نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و فروس فومارات

هر روز یک کپسول را در یک زمان معین از طریق خوراکی مصرف کنید (2.1) کپسول ها را به ترتیبی که روی بسته تاول زده شده مصرف کنید (2.1) کپسول ها را می توان بدون توجه به وعده های غذایی تجویز کرد (2.1)

2.1 نحوه مصرف کپسول‌های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فروس فومارات برای دستیابی به حداکثر اثربخشی پیشگیری از بارداری، کپسول‌های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فروس فومارات باید دقیقاً طبق دستور مصرف شوند. به بیماران آموزش دهید که هر روز یک کپسول را از طریق دهان مصرف کنند. کپسول ها باید به ترتیبی که روی بسته تاول زده شده مصرف شوند. کپسول ها را نباید نادیده گرفت یا در فواصل زمانی بیش از 24 ساعت مصرف کرد. کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فومارات آهن ممکن است بدون توجه به وعده های غذایی تجویز شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 نحوه شروع کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فروس فومارات به بیمار آموزش دهید که مصرف نورتیندرون استات و کپسول اتینیل استرادیول و کپسول فومارات فروس را در اولین روز قاعدگی خود (روز اول یکشنبه پس از شروع قاعدگی) یا در روز شروع قاعدگی آغاز کند. شروع روز 1 در طول اولین سیکل استفاده از کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فومارات آهن، به بیمار دستور دهید که از روز اول (1) سیکل قاعدگی خود (روز اول قاعدگی روز اول است) روزانه یک کپسول صورتی مصرف کند. او باید روزانه یک کپسول صورتی به مدت 24 روز متوالی و به دنبال آن یک کپسول قهوه ای رنگ در روز در روزهای 25 تا 28 مصرف کند. کپسول‌های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فروس فومارات باید به ترتیبی که روی بسته‌بندی مشخص شده است، هر روز در همان زمان مصرف شوند. اگر بیمار شروع به مصرف کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات در روزی غیر از روز اول سیکل قاعدگی خود کرد، به بیمار دستور دهید که از یک ضد بارداری غیر هورمونی به عنوان پشتیبان در 7 روز اول استفاده کند. احتمال تخمک گذاری و لقاح قبل از شروع دارو باید در نظر گرفته شود. شروع یکشنبه در طول اولین سیکل استفاده از کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات، به بیمار دستور دهید که از اولین یکشنبه پس از شروع دوره قاعدگی، روزانه یک کپسول صورتی مصرف کند. او باید روزانه یک کپسول صورتی به مدت 24 روز متوالی و به دنبال آن یک کپسول قهوه ای رنگ در روز در روزهای 25 تا 28 مصرف کند. کپسول‌های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فروس فومارات باید به ترتیبی که روی بسته‌بندی مشخص شده است، هر روز در همان زمان مصرف شوند. کپسول‌های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فروس فومارات را نباید تا 7 روز اول مصرف متوالی به عنوان یک روش پیشگیری از بارداری موثر دانست. به بیمار آموزش دهید که از یک ضد بارداری غیر هورمونی به عنوان پشتیبان در 7 روز اول استفاده کند. احتمال تخمک گذاری و لقاح قبل از شروع دارو باید در نظر گرفته شود. بیمار باید رژیم های بعدی و 28 روزه بعدی خود را با کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فروس فومارات در همان روز هفته شروع کند که اولین رژیم خود را شروع کرده است و طبق برنامه یکسان باشد. او باید مصرف کپسول های صورتی خود را از روز بعد پس از مصرف آخرین کپسول قهوه ای رنگ شروع کند، صرف نظر از اینکه دوره قاعدگی رخ داده است یا نه. هر زمان که چرخه بعدی کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فومارات فرو دیرتر از روز بعد از تجویز آخرین کپسول مارون شروع شود، بیمار باید از روش دیگری برای پیشگیری از بارداری استفاده کند تا زمانی که یک کپسول صورتی را به مدت 7 روز متوالی مصرف کند. برای زنان پس از زایمان که شیر نمی‌دهند یا بعد از سقط سه ماهه دوم بارداری، کپسول‌های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فروس فومارات را زودتر از 4 هفته پس از زایمان به دلیل افزایش خطر ترومبوآمبولی شروع کنند. اگر بیمار پس از زایمان کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فومارات فروس را شروع کرد و هنوز پریود نشده بود، بارداری احتمالی را ارزیابی کنید و به او دستور دهید تا زمانی که نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول کپسول و فروس کپسول فومارات را به مدت چند روز مصرف نکرده است، از یک روش دیگر پیشگیری از بارداری استفاده کند. کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات ممکن است بلافاصله پس از سقط جنین در سه ماهه اول یا سقط جنین شروع شود. اگر بیمار فوراً کپسول‌های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فروس فومارات را شروع کند، اقدامات ضد بارداری اضافی لازم نیست. تغییر روش هورمونی دیگر برای پیشگیری از بارداری اگر بیمار از روش ترکیبی هورمونی مانند: قرص دیگری استفاده می کند پچ حلقه واژن به او دستور دهید اولین کپسول صورتی را در روزی که قرار است قرص COC بعدی خود را مصرف کند، مصرف کند. او نباید به مصرف قرص از بسته های ضد بارداری قبلی خود ادامه دهد و نباید هیچ روزی را بین بسته ها رد کند. اگر خونریزی قطع مصرف نداشت، قبل از شروع کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات، بارداری را رد کنید. اگر قبلاً از حلقه واژینال یا چسب ترانس درمال استفاده می کرد، باید از روزی که محصول قبلی را از سر گرفته بود، استفاده از کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فروس فومارات را شروع کند. اگر بیمار از روشی که فقط پروژسترون دارد تغییر می‌کند، مانند: قرص فقط پروژسترون، ایمپلنت تزریق داخل رحمی، ممکن است هر روز از قرص فقط پروژستین استفاده کند. به او دستور دهید اولین کپسول صورتی را در روزی که قرص بعدی فقط پروژسترون خود را مصرف می کرد، مصرف کند. او باید 7 روز متوالی از روش غیر هورمونی پیشگیری از بارداری استفاده کند. در صورت تغییر از ایمپلنت یا تزریق، اولین کپسول صورتی را در روزی که قرار است تزریق بعدی او انجام شود یا در روز برداشتن ایمپلنت شروع کنید. در صورت تغییر از IUD، بسته به زمان برداشتن، ممکن است نیاز به پیشگیری از بارداری پشتیبان باشد.

