نوسینرسن

اسپینرازا برای درمان آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) در بیماران اطفال و بزرگسالان اندیکاسیون دارد. SPINRAZA یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس هدایت شده با نورون حرکتی بقای 2 (SMN2) است که برای درمان آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) در بیماران کودکان و بزرگسالان نشان داده شده است (1).

تزریق: nusinersen یک محلول شفاف و بی رنگ است که در ویال های تک دوز در مقادیر زیر عرضه می شود: 12 mg/5 ml (2.4 mg/mL) 28 mg/5 ml (5.6 mg/mL) 50 mg/5 ml (10 mg/mL) تزریق: 12 mg/5 mg/mL (2 mg/mL) تک دوز. تزریق: 28 میلی‌گرم/5 میلی‌لیتر (5.6 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) در یک ویال تک‌دوز (3) تزریق: 50 میلی‌گرم/5 میلی‌لیتر (10 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) در یک ویال تک‌دوز (3)

هیچ کدام. هیچ کدام.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ترومبوسیتوپنی و ناهنجاری های انعقادی: افزایش خطر عوارض خونریزی. آزمایش مورد نیاز در ابتدا و قبل از هر دوز و در صورت نیاز بالینی (5.1، 2.3) سمیت کلیوی: آزمایش کمی پروتئین ادرار نقطه ای در ابتدا و قبل از هر دوز مورد نیاز است (5.2، 2.3)

5.1 ترومبوسیتوپنی و ناهنجاری های انعقادی ناهنجاری های انعقادی و ترومبوسیتوپنی، از جمله ترومبوسیتوپنی شدید حاد، پس از تجویز برخی الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس مشاهده شده است. در مطالعات کنترل‌شده ساختگی برای بیماران با شروع شیرخوارگی (مطالعه 1) و شروع دیررس (مطالعه 2) SMA که رژیم دوز پایین دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]، 24 نفر از 146 (16٪) در بیمارانی که پلاکت SPINRAZA تحت درمان با پلاکت طبیعی پایین‌تر از سطح طبیعی ناشناخته بودند، دارای پلاکت پایین‌تر از سطح پایین‌تر بودند. حد نرمال، در مقایسه با 10 نفر از 72 (14%) بیمار تحت کنترل شم. در مطالعه 2، دو بیمار تحت درمان با SPINRAZA تعداد پلاکت کمتر از 50000 سلول در میکرولیتر داشتند که کمترین سطح 10000 سلول در میکرولیتر در روز مطالعه 28 ثبت شد. در بیمارانی که رژیم دوز بالا دریافت کردند، کاهش در تعداد پلاکت ها نیز مشاهده شد. به دلیل خطر ترومبوسیتوپنی و اختلالات انعقادی ناشی از SPINRAZA، بیماران ممکن است در معرض افزایش خطر عوارض خونریزی باشند. آزمایش شمارش پلاکت و انعقاد آزمایشگاهی را در ابتدا و قبل از هر بار تجویز SPINRAZA و در صورت نیاز بالینی انجام دهید.

