Nivolumab و Hyaluronidase-Nvhy

OPDIVO QVANTIG ترکیبی از nivolumab، یک آنتی بادی مسدودکننده گیرنده مرگ برنامه ریزی شده 1 (PD-1) و هیالورونیداز، یک اندوگلیکوزیداز است که برای درمان موارد زیر نشان داده شده است: کارسینوم سلول کلیه (RCC)

• بیماران بزرگسال با RCC پیشرفته با خطر متوسط یا ضعیف، به عنوان یک درمان خط اول پس از درمان ترکیبی با نیولوماب داخل وریدی و ایپلیموماب. (1.1)
• محدودیت های استفاده: OPDIVO QVANTIG در ترکیب با ipilimumab برای درمان کارسینوم سلول کلیوی نشان داده نمی شود.
• بیماران بزرگسال مبتلا به RCC پیشرفته، به عنوان یک درمان خط اول در ترکیب با cabozantinib. (1.1)
• بیماران بزرگسال مبتلا به RCC پیشرفته که قبلاً درمان ضد رگ زایی دریافت کرده اند. (1.1) ملانوما
• بزرگسالان و کودکان (12 سال و بالاتر با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر) مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک. (1.2)
• بیماران بزرگسال و اطفال (12 سال و بالاتر با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر) مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک پس از درمان ترکیبی با نیولوماب داخل وریدی و ایپلیموماب. (1.2)
• محدودیت های استفاده: OPDIVO QVANTIG در ترکیب با ipilimumab برای درمان ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک نشان داده نمی شود.
• برای درمان کمکی بزرگسالان و کودکان (12 سال و بالاتر با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر) بیماران مبتلا به ملانوم مرحله IIB، مرحله IIC، مرحله III، یا مرحله IV کاملاً برداشته شده است. (1.3) سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC)
• بیماران بزرگسال با NSCLC قابل برداشت (تومورهای ≥4 سانتی متر یا گره مثبت) در محیط نئوادجوانت، همراه با شیمی درمانی دوبل پلاتین. (1.4)
• بیماران بالغ با NSCLC قابل برداشت (تومورهای ≥4 سانتی متر یا گره مثبت) و بدون جهش شناخته شده EGFR یا بازآرایی ALK، برای درمان نئوادجوانت، همراه با شیمی درمانی مضاعف پلاتین، و به دنبال آن تک درمانی OPDIVO QVANTIG به عنوان درمان کمکی پس از جراحی. (1.5)
• بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC متاستاتیک و پیشرفت در شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین یا پس از آن. بیماران مبتلا به انحرافات ژنومی تومور EGFR یا ALK باید قبل از دریافت OPDIVO QVANTIG تحت درمان تایید شده FDA برای این انحرافات پیشرفت بیماری داشته باشند. (1.6)
• محدودیت های استفاده: OPDIVO QVANTIG در ترکیب با ipilimumab برای درمان NSCLC متاستاتیک نشان داده نمی شود. کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن (SCCHN)
• بیماران بزرگسال مبتلا به SCCHN عودکننده یا متاستاتیک با پیشرفت بیماری در یا پس از درمان مبتنی بر پلاتین. (1.7) کارسینوم اروتلیال (UC)
• درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به UC که در معرض خطر بالای عود پس از انجام رزکسیون رادیکال UC هستند. (1.8)
• بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم اروتلیال غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، به عنوان درمان خط اول در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین. (1.8)
• بیماران بزرگسال مبتلا به UC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که:
• در طول یا بعد از شیمی درمانی حاوی پلاتین پیشرفت بیماری دارند.
• طی 12 ماه پس از درمان نئوادجوانت یا کمکی با شیمی درمانی حاوی پلاتین، بیماری پیشرفت می کند. (1.8) سرطان کولورکتال (CRC)
• بیماران بزرگسال و اطفال (12 سال و بالاتر با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر) مبتلا به سرطان کولورکتال (CRC) با ناپایداری ریزماهواره غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (MSI-H) یا نقص ترمیم ناهماهنگی (dMMR) پس از درمان ترکیبی با نیولوماب داخل وریدی و ایپلیموماب. (1.9)
• محدودیت های استفاده: OPDIVO QVANTIG در ترکیب با ipilimumab برای درمان MSI-H یا dMMR CRC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک نشان داده نمی شود.
• بزرگسالان و کودکان (12 سال و بالاتر با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر) مبتلا به CRC متاستاتیک MSI-H یا dMMR که پس از درمان با فلوروپیریمیدین، اگزالیپلاتین و ایرینوتکان پیشرفت کرده است. (1.9)
• محدودیت های استفاده: OPDIVO QVANTIG در ترکیب با ipilimumab برای درمان MSI-H یا dMMR CRC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک نشان داده نمی شود. کارسینوم هپاتوسلولار (HCC)
• بیماران بزرگسال مبتلا به HCC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، به عنوان یک درمان خط اول پس از درمان ترکیبی با نیولوماب و ایپیلیموماب داخل وریدی. (1.10)
• بیماران بزرگسال مبتلا به HCC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک که قبلاً با سورافنیب تحت درمان ترکیبی با نیولوماب داخل وریدی و ایپیلیموماب قرار گرفته‌اند. (1.10)
• محدودیت های استفاده: OPDIVO QVANTIG در ترکیب با ipilimumab برای درمان HCC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک نشان داده نمی شود. سرطان مری
• بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان محل اتصال مری یا معده به مری به طور کامل برداشته شده با بیماری پاتولوژیک باقیمانده که شیمی درمانی نئوادجوانت (CRT) دریافت کرده اند. (1.11)
• بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی مری پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت (ESCC) به عنوان درمان خط اول در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین که تومورهای آنها PD-L1 (≥1) را بیان می کنند. (1.11)
• محدودیت‌های استفاده: OPDIVO QVANTIG در ترکیب با ipilimumab برای درمان بیماران مبتلا به ESCC پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت توصیه نمی‌شود.
• بیماران بزرگسال مبتلا به ESCC پیشرفته، عود کننده یا متاستاتیک غیرقابل برداشت پس از شیمی درمانی قبلی مبتنی بر فلوروپیریمیدین و پلاتین. (1.11) سرطان معده، سرطان اتصال معده به مری و آدنوکارسینوم مری
• بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان معده پیشرفته یا متاستاتیک، سرطان محل اتصال معده به مری و آدنوکارسینوم مری که تومورهای آنها PD-L1 (≥1) را در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین بیان می کنند. (1.12)

1.1 کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته OPDIVO QVANTIG™، به عنوان تک درمانی، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته (RCC) با خطر متوسط ​​یا ضعیف پس از درمان با نیولوماب داخل وریدی و درمان ترکیبی ایپیلی‌ماب نشان داده می‌شود. محدودیت های استفاده: OPDIVO QVANTIG در ترکیب با ipilimumab برای درمان کارسینوم سلول کلیوی اندیکاسیون ندارد. OPDIVO QVANTIG، همراه با کابوزانتینیب، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به RCC پیشرفته اندیکاسیون دارد. OPDIVO QVANTIG، به عنوان تک درمانی، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به RCC پیشرفته که قبلاً درمان ضد رگ زایی دریافت کرده اند، اندیکاسیون دارد.

1.2 ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک OPDIVO QVANTIG، به عنوان تک درمانی، برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر با ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک اندیکاسیون دارد. OPDIVO QVANTIG، به عنوان تک درمانی، برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر با ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک پس از درمان با نیولوماب و ایپیلیموماب وریدی تجویز می شود. محدودیت های استفاده: OPDIVO QVANTIG در ترکیب با ipilimumab برای درمان ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک اندیکاسیون ندارد.

1.3 درمان کمکی ملانوم OPDIVO QVANTIG، به عنوان تک درمانی، برای درمان کمکی بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر با ملانوم مرحله IIB، مرحله IIC، مرحله III یا مرحله IV کاملاً برداشته شده اندیکاسیون دارد.

1.4 درمان نئوادجوانتی سرطان ریه سلول غیر کوچک قابل برداشت OPDIVO QVANTIG، در ترکیب با شیمی درمانی مضاعف پلاتین، به عنوان درمان نئوادجوانتی بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه با سلول غیر کوچک قابل برداشت (تومورهای ≥4 سانتی متر یا گره مثبت) نشان داده می شود.

1.5 درمان کمکی و نئوادجوانت سرطان ریه سلول غیرکوچک قابل برداشت OPDIVO QVANTIG، همراه با شیمی درمانی مضاعف پلاتین، برای درمان نئوادجوانتی بیماران بالغ با برداشتن (تومورهای ≥4 سانتی متر یا عدم رشد گیرنده های جهش یافته NSCLC از گره یا فاکتور جهش ناپذیر گره) نشان داده شده است. بازآرایی لنفوم کیناز آناپلاستیک (ALK) و به دنبال آن OPDIVO QVANTIG به عنوان تک درمانی در محیط کمکی پس از برداشتن جراحی.

1.6 سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک OPDIVO QVANTIG، به عنوان تک درمانی، برای درمان بیماران بالغ مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک (NSCLC) با پیشرفت در شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین یا پس از آن نشان داده شده است. بیماران مبتلا به انحرافات ژنومی تومور EGFR یا ALK باید قبل از دریافت OPDIVO QVANTIG تحت درمان تایید شده FDA برای این انحرافات پیشرفت بیماری داشته باشند. محدودیت های استفاده: OPDIVO QVANTIG در ترکیب با ipilimumab برای درمان NSCLC متاستاتیک نشان داده نمی شود.

1.7 کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن OPDIVO QVANTIG، به عنوان تک درمانی، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن عود کننده یا متاستاتیک (SCCHN) با پیشرفت بیماری در یا پس از درمان مبتنی بر پلاتین اندیکاسیون دارد.

1.8 کارسینوم اروتلیال OPDIVO QVANTIG، به عنوان تک درمانی، برای درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم ادراری (UC) که در معرض خطر بالای عود پس از انجام رزکسیون رادیکال UC هستند، اندیکاسیون دارد. OPDIVO QVANTIG، در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به UC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک اندیکاسیون دارد. OPDIVO QVANTIG، به عنوان تک درمانی، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به UC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که:

• در طول یا بعد از شیمی درمانی حاوی پلاتین پیشرفت بیماری دارند.
• طی 12 ماه پس از درمان نئوادجوانت یا کمکی با شیمی درمانی حاوی پلاتین، بیماری پیشرفت می کند.

1.9 بی‌ثباتی ریزماهواره - سرطان متاستاتیک کولورکتال با کمبود یا ترمیم ناهماهنگی OPDIVO QVANTIG، به‌عنوان تک‌تراپی، برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر با میکروماهواره غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (Mmatchability instellerhi) توصیه می‌شود. سرطان کولورکتال (CRC) پس از درمان با درمان ترکیبی نیولوماب و ایپیلیموماب داخل وریدی. OPDIVO QVANTIG، به عنوان تک درمانی، برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر، با CRC متاستاتیک MSI-H یا dMMR که پس از درمان با فلوروپیریمیدین، اگزالی پلاتین و ایرینوتکان پیشرفت کرده است، نشان داده می شود. محدودیت های استفاده: OPDIVO QVANTIG در ترکیب با ipilimumab برای درمان MSI-H یا dMMR CRC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک توصیه نمی شود.

1.10 کارسینوم هپاتوسلولار

• OPDIVO QVANTIG، به عنوان مونوتراپی، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم کبدی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (HCC) پس از درمان با نیولوماب داخل وریدی و درمان ترکیبی ipilimumab اندیکاسیون دارد.
• OPDIVO QVANTIG، به عنوان تک درمانی، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم کبدی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (HCC) که قبلاً با سورافنیب تحت درمان با نیولوماب داخل وریدی و درمان ترکیبی ipilimumab قرار گرفته‌اند، اندیکاسیون دارد. محدودیت های استفاده: OPDIVO QVANTIG در ترکیب با ipilimumab برای درمان بیماران مبتلا به HCC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک اندیکاسیون ندارد.

