قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول و فروس فومارات

1. موارد مصرف و مصرف قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) 0.4 میلی گرم در 0.035 میلی گرم و قرص فومارات آهن برای زنان دارای پتانسیل باروری برای جلوگیری از بارداری نشان داده شده است. قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) 0.4 میلی گرم در 0.035 میلی گرم و قرص فروس فومارات پروژسترون / استروژن COC هستند که برای زنان دارای پتانسیل باروری برای جلوگیری از بارداری نشان داده شده است. (1)

3. اشکال دوز و قوت قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول، USP (جویدنی) 0.4 mg/0.035 میلی گرم و فروس فومارات در کارت های بلیستر موجود است. هر کارت بلیستر حاوی 28 قرص به ترتیب زیر است: 21 قرص فعال: قرص‌های سفید تا مایل به سفید، گرد، لبه‌های اریب‌دار با روکش صاف، قرص‌های بدون پوشش با علامت EJ1 در یک طرف و ساده در طرف دیگر (0.4 میلی‌گرم نورتیندرون، USP و 0.035 میلی‌گرم اتینیل استرادیول، USP). 7 قرص بی اثر: قهوه‌ای، گرد، لبه‌های مورب با روکش صاف، قرص‌های بدون پوشش با علامت EJ2 در یک طرف و ساده در طرف دیگر. قرص ها ممکن است در هر یک از سطوح ظاهری خالدار داشته باشند. قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) 0.4 میلی گرم/0.035 میلی گرم و قرص فروس فومارات شامل 28 قرص به ترتیب زیر است (3): 21 قرص سفید تا مایل به سفید (فعال) که هر کدام حاوی 0.4 میلی گرم نورتیندرون و 0.035 میلی گرم برون استراون هورنالین (7/035 میلی گرم برون هورون استراون التین) دارونما)، هر کدام حاوی 75 میلی گرم فروس فومارات است. قرص فومارات آهن هیچ هدف درمانی ندارد.

4. موارد منع مصرف قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) 0.4 میلی گرم در 0.035 میلی گرم در زنانی که به شرایط زیر مبتلا هستند یا به آنها مبتلا هستند منع مصرف دارد: خطر بالای بیماری های ترومبوتیک شریانی یا وریدی. به عنوان مثال می توان به زنانی اشاره کرد که به این موارد معروف هستند:

• اگر بالای 35 سال سن دارید سیگار بکشید [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]
• در حال حاضر یا در گذشته ترومبوز ورید عمقی یا آمبولی ریه داشته باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• هیپرانعقادی های ارثی یا اکتسابی داشته باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بیماری عروق مغزی دارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• مبتلا به بیماری عروق کرونر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بیماری های دریچه ای ترومبوژنیک یا ریتم ترومبوژنیک قلب (به عنوان مثال، اندوکاردیت باکتریایی تحت حاد همراه با بیماری دریچه ای، یا فیبریلاسیون دهلیزی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• فشار خون کنترل نشده دارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• مبتلا به دیابت با بیماری عروقی هستید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سردردهایی با علائم عصبی کانونی داشته باشید یا سردردهای میگرنی همراه با اورا داشته باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• زنان بالای 35 سال با هر سردرد میگرنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] تومورهای کبدی، خوش خیم یا بدخیم، یا بیماری کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] خونریزی غیرطبیعی رحمی تشخیص داده نشده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید، زیرا در دوران بارداری هیچ دلیلی وجود ندارد] [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تشخیص فعلی یا سابقه سرطان پستان که ممکن است به هورمون حساس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] حساسیت مفرط به هر یک از اجزاء. استفاده از ترکیبات دارویی هپاتیت C حاوی اومبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، به دلیل احتمال افزایش ALT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] خطر بالای بیماری‌های ترومبوتیک شریانی یا وریدی (4) تومورهای کبدی یا بیماری‌های کبدی ناشناخته (4) بارداری ( 4 ) سرطان سینه یا سایر حساس به استروژن یا پروژسترون سرطان (4)

7. تداخلات دارویی برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با داروهای ضد بارداری هورمونی یا پتانسیل تغییرات آنزیمی، با برچسب داروهایی که همزمان استفاده می شوند، مشورت کنید. داروها یا فرآورده‌های گیاهی که آنزیم‌های خاصی از جمله CYP3A4 را القا می‌کنند، ممکن است اثربخشی COCs را کاهش دهند یا خونریزی اولیه را افزایش دهند. به بیماران توصیه کنید که از یک روش پشتیبان یا روش جایگزین پیشگیری از بارداری در هنگام استفاده از القا کننده های آنزیمی همراه با COC استفاده کنند (7.1).

