Nivolumab و Relatlimab-Rmbw

• بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال یا بیشتر که وزن آنها حداقل 40 کیلوگرم است: 480 میلی گرم نیولوماب و 160 میلی گرم رلاتلیمب به صورت داخل وریدی هر 4 هفته. (2)
• OPDUALAG را به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت 30 دقیقه تجویز کنید. (2)
• اطلاعات کامل تجویز را برای تغییرات دوز برای عوارض جانبی (2.2) و دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای تزریق (2.3) ببینید.

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده OPDUALAG برای بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال یا بیشتر که وزن حداقل 40 کیلوگرم دارند، 480 میلی گرم نیولوماب و 160 میلی گرم رلاتلیمب است که به صورت داخل وریدی هر 4 هفته تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول رخ دهد تجویز می شود. دوز توصیه شده برای بیماران اطفال 12 ساله یا بزرگتر که وزن کمتر از 40 کیلوگرم دارند ثابت نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

2.2 تغییرات دوز هیچ کاهش دوز برای OPDUALAG توصیه نمی شود. به طور کلی، OPDUALAG را برای عوارض جانبی شدید (درجه 3) ناشی از سیستم ایمنی (IMARs) خودداری کنید. OPDUALAG را برای IMARهای تهدید کننده زندگی (درجه 4)، IMARهای شدید عود کننده (درجه 3) که نیاز به درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی دارند یا ناتوانی در کاهش دوز کورتیکواستروئید به 10 میلی گرم یا کمتر پردنیزون یا معادل آن در روز در طی 12 هفته از شروع استروئید برای همیشه قطع کنید. اصلاحات دوز برای واکنش‌های جانبی که نیاز به مدیریت متفاوت از این دستورالعمل‌های کلی دارند در جدول 1 خلاصه شده‌اند. جدول 1: اصلاحات دوز توصیه‌شده برای واکنش‌های نامطلوب * بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای عوارض جانبی، نسخه 5.0. رزومه در بیماران با وضوح کامل یا نسبی (درجه 0 تا 1) پس از کاهش کورتیکواستروئید. در صورت عدم رفع کامل یا نسبی در طی 12 هفته از آخرین دوز یا ناتوانی در کاهش پردنیزون به 10 میلی گرم در روز (یا معادل آن) یا کمتر در عرض 12 هفته پس از شروع مصرف استروئید، برای همیشه قطع شود. b بسته به شدت بالینی، از خودداری برای غدد درون ریز درجه 2 تا بهبود علائم با جایگزینی هورمون استفاده کنید. پس از برطرف شدن علائم حاد از سر بگیرید. ALT = آلانین آمینوترانسفراز، AST = آسپارتات آمینوترانسفراز، لباس = بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، SJS = سندرم استیونز جانسون، TEN = نکرولیز اپیدرمی سمی، ULN = حد بالای طبیعی عوارض جانبی شدت واکنش ناخواسته اقدامات احتیاطی (5.1) ] پنومونیت درجه 2 درجه 3 یا 4 را برای همیشه خودداری کنید قطع کولیت درجه 2 یا 3 خودداری از درجه 4 قطع دائم هپاتیت AST/ALT به بیش از 3 و تا 8 برابر ULN یا بیلی روبین تام به بیش از 1.5 و تا 3 برابر ULN افزایش می یابد. خودداری از AST یا ALT به بیش از 8 برابر ULN بدون توجه به خط پایه افزایش می یابد. یا بیلی روبین تام به بیش از 3 برابر ULN افزایش می یابد. قطع دائمی غدد درون ریز b درجه 3 یا 4 قطع تا زمانی که از نظر بالینی پایدار شود یا به طور دائم بسته به شدت آن قطع شود نفریت با اختلال عملکرد کلیوی درجه 2 یا 3 افزایش کراتینین خون کاهش درجه 4 افزایش کراتینین خون قطع دائمی T SJS، TEN یا DRESS تایید شده را برای همیشه خودداری کنید قطع میوکاردیت درجه 2، 3، یا 4 قطع دائم سمیت های عصبی درجه 2 خودداری از درجه 3 یا 4 قطع دائم سایر واکنش های نامطلوب واکنش های مربوط به تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. قطع دائم 2.3 آماده سازی و تجویز OPDUALAG ترکیبی با دوز ثابت از nivolumab و relatlimab. قبل از تجویز، محلول موجود در ویال محصول دارویی را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. OPDUALAG یک محلول شفاف تا مادی، بی رنگ تا کمی زرد است. در صورتی که محلول کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات ذرات اضافی غیر از چند ذره شفاف به سفید است، ویال را دور بیندازید. آماده سازی

• در طول آماده سازی محلول تزریق، از روش آسپتیک برای اطمینان از عقیمی استفاده کنید، زیرا محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست.