2.3 دوزهای از دست رفته جدول 1. دستورالعمل برای فراموشی کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات اگر یک کپسول صورتی فراموش شد، کپسول فراموش شده را در اسرع وقت مصرف کنید. کپسول بعدی را در زمان معین مصرف کنید. مصرف یک کپسول در روز را تا پایان بسته بندی ادامه دهید. به پیشگیری از بارداری غیر هورمونی اضافی (مانند کاندوم) نیازی نیست. اگر دو کپسول صورتی پشت سر هم در هفته 1 یا هفته 2 بسته کپسول فراموش شد، دو کپسول فراموش شده را در اسرع وقت و دو کپسول بعدی را روز بعد مصرف کنید. مصرف یک کپسول در روز را تا پایان بسته بندی ادامه دهید. تا زمانی که کپسول های هورمونی به مدت 7 روز پس از فقدان کپسول مصرف نشود، از روش های پیشگیری غیر هورمونی اضافی (مانند کاندوم) استفاده کنید. اگر دو کپسول صورتی پشت سر هم در هفته 3 یا هفته 4 بسته کپسول فراموش شد شروع روز اول: بقیه کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و بسته کپسول های فومارات آهن را دور بریزید و یک بسته جدید را در همان روز شروع کنید. شروع یکشنبه: مصرف یک کپسول هر روز تا یکشنبه ادامه دهید. در روز یکشنبه، بقیه بسته را بیرون بیاورید و در همان روز یک بسته جدید از کپسول ها را شروع کنید. تا زمانی که کپسول های هورمونی به مدت 7 روز پس از فقدان کپسول مصرف نشود، از روش های پیشگیری غیر هورمونی اضافی (مانند کاندوم) استفاده کنید. اگر سه یا چند کپسول صورتی پشت سر هم از دست رفت شروع کننده روز اول: بقیه کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فومارات آهن را دور بریزید و یک بسته جدید را در همان روز شروع کنید. شروع کننده یکشنبه: مصرف روزانه یک کپسول را تا یکشنبه ادامه دهید. در روز یکشنبه، بقیه بسته را بیرون بیاورید و در همان روز یک بسته جدید از کپسول ها را شروع کنید. خونریزی ممکن است در طول هفته بعد از مصرف کپسول فراموش شود. تا زمانی که کپسول های هورمونی به مدت 7 روز پس از فقدان کپسول مصرف نشود، از روش های پیشگیری غیر هورمونی اضافی (مانند کاندوم) استفاده کنید. اگر یکی از چهار کپسول مارون فراموش شد، کپسول های فراموش شده را دور بیندازید. مصرف کپسول های باقیمانده را تا پایان بسته بندی ادامه دهید. به پیشگیری از بارداری غیر هورمونی اضافی (مانند کاندوم) نیازی نیست.

