Noxivent 102

Noxivent™ یک گشادکننده عروق است که برای بهبود اکسیژن رسانی و کاهش نیاز به اکسیژن رسانی غشای خارج بدن در نوزادان ترم و کوتاه مدت (بیش از 34 هفته حاملگی) با نارسایی تنفسی هیپوکسیک همراه با شواهد بالینی یا اکوکاردیوگرافی فشار خون ریوی همراه با پشتیبانی تهویه مناسب و سایر روش های مناسب استفاده می شود.

1. موارد مصرف و موارد استفاده Noxivent™ برای بهبود اکسیژن رسانی و کاهش نیاز به اکسیژن رسانی غشایی خارج از بدن در نوزادان ترم و کوتاه مدت (بیش از 34 هفته حاملگی) با نارسایی تنفسی هیپوکسیک همراه با شواهد بالینی یا اکوکاردیوگرافی فشار خون ریوی و سایر حمایت های تهویه مناسب توصیه می شود.

دوز توصیه شده 20 ppm است، تا 14 روز یا تا زمانی که اشباع نشدن اکسیژن اصلی برطرف شود، حفظ می شود (2.1). دوزهای بیشتر از 20 ppm توصیه نمی شود (2.1، 5.2) تجویز:

• از قطع ناگهانی مصرف خودداری کنید (2.2، 5.1).

2. دوز و نحوه مصرف

2.1 دوز نوزادان ترم و نزدیک ترم با نارسایی تنفسی هیپوکسیک دوز توصیه شده Noxivent™ 20 ppm است. درمان را تا 14 روز یا تا زمانی که اشباع نشدن اکسیژن اصلی برطرف شود و نوزاد آماده جدا شدن از درمان با Noxivent™ باشد، ادامه دهید. دوزهای بیشتر از 20 ppm توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 مدیریت سیستم های تحویل نیتریک اکسید Noxivent™ باید با استفاده از سیستم تحویل نیتریک اکسید کالیبره شده توسط FDA (NODS) تجویز شود. NODS های مختلفی وجود دارد که توسط FDA پاکسازی شده اند. برای تعیین اینکه کدام NODS باید با این فرآورده دارویی استفاده شود و برای اطلاعات مورد نیاز در مورد آموزش و پشتیبانی فنی برای استفاده کنندگان از این محصول دارویی با NODS به برچسب NODS مراجعه کنید. Noxivent را با Inomax DSIR Plus و DSIP MRI NODS استفاده نکنید. از Noxivent در مجموعه MPI استفاده نکنید. منبع تغذیه باتری پشتیبان و سیستم تحویل اکسید نیتریک ذخیره مستقل را برای رفع نقص برق و سیستم در دسترس نگه دارید. نظارت، متهموگلوبین را ظرف 4-8 ساعت پس از شروع درمان با Noxivent™ و به طور دوره ای در طول درمان اندازه گیری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. PaO 2 و NO 2 الهام گرفته شده را در طول تجویز Noxivent مانیتور کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.3 مراجعه کنید]]. از شیر گرفتن و قطع n از قطع ناگهانی Noxivent™ اجتناب کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. برای از شیر گرفتن Noxivent™، تیتر را در چند مرحله کاهش دهید و در هر مرحله چند ساعت مکث کنید تا هیپوکسمی را بررسی کنید.

Noxivent™ (اکسید نیتریک) گازی است که در غلظت های 100 ppm و 800 ppm موجود است (3).

3. اشکال دوز و نقاط قوت گاز Noxivent™ (اکسید نیتریک) در غلظت های 100 پی پی ام و 800 پی پی ام موجود است.

نوزادان وابسته به شنت خون از راست به چپ (4).

4. موارد منع مصرف Noxivent™ در نوزادان وابسته به شنت خون از راست به چپ منع مصرف دارد.

هشدارها و اقدامات احتیاطی بازگشت: قطع ناگهانی Noxivent™ ممکن است منجر به بدتر شدن اکسیژن رسانی و افزایش فشار شریان ریوی شود (5.1). متهموگلوبینمی: متهموگلوبین با دوز اکسید نیتریک افزایش می یابد. پس از قطع یا کاهش اکسید نیتریک، سطح متهموگلوبین در طی چند ساعت به سطح اولیه باز می گردد (5.2). سطوح بالاتر NO 2: سطوح NO 2 را مانیتور کنید (5.3). نارسایی قلبی: در بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد بطن چپ دارند، Noxivent™ ممکن است فشار گوه مویرگ ریوی را افزایش دهد که منجر به ادم ریوی شود (5.4).

