نورلژسترومین و اتینیل استرادیول

برای دستیابی به حداکثر اثربخشی پیشگیری از بارداری، سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول باید دقیقاً طبق دستور استفاده شود. دستورالعمل های کامل برای تسهیل مشاوره بیمار در مورد استفاده صحیح از سیستم را می توان در برچسب گذاری بیمار مورد تایید FDA یافت. سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول از یک چرخه 28 روزه (4 هفته ای) استفاده می کند. هر هفته به مدت 3 هفته (در مجموع 21 روز) یک چسب جدید روی بازو، شکم، باسن یا پشت بمالید. هفته 4 بدون پچ است. (2.1، 2.3) هر پچ جدید را در همان روز هفته اعمال کنید. هر بار فقط یک پچ بپوشید. (2.1) به هیچ وجه پچ را بریده یا تغییر ندهید. (2.1)

2.1 نحوه استفاده از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول از یک چرخه 28 روزه (4 هفته ای) استفاده می کند. یک پچ جدید هر هفته به مدت 3 هفته (در مجموع 21 روز) اعمال می شود. هفته چهارم بدون پچ است. انتظار می رود در این مدت خونریزی قطع شود. هر پچ جدید باید در همان روز هفته اعمال شود. این روز به عنوان "روز تغییر وصله" شناخته می شود. به عنوان مثال، اگر اولین پچ در روز دوشنبه اعمال شود، تمام پچ های بعدی باید در روز دوشنبه اعمال شوند. فقط یک پچ باید در یک زمان پوشیده شود. به هیچ وجه پچ سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را برش ندهید، آسیب نرسانید یا تغییر ندهید. اگر پچ سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول بریده شود، آسیب ببیند یا اندازه آن تغییر کند، ممکن است کارایی ضد بارداری مختل شود. در روز بعد از پایان هفته چهارم، یک چرخه 4 هفته ای جدید با اعمال یک پچ جدید شروع می شود. تحت هیچ شرایطی نباید بیش از 7 روز فاصله بدون پچ بین چرخه های دوز وجود داشته باشد.

2.2 نحوه شروع استفاده از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول گزینه های متعددی برای شروع سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول وجود دارد و زن باید گزینه ای را انتخاب کند که مناسب ترین است (جدول 1 را ببینید): جدول 1: دستورالعمل‌های تجویز شروع سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول در زنانی که در حال حاضر از روش‌های پیشگیری از بارداری استفاده نمی‌کنند. اگر پچ بعد از 24 ساعت اول قاعدگی اعمال شود، پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش، یا دیافراگم و اسپرم کش) فقط برای 7 روز اول سیکل اول مورد نیاز است. زن باید هر هفته یک پچ جدید به مدت سه هفته (در مجموع 21 روز) اعمال کند. هر پچ جدید باید در همان روز هفته اعمال شود. این روز به عنوان "روز تغییر وصله" شناخته می شود. به عنوان مثال، اگر اولین پچ در روز دوشنبه اعمال شود، تمام پچ های بعدی باید در روز دوشنبه اعمال شوند. فقط یک پچ باید در یک زمان پوشیده شود. هیچ وصله ای در هفته چهارم ("هفته بدون پچ") استفاده نمی شود. انتظار می رود در این مدت خونریزی قطع شود. در روز بعد از پایان هفته چهارم، یک چرخه 4 هفته ای جدید با اعمال یک پچ جدید شروع می شود. تحت هیچ شرایطی نباید بیش از 7 روز فاصله بدون پچ بین چرخه های دوز وجود داشته باشد. شروع یکشنبه زن باید اولین پچ خود را در اولین یکشنبه پس از شروع دوره قاعدگی اعمال کند. با این گزینه، یک روش غیر هورمونی پشتیبان کنترل بارداری، مانند کاندوم و اسپرم کش یا دیافراگم و اسپرم کش، فقط برای 7 روز اول سیکل اول مورد نیاز است. اگر پریود او از یکشنبه شروع شود، اولین پچ باید در همان روز اعمال شود و نیازی به پیشگیری از بارداری پشتیبان نیست. جابجایی از روش دیگر پیشگیری از بارداری پیشگیری از بارداری ترکیبی هورمونی خوراکی (CHC خوراکی)