2.4 توصیه در مورد اختلالات گوارشی اگر بیمار استفراغ کند یا اسهال داشته باشد (در عرض 3 تا 4 ساعت پس از مصرف کپسول صورتی)، باید دستورالعمل های بخش "در صورت فراموش کردن کپسول چه باید کرد" [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید] را دنبال کند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطرات عروقی: در صورت بروز ترومبوتیک، مصرف نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فومارات فرو را متوقف کنید. حداقل 4 هفته قبل تا 2 هفته پس از جراحی بزرگ، این کار را متوقف کنید. زودتر از 4 هفته پس از زایمان شروع شود، در زنانی که شیر نمی‌دهند ( 5.1 ) بیماری کبدی: در صورت بروز زردی، مصرف آن را قطع کنید (5.2) فشار خون بالا: از تجویز کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات برای زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده یا فشار خون بالا مبتلا به بیماری عروقی ( 5.4 ) اثرات متابولیک کربوهیدرات و لیپید: زنان پیش دیابتی و دیابتی مصرف کننده نورتیندرون استات و کپسول اتیندرون استرائول و کپسول اتیندرئول استرائولز و اتیندرون کپسول اتین سولفوئس استرائولز. یک روش پیشگیری از بارداری جایگزین را برای زنان مبتلا به دیس‌لیپیدمی کنترل‌نشده در نظر بگیرید (5.6) سردرد: تغییرات قابل توجه در سردرد را ارزیابی کنید و کپسول‌های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فومارات آهن را در صورت لزوم قطع کنید (7) خونریزی رحمی (خونریزی یا خونریزی شدید): 5.8)

5.1 اختلالات ترومبوآمبولیک و سایر مشکلات عروقی در صورت وقوع ترومبوتیک شریانی یا ورید عمقی (VTE) مصرف نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فومارات فرو را متوقف کنید. در صورت از دست دادن بی دلیل بینایی، پروپتوز، دوبینی، ادم پاپیلو، یا ضایعات عروقی شبکیه، مصرف نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فومارات فرو را متوقف کنید. فوراً ترومبوز سیاهرگ شبکیه را ارزیابی کنید. در صورت امکان، کپسول‌های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فروس فومارات را حداقل 4 هفته قبل و تا 2 هفته پس از عمل جراحی بزرگ یا سایر جراحی‌های شناخته شده با خطر بالای VTE متوقف کنید. کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات را زودتر از 4 هفته پس از زایمان در زنانی که شیر نمی‌دهند شروع کنید. خطر VTE پس از زایمان پس از هفته سوم پس از زایمان کاهش می یابد، در حالی که خطر تخمک گذاری پس از هفته سوم پس از زایمان افزایش می یابد. استفاده از COC ها خطر VTE را افزایش می دهد. با این حال، بارداری خطر ابتلا به VTE را به همان اندازه یا بیشتر از استفاده از COC افزایش می دهد. خطر VTE در زنانی که از COC استفاده می کنند 3 تا 9 در هر 10000 زن-سال است. خطر VTE در سال اول استفاده از COC بالاترین میزان است. خطر بیماری ترومبوآمبولیک ناشی از داروهای ضد بارداری خوراکی پس از قطع مصرف COC به تدریج از بین می رود. استفاده از COCها همچنین خطر ترومبوزهای شریانی مانند سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را افزایش می دهد، به ویژه در زنانی که سایر عوامل خطر این حوادث را دارند. نشان داده شده است که COCها خطرات نسبی و قابل انتساب حوادث عروق مغزی (سکته های مغزی ترومبوتیک و هموراژیک) را افزایش می دهند، اگرچه، به طور کلی، این خطر در زنان مسن تر (بیش از 35 سال) دارای فشار خون بالا که سیگار می کشند، بیشتر است. COCها همچنین خطر سکته مغزی را در زنان با عوامل خطر زمینه ای افزایش می دهند. در زنانی که عوامل خطر بیماری قلبی عروقی دارند از COCها با احتیاط استفاده کنید.

5.2 بیماری کبدی اختلال در عملکرد کبد در زنان مبتلا به هپاتیت ویروسی حاد یا سیروز کبدی شدید (غیر جبرانی) از کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فومارات آهن استفاده نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اختلالات حاد یا مزمن عملکرد کبد ممکن است نیاز به قطع مصرف COC داشته باشد تا زمانی که نشانگرهای عملکرد کبد به حالت عادی بازگردند و علت COC کنار گذاشته شود. در صورت بروز یرقان مصرف نورتیندرون استات و کپسول اتینیل استرادیول و کپسول فومارات آهن را قطع کنید. تومورهای کبد کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فومارات فرو در زنان مبتلا به تومورهای خوش خیم و بدخیم کبد منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آدنوم کبدی با استفاده از COC همراه است. برآورد خطر قابل انتساب 3.3 مورد در هر 100000 کاربر COC است. پارگی آدنوم کبدی ممکن است از طریق خونریزی داخل شکمی منجر به مرگ شود. مطالعات افزایش خطر ابتلا به سرطان کبد را در مصرف کنندگان طولانی مدت (بیش از 8 سال) COC نشان داده است. با این حال، خطر سرطان کبد در مصرف کنندگان COC کمتر از یک مورد در هر میلیون کاربر است.