• OPDUALAG را می توان به صورت رقیق یا رقیق نشده و در غلظت نهایی همانطور که در جدول 2 زیر مشخص شده است تجویز کرد.
• حجم مورد نیاز OPDUALAG را خارج کرده و به ظرف داخل وریدی منتقل کنید. OPDUALAG با کیسه های داخل وریدی پلی وینیل کلرید (PVC)، اتیل وینیل استات (EVA) و پلی الفین (PO) پلی وینیل کلرید پلاستیکی شده با دی (2-اتیل هگزیل) فتالات (DEHP) سازگار است.
• در صورت رقیق کردن OPDUALAG قبل از تجویز: - محلول OPDUALAG را با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP رقیق کنید تا انفوزیون مطابق با پارامترهای غلظت نهایی و حداکثر حجم انفوزیون مطابق جدول 2 زیر تهیه شود. - سپس محلول رقیق شده را با وارونگی ملایم مخلوط کنید. تکان نخورید.
• پس از آماده سازی انفوزیون، ویال های نیمه استفاده شده یا ویال های خالی را دور بریزید. جدول 2: حداکثر حجم انفوزیون و محدوده غلظت بر اساس گروه بیمار * محدوده غلظت در هر گروه شامل 12 میلی گرم در میلی لیتر نیولوماب و 4 میلی گرم در میلی لیتر رلاتلیماب به عنوان حد بالایی است که نشان دهنده سناریویی است که در آن محصول دارویی بدون رقیق سازی تزریق می شود. حداکثر حجم انفوزیون گروه بیمار (میلی‌لیتر یا میلی‌لیتر/کیلوگرم) محدوده غلظت (میلی‌گرم بر میلی‌لیتر)* بیماران بزرگسال با وزن حداقل 40 کیلوگرم و کودکان 12 سال یا بیشتر با وزن حداقل 40 کیلوگرم وزن کمتر از 40 کیلوگرم 4 میلی لیتر بر کیلوگرم نیولوماب: 3 میلی گرم در میلی لیتر تا 12 میلی گرم در میلی لیتر رلاتلیماب 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 4 میلی گرم در میلی لیتر محلول آماده شده محلول آماده شده را در موارد زیر نگهداری کنید:
• در دمای اتاق و نور اتاق حداکثر 8 ساعت از زمان آماده سازی تا پایان انفوزیون. محلول آماده شده را در صورت عدم استفاده ظرف 8 ساعت از زمان آماده سازی دور بریزید. -یا- در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) با محافظت در برابر نور به مدت حداکثر 24 ساعت از زمان آماده سازی، که شامل زمان مجاز برای تعادل کیسه تزریق تا دمای اتاق و مدت زمان انفوزیون می باشد. محلول آماده شده را در صورت عدم استفاده ظرف 24 ساعت از زمان آماده سازی دور بریزید. یخ نزنید. اداره
• انفوزیون را به مدت 30 دقیقه از طریق یک خط داخل وریدی حاوی فیلتر پلی اتر سولفون خطی (PES)، نایلون یا پلی وینیلیدین فلوراید (PVDF) استریل، غیر تب زا، با اتصال کم پروتئین (اندازه منافذ 0.2 میکرومتر تا 1.2 میکرومتر) انجام دهید.
• در پایان انفوزیون، خط داخل وریدی را بشویید.