5.2 سمیت کلیوی مسمومیت کلیوی، از جمله گلومرولونفریت بالقوه کشنده، پس از تجویز برخی از الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس مشاهده شده است. SPINRAZA در کلیه وجود دارد و توسط کلیه دفع می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعه 1 و مطالعه 2، 71 نفر از 123 (58٪) از بیماران تحت درمان با SPINRAZA پروتئین ادرار بالا داشتند، در مقایسه با 22 نفر از 65 (34٪) بیماران تحت کنترل شم. آزمایش کمی پروتئین ادرار نقطه ای (ترجیحاً با استفاده از اولین نمونه ادرار صبحگاهی) در ابتدا و قبل از هر دوز SPINRAZA انجام دهید. برای غلظت پروتئین ادراری بیشتر از 0.2 گرم در لیتر، تکرار آزمایش و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از SPINRAZA در زنان باردار وجود ندارد. وقتی Nusinersen با تزریق زیر جلدی به موش ها در طول بارداری و شیردهی تجویز شد، سمیت رشدی (اختلال عصبی رفتاری طولانی مدت) در تمام دوزهای آزمایش شده مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌های حیوانی هنگامی که nusinersen (0، 3، 10، یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم) به صورت زیر جلدی به موش‌های نر و ماده یک روز در میان قبل و در طول جفت‌گیری و ادامه آن در ماده‌ها در سراسر اندام‌زایی، تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی مشاهده نشد. تجویز زیر جلدی Nusinersen (0، 6، 12.6، یا 25 میلی گرم بر کیلوگرم) به خرگوش های باردار یک روز در میان در طول اندام زایی هیچ شواهدی از سمیت رشد جنینی ایجاد نکرد. هنگامی که نوسینرسن (1.4، 5.8، یا 17.2 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های ماده باردار با تزریق زیر جلدی یک روز در میان در طول اندام زایی و هر شش روز یک بار در طول دوره شیردهی تجویز شد، اثرات منفی عصبی رفتاری (تغییرات در فعالیت حرکتی، یادگیری و حافظه پس از دوران بزرگسالی مشاهده شد). سطح بدون تأثیری برای اختلال عصبی-رفتاری ایجاد نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود nusinersen در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. Nusinersen در شیر موش های شیرده با تزریق زیر جلدی تشخیص داده شد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به SPINRAZA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از SPINRAZA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SPINRAZA در بیماران اطفال از نوزادی تا 17 سال ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در مطالعات سمیت داخل نخاعی در میمون‌های جوان، تجویز nusinersen (0، 0.3، 1، یا 3 میلی‌گرم در دوز به مدت 14 هفته و 0، 0.3، 1، یا 4 میلی‌گرم به ازای هر دوز برای 53 هفته) منجر به هیستوپاتولوژی مغزی (در سلول‌های هیپوپوسیسیس و سلول‌های عصبی در واکوئول عصبی) شد. دوزهای متوسط و بالا و کسری حاد و گذرا در رفلکس های ستون فقرات تحتانی در دوز بالا در هر مطالعه علاوه بر این، نقایص عصبی رفتاری احتمالی در آزمون یادگیری و حافظه با دوز بالا در مطالعه 53 هفته ای میمون مشاهده شد. در یک مطالعه ترکیبی 6 و 13 هفته ای سمیت در میمون های جوان، تجویز داخل نخاعی nusinersen در دوزهای بالاتر (0، 5، 10، یا 15 میلی گرم در دوز) منجر به اثرات حاد و گذرا اضافی، از جمله استفاده محدود از اندام در دوز متوسط ​​و بالا و حرکت ناهماهنگ در دوز بالا شد. دوز بدون اثر برای نوروهیستوپاتولوژی در میمون ها (0.3 میلی گرم در دوز) تقریباً معادل و کمتر از دوزهای نگهداری بالینی توصیه شده 12 و 28 میلی گرم است که بر اساس دوز سالانه محاسبه می شود و برای تفاوت گونه ها در حجم CSF اصلاح می شود.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی SPINRAZA شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از SPINRAZA در زنان باردار وجود ندارد. وقتی Nusinersen با تزریق زیر جلدی به موش ها در طول بارداری و شیردهی تجویز شد، سمیت رشدی (اختلال عصبی رفتاری طولانی مدت) در تمام دوزهای آزمایش شده مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌های حیوانی هنگامی که nusinersen (0، 3، 10، یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم) به صورت زیر جلدی به موش‌های نر و ماده یک روز در میان قبل و در طول جفت‌گیری و ادامه آن در ماده‌ها در سراسر اندام‌زایی، تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی مشاهده نشد. تجویز زیر جلدی Nusinersen (0، 6، 12.6، یا 25 میلی گرم بر کیلوگرم) به خرگوش های باردار یک روز در میان در طول اندام زایی هیچ شواهدی از سمیت رشد جنینی ایجاد نکرد. هنگامی که نوسینرسن (1.4، 5.8، یا 17.2 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های ماده باردار با تزریق زیر جلدی یک روز در میان در طول اندام زایی و هر شش روز یک بار در طول دوره شیردهی تجویز شد، اثرات منفی عصبی رفتاری (تغییرات در فعالیت حرکتی، یادگیری و حافظه پس از دوران بزرگسالی مشاهده شد). سطح بدون تأثیری برای اختلال عصبی-رفتاری ایجاد نشد.

ایمنی و اثربخشی SPINRAZA در بیماران اطفال از نوزادی تا 17 سال ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در مطالعات سمیت داخل نخاعی در میمون‌های جوان، تجویز nusinersen (0، 0.3، 1، یا 3 میلی‌گرم در دوز به مدت 14 هفته و 0، 0.3، 1، یا 4 میلی‌گرم به ازای هر دوز برای 53 هفته) منجر به هیستوپاتولوژی مغزی (در سلول‌های هیپوپوسیسیس و سلول‌های عصبی در واکوئول عصبی) شد. دوزهای متوسط و بالا و کسری حاد و گذرا در رفلکس های ستون فقرات تحتانی در دوز بالا در هر مطالعه علاوه بر این، نقایص عصبی رفتاری احتمالی در آزمون یادگیری و حافظه با دوز بالا در مطالعه 53 هفته ای میمون مشاهده شد. در یک مطالعه ترکیبی 6 و 13 هفته ای سمیت در میمون های جوان، تجویز داخل نخاعی nusinersen در دوزهای بالاتر (0، 5، 10، یا 15 میلی گرم در دوز) منجر به اثرات حاد و گذرا اضافی، از جمله استفاده محدود از اندام در دوز متوسط ​​و بالا و حرکت ناهماهنگ در دوز بالا شد. دوز بدون اثر برای نوروهیستوپاتولوژی در میمون ها (0.3 میلی گرم در دوز) تقریباً معادل و کمتر از دوزهای نگهداری بالینی توصیه شده 12 و 28 میلی گرم است که بر اساس دوز سالانه محاسبه می شود و برای تفاوت گونه ها در حجم CSF اصلاح می شود.