• اگر خانمی در حال تغییر از قرص به سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول است، باید چرخه قرص فعلی خود را کامل کند و اولین پچ سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را در روزی که به طور معمول قرص بعدی خود را شروع می کند استفاده کند.
• اگر او در عرض یک هفته پس از مصرف آخرین قرص فعال پریود نشد، باید با متخصص مراقبت های بهداشتی خود مشورت کند تا مطمئن شود که باردار نیست، اما ممکن است ادامه دهد و سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را برای پیشگیری از بارداری شروع کند.
• اگر پچ بیش از یک هفته پس از مصرف آخرین قرص فعال استفاده شود، باید در 7 روز اول استفاده از پچ، از یک روش پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش، یا دیافراگم و اسپرم کش) استفاده کند. سیستم ترانس پوستی
• اگر زن از سیستم ترانس درمال ضد بارداری دیگری به سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول تغییر می‌دهد، باید چرخه سیستم ترانس درمال فعلی را تکمیل کند و اولین پچ سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را در روزی که چرخه بعدی سیستم ترانس درمال شروع می‌شود، اعمال کند.
• اگر او در عرض یک هفته پس از برداشتن آخرین سیستم ترانس درمال پریود نشد، باید با متخصص مراقبت های بهداشتی خود مشورت کند تا مطمئن شود باردار نیست، اما ممکن است ادامه دهد و سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را برای پیشگیری از بارداری شروع کند. اگر سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول بیش از یک هفته پس از برداشتن آخرین پچ استفاده شود، پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش، یا دیافراگم و اسپرم کش) باید به طور همزمان برای 7 روز اول استفاده از پچ استفاده شود. حلقه واژن
• اگر زن در حال تغییر از حلقه واژینال به سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول است، باید چرخه حلقه واژن فعلی خود را کامل کند و اولین پچ سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را در روزی که به طور معمول حلقه واژینال بعدی خود را وارد می کند، اعمال کند.
• اگر در عرض یک هفته پس از برداشتن آخرین حلقه واژینال پریود نشد، باید با متخصص مراقبت های بهداشتی خود مشورت کند تا از باردار نبودن خود مطمئن شود، اما ممکن است ادامه دهد و سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را برای پیشگیری از بارداری شروع کند.
• اگر پچ بیش از یک هفته پس از برداشتن آخرین حلقه واژینال استفاده شود، باید از یک روش پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش، یا دیافراگم و اسپرم کش) به طور همزمان برای 7 روز اول استفاده از پچ استفاده کند. تزریق
• اگر زن در حال تغییر از یک ضد بارداری تزریقی به سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول است، باید اولین پچ سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را در روز تزریق بعدی استفاده کند. سیستم داخل رحمی (IUS)
• اگر خانم در حال تغییر از سیستم داخل رحمی به سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول است، باید اولین پچ سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را در روز برداشتن IUS اعمال کند. اگر IUS در روز اول چرخه قاعدگی برداشته نشد، باید از روش‌های پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم‌کش یا دیافراگم و اسپرم‌کش) در 7 روز اول استفاده از پچ استفاده کرد. ایمپلنت
• اگر خانمی در حال تغییر از ایمپلنت به سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول است، باید اولین پچ سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را در روز برداشتن ایمپلنت اعمال کند. قرص فقط پروژسترون
• اگر زن در حال تغییر از قرص فقط پروژسترون به سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول است، باید اولین پچ سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را در روزی که چرخه بعدی قرص فقط پروژسترون شروع می‌شود استفاده کند. مصرف بعد از زایمان درمان ضد بارداری را با سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول در زنانی که ترجیح می‌دهند به دلیل افزایش خطر ترومبوآمبولی، زودتر از 4 هفته پس از زایمان شیر ندهند، شروع کنید. اگر خانمی بعد از زایمان شروع به استفاده از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول کرد و هنوز پریود نشده است، احتمال تخمک گذاری و لقاح را قبل از استفاده از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول در نظر بگیرید و به او آموزش دهید که از یک روش دیگر پیشگیری از بارداری مانند کاندوم و دی اسپرمیسید استفاده کند. روز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و بارداری (8.1) مراجعه کنید.] استفاده پس از سقط جنین یا سقط جنین پس از سقط جنین یا سقط جنینی که در سه ماهه اول رخ می دهد، سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول ممکن است بلافاصله شروع شود. اگر سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول فوراً شروع شود، نیازی به روش دیگری برای پیشگیری از بارداری نیست. اگر استفاده از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول در عرض 5 روز پس از سقط جنین سه ماهه اول شروع نشود، زن باید دستورالعمل های مربوط به زنی را که برای اولین بار سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را شروع می کند، دنبال کند. در ضمن باید به او توصیه کرد که از یک روش ضد بارداری غیر هورمونی استفاده کند. تخمک گذاری ممکن است در عرض 10 روز پس از سقط جنین یا سقط جنین رخ دهد. سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را زودتر از 4 هفته پس از سقط سه ماهه دوم یا سقط جنین شروع کنید، به دلیل افزایش خطر بیماری ترومبوآمبولیک. [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.] 2.3 نحوه استفاده از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول انتخاب مکانی روی بدن برای قرار دادن وصله چسب ممکن است روی قسمت بیرونی بالای بازو، جایی که روی بازو یا شکم بسته شده است، قرار گیرد. لباس مثلاً نباید زیر کمر بند لباس قرار گیرد. چسب نباید روی سینه ها، روی پوست بریده شده یا تحریک شده یا در همان محل چسب قبلی قرار داده شود. قبل از استفاده از چسب: زن باید از تمیز و خشک بودن پوست مطمئن شود. او نباید از لوسیون‌ها، کرم‌ها، روغن‌ها، پودرها یا آرایش در محل چسب استفاده کند. ممکن است باعث شود چسب به درستی نچسبد یا شل شود. نحوه اعمال پچ
• زن باید کیسه را در لبه پاره کند. او باید محتویات کیسه فویل را به آرامی برداشته و تکه فیلم اضافی را در بالای پچ دور بریزد.
• زن باید نیمی از پلاستیک شفاف را جدا کند. او باید از لمس سطح چسبنده با انگشتان خود اجتناب کند.
• زن باید قسمت چسبنده چسب را روی پوستی که تمیز و خشک کرده است بمالد. سپس باید نیمه دیگر پلاستیک شفاف را برداشته و کل چسب را به پوست خود بچسباند.
• زن باید با کف دست خود به مدت 10 ثانیه روی چسب محکم فشار دهد و مطمئن شود که کل چسب به پوستش می‌چسبد.
• او باید انگشتان خود را روی کل سطح بکشد تا هرگونه "چروک" اطراف لبه های بیرونی پچ را صاف کند. زن باید هر روز وصله خود را بررسی کند تا مطمئن شود که تمام لبه ها به درستی چسبیده اند. چه موقع باید پچ سیستم ترانسدرمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را تغییر داد پچ به مدت 7 روز (1 هفته) کار می کند. زن باید یک پچ جدید را در همان روز هر هفته (روز تغییر پچ او) به مدت 3 هفته متوالی اعمال کند. او باید مطمئن شود که پچ قدیمی خود را قبل از اعمال پچ جدید حذف کرده است. در طول هفته 4، او پچ نمی پوشد. او باید مطمئن شود که پچ قدیمی خود را برمی دارد. (قاعدگی او باید در این هفته شروع شود.) بعد از هفته 4، او چرخه سه برنامه هفتگی و سپس یک هفته بدون پچ را تکرار می کند. اگر وصله شل شود یا بیفتد چه؟ چسب باید محکم به پوست بچسبد تا به درستی عمل کند. اگر پچ سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول به طور جزئی یا کامل جدا شود و جدا بماند، دارورسانی کافی رخ نمی دهد. اگر چسبی دیگر چسبناک نیست، اگر به خودش یا سطح دیگری چسبیده است، یا اگر مواد دیگری به آن چسبیده است، زن نباید سعی کند دوباره آن را اعمال کند. اگر یک لبه وصله بلند شود: زن باید با کف دست خود به مدت 10 ثانیه روی چسب محکم فشار دهد و مطمئن شود که کل چسب به پوستش می‌چسبد. او باید انگشتان خود را روی کل سطح بکشد تا هرگونه "چروک" اطراف لبه های چسب را صاف کند. اگر پچ او کاملاً نچسبد، باید آن را برداشته و یک وصله جایگزین اعمال کند. او نباید چسب را به پوست خود بچسباند یا آن را بپیچد و یا چسبی که تا حدی به لباس چسبیده است را دوباره اعمال کند. اگر پچ خاموش یا نیمه خاموش بوده است: برای کمتر از 1 روز، او باید سعی کند آن را دوباره اعمال کند. اگر پچ کاملاً نچسبد، باید فوراً یک پچ جدید اعمال کند. (هیچ پیشگیری از بارداری پشتیبان مورد نیاز نیست و روز تغییر پچ او ثابت خواهد ماند). برای بیش از 1 روز یا اگر مطمئن نیست برای چه مدت، ممکن است از بارداری محافظت نشود. برای کاهش این خطر، او باید یک پچ جدید اعمال کند و یک چرخه 4 هفته ای جدید را شروع کند. او اکنون یک روز تغییر پچ جدید خواهد داشت و باید در هفته اول سیکل جدید خود از روش های پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش یا دیافراگم و اسپرم کش) استفاده کند. اگر زن فراموش کند پچ خود را عوض کند
• در شروع هر چرخه پچ (هفته 1/روز 1): او ممکن است در برابر بارداری محافظت نشود. او باید به محض اینکه به یاد آورد، اولین وصله چرخه جدید خود را اعمال کند. اکنون یک "روز تغییر وصله" جدید و "روز 1" جدید وجود دارد. زن باید در هفته اول سیکل جدید از پیشگیری از بارداری پشتیبان مانند کاندوم و اسپرم کش یا دیافراگم و اسپرم کش استفاده کند.
• در اواسط چرخه پچ (هفته 2/روز 8 یا هفته 3/روز 15)، ○ برای 1 یا 2 روز (حداکثر 48 ساعت)، باید بلافاصله یک پچ جدید اعمال کند. پچ بعدی باید در «روز تغییر پچ» معمولی اعمال شود. نیازی به پیشگیری از بارداری پشتیبان نیست. ○ برای بیش از 2 روز (48 ساعت یا بیشتر)، او ممکن است در برابر بارداری محافظت نشود. او باید چرخه پیشگیری از بارداری فعلی را متوقف کند و بلافاصله با گذاشتن یک پچ جدید یک چرخه 4 هفته ای جدید را شروع کند. اکنون یک "روز تغییر وصله" جدید و "روز 1" جدید وجود دارد. زن باید به مدت 1 هفته از پیشگیری از بارداری پشتیبان استفاده کند.
• در پایان چرخه پچ (هفته 4/روز 22)، ○ اگر زن فراموش کرد پچ خود را بردارد، باید به محض اینکه به یاد آورد آن را بردارید. چرخه بعدی باید در "روز تغییر پچ" معمولی، که روز بعد از روز 28 است، شروع شود. نیازی به پیشگیری از بارداری پشتیبان نیست. تحت هیچ شرایطی نباید بیش از 7 روز فاصله بدون پچ بین سیکل ها وجود داشته باشد. اگر بیش از 7 روز بدون چسب وجود داشته باشد، زن ممکن است در برابر بارداری محافظت نشود و پیشگیری از بارداری پشتیبان، مانند کاندوم و اسپرم کش یا دیافراگم و اسپرم کش، باید به مدت 7 روز استفاده شود. مانند داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی، خطر تخمک گذاری با هر روز فراتر از دوره توصیه شده بدون دارو افزایش می یابد. اگر او در طول چنین فاصله زمانی طولانی بدون پچ آمیزش داشته است، احتمال بارداری را در نظر بگیرید. تنظیم روز تغییر اگر زن بخواهد روز تغییر پچ خود را تغییر دهد، باید چرخه فعلی خود را کامل کند و سومین پچ سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را در روز درست حذف کند. در طول هفته بدون پچ، او ممکن است با استفاده از یک پچ جدید نورلژسترومین و سیستم ترانس درمال اتینیل استرادیول در روز مورد نظر، یک تغییر روز پچ زودتر را انتخاب کند. در هیچ موردی نباید بیش از 7 روز متوالی بدون پچ باشد. خونریزی ناگهانی یا لکه بینی در صورت خونریزی یا لکه بینی بدون برنامه یا ناگهانی (خونریزی که در روزهایی که از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول استفاده می شود رخ می دهد)، درمان باید ادامه یابد. اگر خونریزی برنامه ریزی نشده بیشتر از چند سیکل ادامه داشت، عللی غیر از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را در نظر بگیرید. اگر زن خونریزی برنامه ریزی شده یا قطعی نداشته باشد (خونریزی که باید در هفته بدون پچ رخ دهد)، باید درمان را در روز تغییر برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرد. اگر از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول به درستی استفاده شده باشد، عدم وجود خونریزی قطع مصرف لزوماً نشانه بارداری نیست. با این وجود، احتمال بارداری را در نظر بگیرید، به خصوص اگر عدم خونریزی قطع مصرف در 2 سیکل متوالی رخ دهد. در صورت تایید بارداری، سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را قطع کنید. در صورت تحریک پوست اگر استفاده از پچ منجر به تحریک ناخوشایند شود، ممکن است پچ برداشته شود و تا روز تغییر بعدی یک پچ جدید در مکان دیگری اعمال شود. فقط یک پچ باید در یک زمان پوشیده شود. دستورالعمل های اضافی برای دوز خونریزی، لکه بینی، و آمنوره بی برنامه از دلایل قطعی داروهای ضد بارداری هورمونی توسط بیماران است. در صورت خونریزی ناگهانی، مانند تمام موارد خونریزی نامنظم از واژن، علل غیرعملکردی را در نظر بگیرید. در صورت خونریزی غیرطبیعی مداوم یا مکرر تشخیص داده نشده از واژن، اقدامات تشخیصی کافی برای رد بارداری یا بدخیمی انجام دهید. اگر آسیب شناسی حذف شده باشد، زمان یا تغییر روش دیگر پیشگیری از بارداری ممکن است مشکل را حل کند. استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی در صورت عقب افتادن قاعدگی اگر خانم به برنامه تعیین شده پایبند نبوده است، احتمال بارداری را در زمان اولین قاعدگی عقب افتاده در نظر بگیرید. در صورت تایید بارداری، استفاده از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را قطع کنید. اگر خانم به رژیم تجویز شده پایبند بوده و یک دوره قاعدگی را از دست داده است، باید به استفاده از چسب های ضد بارداری خود ادامه دهد. با این حال، اگر رژیم تجویز شده را رعایت کرده است، یک دوره پریود را از دست داده و علائم مرتبط با بارداری را دارد، بارداری را رد کنید. در صورت تایید بارداری استفاده از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را قطع کنید. اگر زن به رژیم تجویز شده پایبند بوده و دو دوره متوالی را از دست داده است، بارداری را رد کنید. در صورت تایید بارداری استفاده از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را قطع کنید.

