آلبوترول سولفات و بودزونید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اگر علائم پس از استفاده از AIRSUPRA ادامه یابد، ممکن است نشانگر بی ثباتی آسم باشد و نیاز به ارزیابی مجدد درمان دارد. (5.1)
• در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، فورا AIRSURA را قطع کرده و درمان جایگزین را آغاز کنید. (5.2)
• اثرات قلبی عروقی ممکن است رخ دهد. در بیماران حساس به داروهای سمپاتومیمتیک و بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی با احتیاط مصرف شود. (5.3)
• استفاده بیش از حد ممکن است کشنده باشد. از حداکثر دوز توصیه شده تجاوز نکنید. (5.4)
• ممکن است واکنش های حساسیت بیش از حد رخ دهد. فورا AIRSURA را قطع کنید. (5.5)
• در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، پرکاری تیروئید، دیابت شیرین و کتواسیدوز با احتیاط مصرف شود. (5.6)
• هیپوکالمی ممکن است رخ دهد. (5.7)
• بدتر شدن احتمالی عفونت ها (به عنوان مثال، سل موجود؛ عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی). در بیماران مبتلا به این عفونت ها با احتیاط مصرف شود. دوره جدی تر یا حتی کشنده آبله مرغان یا سرخک می تواند در بیماران مستعد رخ دهد. (5.8)
• کاندیدیاز اوروفارنکس ممکن است رخ دهد. به بیماران توصیه کنید پس از استفاده، در صورت وجود، بدون بلعیدن، دهان را با آب شستشو دهند. بیماران را به صورت دوره ای تحت نظر بگیرید. (5.9)
• هیپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال ممکن است با دوزهای بسیار بالا در افراد مستعد رخ دهد. اگر چنین تغییراتی رخ داد، درمان مناسب را در نظر بگیرید. (5.10)
• بیماران مبتلا به عوامل خطر عمده برای کاهش محتوای معدنی استخوان را تحت نظر بگیرید. (5.11)
• آب سیاه و آب مروارید ممکن است رخ دهد. در بیمارانی که علائم چشمی دارند ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید. (5.12)

5.1 وخامت آسم آسم ممکن است به طور حاد در طی چند ساعت یا به طور مزمن طی چند روز یا بیشتر بدتر شود. اگر بیمار پس از استفاده از AIRSUPRA همچنان علائم را تجربه کند یا به دوزهای بیشتر از AIRSUPRA نیاز داشته باشد، ممکن است نشانگر بی ثباتی آسم باشد و نیاز به ارزیابی بیمار و رژیم درمانی او داشته باشد.

5.2 برونکواسپاسم متناقض AIRSUPRA می تواند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر به دنبال دوز AIRSUPRA برونکواسپاسم متناقض رخ داد، باید فوراً قطع شود و درمان جایگزین انجام شود. باید توجه داشت که برونکواسپاسم متناقض، هنگامی که با فرمولاسیون استنشاقی همراه باشد، اغلب با اولین استفاده از یک قوطی جدید رخ می دهد.

5.3 اثرات قلبی عروقی AIRSUPRA، مانند سایر داروهای حاوی آگونیست های بتا 2 آدرنرژیک، می تواند اثرات بالینی قلبی عروقی قابل توجهی را در برخی بیماران ایجاد کند که با افزایش ضربان نبض، فشار خون، و/یا علائم دیگر اندازه گیری می شود. در صورت بروز چنین اثراتی، ممکن است نیاز به قطع مصرف AIRSUPRA باشد. بعلاوه گزارش شده است که آگونیست های بتا باعث ایجاد تغییرات الکتروکاردیوگرام (ECG) می شوند، مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی قطعه ST. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. بنابراین، AIRSUPRA، مانند تمام آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی و فشار خون با احتیاط مصرف شود.

5.4 از دوز توصیه شده تجاوز نکنید مانند سایر داروهای استنشاقی حاوی عوامل بتا آدرنرژیک، AIRSUPRA نباید بیش از حداکثر دوز روزانه استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]، زیرا ممکن است بیش از حد مصرف شود. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است.

5.5 واکنش‌های حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی، واکنش‌های حساسیت مفرط می‌تواند پس از تجویز آلبوترول سولفات و بودزونید، اجزای AIRSUPRA رخ دهد، همانطور که در موارد آنافیلاکسی، آنژیوادم، برونکواسپاسم، ادم اوروفارنکس، راش و کهیر نشان داده می‌شود. در صورت بروز چنین واکنش هایی، AIRSUPRA را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.6 خطر آمین های سمپاتومیمتیک با برخی شرایط همزیست AIRSUPRA، مانند تمام درمان های حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، پرکاری تیروئید یا دیابت و در بیمارانی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند، باید با احتیاط استفاده شود. گزارش شده است که دوزهای زیاد آلبوترول داخل وریدی باعث تشدید دیابت ملیتوس و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.7 هیپوکالمی داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک ممکن است هیپوکالمی قابل توجهی را در برخی بیماران ایجاد کنند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد.

5.8 سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت بیمارانی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. به عنوان مثال، آبله مرغان و سرخک در بیماران مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها می توانند دوره جدی تری یا حتی کشنده داشته باشند. در بیمارانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه نشده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. اگر بیمار در معرض آبله مرغان قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) نشان داده شود. در صورت قرار گرفتن در معرض سرخک، پیشگیری با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) ممکن است اندیکاسیون داشته باشد (اطلاعات مربوط به تجویز VZIG و IG را ببینید). اگر آبله مرغان ایجاد شود، درمان با عوامل ضد ویروسی ممکن است در نظر گرفته شود. کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن مجاری تنفسی باید با احتیاط مصرف شوند. عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی سیستمیک درمان نشده؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی

5.9 کاندیدیاز اوروفارنکس AIRSUPRA حاوی بودزونید، یک کورتیکواستروئید استنشاقی (ICS) است. عفونت های موضعی دهان و حلق با کاندیدا آلبیکنس در بیماران تحت درمان با عوامل ICS رخ داده است. بیماران را به صورت دوره ای تحت نظر بگیرید. هنگامی که چنین عفونتی ایجاد می شود، باید با درمان ضد قارچی موضعی یا سیستمیک (به عنوان مثال خوراکی) مناسب در حالی که درمان با AIRSUPRA ادامه دارد، درمان شود. در برخی موارد، درمان با AIRSUPRA ممکن است نیاز به قطع شود. به بیمار توصیه کنید پس از تجویز AIRSUPRA، در صورت وجود، دهان خود را با آب شستشو دهد تا به کاهش خطر کاندیدیازیس اوروفارنکس کمک کند.

5.10 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال بودزونید، جزء AIRSUPRA، اغلب به کنترل علائم آسم با سرکوب کمتر عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) نسبت به دوزهای خوراکی معادل درمانی پردنیزون کمک می کند. از آنجایی که بودزونید در گردش خون جذب می شود و می تواند در دوزهای بالاتر به صورت سیستمیک فعال باشد، اثرات مفید AIRSUPRA در به حداقل رساندن اختلال عملکرد HPA تنها زمانی قابل انتظار است که از دوزهای توصیه شده تجاوز نشود. از آنجایی که حساسیت فردی به اثرات تولید کورتیزول وجود دارد، پزشکان باید این اطلاعات را هنگام تجویز AIRSUPRA در نظر بگیرند. به دلیل احتمال جذب سیستمیک ICS، بیماران تحت درمان با AIRSUPRA باید برای هرگونه شواهدی از اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک به دقت تحت نظر قرار گیرند. در مشاهده بیماران پس از عمل یا در طول دوره های استرس برای شواهدی از پاسخ ناکافی آدرنال باید دقت خاصی صورت گیرد. ممکن است اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید مانند هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال (از جمله بحران آدرنال) در تعداد کمی از بیمارانی که به این اثرات حساس هستند ظاهر شود. در صورت بروز چنین اثراتی، در صورت نیاز، درمان مناسب باید آغاز شود.

