نورتیندرون و اتینیل استرادیول و فروس فومارات

قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) و قرص فروس فومارات (جویدنی) برای زنان دارای پتانسیل باروری برای جلوگیری از بارداری نشان داده شده است.

• قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) و قرص فومارات آهن (جویدنی) یک COC پروژسترون/استروژن هستند که برای زنان دارای پتانسیل باروری برای جلوگیری از بارداری نشان داده شده است. (1)

قرص های نورتیندرون و اتینیل استرادیول، USP (جویدنی) و قرص فومارات آهن (جویدنی) در کارتن های 3 تایی در بسته های بلیستر موجود می باشند. هر بسته بلیستر حاوی 28 قرص به ترتیب زیر است:

• 21 قرص صاف (فعال) زرد، گرد و بدون روکش با علامت "226" در یک طرف قرص و ساده در طرف دیگر و هر کدام حاوی 0.4 میلی گرم نورتیندرون و 0.035 میلی گرم اتینیل استرادیول.
• 7 قرص گرد قهوه ای (دارونما غیر هورمونی) با علامت "291" در یک طرف قرص و ساده در طرف دیگر و هر کدام حاوی 75 میلی گرم فروس فومارات. قرص فومارات آهن هیچ هدف درمانی ندارد. قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول، USP (جویدنی) و فروس فومارات (جویدنی) از 28 قرص به ترتیب زیر تشکیل شده است ( 3 ):
• 21 قرص زرد (فعال) که هر کدام حاوی 0.4 میلی گرم نورتیندرون و 0.035 میلی گرم اتینیل استرادیول است.
• 7 قرص قهوه ای رنگ (دارونما غیر هورمونی)، هر کدام حاوی 75 میلی گرم فروس فومارات. قرص فومارات آهن هیچ هدف درمانی ندارد.

قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) و قرص فروس فومارات (جویدنی) در زنانی که به شرایط زیر مبتلا هستند یا مبتلا هستند منع مصرف دارد:

• خطر بالای بیماری های ترومبوتیک شریانی یا وریدی. به عنوان مثال می توان به زنانی اشاره کرد که به این موارد معروف هستند:
• اگر بالای 35 سال سن دارید سیگار بکشید [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]
• در حال حاضر یا در گذشته ترومبوز ورید عمقی یا آمبولی ریه داشته باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• هیپرانعقادی های ارثی یا اکتسابی داشته باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بیماری عروق مغزی دارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• مبتلا به بیماری عروق کرونر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بیماری های دریچه ای ترومبوژنیک یا ریتم ترومبوژنیک قلب (به عنوان مثال، اندوکاردیت باکتریایی تحت حاد همراه با بیماری دریچه ای، یا فیبریلاسیون دهلیزی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• فشار خون کنترل نشده دارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• مبتلا به دیابت با بیماری عروقی هستید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سردردهایی با علائم عصبی کانونی داشته باشید یا سردردهای میگرنی همراه با اورا داشته باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• زنان بالای 35 سال با هر گونه سردرد میگرنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• تومورهای کبدی، خوش خیم یا بدخیم، یا بیماری کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• خونریزی غیر طبیعی رحم تشخیص داده نشده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• بارداری، زیرا دلیلی برای استفاده از COCها در دوران بارداری وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]
• تشخیص فعلی یا سابقه سرطان سینه، که ممکن است به هورمون حساس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• حساسیت به هر یک از اجزاء.
• استفاده از ترکیبات دارویی هپاتیت C حاوی ombitasvir/paritaprevir/ritonavir، با یا بدون داسابوویر، به دلیل پتانسیل افزایش ALT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• خطر بالای بیماری های ترومبوتیک شریانی یا وریدی (4)
• تومورهای کبدی یا بیماری کبد (4)
• خونریزی غیر طبیعی رحم تشخیص داده نشده (4)
• بارداری (4)
• تشخیص فعلی یا سابقه سرطان پستان که ممکن است به هورمون حساس باشد (4)
• مصرف همزمان با ترکیبات دارویی هپاتیت C حاوی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر (4)

برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با داروهای ضد بارداری هورمونی یا پتانسیل تغییرات آنزیمی، با برچسب داروهایی که همزمان استفاده می شوند، مشورت کنید.