2.3 تصویر تصویر تصویر تصویر

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطرات عروقی: در صورت وقوع ترومبوتیک، سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را متوقف کنید. حداقل 4 هفته قبل و تا 2 هفته بعد از عمل جراحی بزرگ را متوقف کنید. در زنانی که شیردهی ندارند، زودتر از 4 هفته پس از زایمان شروع شود. قبل از شروع در همه زنان، به ویژه زنان بالای 35 سال، عوامل خطر قلبی عروقی را در نظر بگیرید. (5.1) بیماری کبد: در صورت بروز یرقان، سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را قطع کنید. (5.3) فشار خون بالا: سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را برای زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده یا فشار خون بالا مبتلا به بیماری عروقی تجویز نکنید. (5.5) اثرات متابولیک کربوهیدرات و لیپید: زنان پیش دیابتی و دیابتی که از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول استفاده می کنند را تحت نظر بگیرید. یک روش جایگزین پیشگیری از بارداری را برای زنان مبتلا به دیس لیپیدمی کنترل نشده در نظر بگیرید. (5.7) سردرد: تغییرات قابل توجه در سردرد را ارزیابی کنید و در صورت نیاز سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را قطع کنید. (5.8) خونریزی رحم: خونریزی نامنظم یا آمنوره را ارزیابی کنید. (5.9)