5. هشدارها و اقدامات احتیاطی

5.1 سندرم پرفشاری خون ریباند پس از قطع ناگهانی مصرف Noxivent™ [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. قطع ناگهانی Noxivent™ ممکن است منجر به بدتر شدن اکسیژن رسانی و افزایش فشار شریان ریوی شود، به عنوان مثال، سندرم فشار خون ریباند ریباند. علائم و نشانه های سندرم فشار خون ریباند شامل هیپوکسمی، افت فشار خون سیستمیک، برادی کاردی و کاهش برون ده قلبی است. اگر فشار خون ریباند ریباند رخ داد، فوراً درمان Noxivent™ را بازگردانید.

5.2 هیپوکسمی ناشی از متهموگلوبینمی اکسید نیتریک با هموگلوبین ترکیب می شود و متهموگلوبین را تشکیل می دهد که اکسیژن را انتقال نمی دهد. سطح متهموگلوبین با دوز Noxivent™ افزایش می یابد. ممکن است 8 ساعت یا بیشتر طول بکشد تا سطح متهموگلوبین به حالت پایدار برسد. متهموگلوبین را کنترل کرده و دوز Noxivent™ را برای بهینه سازی اکسیژن رسانی تنظیم کنید. اگر سطح متهموگلوبین با کاهش دوز یا قطع Noxivent برطرف نشد، ممکن است درمان اضافی برای درمان متهموگلوبینمی ضروری باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید].

5.3 آسیب راه هوایی ناشی از دی اکسید نیتروژن دی اکسید نیتروژن (NO 2 ) در مخلوط های گازی حاوی NO و O 2 تشکیل می شود. دی اکسید نیتروژن ممکن است باعث التهاب راه هوایی و آسیب به بافت های ریه شود. اگر تغییر غیرمنتظره‌ای در غلظت NO 2 وجود داشته باشد، یا اگر غلظت NO 2 هنگام اندازه‌گیری در مدار تنفسی به 3ppm برسد، سیستم تحویل باید مطابق با بخش عیب‌یابی راهنمای O&M سیستم تحویل نیتریک اکسید ارزیابی شود و آنالایزر NO 2 باید مجدد کالیبره شود. دوز Noxivent™ و/یا FiO 2 باید به صورت مناسب تنظیم شود.

5.4 بدتر شدن نارسایی قلبی بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ تحت درمان با Noxivent™ ممکن است ادم ریوی، افزایش فشار گوه مویرگی ریوی، بدتر شدن اختلال عملکرد بطن چپ، افت فشار خون سیستمیک، برادی کاردی و ایست قلبی را تجربه کنند. همزمان با ارائه مراقبت های علامتی، Noxivent™ را قطع کنید.

ترکیبات اهداکننده اکسید نیتریک ممکن است خطر ابتلا به متهموگلوبینمی را افزایش دهند (7). تجدید نظر: 08/2023

7. تداخلات دارویی 7.1 عوامل اهداکننده نیتریک اکسید عوامل دهنده اکسید نیتریک مانند پریلوکائین، نیتروپروساید سدیم و نیتروگلیسیرین ممکن است خطر ابتلا به متموگلوبینمی را افزایش دهند.

