوانت، همراه با شیمی درمانی پلاتین مضاعف، و به دنبال آن OPDIVO تک عاملی به عنوان درمان کمکی پس از جراحی. (1.4)
• بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک متاستاتیکی که PD-L1 (≥1٪) را بیان می کند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است، بدون انحراف ژنومی تومور EGFR یا ALK، به عنوان درمان خط اول در ترکیب با ipilimumab. (1.5)
• بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک متاستاتیک یا عودکننده بدون انحرافات ژنومی تومور EGFR یا ALK به عنوان درمان خط اول، همراه با ipilimumab و 2 سیکل شیمی درمانی دوبل پلاتین. (1.5)
• بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک و پیشرفت در شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین یا پس از آن. بیماران مبتلا به انحرافات ژنومی تومور EGFR یا ALK باید قبل از دریافت OPDIVO با درمان تایید شده توسط FDA برای این انحرافات پیشرفت بیماری داشته باشند. (1.5) مزوتلیومای بدخیم پلور
• بیماران بزرگسال مبتلا به مزوتلیومای بدخیم پلور غیرقابل برداشت، به عنوان درمان خط اول در ترکیب با ipilimumab. (1.6) کارسینوم سلول کلیه (RCC)
• بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان سلول کلیوی پیشرفته با خطر متوسط یا ضعیف، به عنوان یک درمان خط اول در ترکیب با ipilimumab. (1.7)
• بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول کلیه پیشرفته، به عنوان یک درمان خط اول در ترکیب با کابوزانتینیب. (1.7)
• بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول کلیه پیشرفته که قبلاً درمان ضد رگ زایی دریافت کرده اند. (1.7) لنفوم هوچکین کلاسیک (cHL)
• بزرگسالان و کودکان (12 سال و بالاتر) مبتلا به لنفوم کلاسیک هوچکین در مرحله III یا IV که قبلاً درمان نشده بودند همراه با دوکسوروبیسین، وینبلاستین و داکاربازین (AVD). (1.8)
• بیماران بزرگسال مبتلا به لنفوم هوچکین کلاسیک که پس از عود یا پیشرفت کرده است: (1.8)
• پیوند سلول های بنیادی خونساز اتولوگ (HSCT) و برنتوکسیماب ودوتین، یا
• 3 یا بیشتر خط درمان سیستمیک که شامل HSCT اتولوگ است. کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن (SCCHN)
• بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی عود کننده یا متاستاتیک سر و گردن با پیشرفت بیماری در یا پس از درمان مبتنی بر پلاتین. (1.9) کارسینوم اروتلیال
• درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم ادراری (UC) که در معرض خطر بالای عود پس از رزکسیون رادیکال UC قرار دارند. (1.10)
• بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم اروتلیال غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، به عنوان درمان خط اول در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین. (1.10)
• بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان یوروتلیال موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که:
• پیشرفت بیماری در طول یا بعد از شیمی درمانی حاوی پلاتین.
• طی 12 ماه پس از درمان نئوادجوانت یا کمکی با شیمی درمانی حاوی پلاتین، بیماری پیشرفت می کند. (1.10) سرطان کولورکتال
• بیماران بزرگسال و کودکان (12 سال و بالاتر) مبتلا به سرطان کولورکتال (CRC) با ناپایداری ریزماهواره غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (MSI-H) یا نقص در ترمیم ناهماهنگی (dMMR) در ترکیب با ipilimumab. (1.11)
• بیماران بزرگسال و کودکان (12 سال و بالاتر) مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال با ناپایداری ریزماهواره بالا (MSI-H) یا کمبود ترمیم عدم تطابق (dMMR) که پس از درمان با فلوروپیریمیدین، اگزالی پلاتین و ایرینوتکان پیشرفت کرده است. (1.11) کارسینوم کبدی (HCC)
• بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم کبدی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (HCC)، به عنوان یک درمان خط اول در ترکیب با ipilimumab. (1.12)
• در ترکیب با ipilimumab در بیماران بزرگسال مبتلا به HCC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک که قبلاً با سورافنیب درمان شده اند. (1.12) سرطان مری
• بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان محل اتصال مری یا معده به مری به طور کامل برداشته شده با بیماری پاتولوژیک باقیمانده که شیمی درمانی نئوادجوانت (CRT) دریافت کرده اند. (1.13)
• بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی مری پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت به عنوان درمان خط اول در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین که تومورهای آنها PD-L1 (≥1) را بیان می کنند. (1.13)
• بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی مری پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت به عنوان درمان خط اول در ترکیب با ipilimumab که تومورهای آن PD-L1 (≥1) را بیان می کنند. (1.13)
• بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی مری پیشرفته، عود کننده یا متاستاتیک (ESCC) پس از شیمی درمانی قبلی بر پایه فلوروپیریمیدین و پلاتین. (1.13) سرطان معده، سرطان اتصال معده به مری و آدنوکارسینوم مری
• بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان معده پیشرفته یا متاستاتیک، سرطان محل اتصال معده به مری و آدنوکارسینوم مری که تومورهای آنها PD-L1 (≥1) را در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین بیان می کنند. (1.14)

1.1 ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک OPDIVO، به عنوان یک داروی منفرد یا در ترکیب با ipilimumab، برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک اندیکاسیون دارد.

1.2 درمان کمکی ملانوم OPDIVO برای درمان کمکی بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با ملانوم مرحله IIB، مرحله IIC، مرحله III یا مرحله IV کاملاً برداشته شده اندیکاسیون دارد.

1.3 درمان نئوادجوانت سرطان ریه سلول غیر کوچک قابل برداشت OPDIVO، در ترکیب با شیمی درمانی مضاعف پلاتین، به عنوان درمان نئوادجوانتی بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک قابل برداشت (تومورهای ≥4 سانتی متر یا گره مثبت) نشان داده می شود.

1.4 درمان نئوادجوانتی و کمکی سرطان ریه سلول غیر کوچک قابل برداشت OPDIVO، در ترکیب با شیمی درمانی مضاعف پلاتین، برای درمان نئوادجوانتی بیماران بالغ با برداشتن (تومورهای ≥4 سانتی متر یا گره مثبت) NSCmalLC یا فاکتور رشد ناشناخته گیرنده اپی پلاستیک R نشان داده شده است. بازآرایی لنفوم کیناز (ALK) و به دنبال آن تک عاملی OPDIVO به عنوان درمان کمکی بعد از جراحی.

1.5 سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک

• OPDIVO در ترکیب با ipilimumab، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC متاستاتیک که تومورهای آنها PD-L1 (≥1٪) را بیان می کند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است، بدون انحراف ژنومی EGFR یا ALK نشان داده می شود.
• OPDIVO، در ترکیب با ipilimumab و 2 سیکل شیمی درمانی مضاعف پلاتین، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC متاستاتیک یا عود کننده، بدون انحراف تومور ژنومی EGFR یا ALK اندیکاسیون دارد.
• OPDIVO برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC متاستاتیک با پیشرفت در شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین یا پس از آن نشان داده شده است. بیماران مبتلا به انحرافات ژنومی تومور EGFR یا ALK باید قبل از دریافت OPDIVO با درمان تایید شده توسط FDA برای این انحرافات پیشرفت بیماری داشته باشند.

1.6 مزوتلیومای بدخیم پلور OPDIVO، در ترکیب با ipilimumab، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به مزوتلیومای بدخیم پلور غیرقابل برداشت اندیکاسیون دارد.

1.7 کارسینوم سلول کلیه پیشرفته

• OPDIVO، در ترکیب با ipilimumab، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به RCC پیشرفته با خطر متوسط یا ضعیف نشان داده شده است.
• OPDIVO، همراه با کابوزانتینیب، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به RCC پیشرفته اندیکاسیون دارد.
• OPDIVO، به عنوان یک دارو، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته (RCC) که قبلاً درمان ضد رگ زایی دریافت کرده اند، اندیکاسیون دارد.

1.8 لنفوم کلاسیک هوچکین

• OPDIVO، در ترکیب با دوکسوروبیسین، وینبلاستین و داکاربازین (AVD)، برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با لنفوم کلاسیک هوچکین مرحله III یا IV قبلاً درمان نشده اندیکاسیون دارد.
• OPDIVO به عنوان یک داروی منفرد، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به لنفوم هوچکین کلاسیک (cHL) که پس از عود یا پیشرفت کرده است نشان داده می شود:
• پیوند سلول های بنیادی خونساز اتولوگ (HSCT) و برنتوکسیماب ودوتین، یا
• 3 یا بیشتر خط درمان سیستمیک که شامل HSCT اتولوگ است.

1.9 کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن OPDIVO برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن عود کننده یا متاستاتیک (SCCHN) با پیشرفت بیماری در یا پس از درمان مبتنی بر پلاتین اندیکاسیون دارد.

1.10 کارسینوم اروتلیال OPDIVO برای درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم ادراری (UC) که در معرض خطر بالای عود پس از رزکسیون رادیکال UC هستند، اندیکاسیون دارد [به مطالعات بالینی (14.10) مراجعه کنید]. OPDIVO، همراه با سیس پلاتین و جمسیتابین، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم اروتلیال غیرقابل برداشت یا متاستاتیک اندیکاسیون دارد. OPDIVO برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان یوروتلیال موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که:

• پیشرفت بیماری در طول یا بعد از شیمی درمانی حاوی پلاتین.
• طی 12 ماه پس از درمان نئوادجوانت یا کمکی با شیمی درمانی حاوی پلاتین، بیماری پیشرفت می کند.

1.11 ناپایداری ریزماهواره - ترمیم زیاد یا عدم تطابق سرطان متاستاتیک کولورکتال

• OPDIVO، همراه با ipilimumab، برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر مبتلا به سرطان کولورکتال با ناپایداری ریزماهواره ای غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (MSI-H) یا نقص ترمیم ناهماهنگی (dMMR) نشان داده شده است.
• OPDIVO، به عنوان یک دارو، برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با سرطان متاستاتیک کولورکتال (CRC) با ناپایداری ریزماهواره بالا (MSI-H) یا کمبود ترمیم ناهماهنگی (dMMR) که پس از درمان با فلوروپیریمیدین، اگزالی‌لاتین و ایکسالی‌لاتین پیشرفت کرده است، نشان داده شده است.

1.12 کارسینوم هپاتوسلولار

• OPDIVO، در ترکیب با ipilimumab، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم کبدی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (HCC) اندیکاسیون دارد.
• OPDIVO در ترکیب با ipilimumab، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به HCC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک که قبلاً با سورافنیب درمان شده اند، اندیکاسیون دارد.

1.13 سرطان مری

• OPDIVO برای درمان کمکی سرطان مری یا محل اتصال معده به مری کاملا برداشته شده با بیماری پاتولوژیک باقیمانده در بیماران بزرگسالی که کمورادیوتراپی نئوادجوانت (CRT) دریافت کرده اند اندیکاسیون دارد.
• OPDIVO، در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی مری پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت (ESCC) که تومورهای آن PD-L1 (≥1) را بیان می کنند، نشان داده می شود [به دوز و تجویز مراجعه کنید] (2).
• OPDIVO در ترکیب با ipilimumab برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی مری پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت (ESCC) که تومورهای آنها PD-L1 (≥1) را بیان می کنند، نشان داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].
• OPDIVO برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی مری پیشرفته، عودکننده یا متاستاتیک غیرقابل برداشت (ESCC) پس از شیمی درمانی قبلی مبتنی بر فلوروپیریمیدین و پلاتین اندیکاسیون دارد.

1.14 سرطان معده، سرطان محل اتصال معده به مری، و آدنوکارسینوم مری OPDIVO، در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان پیشرفته یا متاستاتیک معده، سرطان محل اتصال معده به مری، تومور سریع مری، تومور PDIVO، و e. (≥1) [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

• بر اساس میزان توصیه شده انفوزیون برای هر اندیکاسیون، پس از رقیق سازی، از طریق انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. (2)
• ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک
• بیماران بزرگسال و کودکان با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• بیماران اطفال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم: mg/kg 3 هر 2 هفته یا 6 mg/kg هر 4 هفته. (2.2)
• بیماران بزرگسال و کودکان با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: mg/kg 1 و سپس ipilimumab 3 mg/kg در همان روز هر 3 هفته برای 4 دوز، سپس 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• بیماران اطفال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم: mg/kg 1 و سپس ipilimumab 3 mg/kg در همان روز هر 3 هفته برای 4 دوز، سپس mg/kg 3 هر 2 هفته یا 6 mg/kg هر 4 هفته. (2.2)
• درمان کمکی ملانوم
• بیماران بزرگسال و کودکان با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• بیماران اطفال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم: mg/kg 3 هر 2 هفته یا 6 mg/kg هر 4 هفته. (2.2)
• درمان نئوادجوانتی سرطان ریه سلول غیر کوچک قابل برداشت (تومورهای ≥4 سانتی متر یا گره مثبت)
• 360 میلی گرم با شیمی درمانی دوبل پلاتین در همان روز هر 3 هفته به مدت 3 سیکل. (2.2)
• درمان کمکی و نئوادجوانتی سرطان ریه سلول غیر کوچک قابل برداشت
• 360 میلی‌گرم با شیمی‌درمانی مضاعف پلاتین در همان روز هر 3 هفته تا 4 سیکل، سپس به‌صورت تک‌عامل OPDIVO 480 میلی‌گرم هر 4 هفته پس از جراحی تا 13 سیکل (~1 سال) ادامه یافت. (2.2)
• سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک
• 360 میلی گرم هر 3 هفته با ipilimumab 1 mg/kg هر 6 هفته. (2.2)
• 360 میلی گرم هر 3 هفته با ipilimumab 1 mg/kg هر 6 هفته و 2 سیکل شیمی درمانی دوبل پلاتین. (2.2)
• 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• مزوتلیومای بدخیم پلور
• 360 میلی گرم هر 3 هفته با ipilimumab 1 mg/kg هر 6 هفته. (2.2)
• کارسینوم سلول کلیه پیشرفته
• mg/kg 3 و سپس ipilimumab 1 mg/kg در همان روز هر 3 هفته برای 4 دوز، سپس 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته همراه با کابوزانتینیب 40 میلی گرم یک بار در روز بدون غذا تجویز می شود. (2.2)
• 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• لنفوم هوچکین کلاسیک
• بیماران بزرگسال و کودکان با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 240 میلی گرم در ترکیب با دوکسوروبیسین، وینبلاستین و داکاربازین (AVD) هر 2 هفته به مدت 6 سیکل. (2.2)
• بیماران اطفال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم: mg/kg 3 همراه با AVD هر 2 هفته به مدت 6 سیکل. (2.2)
• 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• کارسینوم سلول سنگفرشی عود کننده یا متاستاتیک سر و گردن
• 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• درمان کمکی کارسینوم ادراری
• 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• کارسینوم یوروتلیال غیرقابل برداشت یا متاستاتیک خط اول
• 360 میلی گرم هر 3 هفته با سیس پلاتین و جمسیتابین در همان روز تا 6 سیکل، سپس 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• کارسینوم یوروتلیال موضعی پیشرفته یا متاستاتیک قبلاً درمان شده است
• 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• سرطان متاستاتیک کولورکتال با ناپایداری ریزماهواره (MSI-H) یا ترمیم عدم تطابق (dMMR)
• بیماران بزرگسال و اطفال با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 240 میلی گرم و سپس ایپیلیموماب 1 میلی گرم بر کیلوگرم در همان روز هر 3 هفته برای حداکثر 4 دوز، سپس 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• بیماران اطفال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم: mg/kg 3 و سپس ipilimumab 1 mg/kg در همان روز هر 3 هفته برای حداکثر 4 دوز، سپس mg/kg 3 هر 2 هفته یا 6 mg/kg هر 4 هفته. (2.2)
• سرطان متاستاتیک کولورکتال با ناپایداری ریزماهواره (MSI-H) یا ترمیم عدم تطابق (dMMR) که به دنبال درمان قبلی برای بیماری متاستاتیک پیشرفت کرده است.
• بیماران بزرگسال و کودکان با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• بیماران اطفال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم: mg/kg 3 هر 2 هفته. (2.2)
• کارسینوم هپاتوسلولار
• mg/kg 1 و سپس ipilimumab 3 mg/kg در همان روز هر 3 هفته برای 4 دوز، سپس 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• درمان کمکی سرطان مری یا معده مری برداشته شده
• 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته برای کل مدت درمان 1 سال. (2.2)
• کارسینوم سلول سنگفرشی مری
• 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته در ترکیب با رژیم شیمی درمانی شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین. (2.2)
• mg/kg 3 هر 2 هفته یا 360 میلی گرم هر 3 هفته با ipilimumab 1 mg/kg هر 6 هفته. (2.2)
• 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. (2.2)
• سرطان معده، سرطان اتصال معده به مری و آدنوکارسینوم مری (GC، GEJC، یا EAC)
• 360 میلی گرم هر 3 هفته با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین هر 3 هفته یکبار. (2.2)
• 240 میلی گرم هر 2 هفته با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین هر 2 هفته یکبار. (2.2)
• اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز و تغییرات دوز برای واکنش های جانبی مشاهده کنید.