5.3 خطر افزایش آنزیم های کبدی با درمان همزمان هپاتیت C در طول کارآزمایی های بالینی با رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C که حاوی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر است، افزایش ALT بیش از 5 برابر حد بالای نرمال (ULN)، از جمله برخی موارد در زنان به طور قابل توجهی بیشتر از ULN2 استفاده می کردند. داروهای حاوی استرادیول، مانند COC. قبل از شروع درمان با رژیم دارویی ترکیبی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، مصرف کپسول های نورتینرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فومارات آهن را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. کپسول‌های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فروس فومارات را می‌توان تقریباً 2 هفته پس از اتمام درمان با رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C مجدداً شروع کرد.

5.4 فشار خون بالا کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فومارات فرو در زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده یا فشار خون بالا همراه با بیماری عروقی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای زنان مبتلا به فشار خون به خوبی کنترل شده، فشار خون را کنترل کنید و در صورت افزایش چشمگیر فشار خون، مصرف نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فروس فومارات را متوقف کنید. افزایش فشار خون در زنانی که COC مصرف می کنند گزارش شده است و این افزایش در زنان مسن با مدت زمان طولانی مصرف بیشتر است. با افزایش غلظت پروژسترون، بروز فشار خون بالا افزایش می یابد.

5.5 مطالعات بیماری کیسه صفرا نشان می دهد که خطر نسبی کمی افزایش یافته برای ابتلا به بیماری کیسه صفرا در بین مصرف کنندگان COC وجود دارد. استفاده از COCها همچنین ممکن است بیماری کیسه صفرا موجود را بدتر کند. سابقه قبلی کلستاز مرتبط با COC افزایش خطر را با استفاده بعدی از COC پیش بینی می کند. زنان با سابقه کلستاز مرتبط با بارداری ممکن است در معرض افزایش خطر کلستاز مرتبط با COC باشند.

5.6 اثرات متابولیک کربوهیدرات و لیپید زنان پیش دیابتی و دیابتی را که از کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فروس فومارات استفاده می کنند به دقت کنترل کنید. COCها ممکن است تحمل گلوکز را به روشی وابسته به دوز کاهش دهند. پیشگیری جایگزین را برای زنان مبتلا به دیس لیپیدمی های کنترل نشده در نظر بگیرید. بخش کوچکی از زنان در حین مصرف COC دچار تغییرات نامطلوب چربی می شوند. زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی، یا سابقه خانوادگی آن، ممکن است در هنگام استفاده از COC در معرض افزایش خطر پانکراتیت باشند.

5.7 سردرد اگر خانمی که از کپسول‌های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فروس فومارات استفاده می‌کند دچار سردردهای جدید شد که مکرر، مداوم یا شدید هستند، علت را ارزیابی کرده و مصرف نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول کپسول‌های فروس و کپسول فروس را نشان می‌دهند. در صورت افزایش دفعات یا شدت میگرن در طول مصرف COC (که ممکن است پیش از یک رویداد عروقی مغزی باشد) مصرف کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فومارات فروس را در نظر بگیرید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.8 بی نظمی های خونریزی و آمنوره خونریزی و لکه بینی نامنظم خونریزی و لکه بینی بدون برنامه ریزی (سرفصل یا درون حلقه ای) گاهی اوقات در بیمارانی که COC مصرف می کنند، به خصوص در طول سه ماه اول استفاده رخ می دهد. اگر خونریزی ادامه پیدا کرد یا بعد از سیکل های منظم قبلی رخ داد، عللی مانند بارداری یا بدخیمی را بررسی کنید. اگر آسیب شناسی و بارداری کنار گذاشته شوند، بی نظمی های خونریزی ممکن است در طول زمان یا با تغییر به COC متفاوت برطرف شوند. بر اساس یادداشت‌های روزانه بیماران از یک کارآزمایی بالینی که ایمنی و اثربخشی یک رژیم 24 روزه نورتیندرون استات 1 میلی‌گرم/اتینیل استرادیول 0.020 میلی‌گرم را ارزیابی می‌کرد، 24 تا 35 درصد زنان خونریزی‌های برنامه‌ریزی نشده را در هر سیکل تجربه کردند. در مجموع 10 نفر از 743 نفر (1.3٪) به دلیل خونریزی یا لکه بینی قطع کردند. آمنوره و الیگومنوره زنانی که باردار نیستند و از کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فروس فومارات استفاده می کنند ممکن است دچار آمنوره شوند. در کارآزمایی بالینی با یک رژیم 24 روزه نورتیندرون استات 1 میلی گرم/اتینیل استرادیول 0.020 میلی گرم قرص، 22 تا 36 درصد از زنانی که از نورتیندرون استات 1 میلی گرم/اتینیل استرادیول 0.020 میلی گرم استفاده می کردند، حداقل یک دوره 6 سیکل آمنوره را تجربه کردند. برخی از زنان ممکن است آمنوره یا الیگومنوره پس از مصرف قرص را تجربه کنند، به خصوص زمانی که چنین وضعیتی از قبل وجود داشته باشد. اگر خونریزی برنامه ریزی شده (ترک) رخ نداد، احتمال بارداری را در نظر بگیرید. اگر بیمار برنامه دوز تجویز شده را رعایت نکرده است (یک یا چند کپسول فعال را فراموش کرده یا مصرف آنها را یک روز دیرتر از زمان لازم شروع کرده است)، احتمال بارداری را در زمان اولین پریود از دست رفته در نظر بگیرید و اقدامات تشخیصی مناسب را انجام دهید. اگر بیمار به رژیم تجویز شده پایبند بوده و دو دوره متوالی را از دست داده است، بارداری را رد کنید.