5.11 کاهش در تراکم معدنی استخوان کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) با تجویز طولانی مدت محصولات حاوی ICS مشاهده شده است. اهمیت بالینی تغییرات کوچک در BMD با توجه به عواقب طولانی مدت مانند شکستگی ناشناخته است. بیمارانی که عوامل خطر اصلی کاهش محتوای مواد معدنی استخوانی دارند، مانند بی حرکتی طولانی مدت، سابقه خانوادگی پوکی استخوان، وضعیت یائسگی، مصرف دخانیات، سن بالا، تغذیه نامناسب یا مصرف مزمن داروهایی که می توانند توده استخوانی را کاهش دهند (مانند داروهای ضد تشنج، کورتیکواستروئیدهای خوراکی) باید تحت نظارت و مراقبت قرار گیرند.

5.12 گلوکوم و آب مروارید گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید به دنبال تجویز طولانی مدت ICS، از جمله بودزونید، جزء AIRSUPRA، گزارش شده است. در بیمارانی که علائم چشمی دارند ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید.

5.13 تداخلات دارویی با مهارکننده های قوی سیتوکروم P450 3A4 هنگام در نظر گرفتن مصرف همزمان AIRSUPRA با کتوکونازول طولانی مدت و سایر مهارکننده های قوی CYP3A4 (مانند ریتوناویر، آتازاناویر، اینارازوویراز، کلاریتروویراز، کلاریتروویراز، کلاریتروویراز، کلاریتروویراز، کلاریتروویراز، کلاریتروویراز، کلاریوآویر، کلاروآزون، کلاریتروویراز، اینتروویراز، کاتوکونازول، آتازاناویر، کلاریتروویراز، کلاریتروئراز، آتازانویر، کلاریتروویراز، 5.13) تداخل دارویی 5.13 باید احتیاط کرد. نلفیناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین) زیرا عوارض جانبی مرتبط با افزایش مواجهه سیستمیک به بودزوناید ممکن است رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.14 اثرات بر رشد در بیماران اطفال کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله بودزوناید، ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شود. ایمنی و اثربخشی AIRSUPRA در بیماران اطفال ثابت نشده است و AIRSUPRA برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• بدتر شدن آسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• برونکواسپاسم متناقض [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اثرات قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• هیپوکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• کاندیدیازیس اوروفارنکس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• هایپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• گلوکوم و آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• تأثیرات روی رشد در بیماران اطفال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥ 1%) سردرد، کاندیدیازیس دهان، سرفه، نارسایی صدا است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AstraZeneca به شماره 1-800-236-9933 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی AIRSURA بر اساس داده‌های 3 کارآزمایی است: ماندالا، دنالی و باتورا [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. تمام داده های ایمنی گزارش شده بر اساس بیمارانی است که AIRSURA 180 میکروگرم / 160 میکروگرم دریافت کرده اند. در حالی که بیماران 12 تا 17 ساله در این کارآزمایی ها گنجانده شدند، AIRSUPRA در این گروه سنی تایید نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در ماندالا، AIRSUPRA 180 mcg/160 mcg در صورت نیاز در بیماران مبتلا به آسم که ICS با دوز متوسط ​​تا بالا یا ICS/LABA با دوز پایین تا بالا، با یا بدون داروی کنترل‌کننده دیگری به عنوان درمان نگهدارنده دریافت می‌کردند، تجویز شد. در مجموع 1015 بیمار 12 تا 84 ساله (میانگین سنی: 51 سال) حداقل یک دوز AIRSUPRA دریافت کردند و به مدت متوسط ​​310 روز در مطالعه شرکت کردند. از این تعداد، 905 بیمار حداقل به مدت 24 هفته و 323 بیمار حداقل به مدت یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین استفاده روزانه 2.6 فعال بود. در اکثر روزهای مطالعه، بیماران از 2 یا کمتر از فعال سازی استفاده کردند. بیش از 8 فعال سازی در کمتر از 2 درصد از روزهای مطالعه استفاده شد. بروز عوارض جانبی رایج در ماندالا در جدول 1 توضیح داده شده است. جدول 1 خلاصه ای از عوارض جانبی با AIRSUPRA گزارش شده در ≥ 1٪ از بیماران (MANDALA) واکنش نامطلوب AIRSUPRA 180 mcg/160 mcg N = 1015 (%) AS MDI 1 180 mcg N = 1015 .39 (%) 4504 Heada کاندیدیازیس 2 13 (1.3) 5 (0.5) سرفه 10 (1.0) 11 (1.1) 1 استنشاقی با دوز اندازه گیری شده آلبوترول = AS MDI 2 کاندیدیاز خوراکی همچنین شامل واکنش هایی است که تحت عنوان ترجیحی گزارش شده اند. کاندیدیاز اوروفارنکس مشخصات ایمنی AIRSUPRA در ماندالا مشابه آنچه در AS MDI مشاهده شد، صرف نظر از دوز پس‌زمینه ICS بود. در DENALI، AIRSUPRA 180 mcg/160 mcg 4 بار در روز به مدت 12 هفته در بیماران مبتلا به آسم که قبلاً با بتا 2 آگونیست‌های کوتاه‌اثر مورد نیاز (SABA) به تنهایی یا با دوز پایین درمان نگهدارنده ICS به همراه SABA مورد نیاز درمان شده بودند، تجویز شد. در مجموع 197 بیمار 13 تا 81 ساله (میانگین سنی: 50 سال) حداقل یک دوز AIRSUPRA دریافت کردند. نمایه عوارض جانبی مشابه ماندالا بود به جز عوارض جانبی زیر برای AIRSUPRA با بروز ≥ 1.0٪ که بیشتر از بروز در ماندالا بود: سردرد (5.1%)، دیسفونی (2.0%)، و کاندیدیاز دهانی/اوروفارنکس (1.5%)، در مقایسه با سردرد (7.1%)، دیسفونی (0%) و کاندیدیاز دهانی/اوروفارنکس (0%) در گروه دارونما. در BATURA، AIRSUPRA 180 میکروگرم/160 میکروگرم در صورت نیاز به مدت 12 تا 52 هفته در بیماران مبتلا به آسم که قبلاً با SABA مورد نیاز به تنهایی درمان شده بودند، یا در صورت نیاز SABA به همراه حفظ پس زمینه ICS با دوز پایین یا آنتاگونیست گیرنده لکوترین (L) تحت درمان قرار گرفتند. به 26 درصد از بیمارانی که ICS یا LTRA پس‌زمینه داشتند، دستور داده شد که این درمان‌ها را در طول دوره مطالعه ادامه دهند. در مجموع 1209 بیمار 12 تا 95 ساله (میانگین سنی: 43 سال) حداقل یک دوز AIRSUPRA دریافت کردند و به مدت متوسط ​​259 روز در مطالعه شرکت کردند. از این تعداد، 1109 بیمار حداقل به مدت 12 هفته و 258 بیمار حداقل به مدت یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین استفاده روزانه 1.5 فعال سازی برای AIRSUPRA و 1.8 فعال سازی برای AS MDI 180 میکروگرم بود. در اکثر روزهای مطالعه، بیماران از 2 یا کمتر از 180 میکروگرم AIRSUPRA یا AS MDI استفاده کردند. بیش از 8 فعال سازی در 2٪ از روزهای مطالعه برای بیماران تحت AIRSUPRA و 4٪ از روزهای مطالعه برای بیماران تحت AS MDI 180 میکروگرم استفاده شد. مشخصات ایمنی AIRSUPRA در BATURA مشابه در MANDALA بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید بودزوناید یا آلبوترول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی عروقی: ایسکمی میوکارد، لرزش، تاکی کاردی، تپش قلب، اکستراسیستول، آریتمی (شامل فیبریلاسیون دهلیزی، تاکی کاردی فوق بطنی)، سنکوپ، فشار خون بالا، اتساع عروق محیطی اختلالات غدد درون ریز: علائم یا علائم کاهش سیستمیک گلوکوکورتیکواستروئید اثر هیپوکرتیکواستروئیدی و کاهش اثر هیپوکرتیکواستروئیدی گلوکوکورتیکواستروئیدی اختلالات چشمی: آب مروارید، گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم اختلالات سیستم ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط فوری و تأخیری (شامل واکنش آنافیلاکتیک، آنژیوادم، برونکواسپاسم، بثورات پوستی، درماتیت تماسی و کهیر) اختلالات عمومی: تب، افزایش وزن، انحراف چشایی، اختلال در تست آنفولانزا: اختلالات گاستریونال سوء هاضمه، اسهال عفونت: سینوزیت، فارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی، نازوفارنژیت، گاستروانتریت، اوتیت میانی، لارنژیت اختلالات متابولیک: هیپوکالمی، اسیدوز متابولیک اختلالات اسکلتی-عضلانی: هیپرتونی، درد عضلانی-اسکلتی، میالژی، استنی، آرترالژی، اختلالات آرترالژیک، سیستم کرامپ روانی، کرامپ عضلانی میگرن، سرگیجه، تحریک سیستم عصبی مرکزی، بی خوابی، بیش فعالی، علائم روانپزشکی (شامل روان پریشی، افسردگی، واکنش های تهاجمی، تحریک پذیری، عصبی بودن، بی قراری، اختلالات رفتاری و اضطراب) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: رینیت، احتقان بینی، تحریک گلو، ادم اوروفارنکس، التهاب دستگاه تنفسی فوقانی، خشکی یا تحریک اوروفارنکس اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: کبودی پوست، اکیموز