1.11 سرطان مری OPDIVO QVANTIG به عنوان مونوتراپی، برای درمان کمکی سرطان مری یا محل اتصال معده به مری کاملا برداشته شده همراه با بیماری پاتولوژیک باقیمانده در بیماران بزرگسالی که کمورادیوتراپی نئوادجوانت (CRT) دریافت کرده اند، اندیکاسیون دارد. OPDIVO QVANTIG، همراه با شیمی‌درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی مری پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت (ESCC) که تومورهای آن PD-L1 (≥1) را بیان می‌کنند، نشان داده می‌شود. محدودیت های استفاده: OPDIVO QVANTIG در ترکیب با ipilimumab برای درمان بیماران مبتلا به ESCC پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشتن اندیکاسیون ندارد. OPDIVO QVANTIG به عنوان مونوتراپی، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به ESCC پیشرفته، عودکننده یا متاستاتیک غیرقابل برداشت پس از شیمی‌درمانی مبتنی بر فلوروپیریمیدین و پلاتین قبلی نشان داده می‌شود.

1.12 سرطان معده، سرطان اتصال معده به مری و آدنوکارسینوم مری OPDIVO QVANTIG، همراه با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان پیشرفته یا متاستاتیک معده، سرطان معده و تومور مری و تومور اکسپرس سینوکشن اگزوفاژال توصیه می شود. PD-L1 (≥1) [دوز و نحوه تجویز را ببینید (2.2) ] .

• OPDIVO QVANTIG دوز و دستورالعمل مصرف متفاوتی نسبت به محصولات نیولوماب داخل وریدی دارد.
• OPDIVO QVANTIG فقط برای استفاده زیر جلدی در شکم یا ران است.
• OPDIVO QVANTIG فقط باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی تجویز شود. (2.1) OPDIVO QVANTIG فقط برای استفاده زیر جلدی است.
• با تزریق زیر جلدی به مدت 3 تا 5 دقیقه تجویز شود. (2.3)
• کارسینوم سلول کلیه
• 600 میلی گرم/10000 واحد هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم/20000 واحد هر 4 هفته. (2.3)
• 600 میلی گرم در 10000 واحد هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم در 20000 واحد هر 4 هفته در ترکیب با کابوزانتینیب 40 میلی گرم یک بار در روز بدون غذا تجویز می شود. (2.3)
• ملانوما
• بیماران بزرگسال و کودکان (12 سال و بالاتر) با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 600 میلی گرم در 10000 واحد هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم در 20000 واحد هر 4 هفته. (2.3)
• بیماران اطفال (12 سال و بالاتر) با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر اما کمتر از 40 کیلوگرم: 300 میلی گرم در 5000 واحد هر 2 هفته یا 600 میلی گرم در 10000 واحد هر 4 هفته. (2.3)
• درمان نئوادجوانتی سرطان ریه سلول غیر کوچک قابل برداشت (تومورهای ≥4 سانتی متر یا گره مثبت)
• 900 میلی گرم/15000 واحد با شیمی درمانی دوبل پلاتین در همان روز هر 3 هفته به مدت 3 سیکل. (2.3)
• درمان کمکی و نئوادجوانتی سرطان ریه سلول غیر کوچک قابل برداشت
• 900 میلی‌گرم/15000 واحد با شیمی‌درمانی دوبل پلاتین در همان روز هر 3 هفته تا 4 سیکل، سپس به‌صورت تک‌عامل OPDIVO QVANTIG 1200 میلی‌گرم/20000 واحد هر 4 هفته پس از جراحی تا 13 سیکل (~1 سال) ادامه یافت. (2.3)
• سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک
• 600 میلی گرم/10000 واحد هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم/20000 واحد هر 4 هفته. (2.3)
• کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن
• 600 میلی گرم/10000 واحد هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم/20000 واحد هر 4 هفته. (2.3)
• کارسینوم اروتلیال
• 600 میلی گرم/10000 واحد هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم/20000 واحد هر 4 هفته. (2.3)
• کارسینوم یوروتلیال غیرقابل برداشت یا متاستاتیک خط اول
• 900 میلی گرم/15000 واحد هر 3 هفته با سیس پلاتین و جمسیتابین در همان روز تا 6 سیکل، سپس 600 میلی گرم/10000 واحد هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم در 20000 واحد هر 4 هفته. (2.3)
• سرطان کولورکتال متاستاتیک MSI-H یا dMMR
• بیماران بزرگسال و کودکان با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 600 میلی گرم در 10000 واحد هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم در 20000 واحد هر 4 هفته. (2.3)
• بیماران اطفال با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر اما کمتر از 40 کیلوگرم: 300 میلی گرم در 5000 واحد هر 2 هفته یا 600 میلی گرم در 10000 واحد هر 4 هفته. (2.3)
• کارسینوم هپاتوسلولار
• 600 میلی گرم/10000 واحد هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم/20000 واحد هر 4 هفته. (2.3)
• سرطان مری
• 600 میلی گرم/10000 واحد هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم/20000 واحد هر 4 هفته. (2.3)
• 600 میلی گرم در 10000 واحد هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم در 20000 واحد هر 4 هفته در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین تجویز می شود. (2.3)
• سرطان معده، سرطان محل اتصال معده به مری و آدنوکارسینوم مری
• 600 میلی گرم/10000 واحد هر 2 هفته در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین هر 2 هفته یکبار. (2.3)
• 900 میلی گرم/15000 واحد هر 3 هفته با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین هر 3 هفته یکبار. (2.3)
• اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز و تغییرات دوز برای واکنش های جانبی مشاهده کنید.

2.1 اطلاعات مهم درباره دوز و تجویز OPDIVO QVANTIG دستورالعمل‌های دوز و تجویز متفاوتی نسبت به محصولات nivolumab تزریقی داخل وریدی دارد [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. OPDIVO QVANTIG فقط برای استفاده زیر جلدی در شکم یا ران است. به صورت داخل وریدی تجویز نکنید. OPDIVO QVANTIG فقط باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی تجویز شود. بیماران بزرگسالی که در حال حاضر نیولوماب داخل وریدی را به عنوان یک دارو یا در ترکیب با شیمی درمانی یا کابوزانتینیب دریافت می کنند، ممکن است در دوز برنامه ریزی شده بعدی خود به OPDIVO QVANTIG زیر جلدی روی آورند.

2.2 انتخاب بیمار سرطان مری بیماران مبتلا به ESCC پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت را برای درمان با OPDIVO QVANTIG در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین بر اساس بیان PD-L1 انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.11) مراجعه کنید].

• یک تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای تشخیص بیان PD-L1 در بیماران مبتلا به ESCC پیشرفته یا متاستاتیک در دسترس نیست. سرطان معده، سرطان محل اتصال معده به مری و آدنوکارسینوم مری، بیماران مبتلا به سرطان معده پیشرفته یا متاستاتیک، سرطان محل اتصال معده به مری، و آدنوکارسینوم مری را برای درمان با OPDIVO QVANTIG در ترکیب با فلوروپیریمیدین و بر پایه بیان‌های حاوی پلاتین-فلوروپیریمیدین انتخاب کنید. (14.12) ] .
• یک تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای تشخیص بیان PD-L1 در بیماران مبتلا به سرطان معده پیشرفته یا متاستاتیک، سرطان محل اتصال معده به مری و آدنوکارسینوم مری در دسترس نیست.