7.1 اثرات سایر داروها بر داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی موادی که غلظت پلاسمایی COCها را کاهش می دهند و به طور بالقوه اثر COCها را کاهش می دهند: داروها یا محصولات گیاهی که آنزیم های خاصی را القا می کنند، از جمله سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4 می توانند اثربخشی غلظت CYP3A4 را کاهش دهند). COCها یا افزایش خونریزی پیشروی. برخی از داروها یا محصولات گیاهی که ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهند عبارتند از فنی توئین، باربیتورات ها، کاربامازپین، بوزنتان، فلبامات، گریزئوفولوین، اکسکاربازپین، ریفامپیسین، توپیرامات، ریفابوتین، روفینامید، آپریپیتانت و محصولات حاوی سنت جان. تداخلات بین داروهای ضد بارداری هورمونی و سایر داروها ممکن است منجر به خونریزی و/یا شکست پیشگیری از بارداری شود. به زنان توصیه کنید که از یک روش جایگزین پیشگیری از بارداری یا یک روش پشتیبان در هنگام استفاده از القا کننده های آنزیمی همراه با COC استفاده کنند و برای اطمینان از قابلیت اطمینان پیشگیری از بارداری، به مدت 28 روز پس از قطع القا کننده آنزیم، به پیشگیری از بارداری پشتیبان ادامه دهند. کولسولام: نشان داده شده است که کولسولام، یک جداکننده اسید صفراوی، که همراه با یک COC تجویز می شود، AUC EE را به میزان قابل توجهی کاهش می دهد. تداخل دارویی بین داروی ضدبارداری و کولسولام زمانی که دو فرآورده دارویی با فاصله 4 ساعت از هم تجویز شدند کاهش یافت. موادی که غلظت پلاسمایی COCها را افزایش می دهند: تجویز همزمان آتورواستاتین یا روزوواستاتین و COCهای خاص حاوی EE باعث افزایش AUC برای EE تقریباً 20 تا 25٪ می شود. اسید اسکوربیک و استامینوفن ممکن است غلظت EE پلاسما را افزایش دهند، احتمالاً با مهار کونژوگه. مهارکننده های CYP3A4 مانند ایتراکونازول، فلوکونازول، آب گریپ فروت یا کتوکونازول ممکن است غلظت هورمون های پلاسما را افزایش دهند. مهارکننده‌های پروتئاز ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) / ویروس هپاتیت C (HCV) و مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: تغییرات قابل توجهی (افزایش یا کاهش) در غلظت پلاسمایی استروژن و/یا پروژسترون در برخی موارد مصرف همزمان با مهارکننده های پروتئاز HIV (کاهش [به عنوان مثال، نلفیناویر، ریتوناویر، داروناویر/ریتوناویر، (فوس) آمپرناویر/ریتوناویر، افزایش، لوپیناویرا و تیپیناویرایت] مشاهده شده است. [به عنوان مثال، ایندیناویر و آتازاناویر/ریتوناویر]) / مهارکننده های پروتئاز HCV (کاهش [به عنوان مثال، نویراپین] یا افزایش [به عنوان مثال، اتراویرین]).

7.2 اثرات داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی بر سایر داروها COCهای حاوی EE ممکن است متابولیسم سایر ترکیبات (مانند سیکلوسپورین پردنیزولون، تئوفیلین، تیزانیدین و وریکونازول) را مهار کرده و غلظت پلاسمایی آنها را افزایش دهند. نشان داده شده است که COCها غلظت پلاسمایی استامینوفن، اسید کلوفیبریک، مورفین، اسید سالیسیلیک، تمازپام و لاموتریژین را کاهش می دهند. کاهش قابل توجهی در غلظت پلاسمایی لاموتریژین نشان داده شده است که احتمالاً به دلیل القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین است. این ممکن است کنترل تشنج را کاهش دهد. بنابراین، تنظیم دوز لاموتریژین ممکن است ضروری باشد. زنانی که تحت درمان جایگزینی هورمون تیروئید هستند ممکن است نیاز به افزایش دوز هورمون تیروئید داشته باشند زیرا غلظت سرمی گلوبولین متصل شونده به تیروئید با استفاده از COCها افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید].

7.3 مصرف همزمان با درمان ترکیبی HCV - افزایش آنزیم کبدی به دلیل احتمال افزایش ALT، FEMCON Fe را با ترکیبات دارویی HCV حاوی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، همزمان تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 مراجعه کنید]).