نارسایی کبدی: قرار گرفتن در معرض سیستمیک بودزوناید ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی افزایش یابد. بیماران مبتلا به بیماری کبدی را تحت نظر بگیرید. (8.6)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس با بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای آسم قرار گرفته اند را بررسی می کند. برای اطلاعات بیشتر، با مطالعات بارداری MotherToBaby که توسط سازمان متخصصان اطلاعات تراتولوژی انجام شده است به شماره 1-877-311-8972 تماس بگیرید یا به http://mothertobaby.org/pregnancy-studies/ مراجعه کنید. خلاصه خطر داده های موجود از سری موارد منتشر شده، مطالعات اپیدمیولوژیک و بررسی های مربوط به استفاده از بودزوناید در زنان باردار، خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. داده‌های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک و گزارش‌های موردی پس از بازاریابی در مورد پیامدهای حاملگی به دنبال استفاده از آلبوترول استنشاقی به طور مداوم خطر نقص مادرزادی یا سقط جنین را نشان نمی‌دهد. مطالعات اپیدمیولوژیک موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی از جمله گروه‌های مقایسه‌کننده متناقض، تعاریف پیامدها و ارزیابی تأثیر بیماری است. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با آسم در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولید مثل حیوانی با AIRSUPRA انجام نشده است، با این حال، مطالعات حیوانی با اجزای جداگانه آن، آلبوترول و بودزونید در دسترس است. تجویز آلبوترول به موش ها و خرگوش ها در طول دوره اندامزایی شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب (شکاف کام در موش، استخوان سازی تاخیری در خرگوش) در کمتر از حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDID) نشان داد (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، بودزونید، که از راه زیر جلدی تجویز شد، باعث ناهنجاری‌های ساختاری، جنین‌کشی و کاهش وزن جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها کمتر از MRHDID در بزرگسالان شد، اما این اثرات در موش‌هایی که دوزهای استنشاقی تقریباً 2.5 برابر داده‌های MRHDID در بزرگسالان دریافت کردند، مشاهده نشد. تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض ناهنجاری های ساختاری ناشی از قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید هستند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر چندین پیامد نامطلوب پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن حاملگی در نوزاد وجود دارد. زنان باردار مبتلا به آسم باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل مطلوب آسم حفظ شود. زایمان یا زایمان به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از AIRSUPRA در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطر است. AIRSUPRA برای مدیریت زایمان زودرس تایید نشده است. عوارض جانبی جدی، از جمله ادم ریوی، در طول یا بعد از درمان زایمان زودرس با آگونیست های بتا 2، از جمله آلبوترول، گزارش شده است. داده‌های حیوانی آلبوترول در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار، سولفات آلبوترول به‌صورت زیر جلدی در 5 جنین از 111 جنین (4.5%) با قرار گرفتن در معرض کمتر از MRHDID در بزرگسالان (بر اساس میلی‌گرم بر مترمربع با دوز مادری 0.21 درصد در 9/0 گرم) شکاف کام ایجاد کرد. تقریباً 9 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mg/m 2 در دوز 2.5 mg/kg مادر). شکاف کام همچنین در 22 مورد از 72 جنین (30.5٪) از جنین های ماده که تحت درمان زیر جلدی با ایزوپروترنول، یکی دیگر از آگونیست های بتا 2 قرار گرفتند، رخ داد. در مطالعه‌ای بر روی خرگوش‌های باردار، آلبوترول سولفات خوراکی در 7 جنین از 19 جنین (37 درصد) تقریباً 750 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mg/m 2 با دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم مادر) ایجاد کرانیوشیزیس کرد. در مطالعه‌ای روی خرگوش‌های باردار، فرمول آلبوترول/HFA-134a که از طریق استنشاق تجویز می‌شد، باعث بزرگ شدن قسمت جلویی فونتانل‌های جنین در حدود یک سوم MRHDID بر اساس mg/m2 شد. مطالعه‌ای که در آن موش‌های باردار با سولفات آلبوترول نشاندار شده رادیویی مصرف شد، نشان داد که مواد مرتبط با دارو از گردش خون مادر به جنین منتقل می‌شود. بودزونید در یک مطالعه باروری و تولید مثل، موش‌های صحرایی نر به‌مدت 9 هفته و ماده‌ها به‌مدت 2 هفته قبل از جفت‌گیری و در طول دوره جفت‌گیری به صورت زیر جلدی با بودزوناید تجویز شدند. ماده ها تا زمان از شیر گرفتن فرزندانشان دوز می شدند. بودزونید باعث کاهش زنده ماندن و زنده ماندن نوزادان در هنگام تولد و در طول شیردهی، همراه با کاهش افزایش وزن بدن مادر، در دوزهای 0.2 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای زیر جلدی 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) شد. چنین اثراتی در دوز 0.05 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 5 mcg/kg/day) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی مصرف شد، بودزونید باعث از دست دادن جنین، کاهش وزن جنین و ناهنجاری‌های اسکلتی در دوزهای 0.5 برابر MRHDID در بزرگسالان شد (بر اساس mcg/m 2 با دوز mg/mg/mg/mc دوز زیر جلدی مادر). در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره ارگانوژنز از روزهای 6 تا 15 حاملگی مصرف شد، بودزونید اثرات نامطلوب مشابهی روی جنین در دوزهای تقریباً 5 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m 2 در دوز زیر جلدی مادر 500 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) ایجاد کرد. در مطالعه دیگری بر رشد جنین و جنین در موش‌های باردار، هیچ ناهنجاری ساختاری یا اثرات جنین‌کشی در دوزهای تقریباً 2.5 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 250 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان، موش‌ها از روز 15 بارداری تا روز 21 پس از زایمان دوز مصرف کردند. بودزونید هیچ تأثیری بر زایمان نداشت اما بر رشد و نمو فرزندان تأثیر داشت. بقای فرزندان کاهش یافت و فرزندان زنده‌مانده میانگین وزن بدن در بدو تولد و در دوران شیردهی را با دوزهای 0.2 برابر MRHDID در بزرگسالان و بالاتر (بر اساس mcg/m2 در دوزهای زیر جلدی 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) کاهش دادند. این یافته ها در حضور سمیت مادری رخ داده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات AIRSUPRA بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آلبوترول در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، سطح پلاسمایی آلبوترول پس از دوزهای درمانی استنشاقی در انسان کم است و اگر در شیر مادر وجود داشته باشد، احتمالاً به همان نسبت پایین است. بودزونید، مانند سایر کورتیکواستروئیدهای استنشاقی، در شیر انسان وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به AIRSUPRA و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از AIRSUPRA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌های یک مطالعه منتشر شده گزارش می‌دهد که بودزونید به دنبال استنشاق بودزونید توسط مادر در شیر انسان وجود دارد، که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.3٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما تقریباً 0.5 بود. بودزوناید در پلاسما شناسایی نشد و هیچ عارضه جانبی در شیرخوارانی که با شیر مادر تغذیه می‌کردند، به دنبال استفاده مادر از بودزونید استنشاقی مشاهده نشد. برای AIRSUPRA، دوز بودزونید موجود برای نوزاد در شیر مادر، به عنوان درصدی از دوز مادر، انتظار می رود که مشابه باشد. سطوح بودزونید در نمونه های پلاسمایی به دست آمده از پنج نوزاد در حدود 90 دقیقه پس از شیردهی (و حدود 140 دقیقه پس از تجویز دارو به مادر) کمتر از سطح قابل اندازه گیری بود (<0.02 نانومول در لیتر در چهار نوزاد و <0.04 نانومول در لیتر در یک نوزاد).