5.1 اختلالات ترومبوآمبولیک و سایر شرایط عروقی سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را در صورت وقوع یک رویداد ترومبوآمبولیک شریانی یا وریدی (VTE) متوقف کنید. در صورت از دست دادن بدون دلیل بینایی، پروپتوز، دوبینی، ادم پاپیلو، یا ضایعات عروقی شبکیه، سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را متوقف کنید. فوراً ترومبوز سیاهرگ شبکیه را ارزیابی کنید. در صورت امکان، سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را حداقل 4 هفته قبل و تا 2 هفته پس از جراحی بزرگ یا سایر جراحی هایی که خطر ابتلا به VTE را افزایش می دهند، متوقف کنید. استفاده از نورلژسترومین و سیستم ترانس درمال اتینیل استرادیول را در طول بیحرکتی طولانی مدت قطع کنید و درمان را بر اساس قضاوت بالینی از سر بگیرید. سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را در زنانی که شیر نمی دهند، زودتر از 4 هفته پس از زایمان شروع کنید. خطر VTE پس از زایمان پس از هفته سوم پس از زایمان کاهش می یابد، در حالی که خطر تخمک گذاری پس از هفته سوم پس از زایمان افزایش می یابد. قبل از شروع سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول، هر گونه سابقه پزشکی قبلی یا سابقه خانوادگی اختلالات ترومبوتیک یا ترومبوآمبولیک را ارزیابی کنید و در نظر بگیرید که آیا سابقه نشان دهنده هیپرانعقادی ارثی یا اکتسابی است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. رویدادهای شریانی استفاده از CHC ها خطر حوادث قلبی عروقی و حوادث عروق مغزی مانند انفارکتوس میوکارد و سکته را افزایش می دهد. این خطر در میان زنان مسن (بیش از 35 سال)، سیگاری ها و زنان مبتلا به فشار خون بالا، دیس لیپیدمی، دیابت یا چاقی بیشتر است. سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول در زنان بالای 35 سال سیگاری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. سیگار کشیدن خطر حوادث قلبی عروقی جدی ناشی از مصرف CHC را افزایش می دهد. این خطر با افزایش سن، به ویژه در زنان بالای 35 سال، و با افزایش تعداد سیگار افزایش می یابد. رویدادهای وریدی استفاده از CHC ها خطر حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (VTEs) مانند ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریوی را افزایش می دهد. عوامل خطر برای VTE شامل سیگار کشیدن، چاقی و سابقه خانوادگی VTE، علاوه بر سایر عواملی است که استفاده از CHCs را منع می کند. خطر VTE ممکن است با نورلژسترومین و سیستم ترانس درمال اتینیل استرادیول در زنان با BMI ≥ 30 کیلوگرم بر متر مربع در مقایسه با زنان با BMI کمتر بیشتر باشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در حالی که افزایش خطر VTE مرتبط با استفاده از CHC ها به خوبی ثابت شده است، نرخ VTE در دوران بارداری و به ویژه در دوره پس از زایمان حتی بیشتر است (شکل 1 را ببینید). فراوانی VTE در زنانی که از CHC استفاده می کنند 3 تا 12 مورد در هر 10000 زن-سال تخمین زده شده است. خطر VTE در سال اول استفاده از CHC ها و در هنگام شروع مجدد پیشگیری از بارداری هورمونی پس از وقفه 4 هفته ای یا بیشتر، بالاترین میزان است. این خطر بالاتر اولیه در طول سال اول کاهش می‌یابد، اما کاربران CHC در مقایسه با افرادی که از CHC استفاده نمی‌کنند، در معرض خطر VTE بیشتری قرار دارند. بر اساس نتایج چند مطالعه، شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه این موضوع در مورد محصولات غیر خوراکی نیز صادق است. خطر بیماری ترومبوآمبولیک ناشی از CHC ها به تدریج پس از قطع مصرف CHC از بین می رود. شکل 1 خطر ابتلا به VTE را برای زنانی که باردار نیستند و از CHC استفاده نمی کنند، برای زنانی که از CHC با طیف وسیعی از دوزها و راه های تجویز استفاده می کنند، برای زنان باردار و برای زنان در دوره پس از زایمان نشان می دهد. برای در نظر گرفتن خطر ایجاد VTE: اگر 10000 زن که باردار نیستند و از CHC استفاده نمی کنند به مدت یک سال پیگیری شوند، بین 1 تا 5 نفر از این زنان به VTE مبتلا می شوند. شکل 1 احتمال ایجاد VTE در طی یک سال در میان زنان باردار و غیر باردار 5.2 قرار گرفتن در معرض اتینیل استرادیول قرار گرفتن در معرض استروژن بالاتر ممکن است خطر عوارض جانبی، از جمله ترومبوآمبولی وریدی (VTE) را افزایش دهد. ناحیه زیر منحنی (AUC) برای اتینیل استرادیول (EE) در زنانی که از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول استفاده می کنند در مقایسه با داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی EE 35 میکروگرم تقریباً 60 درصد بیشتر است. در مقابل، حداکثر غلظت (Cmax) برای EE در زنانی که از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول استفاده می‌کنند، تقریباً 25% کمتر است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.3 بیماری کبدی اختلال در عملکرد کبد در زنان مبتلا به بیماری کبدی مانند هپاتیت حاد ویروسی یا سیروز شدید (غیر جبرانی) کبدی از نورلژسترومین و سیستم ترانس درمال اتینیل استرادیول استفاده نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت بروز یرقان، سیستم ترانس درمالی نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را قطع کنید. اختلالات حاد یا مزمن عملکرد کبد ممکن است نیاز به قطع مصرف CHC داشته باشد تا زمانی که نشانگرهای عملکرد کبد به حالت عادی بازگردند و علت CHC کنار گذاشته شود. تومورهای کبدی سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول در زنان مبتلا به تومورهای خوش خیم و بدخیم کبد منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آدنوم کبدی با استفاده از CHC همراه است. برآورد خطر قابل انتساب 3.3 مورد در 100000 کاربر CHC است. پارگی آدنوم کبدی ممکن است از طریق خونریزی داخل شکمی منجر به مرگ شود. مطالعات افزایش خطر ابتلا به سرطان کبد را در مصرف کنندگان طولانی مدت (بیش از 8 سال) CHC نشان داده است. با این حال، خطر ابتلا به سرطان کبد در مصرف کنندگان CHC کمتر از یک مورد در هر میلیون کاربر است.

5.4 خطر افزایش آنزیم های کبدی با درمان همزمان هپاتیت C در طول کارآزمایی های بالینی با رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C که حاوی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر است، افزایش ALT بیش از 5 برابر حد بالای نرمال (ULN)، از جمله برخی موارد در زنان به طور قابل توجهی بیشتر از ULN2 استفاده می کردند. داروهای حاوی استرادیول، مانند CHCs. قبل از شروع درمان با رژیم دارویی ترکیبی ombitasvir/paritaprevir/ritonavir، با یا بدون داسابوویر، سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را می توان تقریباً 2 هفته پس از اتمام درمان با رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C دوباره شروع کرد.

5.5 فشار خون بالا نورلژسترومین و سیستم ترانس درمال اتینیل استرادیول در زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده یا فشار خون بالا همراه با بیماری عروقی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای زنان مبتلا به فشار خون به خوبی کنترل شده، فشار خون را کنترل کرده و در صورت افزایش چشمگیر فشار خون، سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را متوقف کنید. افزایش فشار خون در زنانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده می‌کنند گزارش شده است و این افزایش در زنان مسن‌تر با مدت زمان طولانی استفاده بیشتر است. با افزایش غلظت پروژسترون، بروز فشار خون بالا افزایش می یابد.

5.6 مطالعات بیماری کیسه صفرا نشان می دهد که خطر نسبی کمی افزایش یافته برای ابتلا به بیماری کیسه صفرا در بین مصرف کنندگان CHC وجود دارد. استفاده از CHC ها همچنین ممکن است بیماری کیسه صفرا موجود را بدتر کند. سابقه قبلی کلستاز مرتبط با CHC، افزایش خطر را با استفاده بعدی از CHC پیش بینی می کند. زنان با سابقه کلستاز مرتبط با بارداری ممکن است در معرض خطر ابتلا به کلستاز مرتبط با CHC باشند.

5.7 اثرات متابولیک کربوهیدرات و لیپید زنان پیش دیابتی و دیابتی را که از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول مصرف می کنند، به دقت تحت نظر بگیرید. CHC ها ممکن است تحمل گلوکز را به روشی وابسته به دوز کاهش دهند. در یک کارآزمایی بالینی 6 سیکلی با سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در گلوکز خون ناشتا از ابتدای شروع تا پایان درمان مشاهده نشد. پیشگیری جایگزین را برای زنان مبتلا به دیس لیپیدمی کنترل نشده در نظر بگیرید. بخش کوچکی از زنان در حین استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی، تغییرات نامطلوب چربی را تجربه خواهند کرد. زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی، یا سابقه خانوادگی آن، ممکن است در هنگام استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی در معرض خطر ابتلا به پانکراتیت باشند.

5.8 سردرد اگر خانمی که از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول استفاده می کند دچار سردردهای جدیدی شد که مکرر، مداوم یا شدید هستند، علت را ارزیابی کنید و در صورت نیاز سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را قطع کنید. در صورت افزایش دفعات یا شدت میگرن در حین استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی (که ممکن است پیش از یک رویداد عروقی مغزی باشد) سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را قطع کنید.