2.3 دوز توصیه شده دوزهای توصیه شده OPDIVO QVANTIG به عنوان تک درمانی در جدول 1 ارائه شده است. OPDIVO QVANTIG را به صورت تزریق زیر جلدی در مدت 3 تا 5 دقیقه تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. جدول 1: دوزهای توصیه شده برای OPDIVO QVANTIG به عنوان تک درمانی † توصیه های دوز برای تک درمانی یا مونوتراپی پس از درمان ترکیبی نیولوماب و ایپیلیموماب داخل وریدی. موارد مصرف توصیه شده OPDIVO QVANTIG مدت زمان درمان کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته† 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم نیولوماب و 20000 واحد عدم پیشرفت بیماری هیالورونیداز غیر قابل قبول هر 4 هفته سرطان ریه سلول غیرکوچک کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک کارسینوم اوروتلیال کارسینوم سلولی کبدی که قبلاً با سورافنیب درمان شده است † کارسینوم سلول سنگفرشی مری ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک † بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر و وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم نیولوماب و 20000 واحد هیالورونیداز هر 4 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول بیماران کودکان 12 سال و بالاتر و وزن کمتر از 30 کیلوگرم یا بیشتر: 300 میلی گرم نیولوماب و 5000 واحد هیالورونیداز هر 2 هفته یا 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 4 هفته یکبار درمان کمکی ملانوما بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال به بالا و وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم نیولوماب و 20000 واحد هیالورونیداز هر 4 هفته تا عود بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تا 1 سال بیماران کودکان با سن 12 سال و بیشتر از 30 کیلوگرم و وزن بیشتر از 30 کیلوگرم 300 میلی گرم نیولوماب و 5000 واحد هیالورونیداز هر 2 هفته یا 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 4 هفته یکبار ریزماهواره غیرقابل برداشت یا متاستاتیک - بی ثباتی بالا (MSI-H) یا بیماران مبتلا به سرطان ناسازگار با سن 1 سال و بیماران مبتلا به سرطان 2† ترمیم ناسازگار رنگی (dMMR) مسن تر و با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم نیولوماب و 20000 واحد هیالورونیداز هر 4 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال بیماران اطفال 12 سال و بیشتر از 30 کیلوگرم و وزن بیشتر از 4 کیلوگرم: 300 میلی‌گرم نیولوماب و 5000 واحد هیالورونیداز هر 2 هفته یا 600 میلی‌گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 4 هفته یکبار ریزماهواره با بی‌ثباتی بالا (MSI-H) یا کمبود ترمیم عدم تطابق (dMMR) به دنبال سرطان متاستاتیک متاستاتیک قبلی برای بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال پیشرفت کرده است. بیماران اطفال 12 سال و بالاتر و وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر: 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم نیولوماب و 20000 واحد هیالورونیداز هر 4 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول بیماران کودکان 12 سال و بالاتر و وزن کمتر از 30 کیلوگرم یا بیشتر: 300 میلی گرم نیولوماب و 5000 واحد هیالورونیداز هر 2 هفته یا 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 4 هفته یکبار کارسینوم کبدی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک خط اول† 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر هفته هر 10،000 واحد میلی گرم نیولوماب و 20000 واحد هیالورونیداز هر 4 هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال ادجوانت درمان سرطان ادراری 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم نیولوماب و 20000 واحد هیالورونیداز هر 4 هفته تا عود بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول برای تا 1 سال درمان کمکی اکستروفاژی یا گاز درمانی. دوزهای توصیه شده OPDIVO QVANTIG در ترکیب با سایر عوامل درمانی می باشد در جدول 2 ارائه شده است. در صورت لزوم برای اطلاعات مربوط به دوز توصیه شده برای هر داروی تجویز شده همراه با OPDIVO QVANTIG به اطلاعات مربوط به تجویز مراجعه کنید. جدول 2: دوزهای توصیه شده برای OPDIVO QVANTIG در ترکیب با سایر عوامل درمانی اندیکاسیون دوز توصیه شده OPDIVO QVANTIG مدت زمان درمان کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 20 میلی گرم هر 20 میلی گرم و 1,020 واحد نیولوماب هیالورونیداز هر 4 هفته یکبار OPDIVO QVANTIG را در ترکیب با کابوزانتینیب 40 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تجویز کنید. غذا OPDIVO QVANTIG: تا زمان پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 2 سال Cabozantinib: تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول درمان نئوادجوانت سرطان ریه سلول غیر کوچک قابل برداشت 900 میلی گرم نیولوماب و 15000 واحد هیالورونیداز با شیمی درمانی دوبل پلاتین در همان روز هر 3 هفته در ترکیب با شیمی درمانی دوبل پلاتین و درمان کمکی نوولوماب با سیکل 3 سیکل سرطان ریه سلول غیر کوچک نئوادجوانت: 900 میلی گرم نیولوماب و 15000 واحد هیالورونیداز با شیمی درمانی دوبل پلاتین در همان روز هر 3 هفته نئوادجوانت: همراه با شیمی درمانی مضاعف پلاتین تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول، تا 4 دوره. کمکی هر 4 هفته: پس از درمان نئوادجوانت و جراحی، به عنوان یک دارو تا پیشرفت بیماری، عود یا مسمومیت غیرقابل قبول، تا 13 سیکل (تا 1 سال) تجویز شود. سیس پلاتین و جمسیتابین در یک روز هر 3 هفته یکبار ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین تا 6 سیکل 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم نیولوماب و 20000 واحد هیالورونیداز هر 4 هفته پس از تکمیل حداکثر 6 سیکل غیر سمی، تا زمانی که درمان ترکیبی، مینی استر به عنوان یک درمان ترکیبی قابل پیشرفت، درمان می شود. تا 2 سال از اولین دوز کارسینوم سلول سنگفرشی مری 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 2 هفته یا 1200 میلی گرم نیولوماب و 20000 واحد هیالورونیداز هر 4 هفته یکبار OPDIVO QVANTIG را در ترکیب با شیمی‌درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین تجویز کنید تا زمانی که افزایش سمیت یا پیشرفت بیماری تا 2 سال افزایش یابد. تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول سرطان معده، سرطان محل اتصال معده به مری و آدنوکارسینوم مری 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین هر 2 هفته یا 900 میلی گرم هیولومابونیال و 900 واحد با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین هر 3 هفته یکبار OPDIVO QVANTIG: تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول، یا تا 2 سال شیمی درمانی: تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول 2.4 اصلاحات دوز، کاهش دوز برای OPDIVO QVANTIG توصیه نمی شود. به طور کلی، OPDIVO QVANTIG را برای واکنش های جانبی شدید (درجه 3) ناشی از سیستم ایمنی خودداری کنید. قطع دائم OPDIVO QVANTIG برای عوارض جانبی تهدید کننده حیات (درجه 4) با واسطه ایمنی، واکنش های شدید مکرر (درجه 3) با واسطه سیستم ایمنی که نیاز به درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی دارند، یا ناتوانی در کاهش دوز کورتیکواستروئید به 10 میلی گرم یا کمتر در هر 12 هفته قبل از شروع یک والانتیس. استروئیدها اصلاحات دوز برای OPDIVO QVANTIG یا OPDIVO QVANTIG در ترکیب با سایر عوامل ضد سرطان برای عوارض جانبی که نیاز به مدیریت متفاوت از این دستورالعمل‌های کلی دارند در جدول 3 و جدول 4 خلاصه شده است. مخروطی. در صورت عدم رفع کامل یا نسبی در طی 12 هفته از آخرین دوز یا ناتوانی در کاهش پردنیزون به 10 میلی گرم در روز (یا معادل آن) یا کمتر در عرض 12 هفته پس از شروع مصرف استروئید، برای همیشه قطع شود. b اگر AST و ALT در ابتدا کمتر یا برابر ULN باشند، OPDIVO QVANTIG را بر اساس توصیه‌های هپاتیت بدون درگیری کبد متوقف یا برای همیشه قطع کنید. c بسته به شدت بالینی، برای غدد درون ریز درجه 2 خودداری کنید تا زمانی که علائم با جایگزینی هورمون بهبود یابد. پس از برطرف شدن علائم حاد از سر بگیرید. ALT = آلانین آمینوترانسفراز، AST = آسپارتات آمینوترانسفراز، لباس = بثورات دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، SJS = سندرم استیونز-جانسون، TEN = نکرولیز اپیدرمی سمی، ULN = حد بالای عوارض جانبی، عوارض جانبی عوارض جانبی، عوارض جانبی عوارض جانبی هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] پنومونیت درجه 2 درجه 3 یا 4 را برای همیشه خودداری کنید قطع کولیت برای کولیت در بیماران تحت درمان با درمان ترکیبی با ipilimumab، جدول 4 را ببینید. درجه 2 یا 3 خودداری از درجه 4 قطع دائم هپاتیت بدون درگیری تومور در کبد برای افزایش آنزیم های کبدی در بیماران تحت درمان با درمان ترکیبی با cabozantinib، جدول 4 را ببینید. AST/ALT به >3 و ≤8 برابر ULN یا بیلی روبین تام به> 1.5 و ≤3 برابر ULN افزایش می یابد. خودداری از AST یا ALT تا 8 برابر ULN یا بیلی روبین تام به بیش از 3 برابر ULN افزایش می یابد. هپاتیت با درگیری تومور کبد را برای همیشه قطع کنید. b پایه AST/ALT> 1 و ≤3 برابر ULN است و به > 5 و ≤10 برابر ULN یا AST/ALT پایه > 3 و ≤ 5 برابر ULN است و به > 8 و ≤10 برابر ULN افزایش می یابد. خودداری از AST/ALT تا 10 برابر ULN یا بیلی روبین تام به بیش از 3 برابر ULN افزایش می یابد. قطع دائم غدد درون ریز c درجه 3 یا 4 متوقف شود تا زمانی که از نظر بالینی پایدار شود یا به طور دائم بسته به شدت، نفریت با اختلال عملکرد کلیوی درجه 2 یا 3 افزایش کراتینین خون خودداری از افزایش درجه 4 کراتینین خون قطع دائمی T. SJS، TEN یا DRESS تایید شده را برای همیشه خودداری کنید قطع میوکاردیت درجات 2، 3، یا 4 قطع دائم سمیت های عصبی درجه 2 خودداری از درجه 3 یا 4 جدول 4 را برای همیشه قطع کنید: اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با درمان ترکیبی a اگر OPDIVO QVANTIG در ترکیب با کابوزانتینیب متوقف یا قطع شود، درمان کورتیکواستروئیدی را برای عوارض جانبی کبدی در نظر بگیرید. b پس از بهبودی، چالش مجدد با یک یا هر دو OPDIVO QVANTIG و cabozantinib ممکن است در نظر گرفته شود. در صورت چالش مجدد با کابوزانتینیب با یا بدون OPDIVO QVANTIG، به اطلاعات تجویز کابوزانتینیب مراجعه کنید. درمان شدت واکنش نامطلوب اصلاح دوز OPDIVO QVANTIG در ترکیب با کابوزانتینیب افزایش آنزیم کبدی ALT یا AST > 3 برابر ULN اما ≤10 برابر ULN با بیلی روبین تام همزمان <2 برابر ULN هر دو OPDIVO QVANTIG را تا زمان بهبودی واکنش های نامطلوب B و کابوتین0 متوقف کنید. AST > 10 برابر ULN یا > 3 برابر ULN با بیلی روبین تام همزمان ≥ 2 برابر ULN آماده سازی و تجویز OPDIVO QVANTIG و cabozantinib 2.5 را برای همیشه قطع کنید برای جلوگیری از اشتباهات دارویی، برچسب ویال را بررسی کنید تا مطمئن شوید که داروی در حال تهیه و تجویز OPDIVO QVANTIG برای استفاده زیر جلدی است و نه نیولوماب داخل وریدی. OPDIVO QVANTIG را به صورت داخل وریدی تجویز نکنید. OPDIVO QVANTIG باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی تجویز شود. هر ویال OPDIVO QVANTIG فقط برای یک بار مصرف است. این یک محلول آماده برای تزریق است. نباید رقیق شود. قبل از مصرف، ذرات معلق و تغییر رنگ را به صورت چشمی بررسی کنید. OPDIVO QVANTIG یک محلول شفاف تا مادی، بی رنگ تا زرد است. اگر محلول تغییر رنگ داده یا حاوی ذرات ذرات خارجی غیر از چند ذره شفاف به سفید است، دور بریزید. تکان نخورید. آماده سازی هیچ ناسازگاری بین OPDIVO QVANTIG و سرنگ های پلی پروپیلن و پلی کربنات، یا بین OPDIVO QVANTIG و مجموعه های تجویز زیر جلدی پلی اتیلن، پلی اورتان، پلی وینیل کلراید و اتیلن پروپیلن فلوئوردار مشاهده نشد. برای خارج کردن محلول OPDIVO QVANTIG از ویال به یک سرنگ و یک سوزن انتقال نیاز است. OPDIVO QVANTIG را می توان به صورت زیر جلدی با استفاده از سوزن تزریق زیر جلدی 23G تا 25G (3/8 تا 5/8 اینچ) یا مجموعه تزریق زیر جلدی (مثلاً بالدار/پروانه) تزریق کرد. تعداد مناسب ویال های OPDIVO QVANTIG (300 میلی گرم در 5000 واحد و/یا 600 میلی گرم در 10000 واحد) را بر اساس دوز تجویز شده محاسبه کنید. اجازه دهید ویال(ها) به دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) برسند قبل از قطع دوز.

• 300 میلی گرم نیولوماب و 5000 واحد هیالورونیداز ∘ 2.5 میلی لیتر از ویال 300 میلی گرم در 5000 واحد OPDIVO QVANTIG داخل سرنگ خارج کنید.
• 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز ∘ 5 میلی لیتر از ویال 600 میلی گرم/10000 واحد OPDIVO QVANTIG را داخل سرنگ بردارید.
• 900 میلی گرم نیولوماب و 15000 واحد هیالورونیداز ∘ 5 میلی لیتر از ویال 600 میلی گرم در 10000 واحد و 2.5 میلی لیتر از ویال 300 میلی گرم در 5000 واحد OPDIVO QVANTIG را در یک سرنگ مجموع 7 میلی لیتر خارج کنید.
• 1200 میلی گرم نیولوماب و 20000 واحد هیالورونیداز ∘ 5 میلی لیتر از هر ویال 600 میلی گرم/10000 واحد OPDIVO QVANTIG را در یک سرنگ به حجم کل 10 میلی لیتر خارج کنید. برچسب سرنگ مناسب ارائه شده در کارتن را که با دوز تجویز شده مطابقت دارد انتخاب کنید و روی سرنگ آماده شده بمالید. ویال های نیمه استفاده شده یا خالی OPDIVO QVANTIG را دور بریزید. اگر قرار نیست دوز فوراً مصرف شود، قبل از ذخیره سازی، یک درپوش سرنگ را به سرنگ وصل کنید. برای جلوگیری از گرفتگی سوزن تزریق زیرپوستی، بلافاصله قبل از تزریق، سوزن تزریق زیرپوستی 23G تا 25G (3/8 تا 5/8 اینچ) را به سرنگ وصل کنید. نگهداری در سرنگ پس از بیرون کشیدن در سرنگ، OPDIVO QVANTIG باید فوراً استفاده شود. در صورت عدم استفاده فوری، سرنگ را ذخیره کنید:
• در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت)، تا 72 ساعت از نور محافظت می شود. یخ نزنید، یا
• در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) تا 8 ساعت. نگهداری در دمای اتاق برای این مدت نیازی به محافظت در برابر نور ندارد.
• اگر زمان ذخیره‌سازی از این محدودیت‌ها فراتر رفت، دور بیندازید.
• در صورت نگهداری در یخچال، اجازه دهید محلول قبل از مصرف به دمای اتاق برسد. اداره
• محتویات کامل سرنگ را در بافت زیر جلدی 1 از 4 ربع شکم یا ران در مدت 3 تا 5 دقیقه قرار دهید.
• محل های تزریق را در 4 ربع شکم یا ران برای تزریق های متوالی جایگزین کنید. در مناطقی که پوست حساس، قرمز یا کبود شده است، یا مناطقی که جای زخم یا خال وجود دارد، تزریق نکنید. اگر تجویز OPDIVO QVANTIG قطع شد، تجویز را در همان محل یا در محل دیگری ادامه دهید.
• در طول درمان با OPDIVO QVANTIG، سایر داروهای زیر جلدی را در همان محل مورد استفاده برای OPDIVO QVANTIG تجویز نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی: (5.1) o واکنش‌های جانبی ناشی از ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشند، می‌توانند در هر سیستم یا بافتی رخ دهند، از جمله موارد زیر: پنومونیت با واسطه ایمنی، کولیت با واسطه ایمنی، هپاتیت و سمیت کبدی با واسطه ایمنی، غدد درون ریز با واسطه ایمنی، واکنش های جانبی پوستی با واسطه ایمنی، و نفریت با واسطه ایمنی و اختلال عملکرد کلیه. o برای شناسایی و مدیریت اولیه نظارت کنید. آنزیم های کبدی، کراتینین و عملکرد تیروئید را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. o بر اساس شدت و نوع واکنش، مصرف را متوقف یا به طور دائم قطع کنید. (2.4)
• عوارض HSCT آلوژنیک: در بیمارانی که HSCT آلوژنیک قبل یا بعد از درمان با آنتی بادی مسدودکننده PD-1/PD-L1 دریافت می‌کنند، می‌تواند منجر به مرگ و عوارض جدی دیگر شود. (5.2)
• سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب به جنین شود. به زنان در مورد پتانسیل باروری و خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید. (5.3، 8.1، 8.3)
• درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با آنتی بادی مسدود کننده PD-1 یا PD-L1 در ترکیب با آنالوگ تالیدومید به همراه دگزامتازون خارج از آزمایشات بالینی کنترل شده توصیه نمی شود. (5.4)