2.1 اطلاعات انتخاب بیمار در مورد آزمایشات مجاز FDA برای انتخاب بیمار در آدرس زیر موجود است: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics سرطان ریه سلول غیر کوچک

• بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک را برای درمان با OPDIVO در ترکیب با ipilimumab بر اساس بیان PD-L1 انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. سرطان مری
• بیماران مبتلا به ESCC پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت را برای درمان با OPDIVO در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین بر اساس بیان PD-L1 انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.13) مراجعه کنید].
• بیماران مبتلا به ESCC پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت را برای درمان با OPDIVO در ترکیب با ipilimumab بر اساس بیان PD-L1 انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.13) مراجعه کنید].
• یک تشخیص همراه مجاز توسط FDA برای تشخیص بیان PD-L1 در بیماران مبتلا به ESCC پیشرفته یا متاستاتیک در دسترس نیست. سرطان معده، سرطان محل اتصال معده به مری و آدنوکارسینوم مری
• بیماران مبتلا به سرطان معده پیشرفته یا متاستاتیک، سرطان محل اتصال معده به مری و آدنوکارسینوم مری را برای درمان با OPDIVO در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین بر اساس بیان PD-L1 انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.14) مراجعه کنید].
• یک همراه تشخیصی مجاز FDA برای تشخیص بیان PD-L1 در بیماران مبتلا به سرطان معده پیشرفته یا متاستاتیک، سرطان محل اتصال معده به مری و آدنوکارسینوم مری در دسترس نیست.

2.2 دوز توصیه شده دوزهای توصیه شده OPDIVO داخل وریدی به عنوان یک دارو در جدول 1 ارائه شده است. OPDIVO را به عنوان یک انفوزیون داخل وریدی 30 دقیقه ای تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. جدول 1: دوزهای توصیه شده برای OPDIVO داخل وریدی به عنوان یک داروی منفرد اندیکاسیون OPDIVO دوز توصیه شده مدت زمان درمان سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیر قابل قبول سر و گردن یوروتلیال موضعی پیشرفته یا متاستاتیک کارسینوم کارسینوم سلول سنگفرشی مری ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال به بالا و وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول کودکان با سن کمتر از 4 کیلوگرم و سن کمتر از 4 کیلوگرم 3 mg/kg هر 2 هفته یا 6 mg/kg هر 4 هفته درمان کمکی ملانوم بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر و وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول برای کودکان با وزن 2 سال و سن کمتر از 2 سال. 40 کیلوگرم: 3 mg/kg هر 2 هفته یا 6 mg/kg هر 4 هفته درمان کمکی کارسینوم ادراری (UC) 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تا 1 سال ریزماهواره با بی ثباتی بالا (MSI-H) به دنبال درمان قبلی برای بیماری متاستاتیک بیماران بزرگسال و بیماران اطفال 12 سال و بالاتر و وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول بیماران 12 ساله و بالاتر و وزن کمتر از 40 کیلوگرم: 3 mg/kg هر 2 هفته درمان کمکی سرطان مری یا محل اتصال معده برداشته شده 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول برای کل مدت درمان 1 سال. دوزهای توصیه شده OPDIVO در ترکیب با سایر داروها ارائه می شود. OPDIVO را در همان روز با سایر عوامل درمانی تجویز کنید. در صورت لزوم برای اطلاعات مربوط به دوز توصیه شده برای هر داروی تجویز شده همراه با OPDIVO به اطلاعات مربوط به تجویز مراجعه کنید. جدول 2: دوزهای توصیه شده OPDIVO داخل وریدی در ترکیب با سایر عوامل درمانی اندیکاسیون دوز توصیه شده OPDIVO مدت زمان درمان ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته یکبار با ipilimumab 3 mg/kg در ترکیب با ipilimumab 3 mg/kg در ترکیب با ipilimumab تا حداکثر 4 بیمار مسموم و غیرقابل قبول رخ دهد. کودکان 12 ساله و مسن تر و با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته پس از تکمیل 4 دوز درمان ترکیبی، به عنوان یک دارو تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول مصرف شود. 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یا 6 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته یکبار درمان نئوادجوانت سرطان ریه سلول غیرکوچک قابل برداشت 360 میلی گرم هر 3 هفته با شیمی درمانی دوبل پلاتین در همان روز هر 3 هفته در ترکیب با شیمی درمانی پلاتین مضاعف برای 3 سیکل درمان غیرقابل درمان سلول های غیرکوچک سرطانی و سلول های کمکی نئوادجوانت نئوادجوانت: 360 میلی گرم هر 3 هفته با شیمی درمانی مضاعف پلاتین در همان روز هر 3 هفته درمان نئوادجوانت همراه با شیمی درمانی تا 4 سیکل یا تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول، به دنبال آن درمان کمکی با OPDIVO به عنوان یک دارو پس از جراحی تا 13 سیکل (تقریباً قابل قبول بودن بیماری) یا تقریباً تا زمانی که بیماری قابل قبول باشد. کمکی: 480 میلی گرم هر 4 هفته یکبار سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک با بیان PD-L1 360 میلی گرم هر 3 هفته یکبار با ipilimumab 1 mg/kg هر 6 هفته در ترکیب با ipilimumab تا زمان پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال در بیماران بدون پیشرفت بیماری هر هفته سرطان متاستاتیک غیر سلولی30 با ipilimumab 1 mg/kg هر 6 هفته و شیمی درمانی مضاعف پلاتین مبتنی بر بافت شناسی هر 3 هفته در ترکیب با ipilimumab تا پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال در بیماران بدون پیشرفت بیماری در ترکیب با شیمی درمانی دوبل پلاتین مبتنی بر بافت شناسی تا 2 سیکل بدخیم پلورال هر mgkpilum 360 هر هفته هر mgkpilum 360 mesothelioma 360 6 هفته در ترکیب با ipilimumab تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال در بیماران بدون پیشرفت بیماری کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته 3 mg/kg هر 3 هفته با ipilimumab 1 mg/kg در ترکیب با ipilimumab برای 4 دوز 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته یکبار به صورت ترکیبی با ipilimumbs. عامل تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته یکبار OPDIVO را در ترکیب با کابوزانتینیب 40 میلی گرم خوراکی یک بار در روز بدون غذا تجویز کنید OPDIVO: تا زمان پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال کابوزانتینیب: تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول کارسینوم یوروتلیال غیرقابل برداشت یا متاستاتیک خط اول 360 میلی گرم هر 3 هفته یکبار OPDIVO را در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین در همان روز هر 3 هفته در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین به مدت حداکثر 6 سیکل، 240 میلی گرم هر 4 هفته یکبار مصرف کنید. چرخه های درمان ترکیبی، به عنوان یک دارو تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول، یا حداکثر تا 2 سال از اولین دوز مصرف شود. تجویز GCSF با شروع چرخه 1 توصیه می شود. بیماران اطفال 12 سال و بالاتر و وزن کمتر از 40 کیلوگرم: 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یکبار ریزماهواره با بی ثباتی بالا (MSI-H) یا ترمیم عدم تطابق (dMMR) سرطان کولورکتال متاستاتیک با وزن متاستاتیک و 12 سال بیشتر و بیماران بزرگسال 12 سال و بیشتر از 4 سال. 240 میلی گرم هر 3 هفته با ایپیلیموماب 1 میلی گرم بر کیلوگرم در ترکیب با ایپیلیموماب برای حداکثر 4 دوز. بیماران اطفال 12 سال و بالاتر و وزن کمتر از 40 کیلوگرم: 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته یکبار با ایپیلیموماب 1 میلی گرم بر کیلوگرم بیماران بزرگسال و بیماران اطفال بالای 4 سال و وزن 12 سال: 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته پس از تکمیل حداکثر 4 دوز از درمان ترکیبی، به عنوان یک دارو تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال در بیماران اطفال 12 سال و بالاتر و وزن کمتر از 40 کیلوگرم تجویز شود: 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یا 6 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته کارسینوم کبدی 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته با ایپیلیموماب 3 میلی گرم بر کیلوگرم در ترکیب با ایپیلیموماب برای حداکثر 4 دوز 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته پس از تکمیل حداکثر 4 درمان غیرقابل درمان ترکیبی، تا زمانی که یک درمان غیرمجاز درمان شود، حداکثر تا زمانی که بیماری قابل انجام است. سمیت، یا تا 2 سال سلول سنگفرشی مری کارسینوم 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته، OPDIVO را در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین تجویز کنید OPDIVO: تا زمان پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول، یا تا 2 سال شیمی درمانی: تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یا 360 میلی گرم هر 3 هفته با ایپیلیموماب 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 6 هفته در ترکیب با ایپیلیموماب تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال سرطان معده، سرطان محل اتصال معده به مری هر هفته 20 میلی گرم و سرطان مری 20 هر هفته. شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین 2 هفته یا 360 میلی گرم هر 3 هفته با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین هر 3 هفته یکبار تا زمان پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال. به طور کلی، OPDIVO را برای عوارض جانبی شدید (درجه 3) ناشی از سیستم ایمنی خودداری کنید. OPDIVO را برای عوارض جانبی تهدید کننده حیات (درجه 4) با واسطه ایمنی، واکنش های شدید مکرر (درجه 3) ناشی از سیستم ایمنی که نیاز به درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی دارند، یا ناتوانی در کاهش دوز کورتیکواستروئید به 10 میلی گرم یا کمتر از پردنیزون در هفته های 2 پس از شروع مصرف پردنیزون، برای همیشه قطع کنید. اصلاحات دوز برای OPDIVO یا OPDIVO به صورت ترکیبی برای واکنش‌های جانبی که نیاز به مدیریت متفاوت از این دستورالعمل‌های کلی دارند در جدول 3 و جدول 4 خلاصه شده‌اند. وقتی OPDIVO همراه با ipilimumab تجویز می‌شود، هر دو ipilimumab و OPDIVO را برای دستورالعمل‌های اصلاح واکنش ناخواسته که این دوز را برآورده می‌کنند، متوقف یا به طور دائم قطع کنید. جدول 3: اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی رزومه در بیماران با وضوح کامل یا نسبی (درجه 0 تا 1) پس از کاهش کورتیکواستروئید. در صورت عدم رفع کامل یا نسبی در طی 12 هفته از آخرین دوز یا ناتوانی در کاهش پردنیزون به 10 میلی گرم در روز (یا معادل آن) یا کمتر در عرض 12 هفته پس از شروع مصرف استروئید، برای همیشه قطع شود. b اگر AST و ALT در ابتدا کمتر یا مساوی ULN باشند، OPDIVO را بر اساس توصیه‌های هپاتیت بدون درگیری کبد متوقف یا برای همیشه قطع کنید. c بسته به شدت بالینی، برای غدد درون ریز درجه 2 خودداری کنید تا زمانی که علائم با جایگزینی هورمون بهبود یابد. پس از برطرف شدن علائم حاد از سر بگیرید. ALT = آلانین آمینوترانسفراز، AST = آسپارتات آمینوترانسفراز، لباس = بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، SJS = سندرم استیونز جانسون، TEN = نکرولیز اپیدرمی سمی، ULN = حد بالای نرمال، شدت واکنش ناخواسته، تغییر دوز اصلاح شده و اصلاح شده اقدامات احتیاطی (5.1) ] پنومونیت درجه 2 درجه 3 یا 4 را برای همیشه خودداری کنید قطع کولیت برای کولیت در بیماران تحت درمان با درمان ترکیبی با ipilimumab، جدول 4 را ببینید. درجه 2 یا 3 خودداری از درجه 4 قطع دائم هپاتیت بدون درگیری تومور کبد برای افزایش آنزیم های کبدی در بیماران تحت درمان با درمان ترکیبی با ipilimumab، جدول 4 را ببینید. AST/ALT به >3 و ≤8 برابر ULN یا بیلی روبین تام به> 1.5 و ≤3 برابر ULN افزایش می یابد. خودداری از AST یا ALT تا 8 برابر ULN یا بیلی روبین تام به بیش از 3 برابر ULN افزایش می یابد. قطع دائم هپاتیت با درگیری تومور کبد b برای افزایش آنزیم های کبدی در بیماران تحت درمان با درمان ترکیبی با ipilimumab، جدول 4 را ببینید. AST/ALT پایه >1 و ≤3 برابر ULN است و به > 5 و ≤10 برابر ULN یا AST/ALT پایه > 3 و ≤ 5 برابر ULN است و به > 8 و ≤10 برابر ULN افزایش می یابد. خودداری از AST/ALT تا 10 برابر ULN یا بیلی روبین تام به بیش از 3 برابر ULN افزایش می یابد. قطع دائم غدد درون ریز c درجه 3 یا 4 متوقف شود تا زمانی که از نظر بالینی پایدار شود یا به طور دائم بسته به شدت، نفریت با اختلال عملکرد کلیوی درجه 2 یا 3 افزایش کراتینین خون خودداری از افزایش درجه 4 کراتینین خون قطع دائمی T. SJS، TEN یا DRESS تایید شده را برای همیشه خودداری کنید قطع میوکاردیت درجات 2، 3، یا 4 قطع دائم سمیت های عصبی درجه 2 خودداری از درجه 3 یا 4 قطع دائمی سایر عوارض جانبی واکنش های مربوط به تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) یا 2 در درجه 3 یا 1 آهسته مراجعه کنید. جدول 4 را برای همیشه متوقف کنید: اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با درمان ترکیبی یک رزومه در بیماران با وضوح کامل یا نسبی (درجه 0 تا 1) پس از کاهش کورتیکواستروئید. در صورت عدم رفع کامل یا نسبی در طی 12 هفته از آخرین دوز یا ناتوانی در کاهش پردنیزون به 10 میلی گرم در روز (یا معادل آن) یا کمتر در عرض 12 هفته پس از شروع مصرف استروئید، برای همیشه قطع شود. b اگر AST و ALT در ابتدا کمتر یا برابر با ULN باشند، OPDIVO را در ترکیب با ipilimumab بر اساس توصیه‌هایی برای هپاتیت بدون درگیری کبد متوقف یا برای همیشه قطع کنید. c اگر OPDIVO در ترکیب با cabozantinib یا AVD متوقف یا قطع شود، درمان کورتیکواستروئیدی را برای عوارض جانبی کبدی در نظر بگیرید. d پس از بهبودی، چالش مجدد با OPDIVO، cabozantinib و AVD ممکن است در نظر گرفته شود. در صورت چالش مجدد با کابوزانتینیب یا دوکسوروبیسین و وینبلاستین با یا بدون OPDIVO، به اطلاعات تجویز کابوزانتینیب یا دوکسوروبیسین و وینبلاستین مراجعه کنید. e به اطلاعات تجویز دوکسوروبیسین، وینبلاستین و داکاربازین مراجعه کنید. درمان شدت واکنش نامطلوب اصلاح دوز OPDIVO در ترکیب با ipilimumab کولیت درجه 2 خودداری از درجه 3 یا 4 قطع دائم هپاتیت بدون درگیری تومور در کبد یا هپاتیت با درگیری تومور کبد/غیر HCC AST/ALT افزایش می یابد AST/ALT به بیش از 3 برابر UL5 برابر تا UL5. ≥1.5 و ≤3 برابر ULN. از AST یا ALT > 5 برابر ULN یا بیلی روبین کل > 3 برابر ULN خودداری کنید. قطع دائم هپاتیت با درگیری تومور کبد b/HCC پایه AST/ALT> 1 و ≤3 برابر ULN است و به > 5 و ≤10 برابر ULN یا پایه AST/ALT > 3 و ≤ 5 برابر ULN است و به > 8 و 10 ≤ ULN افزایش می یابد. خودداری از AST/ALT تا 10 برابر ULN یا بیلی روبین تام به بیش از 3 برابر ULN افزایش می یابد. قطع دائم OPDIVO در ترکیب با کابوزانتینیب افزایش آنزیم کبدی ALT یا AST > 3 برابر ULN اما ≤10 برابر ULN با بیلی روبین تام همزمان <2 برابر ULN C هر دو OPDIVO و cabozantinib را تا زمانی که عوارض جانبی بهبود یابند d تا درجات 11 > ALT بار یا ULN ‑ خودداری کنید. ULN با بیلی روبین تام همزمان ≥2 برابر ULN به طور دائم C OPDIVO و Cabozantinib OPDIVO در ترکیب با AVD e افزایش آنزیم کبدی ALT یا AST > 3 برابر ULN اما ≤8 برابر ULN OPDIVO را تا زمانی که عوارض جانبی بهبود یابند به درجات 0-1 ALT یا AST > 8 برابر ULN یا > 3 برابر ULN با بیش از 2 بار ULN بیلی روب کلی > 2 بار بیلی‌رواب کل کاهش یابد. بیلی روبین >2 برابر ULN اما ≤5 برابر ULN کاهش دوز دوکسوروبیسین و وینبلاستین را در نظر بگیرید. e بیلی روبین > 5 برابر ULN برای همیشه C OPDIVO را قطع کنید. دوکسوروبیسین و وینبلاستین را در نظر بگیرید. نوتروپنی درجه 3 یا 4 پروفیلاکسی G-CSF را برای سیکل های بعدی انجام دهید. دوزهای اضافی را برای نوتروپنی طولانی مدت درجه 4 در نظر بگیرید. نوتروپنی تب دار، عفونت درجه 3 یا 4 ادامه درمان را تا زمان بهبودی تا درجه 2 ≤ در نظر بگیرید. پروفیلاکسی G-CSF را با سیکل های بعدی انجام دهید. نوروپاتی محیطی درجه 3 عدم مصرف وینبلاستین و شروع مجدد با دوز کاهش یافته را در نظر بگیرید. اگر مربوط به OPDIVO است، OPDIVO را تا زمانی که به درجه 2 بهبود یابد متوقف کنید. درجه 4 مصرف وین بلاستین را برای همیشه قطع کنید. اگر مربوط به OPDIVO است، OPDIVO را برای همیشه قطع کنید.