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی AIRSURA در بیماران اطفال ثابت نشده است. تعداد محدودی از بیماران کودکان در کارآزمایی‌های اثربخشی MANDALA (4 تا 17 سال) و BATURA (12 تا 17 سال) برای ارزیابی AIRSUPRA برای کاهش خطر تشدید شدید آسم ثبت‌نام کردند. نقطه پایانی اثربخشی اولیه زمان تا اولین تشدید آسم شدید بود. ماندالا بیماران مبتلا به آسم را که ICS با دوز متوسط ​​تا بالا یا ICS/LABA با دوز پایین تا بالا، با یا بدون داروی کنترل‌کننده دیگری به عنوان درمان نگهدارنده دریافت می‌کردند، ثبت نام کرد. در ماندالا، 9 بیمار با حوادث تشدید شدید در 34 بیمار 12 تا 17 ساله تحت درمان با AIRSUPRA 180 میکروگرم / 160 میکروگرم و 7 بیمار با حوادث تشدید شدید در 34 بیمار تحت درمان با آلبوترول (AS MDI) وجود داشت [HR 1.44 (0.87, 0.54)]. 11 بیمار با حوادث تشدید شدید در 41 بیمار 4 تا 11 ساله تحت درمان با آلبوترول/بودزونید (AS-BD MDI) 180 میکروگرم/80 میکروگرم و 10 بیمار در 42 بیمار 4 تا 11 ساله تحت درمان با AS MDI [HR: 1.06] (0.5). BATURA بیماران مبتلا به آسم را ثبت نام کرد که قبلاً با SABA مورد نیاز به تنهایی یا در صورت نیاز SABA به علاوه نگهداری پس زمینه ICS با دوز پایین یا LTRA تحت درمان قرار گرفته بودند. در کارآزمایی BATURA، 1 بیمار در 29 بیمار تحت درمان با AIRSUPRA 180 میکروگرم / 160 میکروگرم و 1 بیمار با حوادث تشدید شدید در 39 بیمار تحت درمان با AS MDI، یک رویداد تشدید شدید داشت. این داده ها برای تعیین ایمنی یا اثربخشی AIRSUPRA یا AS-BD 180 mcg/80 mcg در بیماران کودکان 4 تا 17 ساله کافی نیستند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. مطالعات بالینی کنترل شده نشان داده است که عوامل ICS، از جمله بودزونید، یکی از اجزای AIRSUPRA، ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال شوند. اثرات درمان طولانی مدت بیماران کودکان مبتلا به ICS بر قد نهایی بزرگسالان مشخص نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان 921 بیمار 65 ساله و بالاتر در مطالعات بالینی برای آسم بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از مجموع بیماران تحت درمان با AIRSUPRA در این مطالعات، 311 نفر (13%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 52 (2%) 75 سال و بالاتر بودند. به طور کلی، هیچ تفاوتی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. مانند سایر محصولات حاوی آگونیست های بتا 2، هنگام استفاده از AIRSUPRA در بیماران سالمندی که بیماری قلبی عروقی همزمان دارند که ممکن است تحت تأثیر نامطلوب این دسته از داروها قرار گیرد، باید احتیاط خاصی کرد. همه آگونیست‌های بتا-آدرنرژیک، از جمله آلبوترول، به طور قابل‌توجهی از طریق کلیه دفع می‌شوند و خطر واکنش‌های سمی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران سالمند احتمال کاهش عملکرد کلیه وجود دارد، هنگام مصرف باید مراقب بود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 نارسایی کبدی مطالعات رسمی فارماکوکینتیک با استفاده از AIRSUPRA در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. با این حال، از آنجایی که بودزوناید عمدتاً توسط متابولیسم کبدی پاک می شود، اختلال در عملکرد کبد ممکن است منجر به تجمع بودزوناید در پلاسما شود. بنابراین بیماران مبتلا به بیماری کبدی باید به دقت تحت نظر باشند.