5.1 واکنش های جانبی شدید و کشنده با واسطه ایمنی OPDIVO QVANTIG ترکیبی از یک آنتی بادی مونوکلونال است که متعلق به دسته ای از داروها است که به گیرنده مرگ برنامه ریزی شده 1 (PD-1) یا لیگاند PD 1 (PD-L1) متصل می شود و مسیر PD-1/PD-L1 را مسدود می کند. بالقوه شکستن تحمل محیطی و القای عوارض جانبی ناشی از سیستم ایمنی واکنش‌ها، و یک اندوگلیکوزیداز که برای افزایش پراکندگی و جذب داروهای همزمان استفاده می‌شود، در صورت تجویز زیر جلدی. واکنش‌های نامطلوب مهم ناشی از سیستم ایمنی که در زیر «هشدارها و اقدامات احتیاطی» فهرست شده‌اند، ممکن است شامل همه واکنش‌های شدید و کشنده ناشی از ایمنی نباشند. واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشند، می‌توانند در هر سیستم یا بافتی رخ دهند. واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی می تواند در هر زمانی پس از شروع درمان با آنتی بادی مسدود کننده PD-1/PD-L1 رخ دهد. در حالی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی معمولاً در طول درمان با آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 ظاهر می‌شوند، واکنش‌های جانبی با واسطه ایمنی نیز می‌توانند پس از قطع آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 ظاهر شوند. شناسایی و مدیریت زودهنگام واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی برای اطمینان از استفاده ایمن از آنتی بادی های مسدود کننده PD-1/PD-L1 ضروری است. بیماران را از نظر علائم و نشانه هایی که ممکن است تظاهرات بالینی واکنش های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی باشند، از نزدیک تحت نظر بگیرید. آنزیم های کبدی، کراتینین و عملکرد تیروئید را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. در موارد مشکوک به عوارض جانبی ناشی از سیستم ایمنی، کار مناسب را برای حذف علل جایگزین، از جمله عفونت، آغاز کنید. مدیریت پزشکی را به سرعت، از جمله مشاوره تخصصی در صورت لزوم، موسس کنید. بسته به شدت OPDIVO QVANTIG را متوقف کرده یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. به طور کلی، اگر OPDIVO QVANTIG نیاز به قطع یا قطع داشته باشد، درمان سیستمیک کورتیکواستروئید (1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پردنیزون یا معادل آن) را تا بهبود به درجه 1 یا کمتر انجام دهید. پس از بهبود به درجه 1 یا کمتر، کاهش کورتیکواستروئید را شروع کنید و حداقل تا یک ماه به کاهش ادامه دهید. در بیمارانی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی با درمان کورتیکواستروئیدی کنترل نمی‌شوند، تجویز سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی سیستمیک را در نظر بگیرید. دستورالعمل‌های مدیریت مسمومیت برای واکنش‌های جانبی که لزوماً به استروئیدهای سیستمیک نیاز ندارند (به عنوان مثال، غدد درون ریز و واکنش‌های پوستی) در زیر مورد بحث قرار می‌گیرند. پنومونیت با واسطه ایمنی OPDIVO QVANTIG می تواند باعث پنومونیت با واسطه ایمنی شود که به عنوان نیاز به استفاده از استروئیدها و عدم وجود علت جایگزین واضح تعریف می شود. در بیمارانی که با سایر آنتی بادی های مسدود کننده PD-1/PD-L1 درمان می شوند، بروز پنومونیت در بیمارانی که قبلاً اشعه قفسه سینه دریافت کرده اند بیشتر است. پنومونیت ناشی از ایمنی در 2.8٪ (7/247) از بیماران دریافت کننده OPDIVO QVANTIG، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.8٪) و درجه 2 (2.0٪) رخ داد. پنومونیت منجر به قطع دائم OPDIVO QVANTIG در 1.6٪ و قطع OPDIVO QVANTIG در 1.6٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (7/7) بیماران مبتلا به پنومونی مورد نیاز بود. پنومونیت در 27 درصد از 7 بیمار برطرف شد. از 4 بیمار که در آنها OPDIVO QVANTIG به دلیل پنومونی خودداری شد، 2 بیمار OPDIVO QVANTIG را پس از بهبود علائم دوباره شروع کردند. از این تعداد، 1 (50%) عود پنومونیت داشتند. کولیت با واسطه ایمنی OPDIVO QVANTIG می تواند باعث کولیت با واسطه ایمنی شود که به عنوان نیاز به استفاده از کورتیکواستروئیدها و عدم وجود علت جایگزین مشخص تعریف می شود. یک علامت رایج در تعریف کولیت اسهال بود. عفونت/فعال شدن مجدد سیتومگالوویروس (CMV) در بیماران مبتلا به کولیت با واسطه ایمنی مقاوم به کورتیکواستروئید گزارش شده است. در موارد کولیت مقاوم به کورتیکواستروئید، تکرار کار عفونی را برای حذف علل جایگزین در نظر بگیرید. کولیت ناشی از ایمنی در 2.8٪ (7/247) از بیماران دریافت کننده OPDIVO QVANTIG، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.4٪) و درجه 2 (2.4٪) رخ داد. کولیت منجر به قطع OPDIVO QVANTIG در 2.0٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (7/7) بیماران مبتلا به کولیت مورد نیاز بود. کولیت در 71 درصد از 7 بیمار برطرف شد. از 5 بیمار که OPDIVO QVANTIG برای کولیت در آنها متوقف شد، 3 بیمار OPDIVO QVANTIG را پس از بهبود علائم مجدداً شروع کردند. از این تعداد، 2 نفر (67%) عود کولیت داشتند. هپاتیت با واسطه ایمنی و سمیت کبدی OPDIVO QVANTIG می تواند باعث ایجاد هپاتیت با واسطه ایمنی شود که به عنوان نیاز به استفاده از کورتیکواستروئیدها و عدم وجود علت جایگزین واضح تعریف می شود. هپاتیت ناشی از ایمنی در 2.4٪ (6/247) از بیماران دریافت کننده OPDIVO QVANTIG، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (1.6٪)، و درجه 2 (0.8٪) رخ داد. هپاتیت منجر به قطع دائم OPDIVO QVANTIG در 0.8٪ و قطع OPDIVO QVANTIG در 1.6٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100% (6/6) بیماران مبتلا به هپاتیت مورد نیاز بود. هپاتیت در 67 درصد از 6 بیمار برطرف شد. از 2 بیمار که در آنها OPDIVO QVANTIG به دلیل هپاتیت خودداری شد، 2 بیمار OPDIVO QVANTIG را پس از بهبود علائم دوباره شروع کردند. از این تعداد، 1 نفر (50%) عود هپاتیت داشتند. Nivolumab داخل وریدی با Cabozantinib Nivolumab در ترکیب با cabozantinib می تواند باعث مسمومیت کبدی با فرکانس های بالاتر درجه 3 و 4 ALT و AST در مقایسه با nivolumab به تنهایی شود. آنزیم های کبدی را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان بررسی کنید. نظارت بیشتر بر آنزیم های کبدی را در مقایسه با زمانی که داروها به صورت تک دارو تجویز می شوند، در نظر بگیرید. برای افزایش آنزیم های کبدی، نیولوماب و کابوزانتینیب را قطع کنید و تجویز کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. با ترکیب نیولوماب داخل وریدی و کابوزانتینیب، درجه 3 و 4 افزایش ALT یا AST در 11٪ (35/320) از بیماران مشاهده شد. ALT یا AST > 3 برابر ULN (درجه ≥2) در 83 بیمار گزارش شد که 23 نفر (28%) کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. ALT یا AST به درجات 0-1 در 74 (89%) کاهش یافت. در میان 44 بیمار با درجه 2 ALT یا AST افزایش یافته که با نیولوماب داخل وریدی (11=n) یا کابوزانتینیب (9=n) به عنوان یک دارو یا با هر دو (n=24) دوباره به چالش کشیده شدند، عود درجه ≥2 افزایش یافته در بیماران دریافت کننده ALT یا AST در بیماران دریافت کننده nivolum در داخل آب مشاهده شد. cabozantinib، و 7 بیمار دریافت کننده نیولوماب داخل وریدی و کابوزانتینیب غدد درون ریز با واسطه ایمنی نارسایی آدرنال OPDIVO QVANTIG می تواند باعث نارسایی اولیه یا ثانویه آدرنال شود. برای نارسایی آدرنال درجه 2 یا بالاتر، درمان علامتی، از جمله جایگزینی هورمون، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع کنید. بسته به شدت OPDIVO QVANTIG را متوقف کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. نارسایی آدرنال در 2% (5/247) از بیمارانی که OPDIVO QVANTIG دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.8%) و درجه 2 (1.2%) رخ داد. نارسایی آدرنال منجر به قطع دائم OPDIVO QVANTIG در 0.4٪ از بیماران و قطع OPDIVO QVANTIG در 0.4٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100% (5/5) بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال مورد نیاز بود. نارسایی آدرنال در 20 درصد از 5 بیمار برطرف شد. Nivolumab داخل وریدی با Cabozantinib نارسایی آدرنال در 4.7٪ (15/320) از بیماران مبتلا به RCC که نیولوماب داخل وریدی با cabozantinib دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (2.2٪) و درجه 2 (1.9٪) رخ داد. نارسایی آدرنال منجر به قطع دائمی نیولوماب و کابوزانتینیب وریدی در 9/0 درصد و عدم مصرف نیولوماب و کابوزانتینیب وریدی در 8/2 درصد از بیماران مبتلا به RCC شد. تقریباً 80٪ (15/12) از بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال، درمان جایگزینی هورمونی، از جمله کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. نارسایی آدرنال در 27 درصد (4 نفر) از 15 بیمار برطرف شد. از 9 بیمار که در آنها نیولوماب داخل وریدی با کابوزانتینیب به دلیل نارسایی آدرنال خودداری شد، 6 نفر پس از بهبود علائم، درمان را مجدداً شروع کردند. از این تعداد، همه (6 نفر) درمان جایگزینی هورمون دریافت کردند و 2 مورد عود نارسایی آدرنال داشتند. هیپوفیزیت OPDIVO QVANTIG می تواند باعث هیپوفیزیت با واسطه سیستم ایمنی شود. هیپوفیزیت می تواند با علائم حاد همراه با اثر توده ای مانند سردرد، فتوفوبیا یا نقص میدان بینایی ظاهر شود. هیپوفیزیت می تواند باعث کم کاری هیپوفیز شود. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، جایگزینی هورمون را شروع کنید. بسته به شدت OPDIVO QVANTIG را متوقف کرده یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. هیپوفیزیت نیولوماب داخل وریدی در 0.6٪ (12/1994) از بیماران تحت درمان با نیولوماب داخل وریدی تک عاملی، از جمله درجه 3 (0.2٪) و درجه 2 (0.3٪) رخ داده است. هیپوفیزیت منجر به قطع دائمی نیولوماب داخل وریدی در <0.1% و خودداری از نیولوماب داخل وریدی در 0.2% از بیماران شد. تقریباً 67٪ (12/8) از بیماران مبتلا به هیپوفیزیت درمان جایگزین هورمونی از جمله کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. هیپوفیزیت در 42 درصد از 12 بیمار برطرف شد. از 3 بیمار که در آنها نیولوماب داخل وریدی به دلیل هیپوفیزیت خودداری شد، 2 نفر بعد از بهبود علائم مجدداً نیولوماب داخل وریدی را شروع کردند. هیچ یک از این موارد عود هیپوفیزیت نداشتند. اختلالات تیروئید OPDIVO QVANTIG می تواند باعث اختلالات تیروئید با واسطه ایمنی شود. تیروئیدیت می تواند با یا بدون غدد درون ریز ظاهر شود. کم کاری تیروئید می تواند به دنبال پرکاری تیروئید باشد. جایگزینی هورمون یا مدیریت پزشکی را طبق علائم بالینی شروع کنید. بسته به شدت OPDIVO QVANTIG را متوقف کرده یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. تیروئیدیت تیروئیدیت در 0.4٪ (1/247) از بیمارانی که OPDIVO QVANTIG دریافت می کردند، از جمله یک واکنش جانبی درجه 1 (0.4٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در بیمار مبتلا به تیروئیدیت مورد نیاز نبود. تیروئیدیت در این بیمار برطرف نشد. پرکاری تیروئید پرکاری تیروئید در 0.8٪ (2/247) از بیماران دریافت کننده OPDIVO QVANTIG، از جمله عوارض جانبی درجه 2 (0.4٪) رخ داد. در بیماران مبتلا به پرکاری تیروئید نیازی به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک نیست. پرکاری تیروئید در 50 درصد از 2 بیمار برطرف شد. کم کاری تیروئید کم کاری تیروئید در 9% (23/247) از بیمارانی که OPDIVO QVANTIG دریافت می کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 2 (5.7%) رخ داد. کم کاری تیروئید منجر به قطع OPDIVO QVANTIG در 0.8 درصد از بیماران شد. در بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید نیازی به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک نیست. کم کاری تیروئید در 4.3 درصد از 23 بیمار برطرف شد. از 1 بیمار که OPDIVO QVANTIG برای کم کاری تیروئید در آنها خودداری شد، OPDIVO QVANTIG پس از بهبود علائم مجدداً شروع نشد. دیابت نوع 1، که می تواند در بیماران مبتلا به کتواسیدوز دیابتی از نظر قند خون یا سایر علائم و نشانه های دیابت مانیتور شود. درمان با انسولین را طبق علائم بالینی شروع کنید. بسته به شدت OPDIVO QVANTIG را متوقف کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. دیابت درجه 3 در 0.4٪ (1/247) از بیماران دریافت کننده OPDIVO QVANTIG رخ داد. هیچ بیمار مبتلا به دیابت نیازی به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک ندارد. دیابت در این بیمار برطرف نشد. نفریت با واسطه ایمنی با اختلال عملکرد کلیوی OPDIVO QVANTIG می تواند باعث نفریت با واسطه ایمنی شود که به عنوان نیاز به استفاده از استروئیدها و عدم وجود علت جایگزین مشخص تعریف می شود. نفریت با واسطه ایمنی درجه 2 و اختلال عملکرد کلیه در 1.2٪ (3/247) از بیماران دریافت کننده OPDIVO QVANTIG رخ داده است. نفریت ناشی از ایمنی و اختلال عملکرد کلیه منجر به قطع OPDIVO QVANTIG در 1.2٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100% (3/3) بیماران مبتلا به نفریت و اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز بود. نفریت و اختلال عملکرد کلیه در 100٪ از 3 بیمار برطرف شد. از 3 بیمار که OPDIVO QVANTIG برای نفریت یا اختلال عملکرد کلیه در آنها متوقف شد، 1 بیمار OPDIVO QVANTIG را پس از بهبود علائم بدون عود نفریت یا اختلال عملکرد کلیه، مجدداً شروع کرد. واکنش‌های نامطلوب پوستی با واسطه ایمنی OPDIVO QVANTIG می‌تواند باعث ایجاد بثورات یا درماتیت ناشی از سیستم ایمنی شود، که به عنوان نیاز به استفاده از استروئیدها و عدم وجود علت جایگزین واضح تعریف می‌شود. درماتیت لایه بردار، از جمله سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و DRESS (راش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک)، با آنتی بادی های مسدود کننده PD-1/PD-L1 رخ داده است. نرم کننده های موضعی و/یا کورتیکواستروئیدهای موضعی ممکن است برای درمان بثورات غیر لایه بردار خفیف تا متوسط ​​کافی باشند. بسته به شدت OPDIVO QVANTIG را متوقف کرده یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. بثورات ناشی از ایمنی در 7٪ (17/247) از بیماران، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.8٪) و درجه 2 (2.8٪) رخ داد. بثورات ناشی از ایمنی منجر به قطع OPDIVO QVANTIG در 1.2 درصد از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 47٪ (8/17) از بیماران مبتلا به بثورات ناشی از ایمنی مورد نیاز بود. راش در 77 درصد از 17 بیمار برطرف شد. از 3 بیمار که OPDIVO QVANTIG برای بثورات ناشی از سیستم ایمنی در آنها متوقف شد، همه پس از بهبود علائم OPDIVO QVANTIG را دوباره شروع کردند. از این تعداد، همه (100%) عود بثورات ناشی از سیستم ایمنی داشتند. سایر عوارض جانبی ناشی از سیستم ایمنی واکنش‌های جانبی بالینی قابل توجه با واسطه ایمنی زیر با بروز کمتر از 1% (مگر اینکه در غیر این صورت ذکر شده باشد) در بیمارانی که OPDIVO QVANTIG یا نیولوماب داخل وریدی را به‌عنوان یک دارو یا در ترکیب با شیمی‌درمانی یا ایمونوتراپی دریافت کرده‌اند یا با استفاده از سایر داروهای مسدودکننده PDbo-L1- گزارش شده‌اند، رخ داده است. موارد شدید یا کشنده برای برخی از این عوارض جانبی گزارش شده است. قلبی/عروقی: میوکاردیت، پریکاردیت، واسکولیت سیستم عصبی: مننژیت، انسفالیت، میلیت و دمیلیناسیون، سندرم میاستنیک/میاستنی گراویس (شامل تشدید)، سندرم گیلن باره، فلج عصبی، نوروپاتی خودایمنی: نوروپاتی چشمی یووئیت، عنبیه و سایر مسمومیت های التهابی چشمی ممکن است رخ دهد. برخی موارد می تواند با جداشدگی شبکیه همراه باشد. درجات مختلفی از اختلال بینایی، از جمله نابینایی، ممکن است رخ دهد. اگر یووئیت همراه با سایر واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی رخ دهد، سندرم شبیه Vogt-Koyanagi-Harada را در نظر بگیرید، زیرا ممکن است نیاز به درمان با استروئیدهای سیستمیک برای کاهش خطر از دست دادن دائمی بینایی داشته باشد. میوزیت/پلی میوزیت، رابدومیولیز و عواقب مرتبط با آن از جمله نارسایی کلیوی، آرتریت، پلی میالژی روماتیسمی غدد درون ریز: هیپوپاراتیروئیدیسم هماتولوژیک/ایمنی: کم خونی همولیتیک، کم خونی آپلاستیک، لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک، سندرم پاسخ التهابی سیستمیک، لنفادنیت نکروزان هیستوسیتیک (لنفادنیت کیکوچی)، سارکوئیدوز، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایمنی، رد پیوند عضو جامد، رد پیوند پیوندی دیگر. دیگر: سندرم همپوشانی میوکاردیت-میوزیت-میاستنی گراویس (یا میاستنی-مانند) که به عنوان بروز همزمان دو یا هر سه واکنش نامطلوب گزارش می شود.