• سایر داروها را از طریق همان خط وریدی تجویز نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی: (5.1) o واکنش‌های جانبی ناشی از ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشند، می‌توانند در هر سیستم یا بافتی رخ دهند، از جمله موارد زیر: پنومونیت با واسطه ایمنی، کولیت با واسطه ایمنی، هپاتیت با واسطه ایمنی، غدد درون ریز با واسطه ایمنی، واکنش های جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی، نفریت با واسطه ایمنی با اختلال عملکرد کلیه، و میوکاردیت با واسطه ایمنی. o برای شناسایی و مدیریت اولیه نظارت کنید. آنزیم های کبدی، کراتینین و عملکرد تیروئید را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. o بر اساس شدت و نوع واکنش، مصرف را متوقف یا به طور دائم قطع کنید. (2.2)
• واکنش های مربوط به انفوزیون: بر اساس شدت واکنش، OPDUALAG را قطع کنید، سرعت انفوزیون را کاهش دهید، یا به طور دائم قطع کنید. (2.2، 5.2)
• عوارض HSCT آلوژنیک: در بیمارانی که HSCT آلوژنیک را قبل یا بعد از درمان با آنتی بادی مسدودکننده PD-1/PD-L1 دریافت می‌کنند، می‌توانند منجر به مرگ و عوارض جدی دیگر شوند. (5.3)
• سمیت جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان در مورد پتانسیل باروری و خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید. (5.4، 8.1، 8.3)

5.1 واکنش های جانبی شدید و کشنده با واسطه ایمنی OPDUALAG به طور بالقوه تحمل محیطی را شکسته و باعث ایجاد واکنش های جانبی با واسطه ایمنی (IMARs) می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. IMARهای مهم فهرست شده در زیر هشدارها و اقدامات احتیاطی ممکن است شامل همه IMARهای شدید و کشنده احتمالی نباشد. IMARها، که ممکن است شدید یا کشنده باشند، می توانند در هر سیستم اندام یا بافتی رخ دهند. IMAR می تواند در هر زمانی پس از شروع درمان با آنتی بادی های مسدود کننده LAG-3 و PD-1/PD-L1 رخ دهد. در حالی که IMARs معمولاً در طول درمان ظاهر می شود، IMARs می تواند پس از قطع نیز ظاهر شود. شناسایی و مدیریت اولیه IMARها برای اطمینان از استفاده ایمن ضروری است. بیماران را از نظر علائم و نشانه هایی که ممکن است تظاهرات بالینی IMARهای زمینه ای باشد، از نزدیک تحت نظر بگیرید. آنزیم های کبدی، کراتینین و عملکرد تیروئید را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. در موارد مشکوک به IMAR، کار مناسب را برای حذف علل جایگزین، از جمله عفونت، آغاز کنید. مدیریت پزشکی را به سرعت، از جمله مشاوره تخصصی در صورت لزوم، موسس کنید. بسته به شدت مصرف OPDUALAG را متوقف کرده یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. به طور کلی، اگر OPDUALAG نیاز به قطع یا قطع داشت، درمان سیستمیک کورتیکواستروئید (1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پردنیزون یا معادل آن) را تا بهبود به درجه 1 یا کمتر انجام دهید. پس از بهبود به درجه 1 یا کمتر، کاهش کورتیکواستروئید را شروع کنید و حداقل به مدت یک ماه به کاهش ادامه دهید. در بیمارانی که IMAR آنها با درمان کورتیکواستروئیدی کنترل نمی شود، تجویز سایر سرکوب کننده های ایمنی سیستمیک را در نظر بگیرید. دستورالعمل‌های مدیریت مسمومیت برای واکنش‌های جانبی که لزوماً به استروئیدهای سیستمیک نیاز ندارند (به عنوان مثال، غدد درون ریز و واکنش‌های پوستی) در زیر مورد بحث قرار می‌گیرند. پنومونیت با واسطه ایمنی OPDUALAG می تواند باعث پنومونیت ناشی از ایمنی شود که ممکن است کشنده باشد. در بیمارانی که با سایر آنتی بادی های مسدود کننده PD-1/PD-L1 درمان می شوند، بروز پنومونیت در بیمارانی که قبلاً اشعه قفسه سینه دریافت کرده اند بیشتر است. پنومونیت ناشی از ایمنی در 3.7٪ (13/355) از بیماران دریافت کننده OPDUALAG، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.6٪)، و درجه 2 (2.3٪) رخ داد. پنومونیت منجر به قطع دائمی OPDUALAG در 0.8٪ و قطع OPDUALAG در 1.4٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100% (13/13) بیماران مبتلا به پنومونی مورد نیاز بود. پنومونیت در 85 درصد از 13 بیمار برطرف شد. از 5 بیمار که OPDUALAG در آنها