2.4 آماده سازی و تجویز برای وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بازرسی بصری. OPDIVO یک محلول شفاف تا مادی، بی رنگ تا زرد کم رنگ است. اگر کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات ذرات اضافی غیر از چند ذره پروتئینی شفاف به سفید است، دور بریزید. تکان نخورید. آماده سازی

• حجم مورد نیاز OPDIVO را برداشته و به ظرف داخل وریدی منتقل کنید.
• OPDIVO را با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP رقیق کنید تا انفوزیونی با غلظت نهایی از 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 10 میلی گرم در میلی لیتر تهیه شود. حجم کل انفوزیون نباید از 160 میلی لیتر تجاوز کند.
• برای بیماران بزرگسال و کودکان با وزن بدن 40 کیلوگرم یا بیشتر، حجم کلی انفوزیون از 160 میلی لیتر تجاوز نکنید.
• برای بیماران بزرگسال و کودکان با وزن بدن کمتر از 40 کیلوگرم، از حجم کل انفوزیون 4 میلی لیتر بر کیلوگرم وزن بدن تجاوز نکنید.
• محلول رقیق شده را با وارونگی ملایم مخلوط کنید. تکان نخورید.
• ویال های نیمه استفاده شده یا ویال های خالی OPDIVO را دور بریزید.
• محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست.
• پس از آماده سازی، محلول رقیق شده را ذخیره کنید:
• در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) و نور اتاق حداکثر 8 ساعت از زمان آماده سازی تا پایان انفوزیون. محلول رقیق شده را در صورت عدم استفاده ظرف 8 ساعت از زمان آماده سازی دور بریزید. یا
• در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) و از زمان آماده سازی تا پایان انفوزیون به مدت حداکثر 7 روز از نور محافظت می شود. در صورت عدم استفاده از محلول رقیق شده در عرض 7 روز از زمان تهیه آن را دور بریزید.
• یخ نزنید. اداره
• انفوزیون را پس از رقیق شدن، بیش از 30 دقیقه از طریق یک خط داخل وریدی حاوی یک فیلتر استریل، غیر تب زا، با اتصال کم پروتئین (اندازه منافذ 0.2 میکرومتر تا 1.2 میکرومتر) تجویز کنید.
• OPDIVO را در ترکیب با سایر عوامل درمانی به شرح زیر تجویز کنید: درمان ترکیبی Ipilimumab ابتدا OPDIVO و سپس سایر عوامل درمانی را تجویز کنید. شیمی درمانی پلاتین-دوبل ایپیلیموماب و شیمی درمانی-پلاتین-دوبل فلوروپیریمیدین- و پلاتین- حاوی شیمی درمانی دوکسوروبیسین، وینبلاستین، و داکاربازین (AVD) آخرین OPDIVO را اجرا کنید.
• برای هر تزریق از کیسه ها و فیلترهای جداگانه استفاده کنید.
• در پایان انفوزیون، خط داخل وریدی را بشویید.
• سایر داروها را از طریق همان خط وریدی تجویز نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش های نامطلوب با واسطه ایمنی: (5.1)
• واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشند، می‌توانند در هر سیستم یا بافتی رخ دهند، از جمله موارد زیر: پنومونیت با واسطه ایمنی، کولیت با واسطه ایمنی، هپاتیت و سمیت کبدی با واسطه ایمنی، غدد درون ریز با واسطه ایمنی، واکنش‌های نامطلوب پوستی و التهابی مجدد با واسطه ایمنی، اختلال عملکرد
• برای شناسایی و مدیریت اولیه نظارت کنید. آنزیم های کبدی، کراتینین و عملکرد تیروئید را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید.
• بر اساس شدت و نوع واکنش، مصرف را متوقف یا به طور دائم قطع کنید. (2.3)
• واکنش های مربوط به انفوزیون: بر اساس شدت واکنش، OPDIVO را قطع کنید، سرعت انفوزیون را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید. (5.2)
• عوارض HSCT آلوژنیک: در بیمارانی که HSCT آلوژنیک قبل یا بعد از درمان با آنتی بادی مسدودکننده PD-1/PD-L1 دریافت می‌کنند، می‌تواند منجر به مرگ و عوارض جدی دیگر شود. (5.3)
• سمیت جنینی: می تواند باعث آسیب به جنین شود. به زنان در مورد پتانسیل باروری و خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید. (5.4، 8.1، 8.3)
• درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با آنتی بادی مسدود کننده PD-1 یا PD-L1 در ترکیب با آنالوگ تالیدومید به همراه دگزامتازون خارج از آزمایشات بالینی کنترل شده توصیه نمی شود. (5.5)