5.2 عوارض پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک عوارض کشنده و جدی دیگر می تواند در بیمارانی رخ دهد که پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک (HSCT) را قبل یا بعد از درمان با آنتی بادی مسدود کننده گیرنده PD-1 دریافت می کنند. عوارض مرتبط با پیوند عبارتند از بیماری بیش حاد پیوند در مقابل میزبان (GVHD)، GVHD حاد، GVHD مزمن، بیماری انسداد وریدی کبدی (VOD) پس از کاهش شدت، و سندرم تب نیاز به استروئید (بدون علت عفونی شناسایی شده) (6). این عوارض ممکن است با وجود مداخله درمانی بین انسداد PD-1 و HSCT آلوژنیک رخ دهد. بیماران را از نزدیک برای شواهدی از عوارض مرتبط با پیوند دنبال کنید و به سرعت مداخله کنید. مزایا در مقابل خطرات درمان با آنتی بادی مسدودکننده گیرنده PD-1 قبل یا بعد از HSCT آلوژنیک را در نظر بگیرید.

5.3 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و داده های حاصل از مطالعات حیوانی، OPDIVO QVANTIG در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز نیولوماب به میمون‌های سینومولگوس از شروع اندام‌زایی تا زایمان منجر به افزایش سقط جنین و مرگ زودرس نوزاد شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با OPDIVO QVANTIG و به مدت 5 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.4 افزایش مرگ و میر در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با افزودن نیولوماب به آنالوگ تالیدومید و دگزامتازون در کارآزمایی های بالینی تصادفی شده در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما، افزودن یک آنتی بادی مسدودکننده PD-1، از جمله نیولوماب داخل وریدی، به یک آنالوگ تالیدومید و دگزامتازون PDL اضافه شد. آنتی بادی مسدود کننده نشان داده شده است، منجر به افزایش می شود مرگ و میر درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با آنتی بادی مسدود کننده PD-1 یا PD-L1 در ترکیب با آنالوگ تالیدومید به همراه دگزامتازون خارج از آزمایشات بالینی کنترل شده توصیه نمی شود.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است.