برای پنومونیت خودداری شد، 5 بیمار OPDUALAG را پس از بهبود علائم دوباره شروع کردند. از این تعداد، هیچ یک عود پنومونیت نداشتند. کولیت با واسطه ایمنی OPDUALAG می تواند باعث کولیت با واسطه ایمنی شود که به عنوان نیاز به استفاده از کورتیکواستروئیدها و عدم وجود علت جایگزین مشخص تعریف می شود. یک علامت رایج در تعریف کولیت اسهال بود. عفونت/فعال شدن مجدد سیتومگالوویروس در بیماران مبتلا به کولیت با واسطه ایمنی مقاوم به کورتیکواستروئید گزارش شده است. در موارد کولیت مقاوم به کورتیکواستروئید، تکرار کار عفونی را برای حذف علل جایگزین در نظر بگیرید. اسهال یا کولیت ناشی از سیستم ایمنی در 7٪ (24/355) از بیماران دریافت کننده OPDUALAG، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (1.1٪) و درجه 2 (4.5٪) رخ داد. کولیت منجر به قطع دائمی OPDUALAG در 2٪ و قطع OPDUALAG در 2.8٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (24/24) بیماران مبتلا به اسهال یا کولیت مورد نیاز بود. کولیت در 83 درصد از 24 بیمار برطرف شد. از 10 بیمار که OPDUALAG در آنها برای کولیت خودداری شد، 9 نفر پس از بهبود علائم OPDUALAG را دوباره شروع کردند. از این تعداد، 67 درصد عود کولیت داشتند. هپاتیت با واسطه ایمنی OPDUALAG می تواند باعث ایجاد هپاتیت با واسطه ایمنی شود که به عنوان نیاز به استفاده از کورتیکواستروئیدها و عدم وجود علت جایگزین مشخص تعریف می شود. هپاتیت ناشی از ایمنی در 6% (20/355) از بیماران دریافت کننده OPDUALAG رخ داد که شامل عوارض جانبی درجه 4 (0.6%)، درجه 3 (3.4%) و درجه 2 (1.4%) بود. هپاتیت منجر به قطع دائمی OPDUALAG در 1.7٪ و قطع OPDUALAG در 2.3٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100% (20/20) بیماران مبتلا به هپاتیت مورد نیاز بود. هپاتیت در 70 درصد از 20 بیمار برطرف شد. از 8 بیمار که OPDUALAG در آنها به دلیل هپاتیت خودداری شد، 6 بیمار OPDUALAG را پس از بهبود علائم دوباره شروع کردند. از این تعداد 50 درصد عود هپاتیت داشتند. غدد درون ریز با واسطه ایمنی نارسایی آدرنال OPDUALAG می تواند باعث نارسایی اولیه یا ثانویه آدرنال شود. برای نارسایی آدرنال درجه 2 یا بالاتر، درمان علامتی، از جمله جایگزینی هورمون، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع کنید. بسته به شدت OPDUALAG را خودداری کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. نارسایی آدرنال در 4.2% (15/355) از بیماران دریافت کننده OPDUALAG رخ داد که شامل عوارض جانبی درجه 3 (1.4%) و درجه 2 (2.5%) بود. نارسایی آدرنال منجر به قطع دائمی OPDUALAG در 1.1٪ و قطع OPDUALAG در 0.8٪ از بیماران شد. تقریباً 87 درصد (15/13) از بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال، درمان جایگزینی هورمونی دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 87% (15/13) از بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال مورد نیاز بود. نارسایی آدرنال در 33 درصد از 15 بیمار برطرف شد. از 3 بیمار که OPDUALAG در آنها به دلیل نارسایی آدرنال خودداری شد، هر 3 OPDUALAG را پس از بهبود علائم دوباره شروع کردند. هیپوفیزیت OPDUALAG می تواند باعث هیپوفیزیت با واسطه سیستم ایمنی شود. هیپوفیزیت می تواند با علائم حاد همراه با اثر توده ای مانند سردرد، فتوفوبیا یا نقص میدان بینایی ظاهر شود. هیپوفیزیت می تواند باعث کم کاری هیپوفیز شود. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، جایگزینی هورمون را شروع کنید. بسته به شدت مصرف OPDUALAG را متوقف کرده یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. هیپوفیزیت در 2.5٪ (9/355) از بیماران دریافت کننده OPDUALAG رخ داد که شامل عوارض جانبی درجه 3 (0.3٪) و درجه 2 (1.4٪) بود. هیپوفیزیت منجر به قطع دائمی OPDUALAG در 0.3٪ و قطع OPDUALAG در 0.6٪ از بیماران شد. همه (9/9) بیماران مبتلا به هیپوفیزیت درمان جایگزینی هورمون دریافت کردند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (9/9) از بیماران مبتلا به هیپوفیزیت مورد نیاز بود. هیپوفیزیت در 22 درصد از 9 بیمار برطرف شد. از 2 بیمار که OPDUALAG در آنها به