5.9 استفاده از COC قبل یا در طول بارداری اولیه مطالعات گسترده اپیدمیولوژیک هیچ افزایش خطر نقص مادرزادی را در زنانی که قبل از بارداری از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده کرده اند نشان نداده است. مطالعات همچنین اثر تراتوژنیک را نشان نمی‌دهند، به‌ویژه تا آنجا که به ناهنجاری‌های قلبی و نقص‌های کاهش اندام مربوط می‌شود، زمانی که داروهای ضدبارداری خوراکی به طور سهوی در اوایل بارداری مصرف می‌شوند. در صورت تایید بارداری، مصرف کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات را قطع کنید. تجویز داروهای ضد بارداری خوراکی برای ایجاد خونریزی قطع مصرف نباید به عنوان آزمایشی برای بارداری استفاده شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.10 افسردگی زنان دارای سابقه افسردگی را با دقت مشاهده کنید و در صورت عود مجدد افسردگی به شدت، مصرف نورتیندرون استات و کپسول اتینیل استرادیول و کپسول فومارات فرو را قطع کنید.

5.11 نئوپلاسم‌های بدخیم سرطان سینه کپسول‌های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فومارات فرو در زنانی که در حال حاضر سرطان سینه دارند یا داشته‌اند منع مصرف دارند زیرا سرطان سینه ممکن است از نظر هورمونی حساس باشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مطالعات اپیدمیولوژی ارتباط ثابتی بین استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی (COC) و خطر ابتلا به سرطان پستان پیدا نکرده است. مطالعات ارتباطی بین استفاده (در حال حاضر یا گذشته) COCها و خطر ابتلا به سرطان سینه نشان نمی‌دهند. با این حال، برخی از مطالعات افزایش اندکی در خطر ابتلا به سرطان سینه در میان کاربران فعلی یا اخیر (<6 ماه از آخرین استفاده) و کاربران فعلی با مدت طولانی‌تر مصرف COC گزارش می‌کنند [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید. سرطان دهانه رحم برخی از مطالعات نشان می دهد که COCها با افزایش خطر سرطان دهانه رحم یا نئوپلازی داخل اپیتلیال مرتبط هستند. با این حال، در مورد میزان این که این یافته ها ممکن است به دلیل تفاوت در رفتار جنسی و سایر عوامل باشد، اختلاف نظر وجود دارد.

5.12 اثر بر گلوبولین های اتصال مولفه استروژن COCها ممکن است غلظت سرمی گلوبولین متصل شونده به تیروکسین، گلوبولین اتصال به هورمون جنسی و گلوبولین اتصال به کورتیزول را افزایش دهد. ممکن است نیاز به افزایش دوز جایگزینی هورمون تیروئید یا کورتیزول باشد.

5.13 نظارت زنی که COC مصرف می کند باید سالیانه با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود برای بررسی فشار خون و سایر مراقبت های بهداشتی مشخص شده ملاقات کند.

5.14 آنژیوادم ارثی در زنان مبتلا به آنژیوادم ارثی، استروژن های اگزوژن ممکن است علائم آنژیوادم را القا یا تشدید کنند.

5.15 کلواسما ممکن است گاهی اوقات کلواسما رخ دهد، به ویژه در زنان با سابقه کلواسما حاملگی. زنانی که تمایل به کلواسما دارند باید از قرار گرفتن در معرض نور خورشید یا اشعه ماوراء بنفش در حین مصرف کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فومارات فرو اجتناب کنند.

12.1 مکانیسم عمل CHCها خطر باردار شدن را عمدتاً با سرکوب تخمک گذاری کاهش می دهند.