8.7 نارسایی کلیوی مطالعات رسمی فارماکوکینتیک با استفاده از AIRSUPRA در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای آسم قرار گرفته اند را بررسی می کند. برای اطلاعات بیشتر، با مطالعات بارداری MotherToBaby که توسط سازمان متخصصان اطلاعات تراتولوژی انجام شده است به شماره 1-877-311-8972 تماس بگیرید یا به http://mothertobaby.org/pregnancy-studies/ مراجعه کنید. خلاصه خطر داده های موجود از سری موارد منتشر شده، مطالعات اپیدمیولوژیک و بررسی های مربوط به استفاده از بودزوناید در زنان باردار، خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. داده‌های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک و گزارش‌های موردی پس از بازاریابی در مورد پیامدهای حاملگی به دنبال استفاده از آلبوترول استنشاقی به طور مداوم خطر نقص مادرزادی یا سقط جنین را نشان نمی‌دهد. مطالعات اپیدمیولوژیک موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی از جمله گروه‌های مقایسه‌کننده متناقض، تعاریف پیامدها و ارزیابی تأثیر بیماری است. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با آسم در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولید مثل حیوانی با AIRSUPRA انجام نشده است، با این حال، مطالعات حیوانی با اجزای جداگانه آن، آلبوترول و بودزونید در دسترس است. تجویز آلبوترول به موش ها و خرگوش ها در طول دوره اندامزایی شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب (شکاف کام در موش، استخوان سازی تاخیری در خرگوش) در کمتر از حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDID) نشان داد (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، بودزونید، که از راه زیر جلدی تجویز شد، باعث ناهنجاری‌های ساختاری، جنین‌کشی و کاهش وزن جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها کمتر از MRHDID در بزرگسالان شد، اما این اثرات در موش‌هایی که دوزهای استنشاقی تقریباً 2.5 برابر داده‌های MRHDID در بزرگسالان دریافت کردند، مشاهده نشد. تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض ناهنجاری های ساختاری ناشی از قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید هستند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر چندین پیامد نامطلوب پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن حاملگی در نوزاد وجود دارد. زنان باردار مبتلا به آسم باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل مطلوب آسم حفظ شود. زایمان یا زایمان به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از AIRSUPRA در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطر است. AIRSUPRA برای مدیریت زایمان زودرس تایید نشده است. عوارض جانبی جدی، از جمله ادم ریوی، در طول یا بعد از درمان زایمان زودرس با آگونیست های بتا 2، از جمله آلبوترول، گزارش شده است. داده‌های حیوانی آلبوترول در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار، سولفات آلبوترول به‌صورت زیر جلدی در 5 جنین از 111 جنین (4.5%) با قرار گرفتن در معرض کمتر از MRHDID در بزرگسالان (بر اساس میلی‌گرم بر مترمربع با دوز مادری 0.21 درصد در 9/0 گرم) شکاف کام ایجاد کرد. تقریباً 9 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mg/m 2 در دوز مادر 2.5 mg/kg). شکاف کام همچنین در 22 مورد از 72 جنین (30.5٪) از جنین های ماده که تحت درمان زیر جلدی با ایزوپروترنول، یکی دیگر از آگونیست های بتا 2 قرار گرفتند، رخ داد. در مطالعه‌ای بر روی خرگوش‌های باردار، آلبوترول سولفات خوراکی در 7 جنین از 19 جنین (37 درصد) تقریباً 750 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mg/m 2 با دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم مادر) ایجاد کرانیوشیزیس کرد. در مطالعه‌ای روی خرگوش‌های باردار، فرمول آلبوترول/HFA-134a که از طریق استنشاق تجویز می‌شد، باعث بزرگ شدن قسمت جلویی فونتانل‌های جنین در حدود یک سوم MRHDID بر اساس mg/m2 شد. مطالعه‌ای که در آن موش‌های باردار با سولفات آلبوترول نشاندار شده رادیویی مصرف شد، نشان داد که مواد مرتبط با دارو از گردش خون مادر به جنین منتقل می‌شود. بودزونید در یک مطالعه باروری و تولید مثل، موش‌های صحرایی نر به‌مدت 9 هفته و ماده‌ها به‌مدت 2 هفته قبل از جفت‌گیری و در طول دوره جفت‌گیری به صورت زیر جلدی با بودزوناید تجویز شدند. ماده ها تا زمان از شیر گرفتن فرزندانشان دوز می شدند. بودزونید باعث کاهش زنده ماندن و زنده ماندن نوزادان در هنگام تولد و در طول شیردهی، همراه با کاهش افزایش وزن بدن مادر، در دوزهای 0.2 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای زیر جلدی 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) شد. چنین اثراتی در دوز 0.05 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 5 mcg/kg/day) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی مصرف شد، بودزونید باعث از دست دادن جنین، کاهش وزن جنین و ناهنجاری‌های اسکلتی در دوزهای 0.5 برابر MRHDID در بزرگسالان شد (بر اساس mcg/m 2 با دوز mg/mg/mg/mc دوز زیر جلدی مادر). در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره ارگانوژنز از روزهای 6 تا 15 حاملگی مصرف شد، بودزونید اثرات نامطلوب مشابهی روی جنین در دوزهای تقریباً 5 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m 2 در دوز زیر جلدی مادر 500 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) ایجاد کرد. در مطالعه دیگری بر رشد جنین و جنین در موش‌های باردار، هیچ ناهنجاری ساختاری یا اثرات جنین‌کشی در دوزهای تقریباً 2.5 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 250 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان، موش‌ها از روز 15 بارداری تا روز 21 پس از زایمان دوز مصرف کردند. بودزونید هیچ تأثیری بر زایمان نداشت اما بر رشد و نمو فرزندان تأثیر داشت. بقای فرزندان کاهش یافت و فرزندان زنده‌مانده میانگین وزن بدن در بدو تولد و در دوران شیردهی را با دوزهای 0.2 برابر MRHDID در بزرگسالان و بالاتر (بر اساس mcg/m2 در دوزهای زیر جلدی 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) کاهش دادند. این یافته ها در حضور سمیت مادری رخ داده است.