دلیل هیپوفیزیت خودداری شد، هیچ یک پس از بهبود علائم OPDUALAG را دوباره شروع نکردند. اختلالات تیروئید OPDUALAG می تواند باعث اختلالات تیروئید با واسطه ایمنی شود. تیروئیدیت می تواند با یا بدون غدد درون ریز ظاهر شود. کم کاری تیروئید می تواند به دنبال پرکاری تیروئید باشد. جایگزینی هورمون یا مدیریت پزشکی را طبق علائم بالینی شروع کنید. بسته به شدت مصرف OPDUALAG را متوقف کرده یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. تیروئیدیت تیروئیدیت در 2.8٪ (10/355) از بیمارانی که OPDUALAG دریافت می کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 2 (1.1٪) رخ داد. تیروئیدیت منجر به قطع دائمی OPDUALAG نشد. تیروئیدیت منجر به عدم مصرف OPDUALAG در 0.3 درصد از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 20٪ (2/10) از بیماران مبتلا به تیروئیدیت مورد نیاز بود. تیروئیدیت در 90 درصد از 10 بیمار برطرف شد. برای 1 بیمار که OPDUALAG برای تیروئیدیت خودداری شد، OPDUALAG پس از بهبود علائم بدون عود تیروئیدیت مجدداً شروع شد. پرکاری تیروئید پرکاری تیروئید در 6٪ (22/355) از بیماران دریافت کننده OPDUALAG، از جمله عوارض جانبی درجه 2 (1.4٪) رخ داد. پرکاری تیروئید منجر به قطع دائمی OPDUALAG نشد. پرکاری تیروئید منجر به قطع مصرف OPDUALAG در 0.3 درصد از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 23٪ (5/22) از بیماران مورد نیاز بود. پرکاری تیروئید در 82 درصد از 22 بیمار برطرف شد. برای 1 بیمار که OPDUALAG به دلیل پرکاری تیروئید در او ممنوع شده بود، OPDUALAG پس از بهبود علائم بدون عود پرکاری تیروئید دوباره شروع شد. کم کاری تیروئید کم کاری تیروئید در 17% (59/355) از بیمارانی که OPDUALAG دریافت می کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 2 (11%) رخ داد. کم کاری تیروئید منجر به قطع دائمی OPDUALAG در 0.3٪ و قطع OPDUALAG در 2.5٪ از بیماران شد. هیچ یک از بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک نیاز نداشتند. کم کاری تیروئید در 12 درصد از 59 بیمار برطرف شد. از 9 بیمار که OPDUALAG در آنها به دلیل کم کاری تیروئید خودداری شد، 6 نفر پس از بهبود علائم OPDUALAG را دوباره شروع کردند. از این تعداد، 33 درصد عود کم کاری تیروئید داشتند. دیابت نوع 1، که می تواند در بیماران مبتلا به کتواسیدوز دیابتی از نظر قند خون یا سایر علائم و نشانه های دیابت مانیتور شود. درمان با انسولین را طبق علائم بالینی شروع کنید. بسته به شدت مصرف OPDUALAG را متوقف کرده یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. دیابت در 0.3٪ (1/355) از بیماران دریافت کننده OPDUALAG، یک واکنش جانبی درجه 3 (0.3٪)، و هیچ موردی از کتواسیدوز دیابتی رخ نداد. دیابت در هیچ بیمار منجر به قطع یا قطع دائمی OPDUALAG نشد. نفریت با واسطه ایمنی با اختلال عملکرد کلیوی OPDUALAG می تواند باعث نفریت با واسطه ایمنی شود که به عنوان نیاز به استفاده از استروئیدها و عدم وجود علت جایگزین مشخص تعریف می شود. بسته به شدت مصرف OPDUALAG را متوقف کرده یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. نفریت ناشی از ایمنی و اختلال عملکرد کلیه در 2٪ (7/355) از بیماران دریافت کننده OPDUALAG، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (1.1٪) و درجه 2 (0.8٪) رخ داد. نفریت ناشی از سیستم ایمنی و اختلال عملکرد کلیه منجر به قطع دائمی OPDUALAG در 0.8٪ و قطع OPDUALAG در 0.6٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (7/7) بیماران مبتلا به نفریت و اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز بود. نفریت و اختلال عملکرد کلیه در 71 درصد از 7 بیمار برطرف شد. از 2 بیمار که OPDUALAG در آنها به دلیل نفریت یا اختلال عملکرد کلیه متوقف شد، 1 نفر پس از بهبود علائم بدون عود نفریت یا اختلال عملکرد کلیه، مجدداً OPDUALAG را شروع کردند. واکنش های نامطلوب پوستی با واسطه ایمنی OPDUALAG می تواند باعث ایجاد بثورات یا درماتیت با واسطه ایمنی شود که به عنوان نیاز به استفاده از استروئیدها و عدم وجود علت جایگزین واضح تعریف می شود. درماتیت لایه بردار، از