12.2 فارماکودینامیک هیچ مطالعه فارماکودینامیک خاصی با کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فومارات آهن انجام نشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب در یک مطالعه بالینی تک دوز متقاطع که روی 39 زن سالم قبل از یائسگی غیرسیگاری و در شرایط ناشتا انجام شد، کپسول های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول های فومارات فرو معادل بیواکی والان با نورتیندرون استرادیول 0 mg/0.0 بود. قرص (قرص های رژیم 24 روزه) بر اساس قرار گرفتن در معرض (AUC) و اوج غلظت (C max) نورتیندرون و اتینیل استرادیول. به نظر می رسد نورتیندرون استات پس از تجویز خوراکی به طور کامل و سریع به نورتیندرون استیل می شود، زیرا وضعیت نورتیندرون استات از نورتیندرون خوراکی قابل تشخیص نیست. نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول به سرعت از قرص های نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول جذب می شوند و حداکثر غلظت نورتیندرون و اتینیل استرادیول در پلاسما 1 تا 4 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. هر دو در معرض متابولیسم گذر اول پس از دوز خوراکی هستند که منجر به فراهمی زیستی مطلق تقریباً 64٪ برای نورتیندرون و 43٪ برای اتینیل استرادیول می شود. فارماکوکینتیک نورتیندرون و اتینیل استرادیول پلاسما به دنبال تجویز تک دوز و چند دوز قرص نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول در 17 داوطلب زن سالم در شکل 2 و 3 و جدول 1 ارائه شده است. پس از تجویز چند دوز قرص نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول، میانگین حداکثر غلظت نورتیندرون و اتینیل استرادیول به ترتیب 95% و 27% نسبت به تجویز تک دوز افزایش یافت. میانگین قرار گرفتن در معرض نورتیندرون و اتینیل استرادیول (مقدار AUC) به ترتیب 164% و 51% در مقایسه با تجویز تک دوز قرص نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول افزایش یافت. وضعیت پایدار با توجه به نورتیندرون در روز 17 و وضعیت پایدار با توجه به اتینیل استرادیول در روز 13 به دست آمد. میانگین غلظت SHBG 150٪ از پایه (57.5 نانومول در لیتر) به 144 نانومول در لیتر در حالت پایدار افزایش یافت. شکل 2. میانگین نمایه‌های غلظت نورتیندرون پلاسمایی-زمان پس از تجویز خوراکی قرص‌های نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول با دوز یک‌بار و چندگانه برای داوطلبان زن سالم در شرایط ناشتا (17 نفر) شکل 3. میانگین غلظت اتینیل استرادیول در پلاسما پس از تجویز خوراکی قرص نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول با تک دوز و چند دوز برای داوطلبان زن سالم در شرایط ناشتا (17 نفر) جدول 1. خلاصه ای از فارماکوکینتیک نورتیندرون (NE) و اتینیل استرادیول (EE) پس از تجویز خوراکی قرص نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول با تک دوز و چند دوز به داوطلبان زن سالم در شرایط ناشتا (17 = n) رژیم غذایی CharmacoV پارامتر آنالیت توسط آنالیت CharmacoV% حداکثر (pg/mL) t max (ساعت) AUC (0-24) (pg/mL