• عوارض جانبی شدید و کشنده ناشی از سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• عوارض HSCT آلوژنیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) با OPDIVO QVANTIG به عنوان تک درمانی در بیماران مبتلا به کارسینوم سلول کلیوی عبارت بودند از: درد عضلانی اسکلتی، خستگی، خارش، بثورات پوستی، کم کاری تیروئید، اسهال، سرفه و درد شکمی. (6.1)
• ایمنی OPDIVO QVANTIG برای موارد زیر بر اساس ایمنی نیولوماب داخل وریدی در این جمعیت ها است. شایع ترین عوارض جانبی نیولوماب داخل وریدی برای این اندیکاسیون ها در زیر ارائه شده است.
• به عنوان مونوتراپی برای درمان کارسینوم سلول کلیه پیشرفته؛ درمان کمکی ملانوم مرحله IIB، IIC، III یا IV کاملاً برداشته شده. ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک؛ درمان کمکی NSCLC، NSCLC متاستاتیک. کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن؛ کارسینوم ادراری؛ MSI-H یا dMMR mCRC. کارسینوم هپاتوسلولار؛ سرطان مری: خستگی، بثورات پوستی، درد اسکلتی عضلانی، خارش، اسهال، حالت تهوع، آستنی، سرفه، تنگی نفس، یبوست، کاهش اشتها، کمردرد، آرترالژی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، تب، سردرد، درد شکم، استفراغ و عفونت ادراری. (6.1)
• همراه با کابوزانتینیب برای درمان خط اول کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته: اسهال، خستگی، مسمومیت مجدد کبدی، سندرم اریترودیسستزی کف دست- کف پا، استوماتیت، بثورات پوستی، فشار خون بالا، کم کاری تیروئید، درد اسکلتی عضلانی، کاهش اشتها، حالت تهوع، تهوع، سرگیجه، تهوع، دل درد عفونت دستگاه (6.1)
• در ترکیب با شیمی درمانی مضاعف پلاتین برای درمان نئوادجوانتی NSCLC: حالت تهوع، یبوست، خستگی، کاهش اشتها و راش. (6.1)
• همراه با سیس پلاتین و جمسیتابین برای درمان سرطان مجرای ادراری: تهوع، خستگی، درد اسکلتی عضلانی، یبوست، کاهش اشتها، بثورات پوستی، استفراغ و نوروپاتی محیطی. (6.1)
• در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین برای درمان سرطان مری و سرطان معده: تهوع، نوروپاتی محیطی، کاهش اشتها، خستگی، یبوست، استوماتیت، اسهال، استفراغ، درد شکمی و درد اسکلتی عضلانی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bristol-Myers Squibb به شماره 1-800-721-5072 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The data in WARNINGS AND PRECAUTIONS reflect exposure to OPDIVO QVANTIG as a single agent in 247 patients enrolled in CHECKMATE-67T, with additional data from intravenous nivolumab single-agent (1994 patients), and from intravenous nivolumab in combination with cabozantinib (320 patients) for select adverse reactions. Advanced Renal Cell Carcinoma CHECKMATE-67T was a multicenter, randomized, open-label study in adult patients with advanced or metastatic RCC. Patients received OPDIVO QVANTIG dose of 1,200 mg of nivolumab and 20,000 units of hyaluronidase subcutaneously every 4 weeks (n=247) or 3 mg/kg of nivolumab intravenously every 2 weeks (n=245). Among patients who received OPDIVO QVANTIG, 52% were exposed for 6 months or longer and 20% were exposed for greater than 1 year. Serious adverse reactions occurred in 28% of patients who received OPDIVO QVANTIG. Serious adverse reactions in >1% of patients included pleural effusion (1.6%), pneumonitis (1.6%), hyperglycemia (1.2%), hyperkalemia (1.2%), hemorrhage (1.2%) and diarrhea (1.2%). Fatal adverse reactions occurred in 3 patients (1.2%) who received OPDIVO QVANTIG and included myocarditis, myositis, and colitis complications. Permanent discontinuation of OPDIVO QVANTIG due to an adverse reaction occurred in 10% of patients. The most common adverse reaction which resulted in permanent discontinuation was pneumonitis (2%). Dosage interruptions of OPDIVO QVANTIG due to an adverse reaction occurred in 34% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in >2% of patients included COVID-19 (4.5%), increased blood creatinine (2.8%), anemia, diarrhea, and fatigue (2.4% each). The most common adverse reactions (≥10%) were musculoskeletal pain, fatigue, pruritus, rash, hypothyroidism, diarrhea, cough, and abdominal pain. Tables 5 and 6 summarize adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in CHECKMATE-67T. Table 5: Adverse Reactions* in ≥5% of Adult Patients with RCC Receiving OPDIVO QVANTIG in CHECKMATE-67T * Toxicity was graded per NCI CTCAE v5. a Includes multiple related terms Adverse Reaction OPDIVO QVANTIG (n=247) Intravenous Nivolumab (n=245) All Grades (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) General Fatigue a 20 2.4 25 3.3 Injection site reaction a 8 0 0 0 Edema 5 0.4 11 0.8 Musculoskeletal and Connective Tissue Musculoskeletal pain a 31 1.6 39 3.3 Skin and Subcutaneous Tissue Pruritus 16 0.4 21 0 Rash a 15 1.2 13 1.2 Gastrointestinal Diarrhea a 11 0.4 14 0.4 Abdominal pain a 10 0 10 0.4 Nausea 8 0 9 0 Constipation 8 0 6 0 Vomiting 6 0.4 4.9 0 Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Cough 11 0 11 0 Endocrine Hypothyroidism a 12 0 17 0 Metabolism and Nutrition Hyperglycemia 9 2.4 13 2.0 Decreased appetite 9 0 11 0.8 Clinically important adverse reactions in <5% of patients who received OPDIVO QVANTIG include: Cardiac: myocarditis Respiratory, thoracic, and mediastinal: pneumonitis, dyspnea Endocrine: adrenal insufficiency, hyperthyroidism, thyroiditis Gastrointestinal: colitis, pancreatitis Hepatobiliary: hepatitis Nervous system: peripheral neuropathy Skin and subcutaneous tissue: psoriasis, erythema Musculoskeletal and connective tissue: arthritis Blood and lymphatic system: eosinophilia Eye disorders: uveitis Immune system: hypersensitivity Table 6: Laboratory Values Worsening from Baseline a (≥20%) in Patients with RCC Receiving OPDIVO QVANTIG in CHECKMATE-67T a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: OPDIVO QVANTIG group (range: 232 to 235 patients) and intravenous nivolumab group (range: 240 to 244 patients). Laboratory Abnormality OPDIVO QVANTIG Intravenous Nivolumab All Grades (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) Hematology Hemoglobin decreased 46 7 48 9 Lymphocytes decreased 36 6 45 9 Chemistry Creatinine increased 38 1.3 43 0.4 Sodium decreased 34 2.6 40 2.5 Potassium increased 34 3.0 45 2.9 Alkaline phosphatase increased 32 2.1 33 2.0 Calcium increased 29 2.1 31 4.1 Albumin decreased 25 1.7 35 0.4 ALT increased 21 1.3 26 4.1 Adverse Reactions in Patients Treated with Intravenous Nivolumab The safety of OPDIVO QVANTIG for its approved indications [see Indications and Usage (1) ] has been established in adequate and well-controlled clinical studies of intravenous nivolumab. Below is a description of adverse reactions in these adequate and well-controlled clinical studies. First-line Renal Cell Carcinoma CHECKMATE-214 The safety of intravenous nivolumab with ipilimumab was evaluated in CHECKMATE-214, a randomized open-label trial in 1082 patients with previously untreated advanced RCC; patients received intravenous nivolumab 3 mg/kg over 60 minutes with ipilimumab 1 mg/kg intravenously every 3 weeks for 4 doses followed by intravenous nivolumab as a single agent at a dose of 3 mg/kg by intravenous infusion every 2 weeks (n=547) or sunitinib 50 mg orally daily for the first 4 weeks of a 6-week cycle (n=535) [see Clinical Studies (14.1) ] . The median duration of treatment was 7.9 months (range: 1 day to 21.4+ months) in intravenous nivolumab and ipilimumab-treated patients and 7.8 months (range: 1 day to 20.2+ months) in sunitinib-treated patients. In this trial, 57% of patients in the intravenous nivolumab and ipilimumab arm were exposed to treatment for >6 months and 38% of patients were exposed to treatment for >1 year. Serious adverse reactions occurred in 59% of patients receiving intravenous nivolumab and ipilimumab. Study therapy was discontinued for adverse reactions in 31% of intravenous nivolumab and ipilimumab patients. Fifty-four percent (54%) of patients receiving intravenous nivolumab and ipilimumab had a dose interruption for an adverse reaction. The most frequent serious adverse reactions reported in ≥2% of patients treated with intravenous nivolumab and ipilimumab were diarrhea, pyrexia, pneumonia, pneumonitis, hypophysitis, acute kidney injury, dyspnea, adrenal insufficiency, and colitis; in patients treated with sunitinib, they were pneumonia, pleural effusion, and dyspnea. The most common adverse reactions (reported in ≥20% of patients) were fatigue, rash, diarrhea, musculoskeletal pain, pruritus, nausea, cough, pyrexia, arthralgia, and decreased appetite. The most common laboratory abnormalities which have worsened compared to baseline in ≥30% of intravenous nivolumab and ipilimumab-treated patients include increased lipase, anemia, increased creatinine, increased ALT, increased AST, hyponatremia, increased amylase, and lymphopenia. Tables 7 and 8 summarize adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, that occurred in >15% of intravenous nivolumab and ipilimumab‑treated patients in CHECKMATE-214. Table 7: Adverse Reactions in >15% of Patients Receiving Intravenous Nivolumab and Ipilimumab - CHECKMATE-214 Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Includes asthenia. b Includes peripheral edema, peripheral swelling. c Includes dermatitis described as acneiform, bullous, and exfoliative, drug eruption, rash described as exfoliative, erythematous, follicular, generalized, macular, maculopapular, papular, pruritic, and pustular, fixed-drug eruption. d Includes back pain, bone pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal discomfort, myalgia, neck pain, pain in extremity, spinal pain. Adverse Reaction Intravenous Nivolumab and Ipilimumab (n=547) Sunitinib (n=535) Grades 1-4 (%) Grades 3-4 (%) Grades 1-4 (%) Grades 3-4 (%) Adverse Reaction 99 65 99 76 General Fatigue a 58 8 69 13 Pyrexia 25 0.7 17 0.6 Edema b 16 0.5 17 0.6 Skin and Subcutaneous Tissue Rash c 39 3.7 25 1.1 Pruritus/generalized pruritus 33 0.5 11 0 Gastrointestinal Diarrhea 38 4.6 58 6 Nausea 30 2 43 1.5 Vomiting 20 0.9 28 2.1 Abdominal pain 19 1.6 24 1.9 Constipation 17 0.4 18 0 Musculoskeletal and Connective Tissue Musculoskeletal pain d 37 4 40 2.6 Arthralgia 23 1.3 16 0 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Cough/productive cough 28 0.2 25 0.4 Dyspnea/exertional dyspnea 20 2.4 21 2.1 Metabolism and Nutrition Decreased appetite 21 1.8 29 0.9 Nervous System Headache 19 0.9 23 0.9 Endocrine Hypothyroidism 18 0.4 27 0.2 Table 8: Laboratory Values Worsening from Baseline a Occurring in >15% of Patients on Intravenous Nivolumab and Ipilimumab - CHECKMATE-214 a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: intravenous nivolumab and ipilimumab group (range: 490 to 538 patients) and sunitinib group (range: 485 to 523 patients). Laboratory Abnormality Intravenous Nivolumab and Ipilimumab Sunitinib Grades 1-4 (%) Grades 3-4 (%) Grades 1-4 (%) Grades 3-4 (%) Chemistry Increased lipase 48 20 51 20 Increased creatinine 42 2.1 46 1.7 Increased ALT 41 7 44 2.7 Increased AST 40 4.8 60 2.1 Increased amylase 39 12 33 7 Hyponatremia 39 10 36 7 Increased alkaline phosphatase 29 2 32 1 Hyperkalemia 29 2.4 28 2.9 Hypocalcemia 21 0.4 35 0.6 Hypomagnesemia 16 0.4 26 1.6 Hematology Anemia 43 3 64 9 Lymphopenia 36 5 63 14 In addition, among patients with TSH ≤ ULN at baseline, a lower proportion of patients experienced a treatment-emergent elevation of TSH > ULN in the intravenous nivolumab and ipilimumab group compared to the sunitinib group (31% and 61%, respectively). CHECKMATE-9ER The safety of intravenous nivolumab with cabozantinib was evaluated in CHECKMATE-9ER, a randomized, open-label study in patients with previously untreated advanced RCC. Patients received intravenous nivolumab 240 mg over 30 minutes every 2 weeks with cabozantinib 40 mg orally once daily (n=320) or sunitinib 50 mg daily, administered orally for 4 weeks on treatment followed by 2 weeks off (n=320) [see Clinical Studies (14.1) ] . Cabozantinib could be interrupted or reduced to 20 mg daily or 20 mg every other day. The median duration of treatment was 14 months (range: 0.2 to 27 months) in intravenous nivolumab and cabozantinib-treated patients. In this trial, 82% of patients in the intravenous nivolumab and cabozantinib arm were exposed to treatment for >6 months and 60% of patients were exposed to treatment for >1 year. Serious adverse reactions occurred in 48% of patients receiving intravenous nivolumab and cabozantinib. The most frequent (≥2%) serious adverse reactions were diarrhea, pneumonia, pneumonitis, pulmonary embolism, urinary tract infection, and hyponatremia. Fatal intestinal perforations occurred in 3 (0.9%) patients. Adverse reactions leading to discontinuation of either intravenous nivolumab or cabozantinib occurred in 20% of patients: 7% intravenous nivolumab only, 8% cabozantinib only, and 6% both drugs due to same adverse reaction at the same time. Adverse reaction leading to dose interruption or reduction of either intravenous nivolumab or cabozantinib occurred in 83% of patients: 3% intravenous nivolumab only, 46% cabozantinib only, and 21% both drugs due to same adverse reaction at the same time, and 6% both drugs sequentially. The most common adverse reactions reported in ≥20% of patients treated with intravenous nivolumab and cabozantinib were diarrhea, fatigue, hepatotoxicity, palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome, stomatitis, rash, hypertension, hypothyroidism, musculoskeletal pain, decreased appetite, nausea, dysgeusia, abdominal pain, cough, and upper respiratory tract infection. Tables 9 and 10 summarize adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in CHECKMATE-9ER. Table 9: Adverse Reactions in >15% of Patients Receiving Intravenous Nivolumab and Cabozantinib - CHECKMATE-9ER Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Includes abdominal discomfort, abdominal pain lower, abdominal pain upper. b Includes gastroesophageal reflux disease. c Includes asthenia. d Includes hepatotoxicity, ALT increased, AST increased, blood alkaline phosphatase increased, gamma-glutamyl transferase increased, autoimmune hepatitis, blood bilirubin increased, drug induced liver injury, hepatic enzyme increased, hepatitis, hyperbilirubinemia, liver function test increased, liver function test abnormal, transaminases increased, hepatic failure. e Includes mucosal inflammation, aphthous ulcer, mouth ulceration. f Includes dermatitis, dermatitis acneiform, dermatitis bullous, exfoliative rash, rash erythematous, rash follicular, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic. g Includes blood pressure increased, blood pressure systolic increased. h Includes primary hypothyroidism. i Includes back pain, bone pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal discomfort, myalgia, neck pain, pain in extremity, spinal pain. j Includes productive cough. k Includes nasopharyngitis, pharyngitis, rhinitis. Adverse Reaction Intravenous Nivolumab and Cabozantinib (n=320) Sunitinib (n=320) Grades 1-4 (%) Grades 3-4 (%) Grades 1-4 (%) Grades 3-4 (%) Gastrointestinal Diarrhea 64 7 47 4.4 Nausea 27 0.6 31 0.3 Abdominal pain a 22 1.9 15 0.3 Vomiting 17 1.9 21 0.3 Dyspepsia b 15 0 22 0.3 General Fatigue c 51 8 50 8 Hepatobiliary Hepatotoxicity d 44 11 26 5 Skin and Subcutaneous Tissue Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome 40 8 41 8 Stomatitis e 37 3.4 46 4.4 Rash f 36 3.1 14 0 Pruritus 19 0.3 4.4 0 Vascular Hypertension g 36 13 39 14 Endocrine Hypothyroidism h 34 0.3 30 0.3 Musculoskeletal and Connective Tissue Musculoskeletal pain i 33 3.8 29 3.1 Arthralgia 18 0.3 9 0.3 Metabolism and Nutrition Decreased appetite 28 1.9 20 1.3 Nervous System Dysgeusia 24 0 22 0 Headache 16 0 12 0.6 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Cough j 20 0.3 17 0 Dysphonia 17 0.3 3.4 0 Infections and Infestations Upper respiratory tract infection k 20 0.3 8 0.3 Table 10: Laboratory Values Worsening from Baseline a Occurring in >20% of Patients on Intravenous Nivolumab and Cabozantinib - CHECKMATE-9ER a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: intravenous nivolumab and cabozantinib group (range: 170 to 317 patients) and sunitinib group (range: 173 to 311 patients). Laboratory Abnormality Intravenous Nivolumab and Cabozantinib Sunitinib Grades 1-4 (%) Grades 3-4 (%) Grades 1-4 (%) Grades 3-4 (%) Chemistry Increased ALT 79 9.8 39 3.5 Increased AST 77 7.9 57 2.6 Hypophosphatemia 69 28 48 10 Hypocalcemia 54 1.9 24 0.6 Hypomagnesemia 47 1.3 25 0.3 Hyperglycemia 44 3.5 44 1.7 Hyponatremia 43 11 36 12 Increased lipase 41 14 38 13 Increased amylase 41 10 28 6 Increased alkaline phosphatase 41 2.8 37 1.6 Increased creatinine 39 1.3 42 0.6 Hyperkalemia 35 4.7 27 1 Hypoglycemia 26 0.8 14 0.4 Hematology Lymphopenia 42 6.6 45 10 Thrombocytopenia 41 0.3 70 9.7 Anemia 37 2.5 61 4.8 Leukopenia 37 0.3 66 5.1 Neutropenia 35 3.2 67 12 Previously Treated Renal Cell Carcinoma CHECKMATE-025 The safety of intravenous nivolumab was evaluated in CHECKMATE-025, a randomized open-label trial in 803 patients with advanced RCC who had experienced disease progression during or after at least one anti-angiogenic treatment regimen received intravenous nivolumab 3 mg/kg over 60 minutes by intravenous infusion every 2 weeks (n=406) or everolimus 10 mg daily (n=397) [see Clinical Studies (14.1) ] . The median duration of treatment was 5.5 months (range: 1 day to 29.6+ months) in intravenous nivolumab-treated patients and 3.7 months (range: 6 days to 25.7+ months) in everolimus-treated patients. Rate of death on treatment or within 30 days of the last dose was 4.7% on the intravenous nivolumab arm. Serious adverse reactions occurred in 47% of patients receiving intravenous nivolumab. Study therapy was discontinued for adverse reactions in 16% of intravenous nivolumab patients. Forty-four percent (44%) of patients receiving intravenous nivolumab had a dose interruption for an adverse reaction. The most frequent serious adverse reactions in at least 2% of patients were: acute kidney injury, pleural effusion, pneumonia, diarrhea, and hypercalcemia. The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue, cough, nausea, rash, dyspnea, diarrhea, constipation, decreased appetite, back pain, and arthralgia. The most common laboratory abnormalities which have worsened compared to baseline in ≥30% of patients include increased creatinine, lymphopenia, anemia, increased AST, increased alkaline phosphatase, hyponatremia, increased triglycerides, and hyperkalemia. In addition, among patients with TSH < ULN at baseline, a greater proportion of patients experienced a treatment-emergent elevation of TSH > ULN in the intravenous nivolumab group compared to the everolimus group (26% and 14%, respectively). Tables 11 and 12 summarize adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in CHECKMATE-025. Table 11: Adverse Reactions in >15% of Patients Receiving Intravenous Nivolumab - CHECKMATE-025 Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Includes asthenia, decreased activity, fatigue, and malaise. b Includes nasopharyngitis, pharyngitis, rhinitis, and viral upper respiratory infection (URI). c Includes colitis, enterocolitis, and gastroenteritis. d Includes dermatitis, acneiform dermatitis, erythematous rash, generalized rash, macular rash, maculopapular rash, papular rash, pruritic rash, erythema multiforme, and erythema. Adverse Reaction Intravenous Nivolumab (n=406) Everolimus (n=397) Grades 1-4 (%) Grades 3-4 (%) Grades 1-4 (%) Grades 3-4 (%) Adverse Reaction 98 56 96 62 General Fatigue a 56 6 57 7 Pyrexia 17 0.7 20 0.8 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Cough/productive cough 34 0 38 0.5 Dyspnea/exertional dyspnea 27 3 31 2 Upper respiratory infection b 18 0 11 0 Gastrointestinal Nausea 28 0.5 29 1 Diarrhea c 25 2.2 32 1.8 Constipation 23 0.5 18 0.5 Vomiting 16 0.5 16 0.5 Skin and Subcutaneous Tissue Rash d 28 1.5 36 1 Pruritus/generalized pruritus 19 0 14 0 Metabolism and Nutrition Decreased appetite 23 1.2 30 1.5 Musculoskeletal and Connective Tissue Arthralgia 20 1 14 0.5 Back pain 21 3.4 16 2.8 Other clinically important adverse reactions in CHECKMATE-025 were: General Disorders and Administration Site Conditions: peripheral edema/edema Gastrointestinal Disorders: abdominal pain/discomfort Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders: extremity pain, musculoskeletal pain Nervous System Disorders: headache/migraine, peripheral neuropathy Investigations: weight decreased Skin Disorders: palmar-plantar erythrodysesthesia Table 12: Laboratory Values Worsening from Baseline a Occurring in >15% of Patients on Intravenous Nivolumab - CHECKMATE-025 a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: intravenous nivolumab group (range: 259 to 401 patients) and everolimus group (range: 257 to 376 patients). Laboratory Abnormality Intravenous Nivolumab Everolimus Grades 1-4 (%) Grades 3-4 (%) Grades 1-4 (%) Grades 3-4 (%) Hematology Lymphopenia 42 6 53 11 Anemia 39 8 69 16 Chemistry Increased creatinine 42 2 45 1.6 Increased AST 33 2.8 39 1.6 Increased alkaline phosphatase 32 2.3 32 0.8 Hyponatremia 32 7 26 6 Hyperkalemia 30 4 20 2.1 Hypocalcemia 23 0.9 26 1.3 Increased ALT 22 3.2 31 0.8 Hypercalcemia 19 3.2 6 0.3 Lipids Increased triglycerides 32 1.5 67 11 Increased cholesterol 21 0.3 55 1.4 Unresectable or Metastatic Melanoma Previously Treated Metastatic Melanoma CHECKMATE-037 The safety of intravenous nivolumab was evaluated in CHECKMATE-037, a randomized, open-label trial in 370 patients with unresectable or metastatic melanoma [see Clinical Studies (14.2) ] . Patients had documented disease progression following treatment with ipilimumab and, if BRAF V600 mutation positive, a BRAF inhibitor. The trial excluded patients with autoimmune disease, prior ipilimumab-related Grade 4 adverse reactions (except for endocrinopathies) or Grade 3 ipilimumab-related adverse reactions that had not resolved or were inadequately controlled within 12 weeks of the initiating event, patients with a condition requiring chronic systemic treatment with corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications, a positive test for hepatitis B or C, and a history of HIV. Patients received intravenous nivolumab 3 mg/kg by intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks (n=268) or investigator’s choice of chemotherapy (n=102): dacarbazine 1000 mg/m 2 intravenously every 3 weeks or carboplatin AUC 6 mg/mL/min and paclitaxel 175 mg/m 2 intravenously every 3 weeks. The median duration of exposure was 5.3 months (range: 1 day to 13.8+ months) in intravenous nivolumab‑treated patients and was 2 months (range: 1 day to 9.6+ months) in chemotherapy-treated patients. In this ongoing trial, 24% of patients received intravenous nivolumab for >6 months and 3% of patients received intravenous nivolumab for >1 year. The population characteristics in the intravenous nivolumab group and the chemotherapy group were similar: 66% male, median age 59.5 years, 98% White, baseline Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 (59%) or 1 (41%), 74% with M1c stage disease, 73% with cutaneous melanoma, 11% with mucosal melanoma, 73% received two or more prior therapies for advanced or metastatic disease, and 18% had brain metastasis. There were more patients in the intravenous nivolumab group with elevated lactate dehydrogenase (LDH) at baseline (51% vs. 38%). Serious adverse reactions occurred in 41% of patients receiving intravenous nivolumab. Intravenous nivolumab was discontinued for adverse reactions in 9% of patients. Twenty-six percent of patients receiving intravenous nivolumab had a dose interruption for an adverse reaction. Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 42% of patients receiving intravenous nivolumab. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in 2% to <5% of patients receiving intravenous nivolumab were abdominal pain, hyponatremia, increased aspartate aminotransferase, and increased lipase. The most common adverse reaction (reported in ≥20% of patients) was rash. Tables 13 and 14 summarize the adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in CHECKMATE-037. Table 13: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Intravenous Nivolumab-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Chemotherapy Arm (Between Arm Difference of ≥5% All Grades or ≥2% Grades 3-4) - CHECKMATE-037 Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Includes maculopapular rash, erythematous rash, pruritic rash, follicular rash, macular rash, papular rash, pustular rash, vesicular rash, and acneiform dermatitis. b Includes rhinitis, pharyngitis, and nasopharyngitis. Adverse Reaction Intravenous Nivolumab (n=268) Chemotherapy (n=102) All Grades (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) Skin and Subcutaneous Tissue Rash a 21 0.4 7 0 Pruritus 19 0 3.9 0 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Cough 17 0 6 0 Infections Upper respiratory tract infection b 11 0 2 0 General Peripheral edema 10 0 5 0 Clinically important adverse reactions in <10% of patients who received intravenous nivolumab were: Cardiac Disorders: ventricular arrhythmia Eye Disorders: iridocyclitis General Disorders and Administration Site Conditions: infusion-related reactions Investigations: increased amylase, increased lipase Nervous System Disorders: dizziness, peripheral and sensory neuropathy Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: exfoliative dermatitis, erythema multiforme, vitiligo, psoriasis Table 14: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline a Occurring in ≥10% of Intravenous Nivolumab-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Chemotherapy Arm (Between Arm Difference of ≥5% All Grades or ≥2% Grades 3-4) - CHECKMATE-037 a Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: intravenous nivolumab group (range: 252 to 256 patients) and chemotherapy group (range: 94 to 96 patients). Laboratory Abnormality Intravenous Nivolumab Chemotherapy All Grades (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) Increased AST 28 2.4 12 1 Hyponatremia 25 5 18 1.1 Increased alkaline phosphatase 22 2.4 13 1.1 Increased ALT 16 1.6 5 0 Hyperkalemia 15 2 6 0 Previously Untreated Metastatic Melanoma CHECKMATE-066 The safety of intravenous nivolumab was also evaluated in CHECKMATE-066, a randomized, double-blind, active‑controlled trial in 411 previously untreated patients with BRAF V600 wild-type unresectable or metastatic melanoma [see Clinical Studies (14.2) ] . The trial excluded patients with autoimmune disease and patients requiring chronic systemic treatment with corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications. Patients received intravenous nivolumab 3 mg/kg by intravenous infusion over 60 minutes every 2 weeks (n=206) or dacarbazine 1000 mg/m 2 intravenously every 3 weeks (n=205). The median duration of exposure was 6.5 months (range: 1 day to 16.6 months) in intravenous nivolumab-treated patients. In this trial, 47% of patients received intravenous nivolumab for >6 months and 12% of patients received intravenous nivolumab for >1 year. The trial population characteristics in the intravenous nivolumab group and dacarbazine group: 59% male, median age 65 years, 99.5% White, 61% with M1c stage disease, 74% with cutaneous melanoma, 11% with mucosal melanoma, 4% with brain metastasis, and 37% with elevated LDH at baseline. There were more patients in the intravenous nivolumab group with ECOG performance status 0 (71% vs. 59%). Serious adverse reactions occurred in 36% of patients receiving intravenous nivolumab. Adverse reactions led to permanent discontinuation of intravenous nivolumab in 7% of patients and dose interruption in 26% of patients; no single type of adverse reaction accounted for the majority of intravenous nivolumab discontinuations. Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 41% of patients receiving intravenous nivolumab. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in ≥2% of patients receiving intravenous nivolumab were increased gamma-glutamyl transferase (3.9%) and diarrhea (3.4%). The most common adverse reactions (reported in ≥20% of patients and at a higher incidence than in the dacarbazine arm) were fatigue, musculoskeletal pain, rash, and pruritus. Tables 15 and 16 summarize selected adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in CHECKMATE-066. Table 15: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Intravenous Nivolumab-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Dacarbazine Arm (Between Arm Difference of ≥5% All Grades or ≥2% Grades 3-4) - CHECKMATE-066 Toxicity was graded per NCI CTCAE v4. a Includes periorbital edema, face edema, generalized edema, gravitational edema, localized edema, peripheral edema, pulmonary edema, and lymphedema. b Includes back pain, bone pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal discomfort, myalgia, neck pain, pain in extremity, pain in jaw, and spinal pain. c Includes maculopapular rash, erythematous rash, pruritic rash, follicular rash, macular rash, papular rash, pustular rash, vesicular rash, dermatitis, allergic dermatitis, exfoliative dermatitis, acneiform dermatitis, drug …