7.4 تداخل با تست های آزمایشگاهی استفاده از استروئیدهای ضد بارداری ممکن است بر نتایج برخی از آزمایشات آزمایشگاهی مانند فاکتورهای انعقادی، لیپیدها، تحمل گلوکز و پروتئین های اتصال اثر بگذارد.

6. واکنش های نامطلوب 6.2 تجربه پس از بازاریابی پنج مطالعه که خطر ابتلا به سرطان سینه را بین مصرف کنندگان همیشه (مصرف فعلی یا گذشته) COC ها و افرادی که هرگز از COC ها استفاده نکرده بودند، مقایسه کردند، هیچ ارتباطی بین مصرف تا به حال COC ها و خطر ابتلا به سرطان پستان را گزارش نکردند، با تخمین اثر از 0.90 تا 1.12 (شکل 1). سه مطالعه خطر ابتلا به سرطان سینه را بین مصرف کنندگان فعلی یا اخیر COC (کمتر از 6 ماه از آخرین استفاده) و هرگز مصرف کنندگان COC مقایسه کردند (شکل 1). یکی از این مطالعات هیچ ارتباطی بین خطر سرطان سینه و مصرف COC گزارش نکرد. دو مطالعه دیگر افزایش خطر نسبی 1.19 - 1.33 را با استفاده فعلی یا اخیر نشان دادند. هر دوی این مطالعات افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه را با استفاده فعلی طولانی‌تر نشان دادند، با خطرات نسبی از 1.03 با مصرف کمتر از یک سال COC تا تقریباً 1.4 با بیش از 8 تا 10 سال استفاده از COC. شکل 1 خطر ابتلا به سرطان سینه با استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی RR = خطر نسبی. OR = نسبت شانس. HR = نسبت خطر. "همیشه COC" زنانی هستند که در حال حاضر یا گذشته از COC استفاده کرده اند. "هرگز COC استفاده نشود" زنانی هستند که هرگز از COC استفاده نکرده اند. واکنش‌های جانبی جدی زیر با استفاده از COC در جای دیگری در برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: رویدادهای جدی قلبی عروقی و سکته مغزی [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] رویدادهای عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] بیماری کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] واکنش‌های نامطلوب زیر معمولاً توسط کاربران COC گزارش می‌شود. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه توسط جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علت و معلولی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: خونریزی رحمی نامنظم تهوع حساسیت پستان سردرد شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب عبارتند از: خونریزی نامنظم رحم، حالت تهوع، حساسیت به لمس پستان. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. شکل-01

10. مصرف بیش از حد هیچ گزارشی مبنی بر عوارض جدی ناشی از مصرف بیش از حد داروهای ضد بارداری خوراکی، از جمله مصرف توسط کودکان، گزارش نشده است. مصرف بیش از حد ممکن است باعث خونریزی قطع مصرف در زنان و حالت تهوع شود.

8. استفاده در جمعیت های خاص مادران شیرده: توصیه به استفاده از روش های دیگر پیشگیری از بارداری. قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) 0.4 میلی گرم در 0.035 میلی گرم و قرص فروس فومارات می تواند تولید شیر را کاهش دهد. (8.3)

8.1 بارداری در زنانی که به طور ناخواسته در اوایل بارداری از COC استفاده می کنند، خطر ناهنجاری های مادرزادی کم یا بدون افزایش وجود دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها خطر افزایش نقایص مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری‌های قلبی و نقص‌های کاهش اندام) را به دنبال قرار گرفتن در معرض دوز پایین COCها قبل از بارداری یا در اوایل بارداری نشان نداده‌اند. از COCها برای القای خونریزی قطع مصرف به عنوان آزمایش بارداری استفاده نکنید. از COCها در دوران بارداری برای درمان سقط جنین تهدید شده یا معمولی استفاده نکنید.

8.3 مادران شیرده به مادر شیرده توصیه کنید تا زمانی که کودک خود را از شیر گرفته است، در صورت امکان از سایر اشکال پیشگیری از بارداری استفاده کند. COC ها می توانند تولید شیر را در مادران شیرده کاهش دهند. هنگامی که شیردهی به خوبی تثبیت شده باشد، این احتمال کمتر است. با این حال، ممکن است در هر زمان در برخی از زنان رخ دهد. مقادیر کمی از استروئیدهای ضد بارداری خوراکی و/یا متابولیت ها در شیر مادر وجود دارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) 0.4 میلی گرم در 0.035 میلی گرم و فروس فومارات در زنان در سنین باروری ثابت شده است. انتظار می رود که اثربخشی در نوجوانان زیر 18 سال پس از بلوغ مشابه با مصرف کنندگان 18 سال و بالاتر باشد. استفاده از این محصول قبل از قاعدگی نشان داده نمی شود.