جمله سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، و راش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک با آنتی بادی های مسدود کننده PD-1/L-1 رخ داده است. نرم کننده های موضعی و/یا کورتیکواستروئیدهای موضعی ممکن است برای درمان بثورات غیر لایه بردار خفیف تا متوسط ​​کافی باشند. بسته به شدت مصرف OPDUALAG را متوقف کرده یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بثورات ناشی از ایمنی در 9٪ (33/355) از بیماران دریافت کننده OPDUALAG، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.6٪) و درجه 2 (3.4٪) رخ داد. بثورات ناشی از ایمنی منجر به قطع دائمی OPDUALAG نشد. بثورات ناشی از سیستم ایمنی منجر به قطع OPDUALAG در 1.4٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 88٪ (29/33) از بیماران مبتلا به بثورات ناشی از سیستم ایمنی مورد نیاز بود. راش در 70 درصد از 33 بیمار برطرف شد. از 5 بیمار که OPDUALAG برای بثورات ناشی از ایمنی در آنها خودداری شد، 4 بیمار پس از بهبود علائم OPDUALAG را دوباره شروع کردند. از این تعداد، 25 درصد عود بثورات ناشی از سیستم ایمنی داشتند. میوکاردیت با واسطه ایمنی OPDUALAG می تواند باعث میوکاردیت با واسطه ایمنی شود که به عنوان نیاز به استفاده از استروئیدها و عدم وجود علت جایگزین واضح تعریف می شود. تشخیص میوکاردیت با واسطه سیستم ایمنی نیاز به شاخص بالایی از سوء ظن دارد. بیمارانی که علائم قلبی یا قلبی ریوی دارند باید از نظر میوکاردیت بالقوه ارزیابی شوند. اگر مشکوک به میوکاردیت است، از مصرف دوز خودداری کنید، فوراً استروئیدهای با دوز بالا (پردنیزون یا متیل پردنیزولون 1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) را شروع کنید و فوراً مشاوره قلب و عروق را با اقدامات تشخیصی ترتیب دهید. اگر از نظر بالینی تأیید شد، OPDUALAG را برای میوکاردیت درجه 2-4 برای همیشه قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. میوکاردیت در 1.7٪ (6/355) از بیماران دریافت کننده OPDUALAG رخ داد که شامل عوارض جانبی درجه 3 (0.6٪) و درجه 2 (1.1٪) بود. میوکاردیت منجر به قطع دائمی OPDUALAG در 1.7٪ از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 100٪ (6/6) بیماران مبتلا به میوکاردیت مورد نیاز بود. میوکاردیت در 100٪ از 6 بیمار برطرف شد. سایر عوارض جانبی ناشی از سیستم ایمنی IMARهای بالینی قابل توجه زیر با بروز کمتر از 1% (مگر در مواردی که خلاف آن ذکر شده باشد) در بیمارانی که OPDUALAG دریافت کرده اند یا با استفاده از سایر آنتی بادی های مسدودکننده PD-1/PD-L1 گزارش شده است، رخ داده است. موارد شدید یا کشنده برای برخی از این عوارض جانبی گزارش شده است. قلبی / عروقی: پریکاردیت، واسکولیت. سیستم عصبی: مننژیت، آنسفالیت، میلیت و دمیلیناسیون، سندرم میاستنیک/میاستنی گراویس (شامل تشدید)، سندرم گیلن باره، فلج عصبی، نوروپاتی خودایمنی. چشمی: یووئیت، عنبیه و سایر مسمومیت های التهابی چشمی ممکن است رخ دهد. برخی موارد می تواند با جداشدگی شبکیه همراه باشد. درجات مختلفی از اختلال بینایی، از جمله نابینایی، ممکن است رخ دهد. اگر یووئیت همراه با سایر IMARها رخ دهد، سندرم شبه Vogt-Koyanagi-Harada را در نظر بگیرید، زیرا ممکن است نیاز به درمان با استروئیدهای سیستمیک برای کاهش خطر از دست دادن دائمی بینایی داشته باشد. دستگاه گوارش: پانکراتیت شامل افزایش سطح آمیلاز و لیپاز سرم، گاستریت، اثنی عشر. بافت همبند و اسکلتی عضلانی: میوزیت/پلی میوزیت، رابدومیولیز (و عواقب مرتبط با آن از جمله نارسایی کلیه)، آرتریت، پلی میالژیا روماتیکا. غدد درون ریز: هیپوپاراتیروئیدیسم. هماتولوژیک/ایمنی: کم خونی همولیتیک، کم خونی آپلاستیک، لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک، سندرم پاسخ التهابی سیستمیک، لنفادنیت نکروزان هیستوسیتیک (لنفادنیت کیکوچی)، سارکوئیدوز، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایمنی، رد پیوند عضو جامد، رد پیوند پیوندی دیگر. دیگر: سندرم همپوشانی میوکاردیت-میوزیت-میاستنی گراویس (یا میاستنی-مانند) که به عنوان وقوع همزمان دو یا هر سه واکنش نامطلوب گزارش شده است.