12.1 مکانیسم عمل AIRSUPRA حاوی آلبوترول و بودزونید است. بنابراین، مکانیسم های عمل شرح داده شده در زیر برای اجزای جداگانه در AIRSURA اعمال می شود. این داروها دو دسته از داروها (یک آگونیست انتخابی بتا 2 آدرنرژیک کوتاه اثر و یک کورتیکواستروئید مصنوعی) هستند که اثرات متفاوتی بر شاخص های بالینی، فیزیولوژیکی و التهابی آسم دارند. آلبوترول مطالعات آزمایشگاهی و مطالعات فارماکولوژیک in vivo نشان داده‌اند که آلبوترول در مقایسه با ایزوپروترنول اثر ترجیحی بر گیرنده‌های بتا-آدرنرژیک دارد. اگرچه گیرنده های بتا 2 آدرنرژیک غالب گیرنده های آدرنرژیک در ماهیچه صاف برونش و گیرنده های بتا 1 آدرنرژیک گیرنده های غالب در قلب هستند، گیرنده های بتا 2 آدرنرژیک نیز در قلب انسان وجود دارند که 10 تا 50 درصد از کل گیرنده های بتا آدرنرژیک را تشکیل می دهند. عملکرد دقیق این گیرنده ها ثابت نشده است، اما وجود آنها این احتمال را افزایش می دهد که حتی بتا 2 آگونیست های انتخابی ممکن است اثرات قلبی داشته باشند. فعال شدن گیرنده های بتا 2-آدرنرژیک در ماهیچه صاف راه هوایی منجر به فعال شدن آدنیل سیکلاز و افزایش غلظت درون سلولی آدنوزین مونوفسفات حلقوی 3'،5'- (AMP حلقوی) می شود. این افزایش AMP حلقوی منجر به فعال شدن پروتئین کیناز A می شود که فسفوریلاسیون میوزین را مهار می کند و غلظت کلسیم یونی داخل سلولی را کاهش می دهد و در نتیجه باعث آرامش می شود. آلبوترول ماهیچه های صاف همه راه های هوایی، از نای گرفته تا برونشیول های انتهایی را شل می کند. آلبوترول به عنوان یک آنتاگونیست عملکردی برای شل کردن راه هوایی صرف نظر از اسپاسموژن درگیر عمل می کند، بنابراین در برابر تمام چالش های منقبض کننده برونش محافظت می کند. افزایش غلظت AMP حلقوی نیز با مهار آزادسازی واسطه ها از ماست سل ها در راه هوایی همراه است. در اکثر آزمایش‌های بالینی کنترل‌شده نشان داده شده است که آلبوترول در مقایسه با ایزوپروترنول در دوزهای مشابه، تأثیر بیشتری بر دستگاه تنفسی، به شکل آرام‌سازی عضلات صاف برونش، دارد و در عین حال اثرات قلبی عروقی کمتری دارد. مطالعات بالینی کنترل‌شده و سایر تجربیات بالینی نشان داده‌اند که آلبوترول استنشاقی، مانند سایر داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک، می‌تواند اثر قلبی عروقی قابل‌توجهی در برخی از بیماران ایجاد کند، همانطور که با ضربان نبض، فشار خون، علائم و/یا تغییرات الکتروکاردیوگرافی اندازه‌گیری می‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید بودزوناید بودزوناید یک کورتیکواستروئید ضد التهابی است که فعالیت گلوکوکورتیکوئیدی قوی و فعالیت مینرالوکورتیکوئید ضعیفی را نشان می دهد. در مدل‌های آزمایشگاهی و حیوانی استاندارد، بودزونید میل ترکیبی تقریباً 200 برابری برای گیرنده گلوکوکورتیکوئید و قدرت ضد التهابی موضعی 1000 برابر بالاتر از کورتیزول دارد (آزمایش ادم گوش روغن کروتون موش). به عنوان معیاری برای فعالیت سیستمیک، بودزونید 40 برابر قوی‌تر از کورتیزول در هنگام تجویز زیر جلدی و 25 برابر قوی‌تر در هنگام تجویز خوراکی در روش انحلال تیموس موش صحرایی است. اهمیت بالینی این ناشناخته است. در مطالعات میل ترکیبی گیرنده گلوکوکورتیکوئید، فرم 22R دو برابر اپیمر 22S فعال بود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که دو شکل بودزونید به یکدیگر تبدیل نمی شوند. مکانیسم دقیق اعمال کورتیکواستروئید بر التهاب در آسم شناخته شده نیست. التهاب جزء مهمی در پاتوژنز آسم است. کورتیکواستروئیدها طیف وسیعی از فعالیت های بازدارنده در برابر انواع سلول های متعدد (مانند ماست سل ها، ائوزینوفیل ها، نوتروفیل ها، ماکروفاژها و لنفوسیت ها) و واسطه ها (مانند هیستامین، ایکوزانوئیدها، لکوترین ها، و سیتوکین های غیروابسته التهابی) در آلرژی های آلرژیک دارند. این اثرات ضد التهابی کورتیکواستروئیدها ممکن است به اثر بخشی آنها در آسم کمک کند. مطالعات بر روی بیماران مبتلا به آسم نسبت مطلوبی را بین فعالیت ضد التهابی موضعی و اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک ژنومی و غیر ژنومی در طیف وسیعی از دوزهای بودزونید استنشاقی نشان داده است. این امر با ترکیبی از یک اثر ضد التهابی موضعی نسبتاً بالا، تخریب گسترده کبدی داروی جذب شده خوراکی (85-95٪) و قدرت کم متابولیت های تشکیل شده توضیح داده می شود (به زیر مراجعه کنید).