5.9 بی نظمی های خونریزی خونریزی و لکه بینی بدون برنامه ریزی (شکوفایی) خونریزی و لکه بینی گاهی اوقات در زنانی که از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول استفاده می کنند رخ می دهد. علل غیر هورمونی را در نظر بگیرید و اقدامات تشخیصی کافی را برای رد بدخیمی، آسیب شناسی دیگر یا بارداری در صورت خونریزی برنامه ریزی نشده، مانند هر خونریزی غیر طبیعی واژینال انجام دهید. اگر آسیب شناسی و بارداری حذف شده باشد، زمان یا تغییر به یک محصول ضد بارداری دیگر ممکن است خونریزی را برطرف کند. در کارآزمایی‌های بالینی، اکثر زنان خونریزی برنامه‌ریزی شده (ترک) خود را در روز چهارم فاصله زمانی بدون دارو شروع کردند و میانگین مدت خونریزی قطع مصرف 5 تا 6 روز بود. به طور متوسط، 26 درصد از زنان در هر چرخه 7 روز یا بیشتر خونریزی و/یا لکه بینی داشتند (این شامل خونریزی برنامه ریزی شده و بدون برنامه ریزی و/یا لکه بینی می شود). سه مطالعه بالینی در مورد اثربخشی نورلژسترومین و سیستم ترانس درمال اتینیل استرادیول در پیشگیری از بارداری، خونریزی برنامه ریزی شده و برنامه ریزی نشده [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] را در 3330 زن که 22155 سیکل مواجهه را تکمیل کردند، ارزیابی کردند. در مجموع 36 (1.1٪) از زنان سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را حداقل تا حدی به دلیل خونریزی یا لکه بینی قطع کردند. جدول 2 نسبت افراد مبتلا به خونریزی/لکه بینی برنامه ریزی نشده (شکوفایی) را بر اساس چرخه درمان خلاصه می کند. جدول 2: زمان‌بندی نشده (شکوفایی) خونریزی/لکه‌بینی (موضوعات قابل ارزیابی برای اثربخشی) چرخه درمان داده‌های ادغام‌شده از 3 مطالعه N=3319 n % * چرخه 1 2994 18.2 چرخه 2 2743 11.9 چرخه 3 2694 110. چرخه 2694 110. 2532 9.2 چرخه 6 2494 8.3 چرخه 7 698 8.3 چرخه 8 692 8.7 چرخه 9 654 8.6 چرخه 10 621 8.7 چرخه 11 631 8.9 چرخه 12 617 130 سیکل از موضوع سنی 12 617 13 6. با پیشرفت رویدادهای خونریزی/لکه بینی آمنوره و الیگومنوره در صورت آمنوره، احتمال بارداری را در نظر بگیرید. اگر بیمار برنامه دوز تجویز شده را رعایت نکرده است (یک پچ را فراموش کرده یا یک روز دیرتر از زمانی که باید پچ را شروع کرده است)، احتمال بارداری را در زمان اولین پریود از دست رفته در نظر بگیرید و اقدامات تشخیصی مناسب را انجام دهید. اگر بیمار به رژیم تجویز شده پایبند بوده و دو دوره متوالی را از دست داده است، بارداری را رد کنید. برخی از زنان ممکن است پس از قطع مصرف داروهای ضد بارداری هورمونی با آمنوره یا الیگومنوره مواجه شوند، به خصوص زمانی که چنین وضعیتی از قبل وجود داشته باشد.

5.10 استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی قبل یا در طول بارداری اولیه مطالعات گسترده اپیدمیولوژیک هیچ افزایش خطر نقص مادرزادی را در زنانی که قبل از بارداری از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده کرده اند نشان نداده است. مطالعات همچنین اثر تراتوژنیک را نشان نمی‌دهند، به‌ویژه تا آنجا که به ناهنجاری‌های قلبی و نقص‌های کاهش اندام مربوط می‌شود، زمانی که داروهای ضدبارداری خوراکی به طور سهوی در اوایل بارداری مصرف می‌شوند. در صورت تایید بارداری استفاده از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را قطع کنید. تجویز CHC ها نباید به عنوان آزمایشی برای بارداری استفاده شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.11 افسردگی زنان با سابقه افسردگی را با دقت مشاهده کنید و در صورت عود مجدد افسردگی به میزان جدی، سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول را قطع کنید.

5.12 نئوپلاسم های بدخیم سرطان سینه نورلژسترومین و سیستم ترانس درمال اتینیل استرادیول در زنانی که در حال حاضر سرطان سینه دارند یا داشته اند منع مصرف دارند زیرا سرطان سینه ممکن است از نظر هورمونی حساس باشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مطالعات اپیدمیولوژی ارتباط ثابتی بین استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی (COC) و خطر ابتلا به سرطان پستان پیدا نکرده است. مطالعات ارتباطی بین استفاده (در حال حاضر یا گذشته) COCها و خطر ابتلا به سرطان سینه نشان نمی دهد. با این حال، برخی از مطالعات افزایش اندکی در خطر سرطان سینه در میان کاربران فعلی یا اخیر (کمتر از 6 ماه از آخرین استفاده) و کاربران فعلی با مدت طولانی‌تر مصرف COC گزارش می‌کنند [به تجربه پس از بازاریابی (6.2) مراجعه کنید]. سرطان دهانه رحم برخی از مطالعات نشان می دهد که استفاده از COC با افزایش خطر سرطان دهانه رحم یا نئوپلازی داخل اپیتلیال مرتبط است. با این حال، در مورد میزانی که چنین یافته‌هایی ممکن است ناشی از تفاوت‌ها در رفتار جنسی و سایر عوامل باشد، همچنان اختلاف نظر وجود دارد.

5.13 اثر بر گلوبولین های اتصال مولفه استروژن CHC ها ممکن است غلظت سرمی گلوبولین متصل شونده به تیروکسین، گلوبولین اتصال به هورمون جنسی و گلوبولین اتصال به کورتیزول را افزایش دهد. ممکن است نیاز به افزایش دوز جایگزینی هورمون تیروئید یا کورتیزول باشد.

5.14 نظارت زنی که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده می کند باید برای بررسی فشار خون و سایر مراقبت های بهداشتی مشخص شده با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود ویزیت های معمول داشته باشد.

5.15 آنژیوادم ارثی در زنان مبتلا به آنژیوادم ارثی، استروژن های اگزوژن ممکن است علائم آنژیوادم را القا یا تشدید کنند.

5.16 کلواسما ممکن است گاهی اوقات کلواسما رخ دهد، به ویژه در زنان با سابقه کلواسما حاملگی. زنانی که تمایل به کلواسما دارند باید از قرار گرفتن در معرض نور خورشید یا اشعه ماوراء بنفش در حین استفاده از سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول اجتناب کنند. شکل 2