• داروها یا فرآورده‌های گیاهی که آنزیم‌های خاصی از جمله CYP3A4 را القا می‌کنند، ممکن است اثربخشی COCs را کاهش دهند یا خونریزی اولیه را افزایش دهند. به بیماران توصیه کنید که از یک روش پشتیبان یا روش جایگزین پیشگیری از بارداری در هنگام استفاده از القا کننده های آنزیمی همراه با COC استفاده کنند (7.1).

7.1 اثرات سایر داروها بر داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی موادی که باعث کاهش غلظت پلاسمایی COCها و کاهش بالقوه اثربخشی COCها می شوند. COC یا افزایش خونریزی پیشروی. برخی از داروها یا محصولات گیاهی که ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهند عبارتند از فنی توئین، باربیتورات ها، کاربامازپین، بوزنتان، فلبامات، گریزئوفولوین، اکسکاربازپین، ریفامپیسین، توپیرامات، ریفابوتین، روفینامید، آپریپیتانت و محصولات حاوی سنت جان. تداخلات بین داروهای ضد بارداری هورمونی و سایر داروها ممکن است منجر به خونریزی و/یا شکست پیشگیری از بارداری شود. به زنان توصیه کنید که از یک روش جایگزین پیشگیری از بارداری یا یک روش پشتیبان در هنگام استفاده از القا کننده های آنزیمی همراه با COC استفاده کنند و برای اطمینان از قابلیت اطمینان پیشگیری از بارداری، به مدت 28 روز پس از قطع القا کننده آنزیم، به پیشگیری از بارداری پشتیبان ادامه دهند. کولسولام: نشان داده شده است که کولسولام، یک جداکننده اسید صفراوی، که همراه با یک COC تجویز می شود، AUC EE را به میزان قابل توجهی کاهش می دهد. تداخل دارویی بین داروی ضد بارداری و کولسولام زمانی که دو فرآورده دارویی با فاصله 4 ساعت از هم تجویز شدند کاهش یافت. موادی که غلظت پلاسمایی COCها را افزایش می دهند تجویز همزمان آتورواستاتین یا روزوواستاتین و برخی COCهای حاوی EE باعث افزایش AUC برای EE تقریباً 20 تا 25 درصد می شود. اسید اسکوربیک و استامینوفن ممکن است غلظت EE پلاسما را افزایش دهند، احتمالاً با مهار کونژوگه. مهارکننده های CYP3A4 مانند ایتراکونازول، فلوکونازول، آب گریپ فروت یا کتوکونازول ممکن است غلظت هورمون های پلاسما را افزایش دهند. مهارکننده‌های پروتئاز ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)/ویروس هپاتیت C (HCV) و مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی تغییرات قابل‌توجهی (افزایش یا کاهش) در غلظت پلاسمایی استروژن و/یا پروژسترون در مواردی از تجویز همزمان با ویروس HIV، مهارکننده‌های پروتئاز ویروسی ویریتونا، مشاهده شده است. داروناویر/ریتوناویر، (فوس) آمپرناویر/ریتوناویر، لوپیناویر/ریتوناویر و تیپراناویر/ریتوناویر] یا افزایش [به عنوان مثال، ایندیناویر و آتازاناویر/ریتوناویر])/ مهارکننده های پروتئاز HCV (کاهش [به عنوان مثال، نویراپین] یا افزایش [به عنوان مثال، اتراویرین]).