5.1 واکنش های جانبی شدید و کشنده با واسطه ایمنی OPDIVO یک آنتی بادی مونوکلونال است که به دسته ای از داروها تعلق دارد که به گیرنده مرگ برنامه ریزی شده 1 (PD-1) یا PD- لیگاند 1 (PD-L1) متصل می شود و به طور بالقوه مسیر ایمنی PD-1/PD-L1 را مسدود می کند و در نتیجه باعث شکسته شدن مجدد مسیر ایمنی می شود. تحمل و ایجاد واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی. واکنش‌های نامطلوب مهم ناشی از سیستم ایمنی که در زیر «هشدارها و اقدامات احتیاطی» فهرست شده‌اند، ممکن است شامل همه واکنش‌های شدید و کشنده ناشی از ایمنی نباشند. واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشند، می‌توانند در هر سیستم یا بافتی رخ دهند. واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی می تواند در هر زمانی پس از شروع درمان با آنتی بادی مسدود کننده PD-1/PD-L1 رخ دهد. در حالی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی معمولاً در طول درمان با آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 ظاهر می‌شوند، واکنش‌های جانبی با واسطه ایمنی نیز می‌توانند پس از قطع آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 ظاهر شوند. شناسایی و مدیریت زودهنگام واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی برای اطمینان از استفاده ایمن از آنتی بادی های مسدود کننده PD-1/PD-L1 ضروری است. بیماران را از نظر علائم و نشانه هایی که ممکن است تظاهرات بالینی واکنش های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی باشند، از نزدیک تحت نظر بگیرید. آنزیم های کبدی، کراتینین و عملکرد تیروئید را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. در موارد مشکوک به عوارض جانبی ناشی از سیستم ایمنی، کار مناسب را برای حذف علل جایگزین، از جمله عفونت، آغاز کنید. مدیریت پزشکی را به سرعت، از جمله مشاوره تخصصی در صورت لزوم، موسس کنید. بسته به شدت OPDIVO را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به طور کلی، اگر OPDIVO نیاز به قطع یا قطع داشته باشد، درمان سیستمیک کورتیکواستروئید (1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پردنیزون یا معادل آن) را تا بهبود به درجه 1 یا کمتر انجام دهید. پس از بهبود به درجه 1 یا کمتر، کاهش کورتیکواستروئید را شروع کنید و حداقل به مدت یک ماه به کاهش ادامه دهید. در بیمارانی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی با درمان کورتیکواستروئیدی کنترل نمی‌شوند، تجویز سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی سیستمیک را در نظر بگیرید. دستورالعمل‌های مدیریت مسمومیت برای واکنش‌های جانبی که لزوماً به استروئیدهای سیستمیک نیاز ندارند (به عنوان مثال، غدد درون ریز و واکنش‌های پوستی) در زیر مورد بحث قرار می‌گیرند. پنومونیت با واسطه ایمنی OPDIVO می تواند باعث پنومونیت با واسطه ایمنی شود که به عنوان نیاز به استفاده از استروئیدها و عدم وجود علت جایگزین واضح تعریف می شود. در بیمارانی که با سایر آنتی بادی های مسدود کننده PD-1/PD-L1 درمان می شوند، بروز پنومونیت در بیمارانی که قبلاً اشعه قفسه سینه دریافت کرده اند بیشتر است. OPDIVO به عنوان یک عامل منفرد پنومونی با واسطه ایمنی در 3.1٪ (61/1994) از بیمارانی که OPDIVO را به عنوان یک دارو دریافت می کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (<0.1٪)، درجه 3 (0.9٪) و درجه 2 (2.1٪) رخ داد. پنومونیت منجر به قطع دائم OPDIVO در 1.1٪ و قطع OPDIVO در 0.8٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (61/61) از بیماران مبتلا به پنومونی مورد نیاز بود. پنومونیت در 84 درصد از 61 بیمار برطرف شد. از 15 بیمار که OPDIVO برای پنومونیت در آنها متوقف شد، 14 بیمار OPDIVO را پس از بهبود علائم دوباره شروع کردند. از این تعداد، 4 نفر (29%) عود پنومونیت داشتند. OPDIVO با Ipilimumab OPDIVO 3 mg/kg با Ipilimumab 1 mg/kg: در NSCLC، پنومونیت ناشی از ایمنی در 9٪ (50/576) از بیمارانی که OPDIVO 3 mg/kg هر 2 هفته با ipilimumab 1 mg/kg هر 6 هفته، 34، 3 درجه هر 6 هفته (0، 5 درصد) دریافت می کردند، بروز کرد. (3.5٪)، و درجه 2 (4٪) پنومونیت ناشی از ایمنی. چهار بیمار (0.7%) به دلیل پنومونی فوت کردند. پنومونیت ناشی از ایمنی منجر به قطع دائمی OPDIVO با ipilimumab در 5٪ از بیماران و خودداری OPDIVO با ipilimumab در 3.6٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ بیماران مبتلا به پنومونی مورد نیاز بود. پنومونیت در 72 درصد بیماران برطرف شد. تقریباً 13% (2/16) از بیماران پس از شروع مجدد OPDIVO با ipilimumab عود پنومونیت داشتند. کولیت با واسطه ایمنی OPDIVO می تواند باعث کولیت با واسطه ایمنی شود که به عنوان نیاز به استفاده از کورتیکواستروئیدها و عدم وجود علت جایگزین مشخص تعریف می شود. یک علامت رایج در تعریف کولیت اسهال بود. عفونت/فعال شدن مجدد سیتومگالوویروس (CMV) در بیماران مبتلا به کولیت با واسطه ایمنی مقاوم به کورتیکواستروئید گزارش شده است. در موارد کولیت مقاوم به کورتیکواستروئید، تکرار کار عفونی را برای حذف علل جایگزین در نظر بگیرید. OPDIVO به عنوان یک عامل تک عامل کولیت با واسطه ایمنی در 2.9٪ (58/1994) از بیمارانی که OPDIVO را به عنوان یک دارو دریافت می کردند، شامل عوارض جانبی درجه 3 (1.7٪) و درجه 2 (1٪) رخ داد. کولیت منجر به قطع دائم OPDIVO در 0.7٪ و قطع OPDIVO در 0.9٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100% (58/58) بیماران مبتلا به کولیت مورد نیاز بود. چهار بیمار نیاز به افزودن اینفلیکسیماب به کورتیکواستروئیدهای با دوز بالا داشتند. کولیت در 86 درصد از 58 بیمار برطرف شد. از 18 بیمار که OPDIVO برای کولیت در آنها متوقف شد، 16 بیمار OPDIVO را پس از بهبود علائم دوباره شروع کردند. از این تعداد، 12 نفر (75%) عود کولیت داشتند. OPDIVO با Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg با Ipilimumab 3 mg/kg: کولیت ناشی از ایمنی در 25٪ (115/456) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که OPDIVO 1 mg/kg با ipilimumab 3 mg/kg هر 3 هفته دریافت می کردند، شامل عوارض جانبی درجه 4 (0.4%)، درجه 3 (14%) و درجه 2 (8%) رخ داد. کولیت منجر به قطع دائمی OPDIVO با ipilimumab در 14٪ و قطع OPDIVO با ipilimumab در 4.4٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (115/115) از بیماران مبتلا به کولیت مورد نیاز بود. تقریباً 23٪ از بیماران نیاز به افزودن اینفلیکسیماب به کورتیکواستروئیدهای با دوز بالا داشتند. کولیت در 93 درصد از 115 بیمار برطرف شد. از 20 بیمار که در آنها OPDIVO با ipilimumab به دلیل کولیت خودداری شد، 16 بیمار پس از بهبود علائم درمان را دوباره شروع کردند. از این تعداد، 9 نفر (56%) عود کولیت داشتند. OPDIVO 3 mg/kg با Ipilimumab 1 mg/kg: کولیت ناشی از ایمنی در 9% (60/666) از بیماران مبتلا به RCC یا CRC که OPDIVO 3 mg/kg با ipilimumab 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت می‌کردند، شامل درجه 3 (4.4%) و واکنش معکوس درجه 2 (4.7%) رخ داد. کولیت منجر به قطع دائمی OPDIVO با ipilimumab در 3.2٪ و قطع OPDIVO با ipilimumab در 2.7٪ از بیماران مبتلا به RCC یا CRC شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100% (60/60) بیماران مبتلا به کولیت مورد نیاز بود. تقریباً 23 درصد از بیماران مبتلا به کولیت ناشی از سیستم ایمنی نیاز به افزودن اینفلیکسیماب به کورتیکواستروئیدهای با دوز بالا داشتند. کولیت در 95 درصد از 60 بیمار برطرف شد. از 18 بیمار که در آنها OPDIVO با ipilimumab به دلیل کولیت خودداری شد، 16 بیمار پس از بهبود علائم درمان را دوباره شروع کردند. از این تعداد، 10 نفر (63%) عود کولیت داشتند. هپاتیت با واسطه ایمنی و سمیت کبدی OPDIVO می‌تواند باعث هپاتیت با واسطه ایمنی شود، که به عنوان نیاز به استفاده از کورتیکواستروئیدها و عدم وجود علت جایگزین مشخص تعریف می‌شود. OPDIVO به عنوان یک عامل منفرد هپاتیت با واسطه ایمنی در 1.8٪ (35/1994) از بیمارانی که OPDIVO را به عنوان یک دارو دریافت می کردند، شامل عوارض جانبی درجه 4 (0.2٪)، درجه 3 (1.3٪)، و درجه 2 (0.4٪) رخ داد. هپاتیت منجر به قطع دائم OPDIVO در 0.7٪ و قطع OPDIVO در 0.6٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100% (35/35) بیماران مبتلا به هپاتیت مورد نیاز بود. دو بیمار نیاز به افزودن اسید مایکوفنولیک به کورتیکواستروئیدهای با دوز بالا داشتند. هپاتیت در 91 درصد از 35 بیمار برطرف شد. از 12 بیمار که در آنها OPDIVO برای هپاتیت خودداری شد، 11 بیمار OPDIVO را پس از بهبود علائم دوباره شروع کردند. از این تعداد، 9 نفر (82%) عود هپاتیت داشتند. OPDIVO با Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg با Ipilimumab 3 mg/kg: هپاتیت ناشی از سیستم ایمنی در 15٪ (70/456) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که OPDIVO 1 mg/kg با ipilimumab 3 mg/kg هر 3 هفته دریافت می کردند، شامل عوارض جانبی درجه 4 (2.4%)، درجه 3 (11%) و درجه 2 (1.8%) رخ داد. هپاتیت ناشی از سیستم ایمنی منجر به قطع دائمی OPDIVO با ipilimumab در 8٪ یا قطع OPDIVO با ipilimumab در 3.5٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100% (70/70) بیماران مبتلا به هپاتیت مورد نیاز بود. تقریباً 9 درصد از بیماران مبتلا به هپاتیت ناشی از ایمنی نیاز به افزودن اسید مایکوفنولیک به کورتیکواستروئیدها با دوز بالا داشتند. هپاتیت در 91 درصد از 70 بیمار برطرف شد. از 16 بیمار که OPDIVO با ipilimumab برای هپاتیت خودداری شد، 14 بیمار پس از بهبود علائم درمان را مجدداً آغاز کردند. از این تعداد، 8 نفر (57%) عود هپاتیت داشتند. OPDIVO 3 mg/kg با Ipilimumab 1 mg/kg: هپاتیت ناشی از ایمنی در 7 درصد (666/48) از بیماران مبتلا به RCC یا CRC که OPDIVO mg/kg 3 mg/kg با ipilimumab 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت می‌کردند، شامل درجه 4 (1.2 درصد) و درجه 4 (1.2 درصد) و درجه 3 (درجه 4.2) و درجه 3 (درجه 4.2) و درجه 3 مشاهده شد. واکنش ها هپاتیت ناشی از ایمنی منجر به قطع دائمی OPDIVO با ipilimumab در 3.6٪ و قطع OPDIVO با ipilimumab در 2.6٪ از بیماران مبتلا به RCC یا CRC شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100% (48/48) بیماران مبتلا به هپاتیت مورد نیاز بود. تقریباً 19٪ از بیماران مبتلا به هپاتیت با واسطه ایمنی نیاز به افزودن اسید مایکوفنولیک به کورتیکواستروئیدها با دوز بالا داشتند. هپاتیت در 88 درصد از 48 بیمار برطرف شد. از 17 بیمار که OPDIVO با ipilimumab برای هپاتیت خودداری شد، 14 بیمار پس از بهبود علائم درمان را دوباره شروع کردند. از این تعداد، 10 نفر (71%) عود هپاتیت داشتند. OPDIVO با Cabozantinib OPDIVO در ترکیب با cabozantinib می تواند باعث مسمومیت کبدی با فرکانس های بالاتر از درجه 3 و 4 افزایش ALT و AST در مقایسه با OPDIVO به تنهایی شود. آنزیم های کبدی را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان بررسی کنید. نظارت بیشتر بر آنزیم های کبدی را در مقایسه با زمانی که داروها به صورت تک دارو تجویز می شوند، در نظر بگیرید. برای افزایش آنزیم های کبدی، OPDIVO و cabozantinib را قطع کنید و تجویز کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. با ترکیب OPDIVO و cabozantinib، درجات 3 و 4 افزایش ALT یا AST در 11٪ از بیماران مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ALT یا AST > 3 برابر ULN (درجه ≥2) در 83 بیمار گزارش شد که 23 نفر (28%) کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. ALT یا AST به درجات 0-1 در 74 (89%) کاهش یافت. در بین 44 بیمار با درجه 2 یا ALT افزایش یافته که با OPDIVO (11=n) یا کابوزانتینیب (9=n) به عنوان یک دارو یا با هر دو (n=24) مجدداً به چالش کشیده شدند، عود درجه ≥2 باعث افزایش ALT یا AST شد، در 2 بیمار دریافت کننده OPDIVO AST و 7 بیمار دریافت کننده OPDIVO AST مشاهده شد. هر دو OPDIVO و cabozantinib. غدد درون ریز با واسطه ایمنی نارسایی آدرنال OPDIVO می تواند باعث نارسایی اولیه یا ثانویه آدرنال شود. برای نارسایی آدرنال درجه 2 یا بالاتر، درمان علامتی، از جمله جایگزینی هورمون، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع کنید. بسته به شدت OPDIVO را متوقف کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. OPDIVO به عنوان یک عامل منفرد نارسایی آدرنال در 1٪ (20/1994) از بیمارانی که OPDIVO را به عنوان یک دارو دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.4٪) و درجه 2 (0.6٪) رخ داد. نارسایی آدرنال منجر به قطع دائم OPDIVO در 0.1٪ و قطع OPDIVO در 0.4٪ از بیماران شد. تقریباً 85 درصد از بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال تحت درمان جایگزینی هورمونی قرار گرفتند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 90% (18/20) بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال مورد نیاز بود. نارسایی آدرنال در 35 درصد از 20 بیمار برطرف شد. از 8 بیمار که OPDIVO در آنها به دلیل نارسایی آدرنال خودداری شد، 4 نفر پس از بهبود علائم OPDIVO را مجدداً شروع کردند و همه به درمان جایگزین هورمونی برای نارسایی مداوم آدرنال خود نیاز داشتند. OPDIVO با Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg با Ipilimumab 3 mg/kg: نارسایی آدرنال در 8 درصد (456/35) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که OPDIVO 1 mg/kg با ipilimumab 3 mg/kg هر 3 هفته و 2 درصد (شامل درجه 0 و 24 درصد، شامل درجه 0 و 24 درصد، هر 3 هفته، درجه 24، درجه 3، 2.4). 2 (4.2٪) عوارض جانبی. نارسایی آدرنال منجر به قطع دائمی OPDIVO با ipilimumab در 0.4٪ و قطع OPDIVO با ipilimumab در 2٪ از بیماران شد. تقریباً 71٪ (25/35) از بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال، درمان جایگزینی هورمونی، از جمله کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. نارسایی آدرنال در 37 درصد از 35 بیمار برطرف شد. از 9 بیمار که در آنها OPDIVO با ipilimumab به دلیل نارسایی آدرنال خودداری شد، 7 بیمار پس از بهبود علائم درمان را مجدداً شروع کردند و همه به درمان جایگزین هورمونی برای نارسایی مداوم آدرنال نیاز داشتند. OPDIVO 3 mg/kg با Ipilimumab 1 mg/kg: نارسایی آدرنال در 7% (666/48) از بیماران مبتلا به RCC یا CRC که OPDIVO 3 mg/kg را با ipilimumab 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت کردند، شامل عوارض جانبی درجه 4 (0.3%)، درجه 3 (2.5%) و درجه 2 (4.1%) رخ داد. نارسایی آدرنال منجر به قطع دائم OPDIVO با ipilimumab در 1.2٪ و قطع OPDIVO با ipilimumab در 2.1٪ از بیماران مبتلا به RCC یا CRC شد. تقریباً 94٪ (45/48) از بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال، درمان جایگزینی هورمونی، از جمله کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. نارسایی آدرنال در 29 درصد از 48 بیمار برطرف شد. از 14 بیمار که در آنها OPDIVO با ipilimumab به دلیل نارسایی آدرنال خودداری شد، 11 بیمار پس از بهبود علائم درمان را دوباره شروع کردند. از این تعداد، همه درمان جایگزینی هورمون دریافت کردند و 2 نفر (18%) عود نارسایی آدرنال داشتند. OPDIVO با Cabozantinib نارسایی آدرنال در 4.7٪ (15/320) از بیماران مبتلا به RCC که OPDIVO را با cabozantinib دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (2.2٪)، و درجه 2 (1.9٪) رخ داد. نارسایی آدرنال منجر به قطع دائم OPDIVO و cabozantinib در 0.9٪ و قطع OPDIVO و cabozantinib در 2.8٪ از بیماران مبتلا به RCC شد. تقریباً 80٪ (15/12) از بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال، درمان جایگزینی هورمونی، از جمله کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. نارسایی آدرنال در 27 درصد (4 نفر) از 15 بیمار برطرف شد. از 9 بیمار که OPDIVO با cabozantinib در آنها به دلیل نارسایی آدرنال خودداری شد، 6 بیمار پس از بهبود علائم درمان را مجدداً شروع کردند. از این تعداد، همه (6 نفر) درمان جایگزینی هورمون دریافت کردند و 2 مورد عود نارسایی آدرنال داشتند. هیپوفیزیت OPDIVO می تواند باعث هیپوفیزیت با واسطه سیستم ایمنی شود. هیپوفیزیت می تواند با علائم حاد همراه با اثر توده ای مانند سردرد، فتوفوبیا یا نقص میدان بینایی ظاهر