عوارض جانبی جدی زیر با استفاده از داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی، از جمله سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول، در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: رویدادهای جدی قلبی عروقی و سکته مغزی [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.1) مراجعه کنید] رویدادهای عروقی، از جمله رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی و شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] بیماری کبد [به هشدارها و احتیاط‌ها مراجعه کنید (5.3) خونریزی نامنظم رحم تهوع حساسیت پستان سردرد شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در طول کارآزمایی های بالینی (≥ 5%) علائم پستان، تهوع/استفراغ، سردرد، اختلال در محل مصرف، درد شکم، دیسمنوره، خونریزی واژینال و اختلالات قاعدگی، و اختلالات خلقی، عاطفه و اضطراب بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت داروسازی Zydus (USA) به شماره 1-877-993-8779 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض نورلژسترومین و سیستم ترانس درمال اتینیل استرادیول در 3330 زن فعال جنسی (3322 نفر از آنها اطلاعات ایمنی بودند) که در سه کارآزمایی بالینی فاز 3 طراحی شده برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی پیشگیری از بارداری شرکت کردند. این افراد شش یا 13 چرخه پیشگیری از بارداری (نورلژسترومین و سیستم ترانس درمال اتینیل استرادیول یا مقایسه کننده ضد بارداری خوراکی در 2 کارآزمایی) دریافت کردند. زنان در محدوده سنی 18 تا 45 سال و عمدتا سفیدپوست (91٪) بودند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5٪) گزارش شده در طول کارآزمایی های بالینی، علائم پستان، تهوع/استفراغ، سردرد، اختلال در محل مصرف، درد شکمی، دیسمنوره، خونریزی واژینال و اختلالات قاعدگی، و اختلالات خلقی، عاطفه و اضطراب بود. شایع‌ترین رویدادهایی که منجر به قطع شد عبارت بودند از واکنش محل مصرف، علائم پستان (از جمله ناراحتی سینه، گرفتگی و درد)، تهوع و/یا استفراغ، سردرد و بی‌حسی احساسی. عوارض جانبی دارویی گزارش شده توسط ≥ 2.5٪ از افراد تحت درمان با سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول در این کارآزمایی ها در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: واکنش های دارویی نامطلوب گزارش شده توسط ≥ 2.5% از افراد تحت درمان با سیستم ترانس درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول در سه مرحله 3 کارآزمایی بالینی کلاس سیستم/ارگان * واکنش جانبی نورلژسترومین و اتینیل استرادیول سیستم ترانس درمال (n = 3322 و 2% اختلالات سینه) دیسمنوره 7.8% خونریزی واژینال و اختلالات قاعدگی † 6.4% اختلالات گوارشی تهوع 16.6% درد شکم † 8.1% استفراغ 5.1% اسهال 4.2% اختلالات سیستم عصبی سردرد 21.0% سرگیجه 3.3% میگرن 2.7% اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز .6% اختلالات در محل مصرف اختلالات روانپزشکی اختلالات خلقی، عاطفه و اضطراب † 6.3% اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آکنه 2.9% خارش 2.5% عفونت و آلودگی ها عفونت مخمری واژن † 3.9% بررسی ها وزن 2.7% افزایش یافته است * MedDRA نسخه 10.0 † نشان دهنده مجموعه ای از اصطلاحات مشابه است. اتساع شکم اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: احتباس مایعات 1، کسالت اختلالات کبدی صفراوی: کوله سیستیت بررسی ها: افزایش فشار خون، اختلالات چربی 1 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: اسپاسم عضلانی اختلالات روانپزشکی: بی خوابی، اختلال میل جنسی افزایش می یابد، سیستم تولید مثل کاهش می یابد، لیبیدو کاهش می یابد. گالاکتوره، ترشحات تناسلی، سندرم پیش از قاعدگی، اسپاسم رحم، ترشحات واژن، خشکی ولوواژینال اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: آمبولی ریه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: کلواسما، تماس درماتیت، اریتم، تحریک پوست 1 مجموعه ای از اصطلاحات مشابه را نشان می دهد. 6.2 تجربه پس از بازاریابی پنج مطالعه که خطر سرطان سینه را بین مصرف کنندگان همیشه (استفاده فعلی یا گذشته) COC ها و هرگز استفاده کنندگان از COC ها مقایسه نکردند، هیچ ارتباطی بین استفاده از COC ها و خطر ابتلا به سرطان پستان را گزارش نکردند (10-10، با برآورد 10-10). 2). سه مطالعه خطر ابتلا به سرطان سینه را بین مصرف کنندگان فعلی یا اخیر COC (کمتر از 6 ماه از آخرین استفاده) و هرگز مصرف کنندگان COC مقایسه کردند (شکل 2). یکی از این مطالعات هیچ ارتباطی بین خطر سرطان سینه و مصرف COC گزارش نکرد. دو مطالعه دیگر افزایش خطر نسبی 1.19 - 1.33 را با استفاده فعلی یا اخیر نشان دادند. هر دوی این مطالعات افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه را با استفاده فعلی طولانی‌تر نشان دادند، با خطرات نسبی از 1.03 با مصرف کمتر از یک سال COC تا تقریباً 1.4 با بیش از 8 تا 10 سال استفاده از COC. شکل 2: خطر ابتلا به سرطان سینه با استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی RR = خطر نسبی. OR = سهمیه شانس. HR = سهمیه خطر. "همیشه COC" زنانی هستند که از COC فعلی یا گذشته استفاده می کنند. "هرگز COC استفاده نشود" خانواده هایی هستند که هرگز از COC استفاده نکرده اند. عوارض جانبی زیر (جدول 4) در طول استفاده پس از تایید نورلژسترومین و سیستم ترانس درمال اتینیل استرادیول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. جدول 4: فهرست حروف الفبای واکنش‌های دارویی نامطلوب شناسایی‌شده در طول تجربه پس از بازاریابی با سیستم ترانس‌درمال نورلژسترومین و اتینیل استرادیول بر اساس کلاس ارگان سیستم* کلاس ارگان واکنش‌های دارویی نامطلوب اختلالات قلبی انفارکتوس میوکارد † اختلالات غدد درون ریز هیپرگلیسمی، اختلالات انسولین اختلالات کولیت اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف واکنش محل مصرف † ادم اختلالات کبدی صفراوی کلسترول خون غیرطبیعی، سنگ کلیه، کلستاز، ضایعات کبدی، زردی کلستاتیک، لیپوپروتئین با چگالی کم افزایش یافته اختلالات سیستم ایمنی، آلرژی، واکنش های غیر طبیعی قند خون کاهش یافت اختلالات متابولیسم و تغذیه افزایش اشتها نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص (شامل. کیست و پولیپ) سرطان سینه †، سرطان دهانه رحم، آدنوم کبدی، نئوپلاسم کبدی اختلالات سیستم عصبی دیسگوزی، میگرن همراه با هاله اختلالات روانپزشکی عصبانیت، اختلال عاطفی، ناامیدی، تحریک پذیری اختلالات سیستم تناسلی و پستان، توده پستان، اختلال قاعدگی دهانه رحم، اختلال قاعدگی دهانه رحم، دیسپروآدن شیردهی سرکوب شده، لیومیوم رحم پوست و اختلالات بافت زیر جلدی آلوپسی، اگزما، اریتم مولتی فرم، اریتم ندوزوم، واکنش حساسیت به نور، خارش عمومی، بثورات پوستی، درماتیت سبورئیک، واکنش پوستی اختلالات عروقی ترومبوز شریانی، ترومبوز عروقی، حوادث عروقی مغزی، همبوز عمقی داخل جمجمه †، فشار خون بالا، بحران فشار خون بالا، آمبولی ریه †، ترومبوز † *MedDRA نسخه 10.0 † مجموعه ای از اصطلاحات مشابه شکل-2 را نشان می دهد

12.1 Mechanism of Action NGMN is the active progestin largely responsible for the progestational activity that occurs in women following application of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system. NGMN is also the primary active metabolite produced following oral administration of NGM, the progestin component of some oral contraceptive products. Combination hormonal contraceptives act by suppression of gonadotropins. Although the primary mechanism of this action is inhibition of ovulation, other alterations include changes in the cervical mucus (which increase the difficulty of sperm entry into the uterus) and the endometrium (which reduce the likelihood of implantation).

12.2 Pharmacodynamics One clinical trial assessed the return of hypothalamic-pituitary-ovarian axis function post-therapy and found that follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), and estradiol mean values, though suppressed during therapy, returned to near baseline values during the 6 weeks post-therapy.