7.2 اثرات داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی بر سایر داروها COCهای حاوی EE ممکن است متابولیسم سایر ترکیبات (مانند سیکلوسپورین، پردنیزولون، تئوفیلین، تیزانیدین و وریکونازول) را مهار کرده و غلظت پلاسمایی آنها را افزایش دهند. نشان داده شده است که COCها غلظت پلاسمایی استامینوفن، اسید کلوفیبریک، مورفین، اسید سالیسیلیک، تمازپام و لاموتریژین را کاهش می دهند. کاهش قابل توجهی در غلظت پلاسمایی لاموتریژین نشان داده شده است که احتمالاً به دلیل القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین است. این ممکن است کنترل تشنج را کاهش دهد. بنابراین، تنظیم دوز لاموتریژین ممکن است ضروری باشد. زنانی که تحت درمان جایگزینی هورمون تیروئید هستند ممکن است نیاز به افزایش دوز هورمون تیروئید داشته باشند زیرا غلظت سرمی گلوبولین متصل شونده به تیروئید با استفاده از COCها افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.3 مصرف همزمان با درمان ترکیبی HCV - افزایش آنزیم های کبدی از تجویز همزمان قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (قابل جویدن) و فروس فومارات (جویدنی) با ترکیبات دارویی HCV حاوی اومبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر بدون پتانسیل داویرز، AL، AL و یا AL هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] .

7.4 تداخل با تست های آزمایشگاهی استفاده از استروئیدهای ضد بارداری ممکن است بر نتایج برخی از آزمایشات آزمایشگاهی مانند فاکتورهای انعقادی، لیپیدها، تحمل گلوکز و پروتئین های اتصال اثر بگذارد.

واکنش‌های جانبی جدی زیر با استفاده از COC در جای دیگری در برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است:

• رویدادهای جدی قلبی عروقی و سکته مغزی [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]
• حوادث عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بیماری کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] عوارض جانبی زیر معمولاً توسط مصرف کنندگان COC گزارش می شود. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه توسط جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد:
• خونریزی نامنظم رحم
• حالت تهوع
• حساسیت سینه
• سردرد شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از: خونریزی نامنظم رحم، حالت تهوع، حساسیت سینه ها و سردرد. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.2 تجربه پس از بازاریابی پنج مطالعه که خطر ابتلا به سرطان سینه را بین مصرف کنندگان همیشه (استفاده فعلی یا گذشته) COCها و افرادی که هرگز از COCها استفاده نکرده بودند، مقایسه کردند، هیچ ارتباطی بین استفاده از COCها و خطر ابتلا به سرطان پستان را گزارش نکردند، با برآوردهای اثر از 0.90 تا 1.12 (شکل 1). سه مطالعه خطر ابتلا به سرطان سینه را بین مصرف کنندگان فعلی یا اخیر COC (کمتر از 6 ماه از آخرین استفاده) و هرگز مصرف کنندگان COC مقایسه کردند (شکل 1). یکی از این مطالعات هیچ ارتباطی بین خطر سرطان سینه و مصرف COC گزارش نکرد. دو مطالعه دیگر افزایش خطر نسبی 1.19 - 1.33 را با استفاده فعلی یا اخیر نشان دادند. هر دوی این مطالعات افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه را با استفاده فعلی طولانی‌تر نشان دادند، با خطرات نسبی از 1.03 با مصرف کمتر از یک سال COC تا تقریباً 1.4 با بیش از 8 تا 10 سال استفاده از COC. شکل 1. خطر سرطان سینه با استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی RR = خطر نسبی. OR = نسبت شانس. HR = نسبت خطر. "همیشه COC" زنانی هستند که از COC فعلی یا گذشته استفاده می کنند. "هرگز COC استفاده نشود" زنانی هستند که هرگز از COC استفاده نکرده اند. شکل 1. خطر ابتلا به سرطان سینه با استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی

هیچ گزارشی از عوارض جدی ناشی از مصرف بیش از حد داروهای ضد بارداری خوراکی، از جمله مصرف توسط کودکان، گزارش نشده است. مصرف بیش از حد ممکن است باعث خونریزی قطع مصرف در زنان و حالت تهوع شود.

• مادران شیرده: استفاده از روش های دیگر پیشگیری از بارداری را توصیه کنند. قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) و قرص فروس فومارات (جویدنی) می تواند تولید شیر را کاهش دهد. (8.3)

8.1 بارداری در زنانی که به طور ناخواسته در اوایل بارداری از COC استفاده می کنند، خطر ناهنجاری های مادرزادی کم یا بدون افزایش وجود دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها خطر افزایش نقایص مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری‌های قلبی و نقص‌های کاهش اندام) را به دنبال قرار گرفتن در معرض دوز پایین COCها قبل از بارداری یا در اوایل بارداری نشان نداده‌اند. از COCها برای القای خونریزی قطع مصرف به عنوان آزمایش بارداری استفاده نکنید. از COCها در دوران بارداری برای درمان سقط جنین تهدید شده یا معمولی استفاده نکنید.