• h) C دقیقه (pg/mL) t½ (ساعت) میانگین C (pg/mL) روز 1 (تک دوز) NE 8,420 (31) 1.0 (0.7 تا 4.0) 33,390 (40) ---- EE 64.5 (27) 1.4 تا 4 --0. SHBG -- -- -- 57.5 (37) b -- -- روز 24 (چند دوز) NE 16,400 (26) 1.3 (0.7 تا 4.0) 88,160 (30) 880 (51) 8.4 3,670 (30) EE 16,400 (26 تا 81). 701.3 (28) 11.4 (43) 14.5 29.2 (28) SHBG -- -- -- 144 (24) -- -- C max = حداکثر غلظت پلاسما t max = زمان C max C min = حداقل غلظت پلاسما در حالت پایدار AUC (0-24) = سطح زیر غلظت پلاسما در مقابل منحنی زمان از 0 تا 24 ساعت t ½ = نیمه عمر حذف پایانی مرتبه اول ظاهری C میانگین = میانگین غلظت پلاسما = 2 V4 درصد Coef4 - AUCef4 SHBG = گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (nmol/L) a میانگین هارمونیک (0.693/میانگین ثابت سرعت حذف ظاهری) برای t ½ گزارش شده است، و میانه (محدوده) برای t max گزارش شده است. b غلظت SHBG گزارش شده در اینجا غلظت قبل از دوز است. Food Effect Norethindrone acetate و کپسول اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات ممکن است بدون توجه به وعده های غذایی تجویز شود. تجویز تک دوز کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات همراه با غذا در 38 زن سالم قبل از یائسگی غیرسیگاری، حداکثر غلظت نورتیندرون و اتینیل استرادیول را به ترتیب 38 و 33 درصد کاهش داد. مصرف غذا بر میزان جذب اتینیل استرادیول تأثیری نداشت، اما میزان جذب نورتیندرون را 19 درصد افزایش داد. توزیع حجم توزیع نورتیندرون و اتینیل استرادیول از 2 تا 4 لیتر بر کیلوگرم متغیر است. اتصال هر دو استروئید به پروتئین پلاسما گسترده است (95%). نورتیندرون به آلبومین و SHBG متصل می شود، در حالی که اتینیل استرادیول فقط به آلبومین متصل می شود. اگرچه اتینیل استرادیول به SHBG متصل نمی شود، اما باعث سنتز SHBG می شود. متابولیسم نورتیندرون عمدتاً از طریق احیا و به دنبال آن کونژوگاسیون سولفات و گلوکورونید، تحت تبدیل زیستی گسترده ای قرار می گیرد. اکثر متابولیت های موجود در گردش خون سولفات هستند و گلوکورونیدها بیشتر متابولیت های ادراری را تشکیل می دهند. اتینیل استرادیول نیز به طور گسترده ای متابولیزه می شود، هم از طریق اکسیداسیون و هم از طریق کونژوگاسیون با سولفات و گلوکورونید. سولفات ها مزدوجات اصلی اتینیل استرادیول در گردش هستند و گلوکورونیدها در ادرار غالب هستند. متابولیت اکسیداتیو اولیه 2-هیدروکسی اتینیل استرادیول است که توسط ایزوفرم CYP3A4 سیتوکروم P450 تشکیل می شود. اعتقاد بر این است که بخشی از متابولیسم گذر اول اتینیل استرادیول در مخاط دستگاه گوارش رخ می دهد. اتینیل استرادیول ممکن است تحت گردش خون کبدی قرار گیرد. دفع نورتیندرون و اتینیل استرادیول از طریق ادرار و مدفوع عمدتاً به صورت متابولیت ها دفع می شوند. مقادیر کلیرانس پلاسما برای نورتیندرون و اتینیل استرادیول مشابه است (تقریباً 0.4 L/hr/kg). نیمه عمر حذف حالت پایدار نورتیندرون و اتینیل استرادیول پس از تجویز قرص نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول به ترتیب تقریباً 8 ساعت و 14 ساعت است. تداخلات دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی-دارویی با کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات انجام نشد. شکل 1 شکل 2

جذب در یک مطالعه بالینی تک دوز متقاطع که روی 39 زن سالم و غیرسیگاری قبل از یائسگی در شرایط ناشتا انجام شد، کپسول‌های نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول‌های فومارات فرو معادل زیستی با نورتیندرون استات 1 میلی‌گرم/40 قرص اتینیل استرا (20 mg/40 قرص اتینیل استرادیول) بودند. بر اساس قرار گرفتن در معرض (AUC) و غلظت اوج (Cmax) از نورتیندرون و اتینیل استرادیول. به نظر می رسد نورتیندرون استات پس از تجویز خوراکی به طور کامل و سریع به نورتیندرون استیل می شود، زیرا وضعیت نورتیندرون استات از نورتیندرون خوراکی قابل تشخیص نیست. نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول به سرعت از قرص های نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول جذب می شوند و حداکثر غلظت نورتیندرون و اتینیل استرادیول در پلاسما 1 تا 4 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. هر دو در معرض متابولیسم گذر اول پس از دوز خوراکی هستند که منجر به فراهمی زیستی مطلق تقریباً 64٪ برای نورتیندرون و 43٪ برای اتینیل استرادیول می شود. فارماکوکینتیک نورتیندرون و اتینیل استرادیول پلاسما به دنبال تجویز تک دوز و چند دوز قرص نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول در 17 داوطلب زن سالم در شکل 2 و 3 و جدول 1 ارائه شده است. پس از تجویز چند دوز قرص نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول، میانگین حداکثر غلظت نورتیندرون و اتینیل استرادیول به ترتیب 95% و 27% نسبت به تجویز تک دوز افزایش یافت. میانگین قرار گرفتن در معرض نورتیندرون و اتینیل استرادیول (مقدار AUC) به ترتیب 164% و 51% در مقایسه با تجویز تک دوز قرص نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول افزایش یافت. وضعیت پایدار با توجه به نورتیندرون در روز 17 و وضعیت پایدار با توجه به اتینیل استرادیول در روز 13 به دست آمد. میانگین غلظت SHBG 150٪ از پایه (57.5 نانومول در لیتر) به 144 نانومول در لیتر در حالت پایدار افزایش یافت. شکل 2. میانگین نمایه‌های غلظت نورتیندرون پلاسمایی-زمان پس از تجویز خوراکی قرص‌های نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول با دوز یک‌بار و چندگانه برای داوطلبان زن سالم در شرایط ناشتا (17 نفر) شکل 3. میانگین غلظت اتینیل استرادیول در پلاسما پس از تجویز خوراکی قرص نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول با تک دوز و چند دوز برای داوطلبان زن سالم در شرایط ناشتا (17 نفر) جدول 1. خلاصه ای از فارماکوکینتیک نورتیندرون (NE) و اتینیل استرادیول (EE) پس از تجویز خوراکی قرص نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول با تک دوز و چند دوز به داوطلبان زن سالم در شرایط ناشتا (17 = n) رژیم غذایی CharmacoV پارامتر آنالیت توسط آنالیت CharmacoV% حداکثر (pg/mL) t max (ساعت) AUC (0-24) (pg/mL