12.3 Pharmacokinetics Absorption The systemic delivery rate of NGMN and EE from norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system is approximately 150 mcg of NGMN and 35 mcg of EE per day based on a comparative analysis with intravenous (IV) data. Following a single application of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system, both NGMN and EE reach a plateau by approximately 48 hours. Pooled data from the 3 clinical studies have demonstrated that steady state is reached within 2 weeks of application. In one of the clinical studies, C ss concentrations across all subjects ranged from 0.305 to 1.53 ng/mL for NGMN and from 23 to 137 pg/mL for EE. Absorption of NGMN and EE following application of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system to the buttock, upper outer arm, abdomen and upper torso (excluding breast) was examined. While absorption from the abdomen was slightly lower than from other sites, absorption from these anatomic sites was considered to be therapeutically equivalent. The mean (%CV) PK parameters C ss and AUC 0-168 for NGMN and EE following a single buttock application of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system are summarized in Table 5. In multiple dose studies, AUC 0-168 for NGMN and EE was found to increase over time (Table 5). In a three-cycle study, these PK parameters reached steady state conditions during Cycle 3 (Figures 3 and 4). Upon removal of the patch, serum levels of EE and NGMN reach very low or non-measurable levels within 3 days. Table 5: Mean (%CV * ) PK Parameters of NGMN and EE Following Three Consecutive Cycles of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System Wear on the Buttock Analyte Parameter Cycle 1 Week 1 Cycle 3 Week 1 Cycle 3 Week 2 Cycle 3 Week 3 NGMN C ss (ng/mL) 0.70 (39.4) 0.70 (41.8) 0.80 (28.7) 0.70 (45.3) AUC 0-168(ng ·h/mL) 107 (44.2) 105 (43.2) 132 (43.4) 120 (43.9) t 1/2 (h) nc nc nc 32.1 (40.3) EE C ss (pg/mL) 46.4 (38.5) 47.6 (36.4) 59.0 (42.5) 49.6 (54.4) AUC 0-168(pg ·h/mL) 6796 (39.3) 7160 (40.4) 10054 (41.8) 8840 (58.6) t 1/2 (h) nc nc nc 21 (43.2) nc = not calculated *%CV is % of Coefficient of variation = 100 (standard deviation/mean) Figure 3: Mean Serum NGMN Concentrations (ng/mL) in Healthy Female Volunteers Following Application of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System on the Buttock for Three Consecutive Cycles (Vertical arrow indicates time of patch removal) Figure 4: Mean Serum EE Concentrations (pg/mL) in Healthy Female Volunteers Following Application of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System on the Buttock for Three Consecutive Cycles (Vertical arrow indicates time of patch removal.) The absorption of NGMN and EE following application of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system was studied under conditions encountered in a health club (sauna, whirlpool and treadmill) and in a cold water bath. The results indicated that for NGMN, there were no significant treatment effects on C ss or AUC when compared to normal wear. For EE, increased exposures were observed due to sauna, whirlpool and treadmill. There was no significant effect of cold water on these parameters. Results from a study of consecutive norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system wear for 7 days and 10 days indicated that serum concentrations of NGMN and EE dropped slightly during the first 6 hours after the patch replacement, and recovered within 12 hours. By Day 10 of patch administration, both NGMN and EE concentrations had decreased by approximately 25% when compared to Day 7 concentrations. Metabolism Since NGMN and EE are delivered transdermally, first-pass metabolism (via the gastrointestinal tract and/or liver) of NGMN and EE that would be expected with oral administration does not occur. Hepatic metabolism of NGMN occurs and metabolites include norgestrel, which is highly bound to SHBG, and various hydroxylated and conjugated metabolites. EE is also metabolized to various hydroxylated products and their glucuronide and sulfate conjugates. Distribution NGMN and norgestrel (a serum metabolite of NGMN) are highly bound (> 97%) to serum proteins. NGMN is bound to albumin and not to SHBG, while norgestrel is bound primarily to SHBG, which limits its biological activity. EE is extensively bound to serum albumin and induces an increase in the serum concentrations of SHBG (see Table 5). Elimination Following removal of patches, the elimination kinetics of NGMN and EE were consistent for all studies with half-life values of approximately 28 hours and 17 hours, respectively. The metabolites of NGMN and EE are eliminated by renal and fecal pathways. Transdermal versus Oral Contraceptives The norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system delivers EE and NGMN over a 7-day period while oral contraceptives (containing NGM 250 mcg / EE 35 mcg) are administered on a daily basis. Figures 5 and 6 present mean PK profiles for EE and NGMN following administration of an oral contraceptive (containing NGM 250 mcg / EE 35 mcg) compared to the 7-day norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system (containing NGMN 4.678 mg / EE 0.53 mg) during Cycle 2 in 32 healthy female volunteers. Figure 5: Mean Serum Concentration-Time Profiles of NGMN Following Once-Daily Administration of an Oral Contraceptive for Two Cycles or Application of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System for Two Cycles to the Buttock in Healthy Female Volunteers. [Oral contraceptive: Cycle 2, Days 15 to 21, Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System: Cycle 2, Week 3] Figure 6: Mean Serum Concentration-Time Profiles of EE Following Once-Daily Administration of an Oral Contraceptive for Two Cycles or Application of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System for Two Cycles to the Buttock in Healthy Female Volunteers. [Oral contraceptive: Cycle 2, Days 15 to 21, Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System: Cycle 2, Week 3] Table 6 provides the mean (%CV) for NGMN and EE pharmacokinetic (PK) parameters. Table 6: Mean (%CV) NGMN and EE Steady State Pharmacokinetic Parameters Following Application of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System and Once-Daily Administration of an Oral Contraceptive (containing NGM 250 mcg / EE 35 mcg) in Healthy Female Volunteers Parameter Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System * ORAL CONTRACEPTIVE † NGMN ‡ C max (ng/mL) 1.12 (33.6) 2.16 (25.2) AUC 0-168 (ng·h/mL) 145 (36.8) 123 (30.2) § C ss (ng/mL) 0.888 (36.6) 0.732 (30.2) ¶ EE C max (pg/mL) 97.4 (31.6) 133 (27.7) AUC 0-168 (pg·h/mL) 12,971 (33.1) 8,281(26.9) § C ss (pg/mL) 80.0 (33.5) 49.3 (26.9) ¶ * Cycle 2, Week 3 † Cycle 2, Day 21 ‡ NGM is rapidly metabolized to NGMN following oral administration § Average weekly exposure, calculated as AUC 24 x 7 ¶ C avg In general, overall exposure for NGMN and EE (AUC and C ss ) was higher in subjects treated with norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system for both Cycle 1 and Cycle 2, compared to that for the oral contraceptive, while C max values were higher in subjects administered the oral contraceptive. Under steady state conditions, AUC 0-168 and C ss for EE were approximately 55% and 60% higher, respectively, for the transdermal patch, and the C max was about 35% higher for the oral contraceptive, respectively. Inter-subject variability (%CV) for the PK parameters following delivery from norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system was higher relative to the variability determined from the oral contraceptive. The mean PK profiles are different between the two products and caution should be exercised when making a direct comparison of these PK parameters. In Table 7, percent change in concentrations (%CV) of markers of systemic estrogenic activity (Sex Hormone Binding Globulin [SHBG] and Corticosteroid Binding Globulin [CBG]) from Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 22 is presented. Percent change in SHBG concentrations was higher for norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system users compared to women taking the oral contraceptive; percent change in CBG concentrations was similar for norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system and oral contraceptive users. Within each group, the absolute values for SHBG were similar for Cycle 1, Day 22 and Cycle 2, Day 22. Table 7: Mean Percent Change (%CV) in SHBG and CBG Concentrations Following Once-Daily Administration of an Oral Contraceptive (containing NGM 250 mcg / EE 35 mcg) for One Cycle and Application of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System for One Cycle in Healthy Female Volunteers Parameter Norelgestrmin and Ethinyl Estradiol Transdermal System ORAL CONTRACEPTIVE (% change from Day 1 to Day 22) (% change from Day 1 to Day 22) SHBG 334 (39.3) 200 (43.2) CBG 153 (40.2) 157 (33.4) Drug Interactions In a PK drug interaction study, oral administration of tetracycline HCl, 500 mg four times daily for 3 days prior to and 7 days during wear of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system did not significantly affect the PK of NGMN or EE. Use in Specific Populations Effects of Age, Body Weight, Body Surface Area and Race The effects of age, body weight, body surface area and race on the PK of NGMN and EE were evaluated in 230 healthy women from nine pharmacokinetic studies of single 7-day applications of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system. For both NGMN and EE, increasing age, body weight and body surface area each were associated with slight decreases in C ss and AUC values. However, only a small fraction (10% to 25%) of the overall variability in the PK of NGMN and EE following application of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system may be associated with any or all of the above demographic parameters. There was no significant effect of race with respect to Caucasians, Hispanics and Blacks. figure3 figure4 figure5 figure6