8.3 مادران شیرده به مادر شیرده توصیه کنید تا زمانی که کودک خود را از شیر گرفته است، در صورت امکان از سایر اشکال پیشگیری از بارداری استفاده کند. COC ها می توانند تولید شیر را در مادران شیرده کاهش دهند. هنگامی که شیردهی به خوبی تثبیت شده باشد، این احتمال کمتر است. با این حال، ممکن است در هر زمان در برخی از زنان رخ دهد. مقادیر کمی از استروئیدهای ضد بارداری خوراکی و/یا متابولیت ها در شیر مادر وجود دارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی قرص های نورتیندرون و اتینیل استرادیول (قابل جویدن) و فروس فومارات (جویدنی) در زنان در سنین باروری ثابت شده است. انتظار می رود که اثربخشی در نوجوانان زیر 18 سال پس از بلوغ مشابه با مصرف کنندگان 18 سال و بالاتر باشد. استفاده از این محصول قبل از قاعدگی نشان داده نمی شود.

8.5 مصرف سالمندان قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) و فروس فومارات (جویدنی) در زنان یائسه مورد مطالعه قرار نگرفته است و در این جمعیت اندیکاسیون ندارد.

8.6 اختلال کبدی فارماکوکینتیک قرص های نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) و فروس فومارات (جویدنی) در زنان مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، هورمون های استروئیدی ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ضعیف متابولیزه شوند. اختلالات حاد یا مزمن عملکرد کبد ممکن است نیاز به قطع مصرف COC داشته باشد تا زمانی که نشانگرهای عملکرد کبد به حالت عادی بازگردند و علت COC حذف نشود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) و فروس فومارات (جویدنی) در زنان مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

خطر نقص مادرزادی در زنانی که به طور ناخواسته در اوایل بارداری از COC استفاده می کنند، کم است یا اصلاً افزایش نمی یابد. مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها خطر افزایش نقایص مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری‌های قلبی و نقص‌های کاهش اندام) را به دنبال قرار گرفتن در معرض دوز پایین COCها قبل از بارداری یا در اوایل بارداری نشان نداده‌اند. از COCها برای القای خونریزی قطع مصرف به عنوان آزمایش بارداری استفاده نکنید. از COCها در دوران بارداری برای درمان سقط جنین تهدید شده یا معمولی استفاده نکنید.

به مادر شیرده توصیه کنید تا زمانی که کودک خود را از شیر گرفته است، در صورت امکان از سایر اشکال پیشگیری از بارداری استفاده کند. COC ها می توانند تولید شیر را در مادران شیرده کاهش دهند. هنگامی که شیردهی به خوبی تثبیت شده باشد، این احتمال کمتر است. با این حال، ممکن است در هر زمان در برخی از زنان رخ دهد. مقادیر کمی از استروئیدهای ضد بارداری خوراکی و/یا متابولیت ها در شیر مادر وجود دارد.

بی‌خطری و کارایی قرص‌های نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) و فروس فومارات (جویدنی) در زنان در سنین باروری ثابت شده است. انتظار می رود که اثربخشی در نوجوانان زیر 18 سال پس از بلوغ مشابه با مصرف کنندگان 18 سال و بالاتر باشد. استفاده از این محصول قبل از قاعدگی نشان داده نمی شود.

قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) و قرص فروس فومارات (جویدنی) در زنان یائسه مورد مطالعه قرار نگرفته است و در این جمعیت اندیکاسیون ندارد.

قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول، USP (جویدنی) و قرص فومارات آهن (جویدنی) یک ضد بارداری ترکیبی حاوی ترکیب پروژستاتیک نورتیندرون و ترکیب استروژنیک اتینیل استرادیول است. بسته بندی شامل 21 قرص زرد متشکل از نورتیندرون و اتینیل استرادیول و به دنبال آن 7 قرص فروس فومارات قهوه ای (دارونما) است. نام شیمیایی نورتیندرون 17-hydroxy-19-nor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one و نام شیمیایی اتینیل استرادیول 19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol است. فرمول های ساختاری عبارتند از: قرص های زرد فعال نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) حاوی 0.4 میلی گرم نورتیندرون و 0.035 میلی گرم اتینیل استرادیول و مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، فسفات کلسیم دی بازیک، دریاچه آلومینیوم زرد شماره 10 D & C، لاکتوز بی آب، لاکتوز مونوهیدرات، استئارات منیزیم، مالتودکسترین، پوویدون K-30، گلیکولات نشاسته سدیم، طعم نعناع و سوکرالوز. قرص های قهوه ای حاوی فومارات آهن، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سدیم کراس کارملوز، لاکتوز مونوهیدرات، منیزیم استریت، سلولز میکروکریستالی و پوویدون K-90 هستند. قرص های فومارات آهن هیچ هدف درمانی ندارند. قرص های فروس فومارات USP برای انحلال و سنجش نیستند. تست انحلال USP در انتظار است. فرمول های ساختاری نورتیندرون و اتینیل استرادیول

12.1 مکانیسم عمل COCها خطر باردار شدن را در درجه اول با سرکوب تخمک گذاری کاهش می دهند. مکانیسم های احتمالی دیگر ممکن است شامل تغییرات مخاط دهانه رحم باشد که نفوذ اسپرم را مهار می کند و تغییرات آندومتر که احتمال لانه گزینی را کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک هیچ مطالعه فارماکودینامیک خاصی با قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (قابل جویدن) و قرص فومارات آهن (قابل جویدن) انجام نشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب اتینیل استرادیول و نورتیندرون به سرعت جذب می شوند و حداکثر غلظت پلاسما در عرض 2 ساعت پس از تجویز قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (قابل جویدن) و فروس فومارات (قابل جویدن) اتفاق می افتد (جدول 1 را ببینید). به نظر می رسد نورتیندرون پس از مصرف خوراکی کاملاً جذب می شود. با این حال، در معرض متابولیسم گذر اول است که منجر به فراهمی زیستی مطلق تقریباً 65 درصد می شود. تنوع زیاد بین موضوعی در تنوع 3 تا 5 برابری در فراهمی زیستی نورتیندرون منعکس می شود. فراهمی زیستی اتینیل استرادیول تقریباً 43 درصد به دلیل متابولیسم عبور اول در روده کوچک و کبد است. جدول 1. پارامترهای فارماکوکینتیک میانگین ± SD پس از تجویز تک دوز قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (قابل جویدن) و قرص فومارات آهن (قابل جویدن) در افراد زن سالم در شرایط ناشتا. C max = حداکثر غلظت پلاسما. t max = زمان رسیدن به C max ; AUC = مساحت زیر منحنی. t 1/2 = نیمه عمر حذف. نورتیندرون/اتینیل استرادیول t max (h) C max (pg/mL) AUC 0-∞ (pg