شود. هیپوفیزیت می تواند باعث کم کاری هیپوفیز شود. جایگزینی هورمون را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است شروع کنید. بسته به شدت OPDIVO را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. OPDIVO به عنوان یک عامل منفرد هیپوفیزیت در 0.6٪ (12/1994) از بیمارانی که OPDIVO را به عنوان یک دارو دریافت می کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.2٪) و درجه 2 (0.3٪) رخ داد. هیپوفیزیت منجر به قطع دائم OPDIVO در <0.1٪ و قطع OPDIVO در 0.2٪ از بیماران شد. تقریباً 67٪ (12/8) از بیماران مبتلا به هیپوفیزیت درمان جایگزینی هورمونی از جمله کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. هیپوفیزیت در 42 درصد از 12 بیمار برطرف شد. از 3 بیمار که در آنها OPDIVO به دلیل هیپوفیزیت متوقف شد، 2 بیمار OPDIVO را پس از بهبود علائم دوباره شروع کردند. هیچ یک از این موارد عود هیپوفیزیت نداشتند. OPDIVO با Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg با Ipilimumab 3 mg/kg: هیپوفیزیت در 9% (42/456) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که OPDIVO 1 mg/kg با ipilimumab 3 mg/kg هر 3 هفته دریافت می‌کردند رخ داد، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (2.4%) و درجه 2 (6%). هیپوفیزیت منجر به قطع دائمی OPDIVO با ipilimumab در 0.9٪ و قطع OPDIVO با ipilimumab در 4.2٪ از بیماران شد. تقریباً 86 درصد از بیماران مبتلا به هیپوفیزیت درمان جایگزینی هورمون دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 88٪ (37/42) از بیماران مبتلا به هیپوفیزیت مورد نیاز بود. هیپوفیزیت در 38 درصد از 42 بیمار برطرف شد. از 19 بیمار که OPDIVO با ipilimumab برای هیپوفیزیت در آنها متوقف شد، 9 بیمار پس از بهبود علائم درمان را مجدداً آغاز کردند. از این تعداد، 1 نفر (11%) عود هیپوفیزیت داشتند. OPDIVO 3 mg/kg با Ipilimumab 1 mg/kg: هیپوفیزیت در 4.4% (29/666) از بیماران مبتلا به RCC یا CRC که OPDIVO 3 mg/kg همراه با ipilimumab 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت می‌کردند، شامل درجه 4 (0.3%)، درجه 2.0٪، واکنش معکوس 3 (درجه 3 و 9%) رخ داد. هیپوفیزیت منجر به قطع دائمی OPDIVO با ipilimumab در 1.2٪ و قطع OPDIVO با ipilimumab در 2.1٪ از بیماران مبتلا به RCC یا CRC شد. تقریباً 72% (29/21) از بیماران مبتلا به هیپوفیزیت درمان جایگزینی هورمونی از جمله کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. هیپوفیزیت در 59 درصد از 29 بیمار برطرف شد. از 14 بیمار که OPDIVO با ipilimumab برای هیپوفیزیت در آنها متوقف شد، 11 بیمار پس از بهبود علائم درمان را دوباره شروع کردند. از این تعداد، 2 نفر (18%) عود هیپوفیزیت داشتند. اختلالات تیروئید OPDIVO می تواند باعث اختلالات تیروئید با واسطه ایمنی شود. تیروئیدیت می تواند با یا بدون غدد درون ریز ظاهر شود. کم کاری تیروئید می تواند به دنبال پرکاری تیروئید باشد. جایگزینی هورمون یا مدیریت پزشکی را طبق علائم بالینی شروع کنید. بسته به شدت OPDIVO را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. تیروئیدیت OPDIVO به عنوان یک عامل منفرد تیروئیدیت در 0.6٪ (12/1994) از بیمارانی که OPDIVO را به عنوان یک عامل دریافت می کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 2 (0.2٪) رخ داد. تیروئیدیت منجر به قطع دائم OPDIVO در هیچ بیمار و قطع OPDIVO در 0.2٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 17٪ (2/12) از بیماران مبتلا به تیروئیدیت مورد نیاز بود. تیروئیدیت در 58 درصد از 12 بیمار برطرف شد. از 3 بیمار که OPDIVO برای تیروئیدیت در آنها متوقف شد، 1 بیمار OPDIVO را پس از بهبود علائم بدون عود تیروئیدیت دوباره شروع کرد. پرکاری تیروئید OPDIVO به عنوان یک عامل منفرد پرکاری تیروئید در 2.7٪ (54/1994) از بیمارانی که OPDIVO را به عنوان یک عامل دریافت می کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (<0.1٪) و درجه 2 (1.2٪) رخ داد. پرکاری تیروئید منجر به قطع دائم OPDIVO در هیچ بیمار و قطع OPDIVO در 0.4٪ از بیماران شد. تقریباً 19٪ از بیماران مبتلا به پرکاری تیروئید متی مازول، 7٪ کاربیمازول و 4٪ پروپیل تیوراسیل دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 9٪ (5/54) ​​از بیماران مورد نیاز بود. پرکاری تیروئید در 76 درصد از 54 بیمار برطرف شد. از 7 بیمار که OPDIVO برای پرکاری تیروئید در آنها خودداری شد، 4 نفر پس از بهبود علائم OPDIVO را دوباره شروع کردند. از این تعداد، هیچ یک عود پرکاری تیروئید نداشتند. OPDIVO با Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg با Ipilimumab 3 mg/kg: پرکاری تیروئید در 9٪ (42/456) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که OPDIVO 1 mg/kg را با ipilimumab 3 mg/kg هر 3 هفته دریافت کردند، پرکاری تیروئید (شامل واکنش درجه 2 2 و 3 درصد) (درجة 2 و 3 درصد) مشاهده شد. پرکاری تیروئید منجر به قطع دائم OPDIVO با ipilimumab در هیچ بیمار و قطع OPDIVO با ipilimumab در 2.4٪ از بیماران شد. تقریباً 26٪ از بیماران مبتلا به پرکاری تیروئید متی مازول و 21٪ کاربیمازول دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 17٪ (7/42) از بیماران مورد نیاز بود. پرکاری تیروئید در 91 درصد از 42 بیمار برطرف شد. از 11 بیمار که OPDIVO با ipilimumab برای پرکاری تیروئید در آنها متوقف شد، 8 بیمار پس از بهبود علائم درمان را مجدداً آغاز کردند. از این تعداد، 1 نفر (13%) عود پرکاری تیروئید داشتند. OPDIVO 3 mg/kg با Ipilimumab 1 mg/kg: پرکاری تیروئید در 12% (80/666) از بیماران مبتلا به RCC یا CRC که OPDIVO 3 mg/kg را با ipilimumab 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت کردند، شامل عوارض جانبی درجه 3 (0.6%) و درجه 2 (4.5%) رخ داد. پرکاری تیروئید منجر به قطع دائمی OPDIVO با ipilimumab در هیچ بیمار و قطع OPDIVO با ipilimumab در 2.3٪ از بیماران مبتلا به RCC یا CRC شد. از 80 بیمار مبتلا به RCC یا CRC که دچار پرکاری تیروئید شدند، تقریباً 16٪ متی مازول و 3٪ کاربیمازول دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 20٪ (16/80) از بیماران مبتلا به پرکاری تیروئید مورد نیاز بود. پرکاری تیروئید در 85 درصد از 80 بیمار برطرف شد. از 15 بیمار که OPDIVO با ipilimumab برای پرکاری تیروئید در آنها متوقف شد، 11 بیمار پس از بهبود علائم درمان را مجدداً آغاز کردند. از این تعداد، 3 نفر (27%) عود پرکاری تیروئید داشتند. کم کاری تیروئید OPDIVO به عنوان یک عامل منفرد کم کاری تیروئید در 8٪ (1994/163) از بیمارانی که OPDIVO را به عنوان یک عامل دریافت می کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.2٪) و درجه 2 (4.8٪) رخ داد. کم کاری تیروئید منجر به قطع دائم OPDIVO در هیچ بیمار و قطع OPDIVO در 0.5٪ از بیماران شد. تقریباً 79٪ از بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید لووتیروکسین دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 3.1٪ (5/163) از بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید مورد نیاز بود. کم کاری تیروئید در 35 درصد از 163 بیمار برطرف شد. از 9 بیمار که OPDIVO برای کم کاری تیروئید در آنها متوقف شد، 3 بیمار OPDIVO را پس از بهبود علائم مجدداً شروع کردند. از این تعداد، 1 نفر (33%) عود کم کاری تیروئید داشتند. OPDIVO با Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg با Ipilimumab 3 mg/kg: کم کاری تیروئید در 20٪ (91/456) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که OPDIVO 1 mg/kg با ipilimumab 3 mg/kg هر 3 هفته دریافت می کردند، شامل عوارض جانبی درجه 3 (0.4%) و درجه 2 (11%) رخ داد. کم کاری تیروئید منجر به قطع دائمی OPDIVO با ipilimumab در 0.9٪ و قطع OPDIVO با ipilimumab در 0.9٪ از بیماران شد. تقریباً 89 درصد از بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید لووتیروکسین دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 2.2٪ (2/91) از بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید مورد نیاز بود. کم کاری تیروئید در 41 درصد از 91 بیمار برطرف شد. از 4 بیمار که OPDIVO با ipilimumab برای کم کاری تیروئید در آنها خودداری شد، 2 بیمار پس از بهبود علائم درمان را دوباره شروع کردند. از این تعداد، هیچکدام عود کم کاری تیروئید نداشتند. OPDIVO 3 mg/kg با Ipilimumab 1 mg/kg: کم کاری تیروئید در 18 درصد (122/666) از بیماران مبتلا به RCC یا CRC که OPDIVO mg/kg 3 و ipilimumab 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت کردند، شامل درجه 3 (0.6 درصد) و عوارض جانبی درجه 1 (1%) رخ داد. کم کاری تیروئید منجر به قطع دائمی OPDIVO با ipilimumab در 0.2٪ و قطع OPDIVO با ipilimumab در 1.4٪ از بیماران مبتلا به RCC یا CRC شد. از 122 بیمار مبتلا به RCC یا CRC که دچار کم کاری تیروئید شدند، تقریباً 82٪ لووتیروکسین دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 7% (9/122) از بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید مورد نیاز بود. کم کاری تیروئید در 27 درصد از 122 بیمار برطرف شد. از 9 بیمار که OPDIVO با ipilimumab برای کم کاری تیروئید در آنها متوقف شد، 5 بیمار پس از بهبود علائم درمان را مجدداً آغاز کردند. از این تعداد، 1 نفر (20%) عود کم کاری تیروئید داشتند. دیابت نوع 1، که می تواند در بیماران مبتلا به کتواسیدوز دیابتی از نظر قند خون یا سایر علائم و نشانه های دیابت مانیتور شود. درمان با انسولین را طبق علائم بالینی شروع کنید. بسته به شدت OPDIVO را متوقف کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. OPDIVO به عنوان یک عامل منفرد دیابت در 0.9٪ (17/1994) از بیمارانی که OPDIVO را به عنوان یک دارو دریافت کردند، شامل عوارض جانبی درجه 3 (0.4٪) و درجه 2 (0.3٪) و دو مورد کتواسیدوز دیابتی رخ داد. دیابت منجر به قطع دائم OPDIVO در هیچ بیمار و قطع OPDIVO در 0.1٪ از بیماران شد. هیچ بیمار (17/0) مبتلا به دیابت به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک نیاز نداشت. دیابت در 29 درصد از 17 بیمار برطرف شد. از 2 بیمار که OPDIVO در آنها به دلیل دیابت متوقف شد، هر دو پس از بهبود علائم OPDIVO را دوباره شروع کردند. از این میان، هیچکدام عود دیابت نداشتند. نفریت با واسطه ایمنی همراه با اختلال عملکرد کلیوی OPDIVO می تواند باعث نفریت با واسطه ایمنی شود که به عنوان نیاز به استفاده از استروئیدها و عدم وجود علت جایگزین واضح تعریف می شود. OPDIVO به عنوان یک عامل منفرد نفریت با واسطه ایمنی و اختلال عملکرد کلیه در 1.2٪ (23/1994) از بیمارانی که OPDIVO را به عنوان یک دارو دریافت می کردند، شامل عوارض جانبی درجه 4 (<0.1٪)، درجه 3 (0.5٪) و درجه 2 (0.6٪) رخ داد. نفریت ناشی از سیستم ایمنی و اختلال عملکرد کلیه منجر به قطع دائم OPDIVO در 0.3٪ و قطع OPDIVO در 0.4٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100% (23/23) بیماران مبتلا به نفریت و اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز بود. نفریت و اختلال عملکرد کلیه در 78 درصد از 23 بیمار برطرف شد. از 7 بیمار که OPDIVO در آنها به دلیل نفریت یا اختلال عملکرد کلیه متوقف شد، 7 بیمار OPDIVO را پس از بهبود علائم دوباره شروع کردند. از این تعداد، 1 نفر (14%) عود نفریت یا اختلال عملکرد کلیه داشتند. واکنش‌های نامطلوب پوستی با واسطه ایمنی OPDIVO می‌تواند باعث ایجاد بثورات یا درماتیت ناشی از سیستم ایمنی شود که به عنوان نیاز به استفاده از استروئیدها و عدم وجود علت جایگزین واضح تعریف می‌شود. درماتیت لایه‌بردار، از جمله سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و DRESS (راش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک) با آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 رخ داده است. نرم کننده های موضعی و/یا کورتیکواستروئیدهای موضعی ممکن است برای درمان بثورات غیر لایه بردار خفیف تا متوسط ​​کافی باشند. بسته به شدت OPDIVO را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. OPDIVO به عنوان یک بثورات ناشی از سیستم ایمنی منفرد در 9٪ (171/1994) از بیماران، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (1.1٪) و درجه 2 (2.2٪) رخ داد. بثورات ناشی از سیستم ایمنی منجر به قطع دائمی OPDIVO در 0.3٪ و قطع OPDIVO در 0.5٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (171/171) از بیماران مبتلا به بثورات ناشی از سیستم ایمنی مورد نیاز بود. راش در 72 درصد از 171 بیمار برطرف شد. از 10 بیمار که OPDIVO برای بثورات ناشی از سیستم ایمنی در آنها متوقف شد، 9 نفر پس از بهبود علائم OPDIVO را دوباره شروع کردند. از این تعداد، 3 نفر (33%) عود بثورات ناشی از سیستم ایمنی داشتند. OPDIVO با Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg همراه Ipilimumab 3 mg/kg: بثورات ناشی از ایمنی در 28 درصد (127/456) از بیماران مبتلا به ملانوم یا HCC که OPDIVO 1 mg/kg با ipilimumab 3 mg/kg و 1 درصد (درجه 0%) هر 3 هفته یکبار (با درجه 28 منفی) هر 3 هفته (در 0% 1، از جمله درجه 28) دریافت می کردند، رخ داد. واکنش ها بثورات ناشی از سیستم ایمنی منجر به قطع دائمی OPDIVO با ipilimumab در 0.4٪ و قطع OPDIVO با ipilimumab در 3.9٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (127/127) از بیماران مبتلا به بثورات ناشی از سیستم ایمنی مورد نیاز بود. راش در 84 درصد از 127 بیمار برطرف شد. از 18 بیمار که OPDIVO با ipilimumab برای بثورات ناشی از سیستم ایمنی در آنها متوقف شد، 15 بیمار پس از بهبود علائم درمان را مجدداً آغاز کردند. از این تعداد، 8 (53%) عود بثورات ناشی از سیستم ایمنی داشتند. OPDIVO 3 mg/kg با Ipilimumab 1 mg/kg: بثورات ناشی از سیستم ایمنی در 16% (108/666) از بیماران مبتلا به RCC یا CRC که OPDIVO 3 mg/kg را با ipilimumab 1 mg/kg هر 3 هفته دریافت کردند، شامل عوارض جانبی درجه 3 (3.5%) و درجه 2 (4.2%) رخ داد. بثورات ناشی از سیستم ایمنی منجر به قطع دائمی OPDIVO با ipilimumab در 0.5٪ از بیماران و قطع OPDIVO با ipilimumab در 2.0٪ از بیماران مبتلا به RCC یا CRC شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (108/108) از بیماران مبتلا به بثورات ناشی از سیستم ایمنی مورد نیاز بود. راش در 75 درصد از 108 بیمار برطرف شد. از 13 بیمار که OPDIVO با ipilimumab برای بثورات ناشی از سیستم ایمنی در آنها خودداری شد، 11 بیمار پس از بهبود علائم درمان را مجدداً آغاز کردند. از این تعداد، 5 نفر (46%) عود بثورات ناشی از سیستم ایمنی داشتند. سایر عوارض جانبی ناشی از سیستم ایمنی واکنش‌های جانبی بالینی قابل توجه با واسطه ایمنی زیر با بروز کمتر از 1% (مگر اینکه در غیر این صورت ذکر شده باشد) در بیمارانی که OPDIVO یا OPDIVO را در ترکیب با ipilimumab دریافت کرده‌اند یا با استفاده از سایر آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 گزارش شده‌اند، رخ داده است. موارد شدید یا کشنده برای برخی از این عوارض جانبی گزارش شده است. قلبی/عروقی: میوکاردیت، پریکاردیت، واسکولیت سیستم عصبی: مننژیت، انسفالیت، میلیت و دمیلیناسیون، سندرم میاستنیک/میاستنی گراویس (شامل تشدید)، سندرم گیلن باره، فلج عصبی، نوروپاتی خودایمنی، نوروپاتی التهابی چشمی، سایر التهابات چشمی canir. برخی موارد می تواند با جداشدگی شبکیه همراه باشد. درجات مختلفی از اختلال بینایی، از جمله نابینایی، ممکن است رخ دهد. اگر یووئیت همراه با سایر واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی رخ دهد، یک سندرم شبیه Vogt-Koyanagi-Harada را در نظر بگیرید، زیرا ممکن است نیاز به درمان با استروئیدهای سیستمیک برای کاهش خطر از دست دادن دائمی بینایی داشته باشد. پانکراتیت شامل افزایش سطح آمیلاز و لیپاز سرم، گاستریت، دوازدهه عضلانی اسکلتی و بافت همبند: میوزیت/پلی میوزیت، رابدومیولیز، و عواقب مرتبط از جمله نارسایی کلیوی، آرتریت، پلی میالژی روماتیسمی غدد درون ریز: هیپوپاراتیروئیدیسم همات: کم خونی همولیتیک، کم خونی آپلاستیک، لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک، سندرم پاسخ التهابی سیستمیک، لنفادنیت نکروزان هیستیوسیتی (لنفادنیت کیکوچی)، سارکوئیدوز، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایمنی، رد پیوند عضو جامد، سایر …