Absorption The systemic delivery rate of NGMN and EE from norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system is approximately 150 mcg of NGMN and 35 mcg of EE per day based on a comparative analysis with intravenous (IV) data. Following a single application of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system, both NGMN and EE reach a plateau by approximately 48 hours. Pooled data from the 3 clinical studies have demonstrated that steady state is reached within 2 weeks of application. In one of the clinical studies, C ss concentrations across all subjects ranged from 0.305 to 1.53 ng/mL for NGMN and from 23 to 137 pg/mL for EE. Absorption of NGMN and EE following application of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system to the buttock, upper outer arm, abdomen and upper torso (excluding breast) was examined. While absorption from the abdomen was slightly lower than from other sites, absorption from these anatomic sites was considered to be therapeutically equivalent. The mean (%CV) PK parameters C ss and AUC 0-168 for NGMN and EE following a single buttock application of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system are summarized in Table 5. In multiple dose studies, AUC 0-168 for NGMN and EE was found to increase over time (Table 5). In a three-cycle study, these PK parameters reached steady state conditions during Cycle 3 (Figures 3 and 4). Upon removal of the patch, serum levels of EE and NGMN reach very low or non-measurable levels within 3 days. Table 5: Mean (%CV * ) PK Parameters of NGMN and EE Following Three Consecutive Cycles of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System Wear on the Buttock Analyte Parameter Cycle 1 Week 1 Cycle 3 Week 1 Cycle 3 Week 2 Cycle 3 Week 3 NGMN C ss (ng/mL) 0.70 (39.4) 0.70 (41.8) 0.80 (28.7) 0.70 (45.3) AUC 0-168(ng ·h/mL) 107 (44.2) 105 (43.2) 132 (43.4) 120 (43.9) t 1/2 (h) nc nc nc 32.1 (40.3) EE C ss (pg/mL) 46.4 (38.5) 47.6 (36.4) 59.0 (42.5) 49.6 (54.4) AUC 0-168(pg ·h/mL) 6796 (39.3) 7160 (40.4) 10054 (41.8) 8840 (58.6) t 1/2 (h) nc nc nc 21 (43.2) nc = not calculated *%CV is % of Coefficient of variation = 100 (standard deviation/mean) Figure 3: Mean Serum NGMN Concentrations (ng/mL) in Healthy Female Volunteers Following Application of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System on the Buttock for Three Consecutive Cycles (Vertical arrow indicates time of patch removal) Figure 4: Mean Serum EE Concentrations (pg/mL) in Healthy Female Volunteers Following Application of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System on the Buttock for Three Consecutive Cycles (Vertical arrow indicates time of patch removal.) The absorption of NGMN and EE following application of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system was studied under conditions encountered in a health club (sauna, whirlpool and treadmill) and in a cold water bath. The results indicated that for NGMN, there were no significant treatment effects on C ss or AUC when compared to normal wear. For EE, increased exposures were observed due to sauna, whirlpool and treadmill. There was no significant effect of cold water on these parameters. Results from a study of consecutive norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system wear for 7 days and 10 days indicated that serum concentrations of NGMN and EE dropped slightly during the first 6 hours after the patch replacement, and recovered within 12 hours. By Day 10 of patch administration, both NGMN and EE concentrations had decreased by approximately 25% when compared to Day 7 concentrations. Metabolism Since NGMN and EE are delivered transdermally, first-pass metabolism (via the gastrointestinal tract and/or liver) of NGMN and EE that would be expected with oral administration does not occur. Hepatic metabolism of NGMN occurs and metabolites include norgestrel, which is highly bound to SHBG, and various hydroxylated and conjugated metabolites. EE is also metabolized to various hydroxylated products and their glucuronide and sulfate conjugates. Distribution NGMN and norgestrel (a serum metabolite of NGMN) are highly bound (> 97%) to serum proteins. NGMN is bound to albumin and not to SHBG, while norgestrel is bound primarily to SHBG, which limits its biological activity. EE is extensively bound to serum albumin and induces an increase in the serum concentrations of SHBG (see Table 5). Elimination Following removal of patches, the elimination kinetics of NGMN and EE were consistent for all studies with half-life values of approximately 28 hours and 17 hours, respectively. The metabolites of NGMN and EE are eliminated by renal and fecal pathways. Transdermal versus Oral Contraceptives The norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system delivers EE and NGMN over a 7-day period while oral contraceptives (containing NGM 250 mcg / EE 35 mcg) are administered on a daily basis. Figures 5 and 6 present mean PK profiles for EE and NGMN following administration of an oral contraceptive (containing NGM 250 mcg / EE 35 mcg) compared to the 7-day norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system (containing NGMN 4.678 mg / EE 0.53 mg) during Cycle 2 in 32 healthy female volunteers. Figure 5: Mean Serum Concentration-Time Profiles of NGMN Following Once-Daily Administration of an Oral Contraceptive for Two Cycles or Application of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System for Two Cycles to the Buttock in Healthy Female Volunteers. [Oral contraceptive: Cycle 2, Days 15 to 21, Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System: Cycle 2, Week 3] Figure 6: Mean Serum Concentration-Time Profiles of EE Following Once-Daily Administration of an Oral Contraceptive for Two Cycles or Application of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System for Two Cycles to the Buttock in Healthy Female Volunteers. [Oral contraceptive: Cycle 2, Days 15 to 21, Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System: Cycle 2, Week 3] Table 6 provides the mean (%CV) for NGMN and EE pharmacokinetic (PK) parameters. Table 6: Mean (%CV) NGMN and EE Steady State Pharmacokinetic Parameters Following Application of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System and Once-Daily Administration of an Oral Contraceptive (containing NGM 250 mcg / EE 35 mcg) in Healthy Female Volunteers Parameter Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System * ORAL CONTRACEPTIVE † NGMN ‡ C max (ng/mL) 1.12 (33.6) 2.16 (25.2) AUC 0-168 (ng·h/mL) 145 (36.8) 123 (30.2) § C ss (ng/mL) 0.888 (36.6) 0.732 (30.2) ¶ EE C max (pg/mL) 97.4 (31.6) 133 (27.7) AUC 0-168 (pg·h/mL) 12,971 (33.1) 8,281(26.9) § C ss (pg/mL) 80.0 (33.5) 49.3 (26.9) ¶ * Cycle 2, Week 3 † Cycle 2, Day 21 ‡ NGM is rapidly metabolized to NGMN following oral administration § Average weekly exposure, calculated as AUC 24 x 7 ¶ C avg In general, overall exposure for NGMN and EE (AUC and C ss ) was higher in subjects treated with norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system for both Cycle 1 and Cycle 2, compared to that for the oral contraceptive, while C max values were higher in subjects administered the oral contraceptive. Under steady state conditions, AUC 0-168 and C ss for EE were approximately 55% and 60% higher, respectively, for the transdermal patch, and the C max was about 35% higher for the oral contraceptive, respectively. Inter-subject variability (%CV) for the PK parameters following delivery from norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system was higher relative to the variability determined from the oral contraceptive. The mean PK profiles are different between the two products and caution should be exercised when making a direct comparison of these PK parameters. In Table 7, percent change in concentrations (%CV) of markers of systemic estrogenic activity (Sex Hormone Binding Globulin [SHBG] and Corticosteroid Binding Globulin [CBG]) from Cycle 1 Day 1 to Cycle 1 Day 22 is presented. Percent change in SHBG concentrations was higher for norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system users compared to women taking the oral contraceptive; percent change in CBG concentrations was similar for norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system and oral contraceptive users. Within each group, the absolute values for SHBG were similar for Cycle 1, Day 22 and Cycle 2, Day 22. Table 7: Mean Percent Change (%CV) in SHBG and CBG Concentrations Following Once-Daily Administration of an Oral Contraceptive (containing NGM 250 mcg / EE 35 mcg) for One Cycle and Application of Norelgestromin and Ethinyl Estradiol Transdermal System for One Cycle in Healthy Female Volunteers Parameter Norelgestrmin and Ethinyl Estradiol Transdermal System ORAL CONTRACEPTIVE (% change from Day 1 to Day 22) (% change from Day 1 to Day 22) SHBG 334 (39.3) 200 (43.2) CBG 153 (40.2) 157 (33.4) Drug Interactions In a PK drug interaction study, oral administration of tetracycline HCl, 500 mg four times daily for 3 days prior to and 7 days during wear of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system did not significantly affect the PK of NGMN or EE. Use in Specific Populations Effects of Age, Body Weight, Body Surface Area and Race The effects of age, body weight, body surface area and race on the PK of NGMN and EE were evaluated in 230 healthy women from nine pharmacokinetic studies of single 7-day applications of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system. For both NGMN and EE, increasing age, body weight and body surface area each were associated with slight decreases in C ss and AUC values. However, only a small fraction (10% to 25%) of the overall variability in the PK of NGMN and EE following application of norelgestromin and ethinyl estradiol transdermal system may be associated with any or all of the above demographic parameters. There was no significant effect of race with respect to Caucasians, Hispanics and Blacks.