12.2 فارماکودینامیک آلبوترول در اکثر آزمایشات بالینی کنترل شده نشان داده شده است که آلبوترول در مقایسه با ایزوپروترنول در دوزهای مشابه تأثیر بیشتری بر دستگاه تنفسی به شکل شل شدن عضلات صاف برونش دارد و در عین حال اثرات قلبی عروقی کمتری ایجاد می کند. مطالعات بالینی کنترل‌شده و سایر تجربیات بالینی نشان داده‌اند که آلبوترول استنشاقی، مانند سایر داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک، می‌تواند اثر قلبی عروقی قابل‌توجهی در برخی از بیماران ایجاد کند، همانطور که با ضربان نبض، فشار خون، علائم و/یا تغییرات الکتروکاردیوگرافی اندازه‌گیری می‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید بودزونید اثرات درمانی دوزهای معمولی بودزوناید استنشاقی خوراکی عمدتاً با اثر مستقیم موضعی آن بر دستگاه تنفسی توضیح داده می شود. نشان داده شده است که بودزونید استنشاقی واکنش‌پذیری راه هوایی را در مدل‌های چالشی مختلف از جمله هیستامین، متاکولین، متابی سولفیت سدیم و آدنوزین مونوفسفات در بیماران مبتلا به راه‌های هوایی بیش واکنشی کاهش می‌دهد. ارتباط بالینی این مدل ها قطعی نیست. اثرات محور HPA AIRSUPRA، مانند سایر محصولات کورتیکواستروئیدی استنشاقی، ممکن است بر محور HPA تأثیر بگذارد، به ویژه در افراد مستعد، در کودکان کوچکتر و در بیمارانی که دوزهای بالا برای دوره های طولانی دریافت می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. اثرات AIRSUPRA بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) در کارآزمایی های بالینی اختصاصی مورد مطالعه قرار نگرفت. اثرات AIRSUPRA استنشاقی 180 میکروگرم در 160 میکروگرم و AS-BD MDI 180 میکروگرم در 80 میکروگرم به صورت 2 استنشاق 90 میکروگرم در 80 میکروگرم یا 90 میکروگرم در 40 میکروگرم در صورت نیاز در پاسخ به علائم در بیماران صبح روز اول با سرم 2 و 4 کورتی سول مورد مطالعه قرار گرفت. 84 سال در ماندالا. کورتیزول سرم صبح در ابتدا، هفته 24، پایان مطالعه، یا زمان قطع جمع آوری شد. تغییرات غلظت کورتیزول صبحگاهی در طول زمان در گروه‌های درمان با میانگین تغییرات از خط پایه تا بازدید هفته 24 از 1.52- نانومول در لیتر، +5.43 نانومول در لیتر و 15.42 + نانومول در لیتر در AIRSUPRA 180 mcg/160 mcg DIAS, AS-10BD متفاوت بود. گروه های درمانی MDI 180 میکروگرم به ترتیب.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک AIRSUPRA و اجزای منفرد آن در 3 مطالعه در افراد 18 سال و بالاتر (2 مطالعه در افراد سالم و 1 مطالعه در بیماران مبتلا به آسم) مورد ارزیابی قرار گرفت. فارماکوکینتیک آلبوترول و بودزونید از AIRSUPRA با فارماکوکینتیک آلبوترول و بودزونید زمانی که به صورت تک دوز از اجزای منفرد در مطالعات افراد سالم تجویز می شود، قابل مقایسه است. فارماکوکینتیک ارائه شده در زیر عمدتاً از مطالعات انجام شده بر روی AIRSUPRA و بر روی اجزای منفرد آن، آلبوترول (AS MDI) و بودزوناید (BD MDI) است که از طریق استنشاق نیز تجویز می شوند. جذب آلبوترول افراد سالم: پس از تجویز استنشاقی AIRSUPRA 180 میکروگرم / 160 میکروگرم (به صورت 2 استنشاق 90 میکروگرم / 80 میکروگرم)، میانگین t max آلبوترول 1.00 ساعت بود (مقادیر فردی از 0.08 تا 6.05 ساعت متغیر بود). میانگین هندسی C max 472.2 pg/mL بود (مقادیر فردی بین 38.4 تا 971 pg/mL بود). بیماران آسم: به دنبال افزایش دوزهای تجمعی (مجموع دوز 1440 میکروگرم) آلبوترول (AS MDI) و مقایسه کننده آئروسل استنشاقی آلبوترول فعال در بیماران مبتلا به آسم، میانگین غلظت آلبوترول پلاسما (در 15 دقیقه پس از دوز) از سطوح قبل از دوز (44.2 و 51.27 pg/mL8 و 51.4 pg/mL8) افزایش یافت. 5241.7 pg/ml به ترتیب با AS MDI و مقایسه کننده. نتایج حاصل از این مطالعه نشان می‌دهد که مجموع مواجهه سیستمیک آلبوترول برای AS MDI 21% (برای AUC) و 27% (برای Cmax) کمتر از مقایسه‌کننده بود. افراد سالم بودزوناید: پس از تجویز استنشاقی در افراد سالم AIRSUPRA 180 میکروگرم در 160 میکروگرم (که به صورت 2 استنشاق 90 میکروگرم در 80 میکروگرم تجویز شد)، میانگین t max بودزوناید 0.33 ساعت بود (مقادیر فردی بین 0.08 تا 4.00 ساعت متغیر بود). میانگین هندسی C max 272.8 pg/mL بود (مقادیر فردی بین 51.7 تا 819 pg/mL بود). مواجهه سیستمیک با بودزوناید با AIRSUPRA از بودزونید استنشاقی از طریق مقایسه کننده استنشاقی پودر خشک در افراد سالم بیشتر نبود. توزیع آلبوترول افراد سالم: پس از تجویز استنشاقی AIRSUPRA 180 میکروگرم در 160 میکروگرم (که به صورت 2 استنشاق 90 میکروگرم در 80 میکروگرم تجویز شد)، میانگین حجم ظاهری توزیع (Vz/F) آلبوترول 565.7 لیتر بود. افراد سالم بودزونید: پس از تجویز استنشاقی AIRSUPRA 180 میکروگرم در 160 میکروگرم (که به صورت 2 استنشاق 90 میکروگرم در 80 میکروگرم تجویز شد)، میانگین حجم ظاهری توزیع (Vz/F) بودزونید تجویز شده در AIRSUPRA 109-109% بود. پروتئین های پلاسما اتصال پروتئین در محدوده غلظت 1 تا 100 نانومول در لیتر ثابت بود. بودزونید اتصال کمی به گلوبولین اتصال کورتیکواستروئیدی نشان داد یا اصلاً هیچ اتصالی نداشت. بودزونید به سرعت با گلبول های قرمز خون به روشی مستقل از غلظت با نسبت خون به پلاسما حدود 0.8 متعادل شد. دفع پس از تجویز تک دوز استنشاقی با AIRSUPRA در افراد سالم، میانگین نیمه عمر نهایی آلبوترول 7.1 ساعت (مقادیر فردی از 4.62 تا 10.0 ساعت متغیر بود) و میانگین نیمه عمر نهایی بودزوناید 4.1 ساعت بین 2/4 ساعت تا 6 ساعت تخمین زده شد. متابولیسم آلبوترول اطلاعات موجود در مقالات منتشر شده نشان می دهد که آنزیم اولیه مسئول متابولیسم آلبوترول در انسان SULTIA3 (سولفوترانسفراز) است. بودزونید مطالعات آزمایشگاهی با هموژن های کبد انسان نشان داده است که بودزونید به سرعت و به طور گسترده متابولیزه می شود. دو متابولیت اصلی که از طریق تبدیل زیستی کاتالیزور سیتوکروم P450 (CYP) ایزوآنزیم 3A4 (CYP3A4) جدا شده و به‌عنوان 16α-هیدروکسی پردنیزولون و 6β-هیدروکسی بودزونید شناسایی شده‌اند. فعالیت کورتیکواستروئیدی هر یک از این دو متابولیت کمتر از 1٪ از فعالیت ترکیب اصلی است. هیچ تفاوت کیفی بین الگوهای متابولیک in vitro و in vivo شناسایی نشده است. غیرفعال سازی متابولیک ناچیز در آماده سازی ریه و سرم انسان مشاهده شد. دفع آلبوترول راه اصلی دفع آلبوترول از طریق دفع کلیوی ترکیب اصلی یا متابولیت اولیه است. بودزونید بودزونید در ادرار و مدفوع به شکل متابولیت ها دفع می شود. تقریباً 60 درصد از دوز نشاندار شده داخل وریدی در ادرار بازیابی شد. بودزونید تغییر نیافته در ادرار مشاهده نشد. جمعیت های خاص مطالعات خاصی برای بررسی اثرات سن، جنس، جنسیت/قومیت، یا وزن بدن بر فارماکوکینتیک AIRSUPRA انجام نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده خاص از AIRSUPRA در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی وجود ندارد. تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک آلبوترول در 5 بیمار با کلیرانس کراتینین 7 تا 53 میلی‌لیتر در دقیقه بررسی شد و نتایج با نتایج داوطلبان سالم مقایسه شد. بیماری کلیوی تأثیری بر نیمه عمر نداشت، اما کاهش 67 درصدی در کلیرانس آلبوترول وجود داشت. هنگام تجویز دوزهای بالای AIRSUPRA در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید احتیاط کرد. کاهش عملکرد کبد ممکن است بر حذف کورتیکواستروئیدها تأثیر بگذارد. فارماکوکینتیک بودزوناید تحت تأثیر عملکرد کبد به خطر افتاده بود، همانطور که در دسترس بودن سیستمیک دوبرابر پس از مصرف خوراکی مشهود است. با این حال، فارماکوکینتیک داخل وریدی بودزوناید در بیماران سیروز و در افراد سالم مشابه بود. مطالعات تداخل دارویی مهارکننده های آنزیم سیتوکروم P450 کتوکونازول: کتوکونازول به عنوان یک مهارکننده قوی سیتوکروم P450 (CYP) ایزوآنزیم 3A4 (CYP3A4)، آنزیم متابولیک اصلی کورتیکواستروئیدها، سطوح پلاسمایی بودزونید خوراکی مصرف شده را افزایش داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]، داروها. سایمتیدین: در دوزهای توصیه شده، سایمتیدین، یک مهارکننده غیر اختصاصی آنزیم های CYP، اثر خفیف اما از نظر بالینی ناچیز بر فارماکوکینتیک بودزونید خوراکی داشت.