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است.

• عوارض جانبی شدید و کشنده ناشی از سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• واکنش های مربوط به تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• عوارض HSCT آلوژنیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥20٪) در بیماران عبارت بودند از:
• به عنوان یک عامل: خستگی، بثورات پوستی، درد اسکلتی- عضلانی، خارش، اسهال، حالت تهوع، آستنی، سرفه، تنگی نفس، یبوست، کاهش اشتها، کمردرد، آرترالژی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، تب، سردرد، عفونت شکمی، استفراغ. (6.1)
• در ترکیب با ipilimumab: خستگی، اسهال، بثورات پوستی، خارش، حالت تهوع، درد عضلانی اسکلتی، تب، سرفه، کاهش اشتها، استفراغ، درد شکم، تنگی نفس، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، آرترالژی، سردرد، کم کاری تیروئید، کاهش وزن، کم‌کاری تیروئید، کوفتگی. (6.1)
• در ترکیب با شیمی درمانی دوبل پلاتین: تهوع، خستگی، درد عضلانی اسکلتی، یبوست، کاهش اشتها، بثورات پوستی، استفراغ و نوروپاتی محیطی. (6.1)
• در ترکیب با ipilimumab و شیمی درمانی دوبل پلاتین: خستگی، درد اسکلتی عضلانی، حالت تهوع، اسهال، بثورات پوستی، کاهش اشتها، یبوست و خارش. (6.1)
• در ترکیب با کابوزانتینیب: اسهال، خستگی، سمیت کبدی، سندرم اریترودیسستزی کف پا- کف پا، استوماتیت، بثورات پوستی، فشار خون بالا، کم کاری تیروئید، درد اسکلتی- عضلانی، کاهش اشتها، حالت تهوع، دیسگوزی، درد شکمی، سرفه و عفونت دستگاه تنفسی بالا. (6.1)
• در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین: تهوع، نوروپاتی محیطی، کاهش اشتها، خستگی، یبوست، استوماتیت، اسهال، استفراغ، درد شکمی و درد اسکلتی عضلانی. (6.1) شایع ترین واکنش های جانبی (بروز 30 ≥٪) در بیماران عبارت بودند از:
• در ترکیب با AVD: تهوع، نوتروپنی، خستگی، کم خونی، یبوست، لکوپنی، درد عضلانی اسکلتی، نوروپاتی محیطی، افزایش ترانس آمینازها، استفراغ و استوماتیت. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bristol-Myers Squibb به شماره 1-800-721-5072 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های اخطارها و احتیاط‌ها نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض OPDIVO به‌عنوان یک عامل منفرد در بیمارانی است که در سال 1994 در CHECKMATE-037، CHECKMATE-017، CHECKMATE-057، CHECKMATE-066، CHECKMATE-025، CHECKMATE-025، CHECKMATE-2005، CHECKMATE-037، CHECKMATE-017 ثبت‌نام کرده بودند. CHECKMATE-039 یا آزمایش تک بازویی در NSCLC (n=117). OPDIVO 1 mg/kg همراه با ipilimumab 3 mg/kg در بیمارانی که در CHECKMATE-067 (n=313)، CHECKMATE-040 (n=49)، یا کارآزمایی تصادفی شده دیگری (n=94) ثبت نام کرده بودند. OPDIVO 3 mg/kg همراه با ipilimumab 1 mg/kg (666=n) در بیمارانی که در CHECKMATE-214 یا CHECKMATE-142 ثبت نام کرده بودند، تجویز شد. OPDIVO 3 mg/kg هر 2 هفته با ipilimumab 1 mg/kg هر 6 هفته در بیمارانی که در CHECKMATE-227 (n=576) یا CHECKMATE-743 (n=300) ثبت نام کرده بودند. OPDIVO 360 mg با ipilimumab 1 mg/kg و 2 سیکل شیمی درمانی مضاعف پلاتین در CHECKMATE-9LA (n=361). OPDIVO 240 میلی گرم با کابوزانتینیب 40 میلی گرم در بیماران ثبت نام شده در CHECKMATE-9ER (n=320). و OPDIVO 240 میلی گرم یا 3 میلی گرم بر کیلوگرم با AVD در بیماران ثبت نام شده در CA209-8UT (SWOG 1826) (490=n). ملانوم متاستاتیک غیرقابل برداشت یا متاستاتیک که قبلاً درمان شده بود، ایمنی OPDIVO در CHECKMATE-037، یک کارآزمایی تصادفی شده با برچسب باز بر روی 370 بیمار مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بیماران پیشرفت بیماری را پس از درمان با ipilimumab و در صورت مثبت بودن جهش BRAF V600، یک مهارکننده BRAF ثبت کرده بودند. این کارآزمایی بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی، عوارض جانبی درجه 4 قبلی مرتبط با ipilimumab (به استثنای غدد درون ریز) یا عوارض جانبی مرتبط با درجه 3 ipilimumab را که طی 12 هفته پس از شروع رویداد برطرف نشده بودند یا به طور ناکافی کنترل نشده بودند، بیماران مبتلا به شرایطی که نیاز به درمان مزمن روزانه با کورتوئیدهای مزمن داشتند (میزان mg10) را حذف کرد. معادل) یا سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، تست مثبت هپاتیت B یا C و سابقه HIV. بیماران OPDIVO 3 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 60 دقیقه هر 2 هفته (268=n) یا شیمی درمانی انتخابی محقق (102=n) دریافت کردند: داکاربازین 1000 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی هر 3 هفته یا کاربوپلاتین AUC 6 میلی گرم بر میلی لیتر بر میلی لیتر در دقیقه و 7 میلی گرم بر میلی لیتر بر میلی لیتر در دقیقه. 3 هفته. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 5.3 ماه (محدوده: 1 روز تا 13.8+ ماه) در بیماران تحت درمان با OPDIVO و 2 ماه (محدوده: 1 روز تا 9.6+ ماه) در بیماران تحت شیمی درمانی بود. در این کارآزمایی در حال انجام، 24 درصد از بیماران OPDIVO را برای بیش از 6 ماه و 3 درصد از بیماران OPDIVO را برای بیش از 1 سال دریافت کردند. ویژگی های جمعیت در گروه OPDIVO و گروه شیمی درمانی مشابه بود: 66% مرد، میانگین سنی 59.5 سال، 98% سفید پوست، وضعیت عملکرد گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG) 0 (59%) یا 1 (41%)، 74% مبتلا به بیماری مرحله M1c، 73% با ملانوم جلدی، 11% با ملانوم مخاطی، 73% مبتلا به ملانوم مخاطی، 73% بیماران مبتلا به 18% بیماری پیشرفته مغزی و 18% مبتلا به بیماری پیشرفته مغزی یا بیشتر دریافت کرده بودند. متاستاز بیماران بیشتری در گروه OPDIVO با افزایش لاکتات دهیدروژناز (LDH) در ابتدا وجود داشت (51٪ در مقابل 38٪). عوارض جانبی جدی در 41 درصد از بیمارانی که OPDIVO دریافت می کردند رخ داد. OPDIVO به دلیل عوارض جانبی در 9 درصد بیماران قطع شد. 26 درصد از بیمارانی که OPDIVO دریافت می کردند، برای یک واکنش جانبی، دوز قطع شد. عوارض جانبی درجه 3 و 4 در 42 درصد از بیمارانی که OPDIVO دریافت می کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی درجه 3 و 4 گزارش شده در 2٪ تا <5٪ از بیماران دریافت کننده OPDIVO درد شکمی، هیپوناترمی، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز و افزایش لیپاز بود. شایع ترین واکنش نامطلوب (گزارش شده در 20 درصد از بیماران) راش بود. جداول 5 و 6 به ترتیب عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در CHECKMATE-037 خلاصه می کنند. جدول 5: عوارض جانبی که در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با OPDIVO و با بروز بالاتر از بازوی شیمی درمانی رخ می دهد (بین تفاوت بازو ≥5٪ همه درجات یا ≥2٪ درجات 3-4) - CHECKMATE-037 N.C. a شامل بثورات ماکولوپاپولار، بثورات اریتماتوز، بثورات خارش دار، بثورات فولیکولی، بثورات ماکولا، بثورات پاپولار، بثورات پوسچولار، بثورات تاولی و درماتیت آکنه ای شکل است. b شامل رینیت، فارنژیت و نازوفارنژیت است. واکنش نامطلوب OPDIVO (n=268) شیمی درمانی (n=102) همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) همه درجات (%) درجات 3-4 (%) راش پوست و بافت زیر جلدی a 21 0.4 7 0 خارش 19 0 3.9 0 عفونت های تنفسی و عفونی 170، عفونی مدی، 6 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی b 11 0 2 0 ادم محیطی عمومی 10 0 5 0 عوارض جانبی مهم بالینی در کمتر از 10 درصد بیماران دریافت کننده OPDIVO عبارت بودند از: اختلالات قلبی: آریتمی بطنی اختلالات چشمی: ایریدوسیکلیت اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: واکنش های مربوط به انفوزیون بررسی ها: افزایش آمیلاز، افزایش لیپاز اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، نوروپاتی محیطی و حسی اختلالات پوستی و زیر پوستی. درماتیت لایه بردار، اریتم مولتی فرم، ویتیلیگو، پسوریازیس جدول 6: بدتر شدن ناهنجاری های آزمایشگاهی از ابتدای شروع a در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با OPDIVO و با بروز بالاتر از بازوی شیمی درمانی (بین اختلاف بازو ≥5٪ همه درجات یا 2٪ ≥ درجات 3-4) رخ می دهد - هر دو بر اساس تست CHECKMATE-0 هر دو بر اساس تست CHECKMATE-0 هستند. حداقل یک اندازه گیری آزمایشگاهی در مطالعه موجود است: گروه OPDIVO (محدوده: 252 تا 256 بیمار) و گروه شیمی درمانی (محدوده: 94 تا 96 بیمار). ناهنجاری آزمایشگاهی شیمی درمانی OPDIVO همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) افزایش AST 28 2.4 12 1 هیپوناترمی 25 5 18 1.1 افزایش آلکالین فسفاتاز 22 2.115 ALT افزایش یافته 0 هیپرکالمی 15 2 6 0 ملانوم متاستاتیک قبلاً درمان نشده CHECKMATE-066 ایمنی OPDIVO نیز در CHECKMATE-066، تصادفی، دوسوکور، ارزیابی شد. کارآزمایی با کنترل فعال روی 411 بیمار که قبلاً تحت درمان قرار نگرفته بودند با ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک نوع وحشی BRAF V600 [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. این کارآزمایی بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی و بیمارانی را که نیاز به درمان سیستمیک مزمن با کورتیکواستروئیدها (بیش از 10 میلی گرم معادل پردنیزون در روز) یا سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی داشتند، کنار گذاشت. بیماران OPDIVO 3 mg/kg را به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 60 دقیقه هر 2 هفته (n=206) یا داکاربازین 1000 mg/m2 وریدی هر 3 هفته (n=205) دریافت کردند. متوسط ​​طول مدت قرار گرفتن در معرض 6.5 ماه (محدوده: 1 روز تا 16.6 ماه) در بیماران تحت درمان با OPDIVO بود. در این کارآزمایی، 47 درصد از بیماران OPDIVO را برای بیش از 6 ماه و 12 درصد از بیماران OPDIVO را برای بیش از 1 سال دریافت کردند. ویژگی های جمعیت کارآزمایی در گروه OPDIVO و گروه داکاربازین: 59٪ مرد، میانه سن 65 سال، 99.5٪ سفید، 61٪ مبتلا به بیماری مرحله M1c، 74٪ با ملانوم جلدی، 11٪ با ملانوم مخاط، 4٪ با متاستاز مغز، و 37٪ با افزایش سطح LDH. بیماران بیشتری در گروه OPDIVO با وضعیت عملکرد ECOG 0 (71٪ در مقابل 59٪) وجود داشت. عوارض جانبی جدی در 36 درصد از بیمارانی که OPDIVO دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی OPDIVO در 7% بیماران و قطع دوز در 26% بیماران شد. هیچ نوع واکنش نامطلوبی برای اکثر موارد قطع OPDIVO به حساب نمی آید. عوارض جانبی درجه 3 و 4 در 41 درصد از بیمارانی که OPDIVO دریافت می کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی درجه 3 و 4 گزارش شده در ≥2٪ از بیماران دریافت کننده OPDIVO افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز (3.9٪) و اسهال (3.4٪) بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (که در 20% از بیماران گزارش شده و با بروز بیشتر از بازوی داکاربازین گزارش شده است) خستگی، درد اسکلتی عضلانی، بثورات پوستی و خارش بود. جداول 7 و 8 به ترتیب واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده را در CHECKMATE-066 خلاصه می کنند. جدول 7: عوارض جانبی که در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با OPDIVO و با بروز بالاتر از بازوی داکاربازین رخ می دهد (بین اختلاف بازو ≥5٪ همه درجات یا ≥2٪ درجات 3-4) - CHECKMATE-066 perxic N. a شامل ادم اطراف چشم، ادم صورت، ادم عمومی، ادم گرانشی، ادم موضعی، ادم محیطی، ادم ریوی و لنف ادم است. b شامل کمردرد، درد استخوان، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، ناراحتی اسکلتی عضلانی، میالژی، درد گردن، درد در اندام‌ها، درد فک و درد ستون فقرات است. ج شامل بثورات ماکولوپاپولار، بثورات اریتماتوز، بثورات خارش دار، بثورات فولیکولی، بثورات ماکولا، بثورات پاپولار، بثورات پوسچولار، بثورات تاولی، درماتیت، درماتیت آلرژیک، درماتیت لایه بردار، درماتیت آکنه‌ای فرم، برآمدگی دارویی و واکنش پوستی است. d شامل رینیت، رینیت ویروسی، فارنژیت و نازوفارنژیت است. واکنش نامطلوب OPDIVO (n=206) داکاربازین (n=205) همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) خستگی عمومی 49 1.9 39 3.4 ادم a 12 1.5 4.9 0 درد عضلانی-اسکلتی 223-اسکلتی و پیوندی 2.4 راش پوست و بافت زیر جلدی c 28 1.5 12 0 خارش 23 0.5 12 0 ویتیلیگو 11 0 0.5 0 اریتم 10 0 2.9 0 عفونت عفونت دستگاه تنفسی فوقانی d 17 0 6 0 عوارض جانبی مهم بالینی در کمتر از 10 درصد بیمارانی که OPDIVO دریافت کردند عبارت بودند از: اختلالات سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی جدول 8: بدتر شدن ناهنجاری های آزمایشگاهی از ابتدای شروع a در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با OPDIVO و با شیوع بالاتر نسبت به بازوی داکاربازین (بین اختلاف بازو ≥5٪ همه درجات یا ≥2٪ درجات 3-4) - هر دو بر اساس CHECKMATE-0، هر دوی آنها 6 مورد آزمایش را داشتند. و حداقل یک اندازه گیری آزمایشگاهی در مطالعه موجود است: گروه OPDIVO (محدوده: 194 تا 197 بیمار) و گروه داکاربازین (محدوده: 186 تا 193 بیمار). ناهنجاری آزمایشگاهی OPDIVO داکاربازین همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) افزایش ALT 25 3 19 0.5 افزایش AST 24 3.6 19 0.5 افزایش آلکالین فسفاتاز افزایش یافته 6114214 . 3.1 6 0 CHECKMATE-067 ایمنی OPDIVO، تجویز شده همراه با ipilimumab یا به عنوان یک دارو، در CHECKMATE-067، یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور (1:1:1) در 937 مورد ارزیابی قرار گرفت. بیمارانی که قبلاً درمان نشده، ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک دارند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. این کارآزمایی بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی، شرایط پزشکی که نیاز به درمان سیستمیک با کورتیکواستروئیدها (بیش از 10 میلی گرم معادل پردنیزون در روز) یا سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی را در 14 روز از شروع درمان مطالعه داشتند، نتیجه آزمایش مثبت برای هپاتیت B یا C یا سابقه HIV را حذف کرد. بیماران به طور تصادفی برای دریافت:

• OPDIVO 1 mg/kg طی 60 دقیقه با ipilimumab 3 mg/kg به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 3 هفته برای 4 دوز و سپس OPDIVO به عنوان یک دارو با دوز 3 mg/kg با انفوزیون داخل وریدی طی 60 دقیقه هر 2 هفته (OPDIVO و ipilimumab = 31 بازو).
• OPDIVO 3 mg/kg از طریق انفوزیون داخل وریدی طی 60 دقیقه هر 2 هفته (بازوی OPDIVO؛ n=313)، یا
• Ipilimumab 3 mg/kg by intravenous infusion every 3 weeks for up to 4 doses (ipilimumab arm; n=311). The median duration of exposure to OPDIVO was 2.8 months (range: 1 day to 36.4 months) for the OPDIVO and ipilimumab arm and 6.6 months (range: 1 day to 36.0 months) for the OPDIVO arm. In the OPDIVO and ipilimumab arm, 39% were exposed to OPDIVO for ≥6 months and 30% exposed for >1 year. In the OPDIVO arm, 53% were exposed for ≥6 months and 40% for >1 year. The population characteristics were: 65% male, median age 61 years, 97% White, baseline ECOG performance status 0 (73%) or 1 (27%), 93% with American Joint Committee on Cancer (AJCC) Stage IV disease, 58% with M1c stage disease; 36% with elevated LDH at baseline, 4% with a history of brain metastasis, and 22% had received adjuvant therapy. Serious adverse reactions (74% and 44%), adverse reactions leading to permanent discontinuation (47% and 18%) or to dosing delays (58% and 36%), and Grade 3 or 4 adverse reactions (72% and 51%) all occurred more frequently in the OPDIVO and ipilimumab arm relative to the OPDIVO arm. The most frequent (≥10%) serious adverse reactions in the OPDIVO and ipilimumab arm and the OPDIVO arm, respectively, were diarrhea (13% and 2.2%), colitis (10% and 1.9%), and pyrexia (10% and 1%). The most frequent adverse reactions leading to discontinuation of both drugs in the OPDIVO and ipilimumab arm and of OPDIVO in the OPDIVO arm, respectively, were colitis (10% and 0.6%), diarrhea (8% and 2.2%), increased ALT (4.8% and 1%), increased AST (4.5% and 0.6%), and pneumonitis (1.9% and 0.3%). The most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO and ipilimumab arm were fatigue, diarrhea, rash, nausea, pyrexia, pruritus, musculoskeletal pain, vomiting, decreased appetite, cough, headache, dyspnea, upper respiratory tract infection, arthralgia, and increased transaminases. The most common (≥20%) adverse reactions in the OPDIVO arm were fatigue, rash, musculoskeletal pain, diarrhea, nausea, cough, pruritus, upper respiratory tract infection, decreased appetite, headache, constipation, arthralgia, and vomiting. Tables 9 and 10 summarize the incidence of adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in CHECKMATE-067. Table 9: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Patients on the OPDIVO and Ipilimumab Arm or the OPDIVO Arm and at a Higher Incidence than in the Ipilimumab Arm (Between Arm Difference of ≥5% All Grades or ≥2% Grades 3-4) - CHECKMATE-067 Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Includes asthenia and fatigue. b Includes pustular rash, dermatitis, acneiform dermatitis, allergic dermatitis, atopic dermatitis, bullous dermatitis, exfoliative dermatitis, psoriasiform dermatitis, drug eruption, exfoliative rash, erythematous rash, generalized rash, macular rash, maculopapular rash, morbilliform rash, papular rash, papulosquamous rash, and pruritic rash. c Includes back pain, bone pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal discomfort, myalgia, neck pain, pain in extremity, and spinal pain. d Includes upper respiratory tract infection, nasopharyngitis, pharyngitis, and rhinitis. e Includes hypertension and blood pressure increased. Adverse Reaction OPDIVO and Ipilimumab (n=313) OPDIVO (n=313) Ipilimumab (n=311) All Grades (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) General Fatigue a 62 7 59 1.6 51 4.2 Pyrexia 40 1.6 16 0 18 0.6 Gastrointestinal Diarrhea 54 11 36 5 47 7 Nausea 44 3.8 30 0.6 31 1.9 Vomiting 31 3.8 20 1 17 1.6 Skin and Subcutaneous Tissue Rash b 53 6 40 1.9 42 3.5 Vitiligo 9 0 10 0.3 5 0 Musculoskeletal and Connective Tissue Musculoskeletal pain c 32 2.6 42 3.8 36 1.9 Arthralgia 21 0.3 21 1 16 0.3 Metabolism and Nutrition Decreased appetite 29 1.9 22 0 24 1.3 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Cough/productive cough 27 0.3 28 0.6 22 0 Dyspnea/exertional dyspnea 24 2.9 18 1.3 17 0.6 Infections Upper respiratory tract infection d 23 0 22 0.3 17 0 Endocrine Hypothyroidism 19 0.6 11 0 5 0 Hyperthyroidism 11 1.3 6 0 1 0 Investigations Decreased weight 12 0 7 0 7 0.3 Vascular Hypertension e 7 2.2 11 5 9 2.3 Clinically important adverse reactions in <10% of patients who received OPDIVO with ipilimumab or OPDIVO as a single agent were: Gastrointestinal Disorders: stomatitis, intestinal perforation Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: vitiligo Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders: myopathy, Sjogren’s syndrome, spondyloarthropathy, myositis (including polymyositis) Nervous System Disorders: neuritis, peroneal nerve palsy Table 10: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline a Occurring in ≥20% of Patients Treated with OPDIVO with Ipilimumab or Single-Agent OPDIVO and at a Higher Incidence than in the Ipilimumab Arm (Between Arm Difference of ≥5% All Grades or ≥2% Grades 3-4) - CHECKMATE-067 a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: OPDIVO and ipilimumab (range: 75 to 297); OPDIVO (range: 81 to 306); ipilimumab (range: 61 to 301). Laboratory Abnormality OPDIVO and Ipilimumab OPDIVO Ipilimumab All Grades (%) Grade 3-4 (%) All Grades (%) Grade 3-4 (%) All Grades (%) Grade 3-4 (%) Chemistry Increased ALT 55 16 25 3 29 2.7 Hyperglycemia 53 5.3 46 7 26 0 Increased AST 52 13 29 3.7 29 1.7 Hyponatremia 45 10 22 3.3 26 7 Increased lipase 43 22 32 12 24 7 Increased alkaline phosphatase 41 6 27 2 23 2 Hypocalcemia 31 1.1 15 0.7 20 0.7 Increased amylase 27 10 19 2.7 15 1.6 Increased creatinine 26 2.7 19 0.7 17 1.3 Hematology Anemia 52 2.7 41 2.6 41 6 Lymphopenia 39 5 41 4.9 29 4 Adjuvant Treatment of Melanoma CHECKMATE-76K The safety of OPDIVO as a single agent was evaluated in CHECKMATE-76K, a randomized (2:1), double-blind trial in 788 patients with completely resected Stage IIB/C melanoma who received OPDIVO 480 mg by intravenous infusion over 30 minutes every 4 weeks (n=524) or placebo by intravenous infusion over 30 minutes every 4 weeks (n=264) for up to 1 year [see Clinical Studies (14.2) ] . The median duration of exposure was 11 months in patients treated with OPDIVO and 11 months in patients treated with placebo. Serious adverse reactions occurred in 18% of patients treated with OPDIVO. A fatal adverse reaction occurred in 1 (0.2%) patient (heart failure and acute kidney injury). Permanent discontinuation of OPDIVO due to an adverse reaction occurred in 17% of patients. Adverse reactions which resulted in permanent discontinuation of OPDIVO in >1% of patients included diarrhea (1.1%), arthralgia (1.7%), and rash (1.7%). Dosage interruptions of OPDIVO due to an adverse reaction occurred in 25% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in >1% of patients included COVID-19 infection, infusion related reaction, diarrhea, arthralgia, and increased ALT. The most common adverse reactions (reported in ≥20% of patients) were fatigue, musculoskeletal pain, rash, diarrhea, and pruritus. Tables 11 and 12 summarize the adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in CHECKMATE-76K. Table 11: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Patients Treated with OPDIVO - CHECKMATE-76K Toxicity was graded per NCI CTCAE v5. a Includes asthenia. b Includes arthralgia, arthritis, back pain, bone pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal discomfort, musculoskeletal stiffness, myalgia, neck pain, non-cardiac chest pain, spinal pain, pain in extremity. c Includes dermatitis, dermatitis acneiform, dyshidrotic eczema, eczema, eczema asteatotic, eyelid rash, genital rash, pemphigoid, penile rash, rash erythematous, rash follicular, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, rash pustular, rash vesicular, skin exfoliation, toxic skin eruption. d Includes autoimmune colitis, colitis, diarrhea, enteritis, enterocolitis. e Includes autoimmune hypothyroidism, blood thyroid stimulating hormone increased. f Includes cluster headache, migraine. Adverse Reaction OPDIVO (n=524) Placebo (n=264) All Grades (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) General Fatigue a 36 0.4 34 0.4 Musculoskeletal and connective tissue Musculoskeletal pain b 30 0.4 26 0.4 Skin and Subcutaneous Tissue Rash c 28 1.1 15 0.4 Pruritus 20 0.2 11 0 Gastrointestinal Diarrhea d 23 1.3 16 0 Nausea 14 0 11 0 Endocrine Hypothyroidism e 14 0 2.3 0 Nervous system Headache f 12 0.2 14 0.8 Table 12: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline a Occurring in ≥10% of OPDIVO-Treated Patients - CHECKMATE-76K a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: OPDIVO group (range: 262 to 513 patients) and placebo group (range: 138 to 261 patients). Laboratory Abnormality OPDIVO (n=524) Placebo (n=264) All Grades (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) Hematology Anemia 19 0 14 0 Lymphopenia 17 1.1 17 1.7 Neutropenia 10 0 10 0.4 Chemistry AST increased 25 2.2 16 0.4 Lipase increased 22 2.9 21 2.3 ALT increased 20 2.1 15 0.4 Amylase increased 17 0.4 9 0 Creatinine increased 15 0.4 13 0 Sodium decreased 13 0.6 11 0.4 Potassium increased 13 1 15 1.1 CHECKMATE-238 The safety of OPDIVO as a single agent was evaluated in CHECKMATE-238, a randomized (1:1), double-blind trial in 905 patients with completely resected Stage IIIB/C or Stage IV melanoma received OPDIVO 3 mg/kg by intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks (n=452) or ipilimumab 10 mg/kg by intravenous infusion every 3 weeks for 4 doses then every 12 weeks beginning at Week 24 for up to 1 year (n=453) [see Clinical Studies (14.2) ] . The median duration of exposure was 11.5 months in OPDIVO-treated patients and was 2.7 months in ipilimumab-treated patients. In this ongoing trial, 74% of patients received OPDIVO for >6 months. Serious adverse reactions occurred in 18% of OPDIVO-treated patients. Study therapy was discontinued for adverse reactions in 9% of OPDIVO-treated patients and 42% of ipilimumab-treated patients. Twenty-eight percent of OPDIVO-treated patients had at least one omitted dose for an adverse reaction. Grade 3 or 4 adverse reactions occurred in 25% of OPDIVO-treated patients. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in ≥2% of OPDIVO-treated patients were diarrhea and increased lipase and amylase. The most common adverse reactions (at least 20%) were fatigue, diarrhea, rash, musculoskeletal pain, pruritus, headache, nausea, upper respiratory infection, and abdominal pain. The most common immune-mediated adverse reactions were rash (16%), diarrhea/colitis (6%), and hepatitis (3%). Tables 13 and 14 summarize the adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in CHECKMATE-238. Table 13: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of OPDIVO-Treated Patients - CHECKMATE-238 Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Includes asthenia. b Includes abdominal discomfort, lower abdominal pain, upper abdominal pain, and abdominal tenderness. c Includes dermatitis described as acneiform, allergic, bullous, or exfoliative and rash described as generalized, erythematous, macular, papular, maculopapular, pruritic, pustular, vesicular, or butterfly, and drug eruption. d Includes back pain, bone pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal discomfort, myalgia, neck pain, spinal pain, and pain in extremity. e Includes postural dizziness and vertigo. f Includes upper respiratory tract infection including viral respiratory tract infection, lower respiratory tract infection, rhinitis, pharyngitis, and nasopharyngitis. g Includes secondary hypothyroidism and autoimmune hypothyroidism. Adverse Reaction OPDIVO (n=452) Ipilimumab 10 mg/kg (n=453) All Grades (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) General Fatigue a 57 0.9 55 2.4 Gastrointestinal Diarrhea 37 2.4 55 11 Nausea 23 0.2 28 0 Abdominal pain b 21 0.2 23 0.9 Constipation 10 0 9 0 Skin and Subcutaneous Tissue Rash c 35 1.1 47 5.3 Pruritus 28 0 37 1.1 Musculoskeletal and Connective Tissue Musculoskeletal pain d 32 0.4 27 0.4 Arthralgia 19 0.4 13 0.4 Nervous System Headache 23 0.4 31 2.0 Dizziness e 11 0 8 0 Infections Upper respiratory tract infection f 22 0 15 0.2 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Cough/productive cough 19 0 19 0 Dyspnea/exertional dyspnea 10 0.4 10 0.2 Endocrine Hypothyroidism g 12 0.2 7.5 0.4 Table 14: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline a Occurring in ≥10% of OPDIVO-Treated Patients - CHECKMATE-238 a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: OPDIVO group (range: 400 to 447 patients) and ipilimumab 10 mg/kg group (range: 392 to 443 patients). Laboratory Abnormality OPDIVO Ipilimumab 10 mg/kg All Grades (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) Hematology Lymphopenia 27 0.4 12 0.9 Anemia 26 0 34 0.5 Leukopenia 14 0 2.7 0.2 Neutropenia 13 0 6 0.5 Chemistry Increased Lipase 25 7 23 9 Increased ALT 25 1.8 40 12 Increased AST 24 1.3 33 9 Increased Amylase 17 3.3 13 3.1 Hyponatremia 16 1.1 22 3.2 Hyperkalemia 12 0.2 9 0.5 Increased Creatinine 12 0 13 0 Hypocalcemia 10 0.7 16 0.5 Neoadjuvant Treatment of Resectable (Tumors ≥4 cm or Node Positive) Non-Small Cell Lung Cancer The safety of OPDIVO in combination with platinum-doublet chemotherapy was evaluated in CHECKMATE-816, a randomized, open-label, multicenter trial in patients with resectable NSCLC [see Clinical Studies (14.3) ] . Patients received either OPDIVO 360 mg administered in combination with platinum-doublet chemotherapy administered every 3 weeks for 3 cycles; or platinum-doublet chemotherapy administered every 3 weeks for 3 cycles. The median age of patients who received OPDIVO in combination with platinum-doublet chemotherapy or platinum-doublet chemotherapy was 65 years (range: 34 – 84); 72% male; 47% White, 50% Asian, and 2% Black/African American. Serious adverse reactions occurred in 30% of patients who were treated with OPDIVO in combination with platinum-doublet chemotherapy. Serious adverse reactions in >2% included pneumonia and vomiting. No fatal adverse reactions occurred in patients who received OPDIVO in combination with platinum-doublet chemotherapy. Study therapy with OPDIVO in combination with platinum-doublet chemotherapy was permanently discontinued for adverse reactions in 10% of patients and 30% had at least one treatment withheld for an adverse reaction. The most common adverse reactions (≥1%) resulting in permanent discontinuation of OPDIVO in combination with platinum-doublet chemotherapy were anaphylactic reaction (1.7%), acute kidney injury (1.1%), rash (1.1%), and fatigue (1.1%). The most common (>20%) adverse reactions were nausea, constipation, fatigue, decreased appetite, and rash. The most common Grade 3 or 4 laboratory abnormalities (≥2%) were neutropenia, hyperglycemia, leukopenia, lymphopenia, increased amylase, anemia, thrombocytopenia, and hyponatremia. Tables 15 and 16 summarize selected adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in CHECKMATE-816. Table 15: Adverse Reactions in >10% of Patients with Early-Stage NSCLC Receiving Neoadjuvant OPDIVO and Platinum-Doublet Chemotherapy in CHECKMATE-816 Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Includes fatigue and asthenia. b Includes rash, dermatitis, acneiform dermatitis, atopic dermatitis, bullous dermatitis, drug eruption, maculopapular rash, and pruritic rash. c Includes peripheral neuropathy, dysesthesia, hypoesthesia, peripheral motor neuropathy, peripheral sensory neuropathy. Adverse Reaction OPDIVO and Platinum-Doublet Chemotherapy (n=176) Platinum-Doublet Chemotherapy (n=176) All Grades (%) Grades 3 or 4 (%) All Grades (%) Grades 3 or 4 (%) Gastrointestinal Nausea 38 0.6 45 1.1 Constipation 34 0 32 1.1 Vomiting 11 1.1 13 0.6 General Fatigue a 26 2.3 23 1.1 Malaise 15 0.6 14 0.6 Metabolism and Nutrition Decreased appetite 20 1.1 23 2.3 Skin and Subcutaneous Tissue Rash b 20 2.3 7 0 Alopecia 11 0 15 0 Nervous System Peripheral neuropathy c 13 0 6 0 Table 16: Select Laboratory Values Worsening from Baseline a Occurring in >20% of Patients with Early-Stage NSCLC Receiving Neoadjuvant OPDIVO and Platinum-Doublet Chemotherapy in CHECKMATE-816 a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: OPDIVO and platinum-doublet chemotherapy group (range: 73 to 171 patients) and platinum-doublet chemotherapy group (range: 68 to 171 patients). Laboratory Abnormality OPDIVO and Platinum-Doublet Chemotherapy a Platinum-Doublet Chemotherapy a All Grades (%) Grades 3 or 4 (%) All Grades (%) Grades 3 or 4 (%) Hematology Anemia 63 3.5 70 6 …

• Lactation: Advise not to breastfeed. (8.2)

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on data from animal studies and its mechanism of action [see Clinical Pharmacology (12.1) ] , OPDIVO can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In animal reproduction studies, administration of nivolumab to cynomolgus monkeys from the onset of organogenesis through delivery resulted in increased abortion and premature infant death (see Data) . Human IgG4 is known to cross the placental barrier and nivolumab is an immunoglobulin G4 (IgG4); therefore, nivolumab has the potential to be transmitted from the mother to the developing fetus. The effects of OPDIVO are likely to be greater during the second and third trimesters of pregnancy. There are no available data on OPDIVO use in pregnant women to evaluate a drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The background risk in the U.S. general population of major birth defects is 2% to 4% and of miscarriage is 15% to 20% of clinically recognized pregnancies. Data Animal Data A central function of the PD-1/PD-L1 pathway is to preserve pregnancy by maintaining maternal immune tolerance to the fetus. Blockade of PD-L1 signaling has been shown in murine models of pregnancy to disrupt tolerance to the fetus and to increase fetal loss. The effects of nivolumab on prenatal and postnatal development were evaluated in monkeys that received nivolumab twice weekly from the onset of organogenesis through delivery, at exposure levels of between 9 and 42 times higher than those observed at the clinical dose of 3 mg/kg (based on AUC). Nivolumab administration resulted in a non-dose-related increase in spontaneous abortion and increased neonatal death. Based on its mechanism of action, fetal exposure to nivolumab may increase the risk of developing immune-mediated disorders or altering the normal immune response and immune-mediated disorders have been reported in PD-1 knockout mice. In surviving infants (18 of 32 compared to 11 of 16 vehicle-exposed infants) of cynomolgus monkeys treated with nivolumab, there were no apparent malformations and no effects on neurobehavioral, immunological, or clinical pathology parameters throughout the 6-month postnatal period.

8.2 Lactation Risk Summary There are no data on the presence of nivolumab in human milk, the effects on the breastfed child, or the effects on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions in the breastfed child, advise women not to breastfeed during treatment and for 5 months after the last dose of OPDIVO.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Pregnancy Testing Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to initiating OPDIVO [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Contraception OPDIVO can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with OPDIVO and for 5 months following the last dose.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of OPDIVO have been established in pediatric patients aged 12 years and older for the following indications: as a single agent and in combination with ipilimumab for the treatment of unresectable or metastatic melanoma, as a single agent for the adjuvant treatment of completely resected Stage IIB, Stage IIC, Stage III, or Stage IV melanoma in combination with ipilimumab for the treatment of MSI-H or dMMR unresectable and metastatic CRC, and as a single agent for the treatment of MSI-H or dMMR mCRC that has progressed following treatment with a fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan. Use of OPDIVO for these indications is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adults with melanoma or MSI-H or dMMR mCRC and additional pharmacokinetic data in pediatric patients. Nivolumab exposure in pediatric patients 12 years and older is comparable to that of adults and the courses of melanoma and MSI-H or dMMR mCRC are similar in pediatric patients aged 12 years and older to that of adults to allow extrapolation of safety and efficacy [see Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , Clinical Studies (14.1 , 14.11) ] . The safety and effectiveness of OPDIVO in combination with AVD have been established in patients aged 12 years and older for the treatment of cHL. Use of OPDIVO for this indication is supported by evidence from Study CA209-8UT, which included 120 pediatric patients ages ≥12 to <18 with previously untreated cHL treated with OPDIVO plus AVD. Adverse reactions reported with ≥10% higher frequency in pediatric compared to adult patients included nausea, anemia, increased transaminases, vomiting, lymphopenia, pyrexia, hyperphosphatemia, and eosinophilia [see Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , Clinical Studies (14.8) ] . The safety and effectiveness of OPDIVO have not been established for pediatric patients younger than 12 years old with melanoma, MSI-H or dMMR mCRC, or cHL. The safety and effectiveness of OPDIVO have not been established in pediatric patients with non-small cell lung cancer, malignant pleural mesothelioma, advanced renal cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the head and neck, urothelial carcinoma, hepatocellular carcinoma, esophageal cancer, gastric cancer, gastroesophageal cancer and esophageal adenocarcinoma.

8.5 Geriatric Use Single Agent Of 3569 patients with melanoma, NSCLC, renal cell carcinoma, urothelial carcinoma, ESCC, and esophageal or gastroesophageal junction cancer who were randomized to single agent OPDIVO in clinical studies, 41% were 65 years and over and 10% were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between elderly patients and younger patients [see Clinical Studies (14.1 , 14.2 , 14.5 , 14.7 , 14.10 , 14.13 , 14.14) ]. In patients with cHL, recurrent head and neck SCC, or dMMR or MSI-H metastatic CRC (mCRC) who were treated with single agent OPDIVO in clinical studies did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and over to determine whether they respond differently from younger patients [see Clinical Studies (14.8 , 14.9 , 14.11) ]. OPDIVO in Combination with Ipilimumab Of the 314 patients with melanoma who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 41% were 65 years or older and 11% were 75 years or older. No overall differences in safety or effectiveness were reported between elderly patients and younger patients [see Clinical Studies (14.1) ]. Of the 576 patients with NSCLC who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 48% were 65 years or older and 10% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (29%) relative to all patients who received OPDIVO with ipilimumab (18%). Of the 396 patients in the primary efficacy population (PD-L1 ≥1%) randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, the hazard ratio for overall survival was 0.70 (95% CI: 0.55, 0.89) in the 199 patients younger than 65 years compared to 0.91 (95% CI: 0.72, 1.15) in the 197 patients 65 years or older [see Clinical Studies (14.3) ]. Of the 303 patients with malignant pleural mesothelioma who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 77% were 65 years old or older and 26% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there were higher rates of serious adverse reactions and discontinuation due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (68% and 35%, respectively) relative to all patients who received OPDIVO with ipilimumab (54% and 28%, respectively). For patients aged 75 years or older who received chemotherapy, the rate of serious adverse reactions was 34% and the discontinuation rate due to adverse reactions was 26% relative to 28% and 19% respectively for all patients. The hazard ratio for overall survival was 0.76 (95% CI: 0.52, 1.11) in the 71 patients younger than 65 years compared to 0.74 (95% CI: 0.59, 0.93) in the 232 patients 65 years or older randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab [see Clinical Studies (14.6) ]. Of the 550 patients with renal cell carcinoma who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 38% were 65 years or older and 8% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between elderly patients and younger patients. In elderly patients with intermediate or poor risk, no overall difference in effectiveness was reported [see Clinical Studies (14.7) ]. Of the 354 patients with dMMR or MSI-H metastatic CRC (mCRC) who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 44% were 65 years or older and 14% were 75 years or older. Of the 353 patients randomized to OPDIVO, as a single agent, 45% were 65 years or older and 13% were 75 years or older. There was a higher incidence of any Grade 3 or 4 adverse reactions (55%) in patients aged 65 years or older receiving OPDIVO in combination with ipilimumab compared to those younger than 65 receiving the combination (42%). There was also a higher incidence of any Grade 3 or 4 adverse reactions (55%) in patients aged 65 years or older receiving OPDIVO in combination with ipilimumab relative to patients aged 65 years or older receiving single-agent OPDIVO (41%). There was a similar incidence of any Grade 3 or 4 adverse reactions in patients receiving single-agent OPDIVO aged 65 years or older (41%) relative to patients younger than 65 years (45%). Patients 65 years or older who received OPDIVO with ipilimumab discontinued treatment due to adverse reaction at a higher rate (23%) relative to patients 65 years or older receiving nivolumab (15%). No overall differences in effectiveness were reported between elderly patients and younger patients receiving either OPDIVO in combination with ipilimumab or single-agent OPDIVO [see Clinical Studies (14.11) ] . Of the 335 patients with unresectable hepatocellular carcinoma who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 52% were 65 years or older and 14% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between elderly patients and younger patients, however, there were higher rates of serious adverse reactions and discontinuation due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (67% and 35%, respectively) relative to all patients who received OPDIVO with ipilimumab (53% and 27%, respectively). Of the 49 patients with hepatocellular carcinoma who were treated with OPDIVO in combination with ipilimumab, 29% were between 65 years and 74 years of age and 8% were 75 years or older. Clinical studies of OPDIVO in combination with ipilimumab did not include sufficient numbers of patients with hepatocellular carcinoma aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients [see Clinical Studies (14.12) ]. Of the 325 patients with ESCC who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 43% were 65 years old or older and 7% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (38%) relative to all patients who received OPDIVO with ipilimumab (23%). For patients aged 75 years or older who received chemotherapy, the discontinuation rate due to adverse reactions was 33% relative to 23% for all patients [see Clinical Studies (14.13) ]. OPDIVO in Combination with Platinum-Containing Chemotherapy Of the 179 patients with NSCLC who were randomized to OPDIVO in combination with platinum-doublet chemotherapy, 48% were 65 years old or older and 6% were 75 years old or older. No overall differences in safety or effectiveness were reported between patients older and younger than 65 years [see Clinical Studies (14.3) ]. Of the 229 patients with NSCLC who were randomized to OPDIVO 360 mg in combination with platinum-doublet chemotherapy every 3 weeks for up to 4 cycles, followed by OPDIVO 480 mg every 4 weeks, 56% were 65 years old or older and 7% were 75 years old or older. No overall differences in safety or effectiveness were reported between patients older and younger than 65 years. Of the 1,110 patients with ESCC, GC, GEJC, or EAC who were randomized to OPDIVO in combination with fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy, 42% were 65 years or older and 10% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between elderly patients and younger patients [see Clinical Studies (14.13 , 14.14) ] . Of the 304 patients with UC who were treated with OPDIVO in combination with gemcitabine and platinum-doublet chemotherapy, 40% were 65 years or older and 11% were 75 years or older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients 65 years of age and over and younger patients. Clinical studies of OPDIVO with platinum-doublet chemotherapy did not include sufficient numbers of patients aged 75 years and over to determine whether safety and effectiveness differs compared to younger patients. [see Clinical Studies (14.10) ]. OPDIVO in Combination with Ipilimumab and Platinum-Doublet Chemotherapy Of the 361 patients with NSCLC who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab and platinum-doublet chemotherapy, 51% were 65 years or older and 10% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (43%) relative to all patients who received OPDIVO with ipilimumab and chemotherapy (24%). For patients aged 75 years or older who received chemotherapy only, the discontinuation rate due to adverse reactions was 16% relative to all patients who had a discontinuation rate of 13%. Based on an updated analysis for overall survival, of the 361 patients randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab and platinum-doublet chemotherapy, the hazard ratio for overall survival was 0.61 (95% CI: 0.47, 0.80) in the 176 patients younger than 65 years compared to 0.73 (95% CI: 0.56, 0.95) in the 185 patients 65 years or older [see Clinical Studies (14.5) ] . OPDIVO in Combination with AVD Of the 496 patients with cHL who were randomized to OPDIVO in combination with AVD, 490 were treated, 6% were 65 years old or older and 1.3% were 75 years old or older. The clinical trial did not include a sufficient number of patients 65 years of age or older to determine whether they respond differently than younger patients. OPDIVO in Combination with Cabozantinib Of the 320 patients with renal cell carcinoma who were treated with OPDIVO in combination with cabozantinib, 41% were 65 years or older and 9% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between elderly patients and younger patients [see Clinical Studies (14.7) ] .