شایع ترین واکنش نامطلوب افت فشار خون است. (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Linde, Inc. به شماره 1-800-772-9247 و www.linde.com یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6. واکنش های نامطلوب واکنش های نامطلوب زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است. هیپوکسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] تشدید نارسایی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. با این حال، اطلاعات واکنش های جانبی از مطالعات بالینی، مبنایی را برای شناسایی عوارض جانبی که به نظر می رسد مربوط به مصرف دارو هستند و نرخ های تقریبی را فراهم می کند. مطالعات کنترل شده شامل 325 بیمار در دوزهای 5 تا 80 پی پی ام اکسید نیتریک و 251 بیمار دارونما شده است. مجموع مرگ و میر در کارآزمایی‌های تلفیقی 11٪ در دارونما و 9٪ در اکسید نیتریک بود، نتیجه ای که برای رد مرگ و میر اکسید نیتریک بیش از 40٪ بدتر از دارونما بود. در هر دو مطالعه NINOS و CINRGI، مدت بستری در گروه‌های اکسید نیتریک و دارونما مشابه بود. از تمام مطالعات کنترل شده، حداقل 6 ماه پیگیری برای 278 بیمار که اکسید نیتریک و 212 بیمار دریافت کننده دارونما در دسترس است. در میان این بیماران، شواهدی دال بر اثر نامطلوب درمان بر نیاز به بستری مجدد، خدمات پزشکی خاص، بیماری ریوی یا عواقب عصبی وجود نداشت. در مطالعه NINOS، گروه‌های درمانی از نظر بروز و شدت خونریزی داخل جمجمه، خونریزی درجه IV، لکومالاسی اطراف بطن، انفارکتوس مغزی، تشنج‌های نیاز به درمان ضد تشنج، خونریزی ریوی یا خونریزی گوارشی مشابه بودند. در CINRGI، تنها واکنش نامطلوب (بیشتر از 2٪ بروز اکسید نیتریک نسبت به دارونما) افت فشار خون بود (14٪ در مقابل 11٪).

6.2 تجربه پس از بازاریابی گزارش های پس از بازاریابی در مورد مواجهه تصادفی با اکسید نیتریک برای استنشاق در کارکنان بیمارستان با ناراحتی قفسه سینه، سرگیجه، خشکی گلو، تنگی نفس و سردرد همراه بوده است.

10. مصرف بیش از حد مصرف بیش از حد Noxivent™ با افزایش متهموگلوبین و سمیت های ریوی مرتبط با NO 2 الهام گرفته شده آشکار می شود. افزایش NO 2 ممکن است باعث آسیب حاد ریه شود. افزایش متهموگلوبین باعث کاهش ظرفیت اکسیژن رسانی در گردش خون می شود. در مطالعات بالینی، سطوح NO 2 > 3 ppm یا سطوح متهموگلوبین > 7٪ با کاهش دوز یا قطع نیتریک اکسید درمان شدند. متهموگلوبینمی که پس از کاهش یا قطع درمان برطرف نمی شود، بر اساس وضعیت بالینی، می تواند با ویتامین C داخل وریدی، متیلن بلو داخل وریدی یا تزریق خون درمان شود.

8. استفاده در جمعیت های خاص

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی اکسید نیتریک برای استنشاق در نوزادان ترم و کوتاه مدت با نارسایی تنفسی هیپوکسیک همراه با شواهد فشار خون ریوی نشان داده شده است [مطالعات بالینی (14.1) را ببینید]. مطالعات اضافی انجام شده در نوزادان نارس برای پیشگیری از دیسپلازی برونکوپولمونری شواهد قابل توجهی از اثربخشی را نشان نداده است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. اطلاعاتی در مورد اثربخشی آن در سایر جمعیت های سنی در دسترس نیست.

8.5 استفاده در دوران سالمندی نیتریک اکساید برای استفاده در جمعیت بزرگسال توصیه نمی شود.

11. توصیف Noxivent™ (گاز اکسید نیتریک) دارویی است که از طریق استنشاق تجویز می شود. اکسید نیتریک، ماده فعال Noxivent™، یک گشادکننده عروق ریوی است. Noxivent™ یک مخلوط گازی از اکسید نیتریک و نیتروژن است (به ترتیب 0.08٪ و 99.92٪ برای 800 ppm؛ 0.01٪ و 99.99٪ برای 100 ppm). Noxivent™ در سیلندرهای آلومینیومی به عنوان یک گاز فشرده تحت فشار بالا (2000 پوند بر اینچ مربع [psig]) عرضه می شود. فرمول ساختاری اکسید نیتریک (NO) در زیر نشان داده شده است: فرمول

12. فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر اکسید نیتریک عضله صاف عروق را با اتصال به قسمت همی سیتوزولی گوانیلات سیکلاز، فعال کردن گوانیلات سیکلاز و افزایش سطح درون سلولی گوانوزین حلقوی 3',5'-مونوفسفات، شل می کند، که سپس منجر به اتساع عروق می شود. هنگام استنشاق، اکسید نیتریک به طور انتخابی عروق ریوی را گشاد می کند و به دلیل پاکسازی کارآمد توسط هموگلوبین، تأثیر کمتری بر عروق سیستمیک دارد. به نظر می رسد Noxivent ™ فشار جزئی اکسیژن شریانی (PaO 2) را با گشاد کردن عروق ریوی در مناطق با تهویه بهتر ریه افزایش می دهد و جریان خون ریوی را از نواحی ریه با نسبت تهویه/پرفیوژن پایین (V/Q) به سمت مناطق با نسبت طبیعی توزیع می کند.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر تون عروق ریوی در PPHN فشار خون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) به عنوان یک نقص رشد اولیه یا به عنوان یک وضعیت ثانویه به سایر بیماری‌ها مانند سندرم آسپیراسیون مکونیوم (MAS)، ذات‌الریه، سپسیس، بیماری هیالین غشایی، و غشای مخاطی هیالین رخ می‌دهد. هیپوپلازی ریوی در این حالت ها، مقاومت عروق ریوی (PVR) بالا است، که منجر به هیپوکسمی ثانویه به شنت خون از راست به چپ از طریق مجرای شریانی باز و فورامن اوال می شود. در نوزادان مبتلا به PPHN، Noxivent ™ اکسیژن رسانی را بهبود می بخشد (همانطور که با افزایش قابل توجه PaO 2 نشان داده می شود).

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک اکسید نیتریک در بزرگسالان مورد مطالعه قرار گرفته است. جذب و توزیع اکسید نیتریک پس از استنشاق به صورت سیستمیک جذب می شود. بیشتر آن از بستر مویرگی ریوی عبور می کند، جایی که با هموگلوبین ترکیب می شود که 60٪ تا 100٪ اشباع از اکسیژن است. در این سطح از اشباع اکسیژن، اکسید نیتریک عمدتاً با اکسی هموگلوبین ترکیب می شود و متهموگلوبین و نیترات تولید می کند. در اشباع اکسیژن کم، اکسید نیتریک می تواند با دی اکسی هموگلوبین ترکیب شود و به طور گذرا نیتروزیل هموگلوبین را تشکیل دهد که با قرار گرفتن در معرض اکسیژن به اکسیدهای نیتروژن و متهموگلوبین تبدیل می شود. در سیستم ریوی، اکسید نیتریک می تواند با اکسیژن و آب ترکیب شود و به ترتیب دی اکسید نیتروژن و نیتریت تولید می کند که با اکسی هموگلوبین تعامل می کنند و متهموگلوبین و نیترات تولید می کنند. بنابراین، محصولات نهایی اکسید نیتریک که وارد گردش خون سیستمیک می شوند، عمدتا متهموگلوبین و نیترات هستند. متابولیسم وضعیت متهموگلوبین به عنوان تابعی از زمان و غلظت مواجهه با اکسید نیتریک در نوزادان مبتلا به نارسایی تنفسی بررسی شده است. پروفایل های غلظت-زمان متهموگلوبین (MetHb) در طول 12 ساعت اول قرار گرفتن در معرض 0، 5، 20 و 80 پی پی ام اکسید نیتریک در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1: مشخصات غلظت متهموگلوبین-زمان نوزادان با استنشاق 0، 5، 20 یا 80 پی پی ام اکسید نیتریک ساعت تجویز نیتریک اکسید غلظت متهموگلوبین در 8 ساعت اول قرار گرفتن در معرض اکسید نیتریک افزایش یافت. میانگین سطح متهموگلوبین در گروه دارونما و در گروه های اکسید نیتریک 5 پی پی ام و 20 پی پی ام زیر 1 درصد باقی ماند، اما در گروه اکسید نیتریک 80 پی پی ام به حدود 5 درصد رسید. سطوح متهموگلوبین بیش از 7% تنها در بیماران دریافت کننده ppm 80 به دست آمد، جایی که آنها 35% از گروه را تشکیل می دادند. میانگین زمان رسیدن به اوج متهموگلوبین 9±10 (SD) ساعت (متوسط، 8 ساعت) در این 13 بیمار بود، اما یک بیمار تا 40 ساعت از 7 درصد تجاوز نکرد. حذف نیترات به عنوان متابولیت نیتریک اکسید غالب شناخته شده است که از طریق ادرار دفع می شود و بیش از 70٪ از دوز اکسید نیتریک استنشاقی را تشکیل می دهد. نیترات توسط کلیه با سرعتی نزدیک به سرعت فیلتراسیون گلومرولی از پلاسما پاک می شود. ادمین ساعت