فارماکوکینتیک AIRSUPRA و اجزای منفرد آن در 3 مطالعه در افراد 18 سال و بالاتر (2 مطالعه در افراد سالم و 1 مطالعه در بیماران مبتلا به آسم) مورد ارزیابی قرار گرفت. فارماکوکینتیک آلبوترول و بودزونید از AIRSUPRA با فارماکوکینتیک آلبوترول و بودزونید زمانی که به صورت تک دوز از اجزای منفرد در مطالعات افراد سالم تجویز می شود، قابل مقایسه است. فارماکوکینتیک ارائه شده در زیر عمدتاً از مطالعات انجام شده بر روی AIRSUPRA و بر روی اجزای منفرد آن، آلبوترول (AS MDI) و بودزوناید (BD MDI) است که از طریق استنشاق نیز تجویز می شوند. جذب آلبوترول افراد سالم: پس از تجویز استنشاقی AIRSUPRA 180 میکروگرم / 160 میکروگرم (به صورت 2 استنشاق 90 میکروگرم / 80 میکروگرم)، میانگین t max آلبوترول 1.00 ساعت بود (مقادیر فردی از 0.08 تا 6.05 ساعت متغیر بود). میانگین هندسی C max 472.2 pg/mL بود (مقادیر فردی بین 38.4 تا 971 pg/mL بود). بیماران آسم: به دنبال افزایش دوزهای تجمعی (مجموع دوز 1440 میکروگرم) آلبوترول (AS MDI) و مقایسه کننده آئروسل استنشاقی آلبوترول فعال در بیماران مبتلا به آسم، میانگین غلظت آلبوترول پلاسما (در 15 دقیقه پس از دوز) از سطوح قبل از دوز (44.2 و 51.27 pg/mL8 و 51.4 pg/mL8) افزایش یافت. 5241.7 pg/ml به ترتیب با AS MDI و مقایسه کننده. نتایج حاصل از این مطالعه نشان می‌دهد که مجموع مواجهه سیستمیک آلبوترول برای AS MDI 21% (برای AUC) و 27% (برای Cmax) کمتر از مقایسه‌کننده بود. افراد سالم بودزوناید: پس از تجویز استنشاقی در افراد سالم AIRSUPRA 180 میکروگرم در 160 میکروگرم (که به صورت 2 استنشاق 90 میکروگرم در 80 میکروگرم تجویز شد)، میانگین t max بودزوناید 0.33 ساعت بود (مقادیر فردی بین 0.08 تا 4.00 ساعت متغیر بود). میانگین هندسی C max 272.8 pg/mL بود (مقادیر فردی بین 51.7 تا 819 pg/mL بود). مواجهه سیستمیک با بودزوناید با AIRSUPRA از بودزونید استنشاقی از طریق مقایسه کننده استنشاقی پودر خشک در افراد سالم بیشتر نبود. توزیع آلبوترول افراد سالم: پس از تجویز استنشاقی AIRSUPRA 180 میکروگرم در 160 میکروگرم (که به صورت 2 استنشاق 90 میکروگرم در 80 میکروگرم تجویز شد)، میانگین حجم ظاهری توزیع (Vz/F) آلبوترول 565.7 لیتر بود. افراد سالم بودزونید: پس از تجویز استنشاقی AIRSUPRA 180 میکروگرم در 160 میکروگرم (که به صورت 2 استنشاق 90 میکروگرم در 80 میکروگرم تجویز شد)، میانگین حجم ظاهری توزیع (Vz/F) بودزونید تجویز شده در AIRSUPRA 109-109% بود. پروتئین های پلاسما اتصال پروتئین در محدوده غلظت 1 تا 100 نانومول در لیتر ثابت بود. بودزونید اتصال کمی به گلوبولین اتصال کورتیکواستروئیدی نشان داد یا اصلاً هیچ اتصالی نداشت. بودزونید به سرعت با گلبول های قرمز خون به روشی مستقل از غلظت با نسبت خون به پلاسما حدود 0.8 متعادل شد. دفع پس از تجویز تک دوز استنشاقی با AIRSUPRA در افراد سالم، میانگین نیمه عمر نهایی آلبوترول 7.1 ساعت (مقادیر فردی از 4.62 تا 10.0 ساعت متغیر بود) و میانگین نیمه عمر نهایی بودزوناید 4.1 ساعت بین 2/4 ساعت تا 6 ساعت تخمین زده شد. متابولیسم آلبوترول اطلاعات موجود در مقالات منتشر شده نشان می دهد که آنزیم اولیه مسئول متابولیسم آلبوترول در انسان SULTIA3 (سولفوترانسفراز) است. بودزونید مطالعات آزمایشگاهی با هموژن های کبد انسان نشان داده است که بودزونید به سرعت و به طور گسترده متابولیزه می شود. دو متابولیت اصلی که از طریق تبدیل زیستی کاتالیزور سیتوکروم P450 (CYP) ایزوآنزیم 3A4 (CYP3A4) جدا شده و به‌عنوان 16α-هیدروکسی پردنیزولون و 6β-هیدروکسی بودزونید شناسایی شده‌اند. فعالیت کورتیکواستروئیدی هر یک از این دو متابولیت کمتر از 1٪ از فعالیت ترکیب اصلی است. هیچ تفاوت کیفی بین الگوهای متابولیک in vitro و in vivo شناسایی نشده است. غیرفعال سازی متابولیک ناچیز در آماده سازی ریه و سرم انسان مشاهده شد. دفع آلبوترول راه اصلی دفع آلبوترول از طریق دفع کلیوی ترکیب اصلی یا متابولیت اولیه است. بودزونید بودزونید در ادرار و مدفوع به شکل متابولیت ها دفع می شود. تقریباً 60 درصد از دوز نشاندار شده داخل وریدی در ادرار بازیابی شد. بودزونید تغییر نیافته در ادرار مشاهده نشد. جمعیت های خاص مطالعات خاصی برای بررسی اثرات سن، جنس، جنسیت/قومیت، یا وزن بدن بر فارماکوکینتیک AIRSUPRA انجام نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده خاص از AIRSUPRA در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی وجود ندارد. تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک آلبوترول در 5 بیمار با کلیرانس کراتینین 7 تا 53 میلی‌لیتر در دقیقه بررسی شد و نتایج با نتایج داوطلبان سالم مقایسه شد. بیماری کلیوی تأثیری بر نیمه عمر نداشت، اما کاهش 67 درصدی در کلیرانس آلبوترول وجود داشت. هنگام تجویز دوزهای بالای AIRSUPRA در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید احتیاط کرد. کاهش عملکرد کبد ممکن است بر حذف کورتیکواستروئیدها تأثیر بگذارد. فارماکوکینتیک بودزوناید تحت تأثیر عملکرد کبد به خطر افتاده بود، همانطور که در دسترس بودن سیستمیک دوبرابر پس از مصرف خوراکی مشهود است. با این حال، فارماکوکینتیک داخل وریدی بودزوناید در بیماران سیروز و در افراد سالم مشابه بود. مطالعات تداخل دارویی مهارکننده های آنزیم سیتوکروم P450 کتوکونازول: کتوکونازول به عنوان یک مهارکننده قوی سیتوکروم P450 (CYP) ایزوآنزیم 3A4 (CYP3A4)، آنزیم متابولیک اصلی کورتیکواستروئیدها، سطوح پلاسمایی بودزونید خوراکی مصرف شده را افزایش داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]، داروها. سایمتیدین: در دوزهای توصیه شده، سایمتیدین، یک مهارکننده غیر اختصاصی آنزیم های CYP، اثر خفیف اما از نظر بالینی ناچیز بر فارماکوکینتیک بودزونید خوراکی داشت.