8.5 مصرف سالمندان قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) 0.4 mg/0.035 میلی گرم و فروس فومارات در زنان یائسه مطالعه نشده است و در این جمعیت اندیکاسیون ندارد.

8.6 اختلال کبدی فارماکوکینتیک قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) 0.4 میلی گرم در 0.035 میلی گرم و فروس فومارات در زنان مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، هورمون های استروئیدی ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ضعیف متابولیزه شوند. اختلالات حاد یا مزمن عملکرد کبد ممکن است نیاز به قطع مصرف COC داشته باشد تا زمانی که نشانگرهای عملکرد کبد به حالت عادی بازگردند و علت COC حذف نشود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) 0.4 میلی گرم در 0.035 میلی گرم و فروس فومارات در زنان مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است.

خطر نقص مادرزادی در زنانی که به طور ناخواسته در اوایل بارداری از COC استفاده می کنند، کم است یا اصلاً افزایش نمی یابد. مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها خطر افزایش نقایص مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری‌های قلبی و نقص‌های کاهش اندام) را به دنبال قرار گرفتن در معرض دوز پایین COCها قبل از بارداری یا در اوایل بارداری نشان نداده‌اند. از COCها برای القای خونریزی قطع مصرف به عنوان آزمایش بارداری استفاده نکنید. از COCها در دوران بارداری برای درمان سقط جنین تهدید شده یا معمولی استفاده نکنید.

به مادر شیرده توصیه کنید تا زمانی که کودک خود را از شیر گرفته است، در صورت امکان از سایر اشکال پیشگیری از بارداری استفاده کند. COC ها می توانند تولید شیر را در مادران شیرده کاهش دهند. هنگامی که شیردهی به خوبی تثبیت شده باشد، این احتمال کمتر است. با این حال، ممکن است در هر زمان در برخی از زنان رخ دهد. مقادیر کمی از استروئیدهای ضد بارداری خوراکی و/یا متابولیت ها در شیر مادر وجود دارد.

ایمنی و اثربخشی قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) 0.4 میلی گرم در 0.035 میلی گرم و فروس فومارات در زنان در سنین باروری ثابت شده است. انتظار می رود که اثربخشی در نوجوانان زیر 18 سال پس از بلوغ مشابه با مصرف کنندگان 18 سال و بالاتر باشد. استفاده از این محصول قبل از قاعدگی نشان داده نمی شود.

قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی) 0.4 میلی گرم در 0.035 میلی گرم و فروس فومارات در زنان یائسه مطالعه نشده است و در این جمعیت اندیکاسیون ندارد.

11. توصیف قرص نورتیندرون و اتینیل استرادیول، USP (جویدنی) 0.4 میلی گرم در 0.035 میلی گرم و فروس فومارات قرص های ضد بارداری ترکیبی حاوی ترکیب پروژستاتیک نورتیندرون و ترکیب استروژنیک اتینیل استرادیول هستند. بسته بندی شامل 21 قرص سفید تا سفید متشکل از نورتیندرون و اتینیل استرادیول و به دنبال آن 7 قرص فروس فومارات قهوه ای (دارونما) است. نام شیمیایی نورتیندرون 17-hydroxy-19-nor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one و نام شیمیایی اتینیل استرادیول 19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol است. فرمول های ساختاری عبارتند از: قرص‌های فعال سفید تا سفید (قرص‌های نورتیندرون و اتینیل استرادیول (جویدنی)) حاوی 0.4 میلی‌گرم نورتیندرون و 0.035 میلی‌گرم اتینیل استرادیول و ترکیبات غیرفعال زیر هستند: دی‌بازیک کلسیم فسفات دی‌هیدرات، لاکتوز مونوهیدرات، منیزیم استارو استارین، مالزیوم استاریندیم گلیکولات، طعم نعناع و سوکرالوز. قرص های قهوه ای (قرص فومارات آهن) حاوی کروسپویدون، فومارات آهن، سلولز میکروکریستالی، استئارات منیزیم و نشاسته پیش ژلاتینه شده (ذرت) هستند. قرص فومارات آهن هیچ هدف درمانی ندارد. ساختار

12. CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action COCs lower the risk of becoming pregnant primarily by suppressing ovulation. Other possible mechanisms may include cervical mucus changes that inhibit sperm penetration and endometrial changes that reduce the likelihood of implantation.