• Lactation: Advise not to breastfeed. (8.2)

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on data from animal studies and its mechanism of action [see Clinical Pharmacology (12.1) ] , OPDIVO QVANTIG can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In animal reproduction studies, administration of nivolumab to cynomolgus monkeys from the onset of organogenesis through delivery resulted in increased abortion and premature infant death (see Data) . Human IgG4 is known to cross the placental barrier and nivolumab is an immunoglobulin G4 (IgG4); therefore, nivolumab has the potential to be transmitted from the mother to the developing fetus. The effects of OPDIVO QVANTIG are likely to be greater during the second and third trimesters of pregnancy. There are no available data on OPDIVO QVANTIG use in pregnant women to evaluate a drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The background risk in the U.S. general population of major birth defects is 2% to 4% and of miscarriage is 15% to 20% of clinically recognized pregnancies. Data Animal Data OPDIVO QVANTIG for subcutaneous injection contains nivolumab and hyaluronidase [see Description (11) ] . Nivolumab A central function of the PD-1/PD-L1 pathway is to preserve pregnancy by maintaining maternal immune tolerance to the fetus. Blockade of PD-L1 signaling has been shown in murine models of pregnancy to disrupt tolerance to the fetus and to increase fetal loss. The effects of nivolumab on prenatal and postnatal development were evaluated in monkeys that received nivolumab intravenously twice weekly from the onset of organogenesis through delivery, at exposure levels of between 4 and 15 times higher than those observed at the clinical dose of 600 mg once every 2 weeks, 900 mg once every 3 weeks, or 1,200 mg once every 4 weeks (based on AUC). Nivolumab administration resulted in a non-dose-related increase in spontaneous abortion and increased neonatal death. Based on its mechanism of action, fetal exposure to nivolumab may increase the risk of developing immune-mediated disorders or altering the normal immune response, and immune-mediated disorders have been reported in PD-1 knockout mice. In surviving infants (18 of 32 compared to 11 of 16 vehicle-exposed infants) of cynomolgus monkeys treated with nivolumab, there were no apparent malformations and no effects on neurobehavioral, immunological, or clinical pathology parameters throughout the 6-month postnatal period. Hyaluronidase In an embryo-fetal development study, mice were dosed daily by subcutaneous injection during the period of organogenesis with hyaluronidase (recombinant human) at dose levels up to 2,200,000 U/kg, which is at least 6,600 times higher than the human dose of 10,000 U once every 2 weeks, 15,000 U once every 3 weeks, or 20,000 U once every 4 weeks (U/kg basis), when administered with nivolumab. The study found no evidence of teratogenicity. Reduced fetal weight and increased numbers of fetal resorptions were observed, with no effects found at a daily dose of 360,000 U/kg, which is at least 1,080 times higher than the human dose of 10,000 U once every 2 weeks, 15,000 U once every 3 weeks, or 20,000 U once every 4 weeks (U/kg basis), when administered with nivolumab.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود نیولوماب یا هیالورونیداز در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان و تا 5 ماه پس از آخرین دوز OPDIVO QVANTIG از شیردهی خودداری کنند.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Pregnancy Testing Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to initiating OPDIVO QVANTIG [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Contraception OPDIVO QVANTIG can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with OPDIVO QVANTIG and for 5 months following the last dose.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of OPDIVO QVANTIG have been established in pediatric patients aged 12 years and older who weigh 30 kg or greater for the following indications:

• Unresectable or metastatic melanoma [see Indications and Usage (1.2) ]
• Unresectable or metastatic melanoma following combination treatment with intravenous nivolumab and ipilimumab [see Indications and Usage (1.2) ]
• Completely resected Stage IIB, Stage IIC, Stage III, or Stage IV melanoma as adjuvant treatment [see Indications and Usage (1.3) ]
• Unresectable or metastatic MSI-H or dMMR CRC following combination treatment with intravenous nivolumab and ipilimumab [see Indications and Usage (1.9) ]
• MSI-H or dMMR mCRC that has progressed following treatment with a fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan [see Indications and Usage (1.9) ] Use of OPDIVO QVANTIG in pediatric patients for these indications is supported by evidence from adequate and well-controlled studies for intravenous nivolumab in adults and additional pharmacokinetic and safety data for intravenous nivolumab in pediatric patients 12 years and older who weigh 30 kg or greater [see Adverse Reactions (6.1) and Clinical Studies (14) ] . Nivolumab exposure in pediatric patients 12 years and older who receive OPDIVO QVANTIG is predicted to be within range of those observed/predicted in adult patients at the recommended dosage [see Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) ] . The safety and effectiveness of OPDIVO QVANTIG have not been established for pediatric patients younger than 12 years old with melanoma or MSI-H or dMMR mCRC. The safety and effectiveness of OPDIVO QVANTIG have not been established in pediatric patients for other approved adult indications [see Indications and Usage (1) ] .

8.5 Geriatric Use Monotherapy Of the 248 patients who were randomized to monotherapy OPDIVO QVANTIG in clinical studies, 48% were 65 years and over and 14% were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between elderly patients and younger patients . Single Agent Intravenous Nivolumab Of 3569 patients with melanoma, NSCLC, renal cell carcinoma, urothelial carcinoma, ESCC, and esophageal or gastroesophageal junction cancer who were randomized to single agent intravenous nivolumab in clinical studies, 41% were 65 years and over and 10% were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between elderly patients and younger patients [see Clinical Studies (14.1 , 14.2 , 14.3 , 14.6 , 14.8 , 14.11 , 14.12) ] . Clinical studies in patients with recurrent head and neck SCC, or dMMR or MSI-H metastatic CRC (mCRC) who were treated with single agent intravenous nivolumab did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and over to determine whether they respond differently from younger patients [see Clinical Studies (14.7 , 14.9) ] . Intravenous Nivolumab in Combination with Platinum-Containing Chemotherapy Of the 179 patients with NSCLC who were randomized to intravenous nivolumab in combination with platinum-doublet chemotherapy, 48% were 65 years old or older and 6% were 75 years old or older. No overall differences in safety or effectiveness were reported between patients older and younger than 65 years [see Clinical Studies (14.4) ] . Of the 229 patients with NSCLC who were randomized to intravenous nivolumab 360 mg in combination with platinum-doublet chemotherapy every 3 weeks for up to 4 cycles, followed by intravenous nivolumab 480 mg every 4 weeks, 56% were 65 years old or older and 7% were 75 years old or older. No overall differences in safety or effectiveness were reported between patients older and younger than 65 years. Of the 1,110 patients with ESCC, GC, GEJC, or EAC who were randomized to intravenous nivolumab in combination with fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy, 42% were 65 years or older and 10% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between elderly patients and younger patients [see Clinical Studies (14.11 , 14.12) ] . Of the 304 patients with UC who were treated with intravenous nivolumab in combination with gemcitabine and platinum-doublet chemotherapy, 40% were 65 years or older and 11% were 75 years or older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients 65 years of age and over and younger patients. Clinical studies of intravenous nivolumab with platinum-doublet chemotherapy did not include sufficient numbers of patients aged 75 years and over to determine whether safety and effectiveness differs compared to younger patients. [see Clinical Studies (14.8) ] . In Combination with Cabozantinib Of the 320 patients with renal cell carcinoma who were treated with intravenous nivolumab in combination with cabozantinib, 41% were 65 years or older and 9% were 75 years or older. No overall difference in safety was reported between elderly patients and younger patients [see Clinical Studies (14.1) ] .