Single Agent Of 3569 patients with melanoma, NSCLC, renal cell carcinoma, urothelial carcinoma, ESCC, and esophageal or gastroesophageal junction cancer who were randomized to single agent OPDIVO in clinical studies, 41% were 65 years and over and 10% were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between elderly patients and younger patients [see Clinical Studies (14.1 , 14.2 , 14.5 , 14.7 , 14.10 , 14.13 , 14.14) ]. In patients with cHL, recurrent head and neck SCC, or dMMR or MSI-H metastatic CRC (mCRC) who were treated with single agent OPDIVO in clinical studies did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and over to determine whether they respond differently from younger patients [see Clinical Studies (14.8 , 14.9 , 14.11) ]. OPDIVO in Combination with Ipilimumab Of the 314 patients with melanoma who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 41% were 65 years or older and 11% were 75 years or older. No overall differences in safety or effectiveness were reported between elderly patients and younger patients [see Clinical Studies (14.1) ]. Of the 576 patients with NSCLC who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 48% were 65 years or older and 10% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (29%) relative to all patients who received OPDIVO with ipilimumab (18%). Of the 396 patients in the primary efficacy population (PD-L1 ≥1%) randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, the hazard ratio for overall survival was 0.70 (95% CI: 0.55, 0.89) in the 199 patients younger than 65 years compared to 0.91 (95% CI: 0.72, 1.15) in the 197 patients 65 years or older [see Clinical Studies (14.3) ]. Of the 303 patients with malignant pleural mesothelioma who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 77% were 65 years old or older and 26% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there were higher rates of serious adverse reactions and discontinuation due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (68% and 35%, respectively) relative to all patients who received OPDIVO with ipilimumab (54% and 28%, respectively). For patients aged 75 years or older who received chemotherapy, the rate of serious adverse reactions was 34% and the discontinuation rate due to adverse reactions was 26% relative to 28% and 19% respectively for all patients. The hazard ratio for overall survival was 0.76 (95% CI: 0.52, 1.11) in the 71 patients younger than 65 years compared to 0.74 (95% CI: 0.59, 0.93) in the 232 patients 65 years or older randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab [see Clinical Studies (14.6) ]. Of the 550 patients with renal cell carcinoma who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 38% were 65 years or older and 8% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between elderly patients and younger patients. In elderly patients with intermediate or poor risk, no overall difference in effectiveness was reported [see Clinical Studies (14.7) ]. Of the 354 patients with dMMR or MSI-H metastatic CRC (mCRC) who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 44% were 65 years or older and 14% were 75 years or older. Of the 353 patients randomized to OPDIVO, as a single agent, 45% were 65 years or older and 13% were 75 years or older. There was a higher incidence of any Grade 3 or 4 adverse reactions (55%) in patients aged 65 years or older receiving OPDIVO in combination with ipilimumab compared to those younger than 65 receiving the combination (42%). There was also a higher incidence of any Grade 3 or 4 adverse reactions (55%) in patients aged 65 years or older receiving OPDIVO in combination with ipilimumab relative to patients aged 65 years or older receiving single-agent OPDIVO (41%). There was a similar incidence of any Grade 3 or 4 adverse reactions in patients receiving single-agent OPDIVO aged 65 years or older (41%) relative to patients younger than 65 years (45%). Patients 65 years or older who received OPDIVO with ipilimumab discontinued treatment due to adverse reaction at a higher rate (23%) relative to patients 65 years or older receiving nivolumab (15%). No overall differences in effectiveness were reported between elderly patients and younger patients receiving either OPDIVO in combination with ipilimumab or single-agent OPDIVO [see Clinical Studies (14.11) ] . Of the 335 patients with unresectable hepatocellular carcinoma who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 52% were 65 years or older and 14% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between elderly patients and younger patients, however, there were higher rates of serious adverse reactions and discontinuation due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (67% and 35%, respectively) relative to all patients who received OPDIVO with ipilimumab (53% and 27%, respectively). Of the 49 patients with hepatocellular carcinoma who were treated with OPDIVO in combination with ipilimumab, 29% were between 65 years and 74 years of age and 8% were 75 years or older. Clinical studies of OPDIVO in combination with ipilimumab did not include sufficient numbers of patients with hepatocellular carcinoma aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients [see Clinical Studies (14.12) ]. Of the 325 patients with ESCC who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab, 43% were 65 years old or older and 7% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (38%) relative to all patients who received OPDIVO with ipilimumab (23%). For patients aged 75 years or older who received chemotherapy, the discontinuation rate due to adverse reactions was 33% relative to 23% for all patients [see Clinical Studies (14.13) ]. OPDIVO in Combination with Platinum-Containing Chemotherapy Of the 179 patients with NSCLC who were randomized to OPDIVO in combination with platinum-doublet chemotherapy, 48% were 65 years old or older and 6% were 75 years old or older. No overall differences in safety or effectiveness were reported between patients older and younger than 65 years [see Clinical Studies (14.3) ]. Of the 229 patients with NSCLC who were randomized to OPDIVO 360 mg in combination with platinum-doublet chemotherapy every 3 weeks for up to 4 cycles, followed by OPDIVO 480 mg every 4 weeks, 56% were 65 years old or older and 7% were 75 years old or older. No overall differences in safety or effectiveness were reported between patients older and younger than 65 years. Of the 1,110 patients with ESCC, GC, GEJC, or EAC who were randomized to OPDIVO in combination with fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy, 42% were 65 years or older and 10% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between elderly patients and younger patients [see Clinical Studies (14.13 , 14.14) ] . Of the 304 patients with UC who were treated with OPDIVO in combination with gemcitabine and platinum-doublet chemotherapy, 40% were 65 years or older and 11% were 75 years or older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients 65 years of age and over and younger patients. Clinical studies of OPDIVO with platinum-doublet chemotherapy did not include sufficient numbers of patients aged 75 years and over to determine whether safety and effectiveness differs compared to younger patients. [see Clinical Studies (14.10) ]. OPDIVO in Combination with Ipilimumab and Platinum-Doublet Chemotherapy Of the 361 patients with NSCLC who were randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab and platinum-doublet chemotherapy, 51% were 65 years or older and 10% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (43%) relative to all patients who received OPDIVO with ipilimumab and chemotherapy (24%). For patients aged 75 years or older who received chemotherapy only, the discontinuation rate due to adverse reactions was 16% relative to all patients who had a discontinuation rate of 13%. Based on an updated analysis for overall survival, of the 361 patients randomized to OPDIVO in combination with ipilimumab and platinum-doublet chemotherapy, the hazard ratio for overall survival was 0.61 (95% CI: 0.47, 0.80) in the 176 patients younger than 65 years compared to 0.73 (95% CI: 0.56, 0.95) in the 185 patients 65 years or older [see Clinical Studies (14.5) ] . OPDIVO in Combination with AVD Of the 496 patients with cHL who were randomized to OPDIVO in combination with AVD, 490 were treated, 6% were 65 years old or older and 1.3% were 75 years old or older. The clinical trial did not include a sufficient number of patients 65 years of age or older to determine whether they respond differently than younger patients. OPDIVO in Combination with Cabozantinib Of the 320 patients with renal cell carcinoma who were treated with OPDIVO in combination with cabozantinib, 41% were 65 years or older and 9% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between elderly patients and younger patients [see Clinical Studies (14.7) ] .

12.1 Mechanism of Action Binding of the PD-1 ligands, PD-L1 and PD-L2, to the PD-1 receptor found on T cells, inhibits T-cell proliferation and cytokine production. Upregulation of PD-1 ligands occurs in some tumors and signaling through this pathway can contribute to inhibition of active T-cell immune surveillance of tumors. Nivolumab is a human immunoglobulin G4 (IgG4) monoclonal antibody that binds to the PD-1 receptor and blocks its interaction with PD-L1 and PD-L2, releasing PD-1 pathway-mediated inhibition of the immune response, including the anti-tumor immune response. In syngeneic mouse tumor models, blocking PD-1 activity resulted in decreased tumor growth. Combined nivolumab (anti-PD-1) and ipilimumab (anti-CTLA-4) mediated inhibition results in enhanced T-cell function that is greater than the effects of either antibody alone, and results in improved anti-tumor responses in metastatic melanoma and advanced RCC. In murine syngeneic tumor models, dual blockade of PD-1 and CTLA-4 resulted in increased anti-tumor activity.

12.2 Pharmacodynamics There are no clinically significant exposure-response relationships for efficacy or safety for nivolumab monotherapy across the approved dosing regimens, regardless of cancer type.

12.3 Pharmacokinetics Nivolumab pharmacokinetics (PK) was assessed using a population PK approach for both single agent OPDIVO and OPDIVO with ipilimumab. The PK of nivolumab was studied in patients over a dose range of 0.1 mg/kg to 20 mg/kg administered as a single dose or as multiple doses of OPDIVO as a 60-minute intravenous infusion every 2 or 3 weeks. The exposure to nivolumab increases dose proportionally over the dose range of 0.1 to 10 mg/kg administered every 2 weeks. The predicted exposure of nivolumab after a 30-minute infusion is comparable to that observed with a 60-minute infusion. Steady-state concentrations of nivolumab were reached by 12 weeks when administered at 3 mg/kg every 2 weeks, and systemic accumulation was 3.7-fold. Distribution The geometric mean volume of distribution at steady state (Vss) and coefficient of variation (CV%) is 6.8 L (27.3%). Elimination Nivolumab clearance (CL) decreases over time, with a mean maximal reduction from baseline values (CV%) of 24.5% (47.6%) resulting in a geometric mean steady-state clearance (CLss) (CV%) of 8.2 mL/h (53.9%) in patients with metastatic tumors; the decrease in CLss is not considered clinically relevant. Nivolumab clearance does not decrease over time in patients with completely resected melanoma, as the geometric mean population clearance is 24% lower in this patient population compared with patients with metastatic melanoma at steady state. The geometric mean elimination half-life (t 1/2 ) is 25 days (77.5%). Specific Populations The following factors had no clinically important effect on the clearance of nivolumab: age (29 to 87 years), weight (35 to 160 kg), sex, race, baseline LDH, PD-L1 expression, solid tumor type, tumor size, renal impairment (eGFR ≥15 mL/min/1.73 m 2 ), and mild (total bilirubin [TB] less than or equal to the ULN and AST greater than ULN or TB greater than 1 to 1.5 times ULN and any AST) or moderate hepatic impairment (TB greater than 1.5 to 3 times ULN and any AST). Nivolumab has not been studied in patients with severe hepatic impairment (TB greater than 3 times ULN and any AST). Pediatric Patients The exposures of nivolumab, as monotherapy or in combination with ipilimumab, in pediatric patients 12 years of age or older are within range of those in adults at the recommended dosage [see Dosage and Administration (2.2) ]. Drug Interaction Studies When OPDIVO 3 mg/kg every 3 weeks was administered in combination with ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks, the CL of nivolumab and ipilimumab were unchanged compared to nivolumab or ipilimumab administered alone. When OPDIVO 1 mg/kg every 3 weeks was administered in combination with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks, the CL of nivolumab was increased by 29% compared to OPDIVO administered alone and the CL of ipilimumab was unchanged compared to ipilimumab administered alone. When OPDIVO 3 mg/kg every 2 weeks was administered in combination with ipilimumab 1 mg/kg every 6 weeks, the CL of nivolumab was unchanged compared to OPDIVO administered alone and the CL of ipilimumab was increased by 30% compared to ipilimumab administered alone. When OPDIVO 360 mg every 3 weeks was administered in combination with ipilimumab 1 mg/kg every 6 weeks and chemotherapy, the CL of nivolumab was unchanged compared to OPDIVO administered alone and the CL of ipilimumab increased by 22% compared to ipilimumab administered alone.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of OPDIVO or of other nivolumab products. Anti-drug antibody and neutralizing antibody responses were monitored throughout the treatment period where the benefit to risk ratio was assessed. Incidence of anti-drug antibodies and neutralizing antibodies are presented in Table 56. Table 56: OPDIVO Anti-Drug Antibody (ADA) and Neutralizing Antibody (NAb) Incidence a Details of each treatment regimen are described in Section 14 [see Clinical Studies (14) ] . b NAb incidence is reported among the subset of patients positive for ADA. c Includes unresectable or metastatic melanoma, metastatic NSCLC, advanced RCC, cHL, recurrent or metastatic SCCHN, and UC indications. ADA = treatment-emergent anti-nivolumab antibodies, NAb = neutralizing antibodies, HCC = hepatocellular carcinoma, RCC = renal cell carcinoma, CRC = colorectal cancer, NSCLC = non-small cell lung cancer. Treatment Regimen a Indication(s) ADA NAb b OPDIVO as a single agent Multiple c 11% (229/2,085) 7% (15/229) OPDIVO with ipilimumab for 4 doses followed by OPDIVO as a single agent Melanoma 38% (149/394) 12% (18/149) HCC 56% (27/48) 41% (11/27) RCC and CRC 26% (132/516) 3% (4/132) OPDIVO with ipilimumab Malignant Pleural Mesothelioma 26% (69/269) 2.9% (2/69) NSCLC 37% (180/491) 3.9% (7/180) OPDIVO with ipilimumab and 2 cycles of platinum‑doublet chemotherapy NSCLC 34% (104/308) 8% (8/104) Effects of Anti-Drug Antibodies Presence of treatment-emergent anti-nivolumab antibodies increased nivolumab clearance by up to 20% after administration of nivolumab as monotherapy or in combination with ipilimumab. These anti-drug antibody-associated pharmacokinetic changes were not considered to be clinically significant. There was no identified clinically significant effect of anti-drug antibodies on incidence of infusion-related reactions. The effects of anti-drug antibodies on effectiveness have not been fully characterized.