12.2 Pharmacodynamics No specific pharmacodynamic studies were conducted with norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and ferrous fumarate tablets.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Ethinyl estradiol and norethindrone are rapidly absorbed with maximum plasma concentrations occurring within 2 hours after norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and ferrous fumarate tablets administration (see Table 1 ). Norethindrone appears to be completely absorbed following oral administration; however, it is subject to first-pass metabolism resulting in an absolute bioavailability of approximately 65 percent. Large intersubject variability is reflected in a 3- to 5-fold variation in norethindrone bioavailability. Ethinyl estradiol bioavailability is approximately 43 percent due to small-intestinal and hepatic first-pass metabolism. Table 1. Mean ±SD Pharmacokinetic Parameters Following Single Dose Administration of Norethindrone and Ethinyl Estradiol Tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and Ferrous Fumarate Tablets in Healthy Female Subjects Under Fasting Conditions. Norethindrone/Ethinyl Estradiol t max (h) C max (pg/mL) AUC 0- ∞ (pg

• h/mL) t 1/2 (h) Norethindrone 0.4 mg 1.24 ± 0.40 a 4210.6 ± 1628.8 a 18034.9 ± 7852.9 b 8.6 ± 3.7 b Ethinyl Estradiol 35 mcg 1.44 ± 0.33 b 131.4 ± 34.2 b 1065.8 ± 276.2 b 17.1 ± 4.4 b a n = 26 b n = 25 C max = maximum plasma concentration; t max = time to reach C max ; AUC = area under the curve; t 1/2 = elimination half- life. Food Effect : Single-dose administration of norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and ferrous fumarate tablets with food decreased the maximum norethindrone and ethinyl estradiol concentration by 53 percent and 47 percent, respectively; the extent of norethindrone and ethinyl estradiol absorption (AUC values) was not affected by food administration. Distribution Norethindrone is 36 percent bound to sex hormone-binding globulin (SHBG) and 61 percent bound to albumin. Ethinyl estradiol is not bound to SHBG but is highly (98.5 percent) bound to albumin. Volume of distribution of norethindrone and ethinyl estradiol ranges from 2 to 4 L/kg. Metabolism Norethindrone undergoes extensive biotransformation, primarily via reduction, followed by sulfate and glucuronide conjugation; less than 5 percent of a norethindrone dose is excreted unchanged; greater than 50 percent and 20 to 40 percent of a dose is excreted in urine and feces, respectively. The majority of metabolites in the circulation are sulfates, with glucuronides accounting for most of the urinary metabolites. Ethinyl estradiol is also extensively metabolized, both by oxidation and by conjugation with sulfate and glucuronide. Sulfates are the major circulating conjugates of ethinyl estradiol, and glucuronides predominate in urine. The primary oxidative metabolite is 2-hydroxy-ethinyl estradiol, which is formed by the CYP3A4 isoform of cytochrome P450. Excretion Plasma clearance values for norethindrone and ethinyl estradiol are similar (approximately 0.4 L/hr/kg). Ethinyl estradiol and norethindrone are excreted in both urine and feces, primarily as metabolites. Ethinyl estradiol is excreted in urine and feces as glucuronides and sulfates, and about 28 to 43 percent undergoes enterohepatic circulation. The mean terminal elimination half-lives of norethindrone and ethinyl estradiol following single dose administration of norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and ferrous fumarate tablets are approximately 9 hours and 17 hours, respectively.

COCs lower the risk of becoming pregnant primarily by suppressing ovulation. Other possible mechanisms may include cervical mucus changes that inhibit sperm penetration and endometrial changes that reduce the likelihood of implantation.

No specific pharmacodynamic studies were conducted with norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and ferrous fumarate tablets.