• h/mL) t 1/2 (h) نورتیندرون 0.4 میلی گرم 1.24 ± 0.40 n = 26 4210.6 ± 1628.8 18034.9 ± 7852.9 n = 25 8.6 ± 3.7 ± 3.7 میلی گرم Ethinyl 4.3 0. 0.33 131.4 ± 34.2 1065.8 ± 276.2 17.1 ± 4.4 اثر غذا تجویز تک دوز قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) و قرص فومارات آهن (قابل جویدن) با غذا حداکثر کاهش یافت. غلظت به ترتیب 53 و 47 درصد. میزان جذب نورتیندرون و اتینیل استرادیول (مقادیر AUC) تحت تأثیر تجویز غذا قرار نگرفت. توزیع نورتیندرون 36 درصد به گلوبولین متصل به هورمون جنسی (SHBG) و 61 درصد به آلبومین متصل است. اتینیل استرادیول به SHBG متصل نمی شود اما به میزان زیادی (98.5 درصد) به آلبومین متصل می شود. حجم توزیع نورتیندرون و اتینیل استرادیول از 2 تا 4 لیتر بر کیلوگرم متغیر است. متابولیسم نورتیندرون عمدتاً از طریق احیاء و به دنبال آن ترکیب سولفات و گلوکورونید تحت تغییر شکل زیستی گسترده ای قرار می گیرد. کمتر از 5 درصد از دوز نورتیندرون بدون تغییر دفع می شود. بیش از 50 درصد و 20 تا 40 درصد از یک دوز به ترتیب از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. اکثر متابولیت های موجود در گردش خون سولفات هستند و گلوکورونیدها بیشتر متابولیت های ادراری را تشکیل می دهند. اتینیل استرادیول نیز به طور گسترده ای متابولیزه می شود، هم از طریق اکسیداسیون و هم از طریق کونژوگاسیون با سولفات و گلوکورونید. سولفات ها مزدوجات اصلی اتینیل استرادیول در گردش هستند و گلوکورونیدها در ادرار غالب هستند. متابولیت اکسیداتیو اولیه 2-هیدروکسی اتینیل استرادیول است که توسط ایزوفرم CYP3A4 سیتوکروم P450 تشکیل می شود. دفع مقادیر کلیرانس پلاسمایی نورتیندرون و اتینیل استرادیول مشابه است (تقریباً 0.4 L/hr/kg). اتینیل استرادیول و نورتیندرون از طریق ادرار و مدفوع عمدتاً به صورت متابولیت ها دفع می شوند. اتینیل استرادیول به صورت گلوکورونیدها و سولفات ها از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود و حدود 28 تا 43 درصد تحت گردش خون روده کبدی قرار می گیرد. میانگین نیمه عمر حذف نهایی نورتیندرون و اتینیل استرادیول پس از تجویز تک دوز قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (قابل جویدن) و فروس فومارات (قابل جویدن) به ترتیب تقریباً 9 ساعت و 17 ساعت است.

COC ها در درجه اول با سرکوب تخمک گذاری خطر باردار شدن را کاهش می دهند. مکانیسم های احتمالی دیگر ممکن است شامل تغییرات مخاط دهانه رحم باشد که نفوذ اسپرم را مهار می کند و تغییرات آندومتر که احتمال لانه گزینی را کاهش می دهد.

هیچ مطالعه فارماکودینامیکی خاصی با قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (قابل جویدن) و فروس فومارات (قابل جویدن) انجام نشد.

جذب اتینیل استرادیول و نورتیندرون به سرعت جذب می شوند و حداکثر غلظت پلاسما در عرض 2 ساعت پس از تجویز قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (قابل جویدن) و فروس فومارات (قابل جویدن) اتفاق می افتد (جدول 1 را ببینید). به نظر می رسد نورتیندرون پس از مصرف خوراکی کاملاً جذب می شود. با این حال، در معرض متابولیسم گذر اول است که منجر به فراهمی زیستی مطلق تقریباً 65 درصد می شود. تنوع زیاد بین موضوعی در تنوع 3 تا 5 برابری در فراهمی زیستی نورتیندرون منعکس می شود. فراهمی زیستی اتینیل استرادیول تقریباً 43 درصد به دلیل متابولیسم عبور اول در روده کوچک و کبد است. جدول 1. پارامترهای فارماکوکینتیک میانگین ± SD پس از تجویز تک دوز قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (قابل جویدن) و قرص فومارات آهن (قابل جویدن) در افراد زن سالم در شرایط ناشتا. C max = حداکثر غلظت پلاسما. t max = زمان رسیدن به C max ; AUC = مساحت زیر منحنی. t 1/2 = نیمه عمر حذف. نورتیندرون/اتینیل استرادیول t max (h) C max (pg/mL) AUC 0-∞ (pg