5.2 واکنش های مربوط به انفوزیون OPDUALAG می تواند واکنش های شدید مرتبط با انفوزیون ایجاد کند. OPDUALAG را در بیماران مبتلا به واکنش های شدید یا تهدید کننده زندگی مرتبط با انفوزیون قطع کنید. در بیمارانی که واکنش‌های مرتبط با انفوزیون خفیف یا متوسط ​​دارند، سرعت انفوزیون را قطع یا کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. در بیمارانی که OPDUALAG را به عنوان انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای دریافت کردند، واکنش های مربوط به انفوزیون در 7٪ (23/355) از بیماران رخ داد.

5.3 عوارض پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک عوارض کشنده و جدی دیگر می تواند در بیمارانی رخ دهد که پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک (HSCT) را قبل یا بعد از درمان با آنتی بادی مسدودکننده گیرنده PD-1/PD-L1 دریافت می کنند. عوارض مرتبط با پیوند عبارتند از بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD)، GVHD حاد، GVHD مزمن، بیماری انسداد وریدی کبدی پس از کاهش شدت، و سندرم تب نیاز به استروئید (بدون علت عفونی شناسایی شده) (عوارض جانبی را ببینید). این عوارض ممکن است با وجود مداخله درمانی بین انسداد PD-1/PD-L1 و HSCT آلوژنیک رخ دهد. بیماران را از نزدیک برای شواهدی از عوارض مرتبط با پیوند دنبال کنید و به سرعت مداخله کنید. مزایا در مقابل خطرات درمان با آنتی بادی مسدودکننده گیرنده PD-1/PD-L1 قبل یا بعد از HSCT آلوژنیک را در نظر بگیرید.

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و داده های مطالعات حیوانی، OPDUALAG در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز نیولوماب به میمون‌های سینومولگوس از شروع اندام‌زایی تا زایمان منجر به افزایش سقط جنین و مرگ زودرس نوزاد شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با OPDUALAG حداقل 5 ماه پس از آخرین دوز OPDUALAG از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Relatlimab یک آنتی بادی مونوکلونال IgG4 انسانی است که به گیرنده LAG-3 متصل می شود، تعامل با لیگاندهای آن، از جمله MHC II را مسدود می کند، و مهار پاسخ ایمنی به واسطه مسیر LAG-3 را کاهش می دهد. تضاد این مسیر باعث افزایش تکثیر سلول های T و ترشح سیتوکین می شود. اتصال لیگاندهای PD-1، PD-L1 و PD-L2، به گیرنده PD-1 موجود در سلول های T، از تکثیر سلول های T و تولید سیتوکین جلوگیری می کند. دگرگونی لیگاندهای PD-1 در برخی از تومورها رخ می دهد و سیگنال دهی از طریق این مسیر می تواند به مهار نظارت فعال ایمنی سلول های T تومورها کمک کند. Nivolumab یک آنتی بادی مونوکلونال IgG4 انسانی است که به گیرنده PD-1 متصل می شود، تعامل با لیگاندهای آن PD-L1 و PD-L2 را مسدود می کند و مهار پاسخ ایمنی ناشی از مسیر PD-1، از جمله پاسخ ایمنی ضد تومور را کاهش می دهد. در مدل‌های تومور موش سیژنیک، مسدود کردن فعالیت PD-1 منجر به کاهش رشد تومور شد. ترکیب نیولوماب (anti-PD-1) و relatlimab (anti-LAG-3) منجر به افزایش فعالیت سلول های T در مقایسه با فعالیت هر یک از آنتی بادی ها به تنهایی می شود. در مدل‌های تومور سیژنیک موش، محاصره LAG-3 فعالیت ضد توموری انسداد PD-1 را تقویت می‌کند، رشد تومور را مهار می‌کند و باعث رگرسیون تومور می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی OPDUALAG به طور کامل مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک (PK) relatlimab پس از تجویز OPDUALAG در بیماران مبتلا