Absorption Ethinyl estradiol and norethindrone are rapidly absorbed with maximum plasma concentrations occurring within 2 hours after norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and ferrous fumarate tablets administration (see Table 1 ). Norethindrone appears to be completely absorbed following oral administration; however, it is subject to first-pass metabolism resulting in an absolute bioavailability of approximately 65 percent. Large intersubject variability is reflected in a 3- to 5-fold variation in norethindrone bioavailability. Ethinyl estradiol bioavailability is approximately 43 percent due to small-intestinal and hepatic first-pass metabolism. Table 1. Mean ±SD Pharmacokinetic Parameters Following Single Dose Administration of Norethindrone and Ethinyl Estradiol Tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and Ferrous Fumarate Tablets in Healthy Female Subjects Under Fasting Conditions. Norethindrone/Ethinyl Estradiol t max (h) C max (pg/mL) AUC 0- ∞ (pg

• h/mL) t 1/2 (h) Norethindrone 0.4 mg 1.24 ± 0.40 a 4210.6 ± 1628.8 a 18034.9 ± 7852.9 b 8.6 ± 3.7 b Ethinyl Estradiol 35 mcg 1.44 ± 0.33 b 131.4 ± 34.2 b 1065.8 ± 276.2 b 17.1 ± 4.4 b a n = 26 b n = 25 C max = maximum plasma concentration; t max = time to reach C max ; AUC = area under the curve; t 1/2 = elimination half- life. Food Effect : Single-dose administration of norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and ferrous fumarate tablets with food decreased the maximum norethindrone and ethinyl estradiol concentration by 53 percent and 47 percent, respectively; the extent of norethindrone and ethinyl estradiol absorption (AUC values) was not affected by food administration. Distribution Norethindrone is 36 percent bound to sex hormone-binding globulin (SHBG) and 61 percent bound to albumin. Ethinyl estradiol is not bound to SHBG but is highly (98.5 percent) bound to albumin. Volume of distribution of norethindrone and ethinyl estradiol ranges from 2 to 4 L/kg. Metabolism Norethindrone undergoes extensive biotransformation, primarily via reduction, followed by sulfate and glucuronide conjugation; less than 5 percent of a norethindrone dose is excreted unchanged; greater than 50 percent and 20 to 40 percent of a dose is excreted in urine and feces, respectively. The majority of metabolites in the circulation are sulfates, with glucuronides accounting for most of the urinary metabolites. Ethinyl estradiol is also extensively metabolized, both by oxidation and by conjugation with sulfate and glucuronide. Sulfates are the major circulating conjugates of ethinyl estradiol, and glucuronides predominate in urine. The primary oxidative metabolite is 2-hydroxy-ethinyl estradiol, which is formed by the CYP3A4 isoform of cytochrome P450. Excretion Plasma clearance values for norethindrone and ethinyl estradiol are similar (approximately 0.4 L/hr/kg). Ethinyl estradiol and norethindrone are excreted in both urine and feces, primarily as metabolites. Ethinyl estradiol is excreted in urine and feces as glucuronides and sulfates, and about 28 to 43 percent undergoes enterohepatic circulation. The mean terminal elimination half-lives of norethindrone and ethinyl estradiol following single dose administration of norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and ferrous fumarate tablets are approximately 9 hours and 17 hours, respectively.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility [See Warnings and Precautions (5.10) and Use in Specific Populations (8.1) .]

17. PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA-Approved Patient Labeling ( Patient Information and Instructions for Use ) Counsel patients about the following information: Cigarette smoking increases the risk of serious cardiovascular events from COC use, and that women who are over 35 years old and smoke should not use COCs [see Boxed Warning ]. Increased risk of VTE compared to non-users of COCs is greatest after initially starting a COC or restarting (following a 4-week or greater pill-free interval) the same or a different COC [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and ferrous fumarate tablets do not protect against HIV infection (AIDS) and other sexually transmitted diseases. Norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and ferrous fumarate tablets are not to be used during pregnancy; if pregnancy occurs during use of norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and ferrous fumarate tablets, instruct the patient to stop further use [see Warnings and Precautions (5.8) ]. Take one tablet daily by mouth at the same time every day. Instruct patients what to do in the event pills are missed [see Dosage and Administration (2.3) ] . Use a back-up or alternative method of contraception when enzyme inducers are used with norethindrone and ethinyl estradiol tablets (chewable) 0.4 mg/0.035 mg and ferrous fumarate tablets [see Drug Interactions (7.1) ] . COCs may reduce breast milk production; this is less likely to occur if breastfeeding is well established [see Use in Specific Populations (8.3) ] . A woman who starts COCs postpartum and who has not yet had a period should use an additional method of contraception until she has taken a white to off white tablet for 7 consecutive days [see Dosage and Administration (2.2) ] . Amenorrhea may occur. Consider pregnancy in the event of amenorrhea at the time of the first missed period. Rule out pregnancy in the event of amenorrhea in two or more consecutive cycles [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Manufactured For: Naari Pte Limited 36 Robinson Road, #13-01 City House, Singapore 068877 Issued December 2021