• h/mL) t 1/2 (h) نورتیندرون 0.4 میلی گرم 1.24 ± 0.40 n = 26 4210.6 ± 1628.8 18034.9 ± 7852.9 n = 25 8.6 ± 3.7 ± 3.7 میلی گرم Ethinyl 4.3 0. 0.33 131.4 ± 34.2 1065.8 ± 276.2 17.1 ± 4.4 اثر غذا تجویز تک دوز قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) و قرص فومارات آهن (قابل جویدن) با غذا حداکثر کاهش یافت. غلظت به ترتیب 53 و 47 درصد. میزان جذب نورتیندرون و اتینیل استرادیول (مقادیر AUC) تحت تأثیر تجویز غذا قرار نگرفت. توزیع نورتیندرون 36 درصد به گلوبولین متصل به هورمون جنسی (SHBG) و 61 درصد به آلبومین متصل است. اتینیل استرادیول به SHBG متصل نمی شود اما به میزان زیادی (98.5 درصد) به آلبومین متصل می شود. حجم توزیع نورتیندرون و اتینیل استرادیول از 2 تا 4 لیتر بر کیلوگرم متغیر است. متابولیسم نورتیندرون عمدتاً از طریق احیاء و به دنبال آن ترکیب سولفات و گلوکورونید تحت تغییر شکل زیستی گسترده ای قرار می گیرد. کمتر از 5 درصد از دوز نورتیندرون بدون تغییر دفع می شود. بیش از 50 درصد و 20 تا 40 درصد از یک دوز به ترتیب از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. اکثر متابولیت های موجود در گردش خون سولفات هستند و گلوکورونیدها بیشتر متابولیت های ادراری را تشکیل می دهند. اتینیل استرادیول نیز به طور گسترده ای متابولیزه می شود، هم از طریق اکسیداسیون و هم از طریق کونژوگاسیون با سولفات و گلوکورونید. سولفات ها مزدوجات اصلی اتینیل استرادیول در گردش هستند و گلوکورونیدها در ادرار غالب هستند. متابولیت اکسیداتیو اولیه 2-هیدروکسی اتینیل استرادیول است که توسط ایزوفرم CYP3A4 سیتوکروم P450 تشکیل می شود. دفع مقادیر کلیرانس پلاسمایی نورتیندرون و اتینیل استرادیول مشابه است (تقریباً 0.4 L/hr/kg). اتینیل استرادیول و نورتیندرون از طریق ادرار و مدفوع عمدتاً به صورت متابولیت ها دفع می شوند. اتینیل استرادیول به صورت گلوکورونیدها و سولفات ها از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود و حدود 28 تا 43 درصد تحت گردش خون روده کبدی قرار می گیرد. میانگین نیمه عمر حذف نهایی نورتیندرون و اتینیل استرادیول پس از تجویز تک دوز قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (قابل جویدن) و فروس فومارات (قابل جویدن) به ترتیب تقریباً 9 ساعت و 17 ساعت است.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility [See Warnings and Precautions (5.11) and Use in Specific Populations (8.1) .]

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA-Approved Patient Labeling (Patient Information and Instructions for Use) Counsel patients about the following information:

• Cigarette smoking increases the risk of serious cardiovascular events from COC use, and that women who are over 35 years old and smoke should not use COCs [see Boxed Warning ].
• Increased risk of VTE compared to non-users of COCs is greatest after initially starting a COC or restarting (following a 4-week or greater pill-free interval) the same or a different COC [see Warnings and Precautions (5.1) ].
• Norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) and ferrous fumarate tablets (chewable) do not protect against HIV infection (AIDS) and other sexually transmitted diseases.
• Norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) and ferrous fumarate tablets (chewable) are not to be used during pregnancy; if pregnancy occurs during use of norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) and ferrous fumarate tablets (chewable), instruct the patient to stop further use [see Warnings and Precautions (5.9) ].
• Take one tablet daily by mouth at the same time every day. Instruct patients what to do in the event pills are missed [see Dosage and Administration (2.3) ].
• Use a back-up or alternative method of contraception when enzyme inducers are used with norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) and ferrous fumarate tablets (chewable) [see Drug Interactions (7.1) ].
• COCs may reduce breast milk production; this is less likely to occur if breastfeeding is well established [see Use in Specific Populations (8.3) ].
• A woman who starts COCs postpartum and who has not yet had a period should use an additional method of contraception until she has taken a yellow tablet for 7 consecutive days [see Dosage and Administration (2.2) ].
• Amenorrhea may occur. Consider pregnancy in the event of amenorrhea at the time of the first missed period. Rule out pregnancy in the event of amenorrhea in two or more consecutive cycles [see Warnings and Precautions (5.8) ].