به سرطان مشخص شد که 20 تا 800 میلی گرم رلاتلیماب را هر 2 هفته (0.25 تا 10 برابر دوز توصیه شده تایید شده) یا 160 تا 1440 میلی گرم در هر 4 هفته یا به صورت ترکیبی در هر 4 بار توصیه شده دریافت کردند. دوزهای نیولوماب 80 یا 240 میلی گرم هر 2 هفته یا 480 میلی گرم هر 4 هفته. غلظت حالت پایدار رلاتلیمب در 16 هفته با یک رژیم 4 هفته‌ای به دست آمد و تجمع سیستمیک 1.9 برابر بود. میانگین غلظت (Cavg) relatlimab پس از اولین دوز به طور متناسب با دوزهای ≥160 میلی گرم هر 4 هفته افزایش یافت. پس از دوز توصیه شده، میانگین هندسی [ضریب تغییرات (CV٪)] حداکثر و میانگین غلظت (C max و C avg) relatlimab در حالت پایدار به ترتیب 62.2 (30٪) و 28.8 (45٪) میکروگرم در میلی لیتر بود. و میانگین Cmax و C avg نیولوماب در حالت پایدار به ترتیب 187 (33%) و 94.4 (43%) میکروگرم در میلی لیتر بود. در RELATIVITY-047، میانگین حداقل غلظت هندسی nivolumab (Cmin ) در حالت پایدار در بازوی OPDUALAG با بازوی nivolumab قابل مقایسه بود. توزیع میانگین هندسی (CV%) حجم توزیع در حالت پایدار رلاتلی‌ماب 6.6 لیتر (20 درصد) و 6.6 لیتر (19 درصد) نیولوماب است. حذف میانگین هندسی (CV%) کلیرانس relatlimab 5.5 میلی لیتر در ساعت (41٪) در حالت پایدار است، 10٪ کمتر از پس از اولین دوز [6 میلی لیتر در ساعت (39٪]). پس از تجویز OPDUALAG (nivolumab 480 mg و relatlimab 160 mg هر 4 هفته)، میانگین هندسی (CV%) نیمه عمر موثر (t 1/2) relatlimab 26.2 روز (37%) است. میانگین هندسی (CV%) کلیرانس نیولوماب 7.6 میلی لیتر در ساعت (40%) در حالت پایدار است، 21% کمتر از پس از اولین دوز [9.6 میلی لیتر در ساعت (40%)] و t 1/2 نهایی 26.5 روز (36%) است. جمعیت های خاص عوامل زیر از نظر بالینی تأثیر مهمی بر پاکسازی نیولوماب و رلاتلیماب نداشتند: سن (17 تا 92 سال)، جنس، نژاد (سفید، آسیایی، و سیاهپوست/آفریقایی آمریکایی)، نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط (eGFR 30 تا 89 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل [TB] کمتر یا مساوی [TULN بزرگتر از TULN] بالاتر از حد طبیعی و برابر با TULN بالاتر از حد طبیعی). 1 تا 1.5 برابر ULN و هر AST) یا نارسایی متوسط کبدی (سل بیش از 1.5 تا 3 برابر ULN و هر AST). اثرات نارسایی شدید کلیوی یا نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک نیولوماب و رلاتلیماب ناشناخته است. بیماران اطفال: مواجهه با نیولوماب و رلاتلیماب در بیماران کودکان 12 ساله یا بیشتر که وزن آنها حداقل 40 کیلوگرم است، انتظار می رود در محدوده قرار گرفتن در معرض در بیماران بزرگسال با دوز توصیه شده باشد.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات محصولات nivolumab و relatlimab-rmbw، یا محصولات nivolumab، جلوگیری می‌کند. در طول دوره درمان 24 ماهه اولیه در RELATIVITY-047، بروز موارد زیر:

• آنتی‌بادی‌های ضد نیولوماب و آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده در گروه OPDUALAG به ترتیب 8/3 درصد (288/11) و 3/0 درصد (288/1) بود که مشابه آن بود که در گروه نیولوماب مشاهده شد: به ترتیب 9/5 درصد (272/16) و 4/0 درصد (272/1)
• آنتی بادی های ضد رلاتلیماب و آنتی بادی های خنثی کننده در گروه OPDUALAG به ترتیب 5.6٪ (16/286) و 0.3٪ (1/286) بود. به دلیل شیوع کم آنتی بادی های ضد دارو، تأثیر این آنتی بادی ها بر فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی یا اثربخشی OPDUALAG ناشناخته است.