• h) C دقیقه (pg/mL) t½ (ساعت) میانگین C (pg/mL) روز 1 (تک دوز) NE 8,420 (31) 1.0 (0.7 تا 4.0) 33,390 (40) ---- EE 64.5 (27) 1.4 تا 4 --0. SHBG -- -- -- 57.5 (37) b -- -- روز 24 (چند دوز) NE 16,400 (26) 1.3 (0.7 تا 4.0) 88,160 (30) 880 (51) 8.4 3,670 (30) EE 16,400 (26 تا 81). 701.3 (28) 11.4 (43) 14.5 29.2 (28) SHBG -- -- -- 144 (24) -- -- C max = حداکثر غلظت پلاسما t max = زمان C max C min = حداقل غلظت پلاسما در حالت پایدار AUC (0-24) = سطح زیر غلظت پلاسما در مقابل منحنی زمان از 0 تا 24 ساعت t ½ = نیمه عمر حذف پایانی مرتبه اول ظاهری C میانگین = میانگین غلظت پلاسما = 2 V4 درصد Coef4 - AUCef4 SHBG = گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (nmol/L) a میانگین هارمونیک (0.693/میانگین ثابت سرعت حذف ظاهری) برای t ½ گزارش شده است، و میانه (محدوده) برای t max گزارش شده است. b غلظت SHBG گزارش شده در اینجا غلظت قبل از دوز است. Food Effect Norethindrone acetate و کپسول اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات ممکن است بدون توجه به وعده های غذایی تجویز شود. تجویز تک دوز کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات همراه با غذا در 38 زن سالم قبل از یائسگی غیرسیگاری، حداکثر غلظت نورتیندرون و اتینیل استرادیول را به ترتیب 38 و 33 درصد کاهش داد. مصرف غذا بر میزان جذب اتینیل استرادیول تأثیری نداشت، اما میزان جذب نورتیندرون را 19 درصد افزایش داد. توزیع حجم توزیع نورتیندرون و اتینیل استرادیول از 2 تا 4 لیتر بر کیلوگرم متغیر است. اتصال هر دو استروئید به پروتئین پلاسما گسترده است (95%). نورتیندرون به آلبومین و SHBG متصل می شود، در حالی که اتینیل استرادیول فقط به آلبومین متصل می شود. اگرچه اتینیل استرادیول به SHBG متصل نمی شود، اما باعث سنتز SHBG می شود. متابولیسم نورتیندرون عمدتاً از طریق احیا و به دنبال آن کونژوگاسیون سولفات و گلوکورونید، تحت تبدیل زیستی گسترده ای قرار می گیرد. اکثر متابولیت های موجود در گردش خون سولفات هستند و گلوکورونیدها بیشتر متابولیت های ادراری را تشکیل می دهند. اتینیل استرادیول نیز به طور گسترده ای متابولیزه می شود، هم از طریق اکسیداسیون و هم از طریق کونژوگاسیون با سولفات و گلوکورونید. سولفات ها مزدوجات اصلی اتینیل استرادیول در گردش هستند و گلوکورونیدها در ادرار غالب هستند. متابولیت اکسیداتیو اولیه 2-هیدروکسی اتینیل استرادیول است که توسط ایزوفرم CYP3A4 سیتوکروم P450 تشکیل می شود. اعتقاد بر این است که بخشی از متابولیسم گذر اول اتینیل استرادیول در مخاط دستگاه گوارش رخ می دهد. اتینیل استرادیول ممکن است تحت گردش خون کبدی قرار گیرد. دفع نورتیندرون و اتینیل استرادیول از طریق ادرار و مدفوع عمدتاً به صورت متابولیت ها دفع می شوند. مقادیر کلیرانس پلاسما برای نورتیندرون و اتینیل استرادیول مشابه است (تقریباً 0.4 L/hr/kg). نیمه عمر حذف حالت پایدار نورتیندرون و اتینیل استرادیول پس از تجویز قرص نورتیندرون استات/اتینیل استرادیول به ترتیب تقریباً 8 ساعت و 14 ساعت است. تداخلات دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی-دارویی با کپسول نورتیندرون استات و اتینیل استرادیول و کپسول فروس فومارات انجام نشد. شکل 1 شکل 2