مطالعات بالینی SPINRAZA شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

Nusinersen یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس اصلاح شده است که در آن گروه های 2'-هیدروکسی حلقه های ریبوفورانوزیل با گروه های 2'-O-2-methoxyethyl و پیوندهای فسفات با پیوندهای فسفروتیوات جایگزین می شوند. Nusinersen به یک توالی خاص در اینترون پایین دست اگزون 7 رونوشت SMN2 متصل می شود. فرمول ساختاری این است: SPINRAZA به عنوان یک محلول استریل، بدون نگهدارنده و بی رنگ برای استفاده داخل نخاعی در یک ویال شیشه ای تک دوز با قدرت های زیر عرضه می شود: 12 میلی گرم / 5 میلی لیتر (2.4 میلی گرم / میلی لیتر) 28 میلی گرم / 5 میلی لیتر (5.6 میلی گرم / میلی لیتر) 50 میلی گرم / 5 میلی لیتر هر میلی گرم (10 میلی گرم در میلی لیتر) (10 میلی گرم در میلی لیتر) 2.4 میلی گرم نوسینرسن (معادل 2.53 میلی گرم نمک سدیم نوسینرسن). هر 1 میلی لیتر همچنین حاوی کلرید کلسیم دی هیدرات (0.21 میلی گرم) USP، منیزیم کلرید هگزا هیدرات (0.16 میلی گرم) USP، کلرید پتاسیم (0.22 میلی گرم) USP، کلرید سدیم (8.77 میلی گرم) USP، فسفات سدیم (0.10 میلی گرم دی بازیک سدیم)، فسفات سدیم (0.10 mg) مونوبازیک دی هیدرات (0.05 میلی گرم) USP و آب برای تزریق USP. هر محلول 1 میلی لیتری با غلظت 28 میلی گرم در 5 میلی لیتر حاوی 6/5 میلی گرم نوسینرسن (معادل 90/5 میلی گرم نمک سدیم نوسینرسن) است. هر 1 میلی لیتر همچنین حاوی کلرید کلسیم دی هیدرات (0.21 میلی گرم) USP، منیزیم کلرید هگزا هیدرات (0.16 میلی گرم) USP، کلرید پتاسیم (0.22 میلی گرم) USP، کلرید سدیم (8.39 میلی گرم) USP، فسفات سدیم (0.10 میلی گرم دی بازیک سدیم) مونوبازیک دی هیدرات (0.05 میلی گرم) USP و آب برای تزریق USP. هر محلول 1 میلی لیتری 50 میلی گرم در 5 میلی لیتر حاوی 10 میلی گرم نوسینرسن (معادل 54/10 میلی گرم نمک سدیم نوسینرسن) است. هر 1 میلی لیتر همچنین حاوی کلرید کلسیم دی هیدرات (0.21 میلی گرم) USP، منیزیم کلرید هگزا هیدرات (0.16 میلی گرم) USP، کلرید پتاسیم (0.22 میلی گرم) USP، کلرید سدیم (8.11 میلی گرم) USP، فسفات سدیم (0.10 میلی گرم دی بازیک سدیم، سدیم فسفات 0.10) مونوبازیک دی هیدرات (0.05 میلی گرم) USP و آب برای تزریق USP. برای همه قدرت ها، محصول ممکن است حاوی اسید هیدروکلریک یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH باشد. PH ~7.2 است. فرمول مولکولی SPINRAZA C 234 H 323 N 61 O 128 P 17 S 17 Na 17 و وزن مولکولی آن 7501.0 دالتون است. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم عمل SPINRAZA یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس (ASO) است که برای درمان SMA ناشی از جهش در کروموزوم 5q که منجر به کمبود پروتئین SMN می شود، طراحی شده است. با استفاده از روش‌های آزمایشگاهی و مطالعات در مدل‌های حیوانی تراریخته SMA، نشان داده شد که SPINRAZA گنجایش اگزون 7 را در رونوشت‌های اسید ریبونوکلئیک پیام‌رسان SMN2 (mRNA) و تولید پروتئین SMN تمام‌قد را افزایش می‌دهد.

12.2 نمونه کالبد شکافی فارماکودینامیک از بیماران (n=3) دارای سطوح بالاتری از اسید ریبونوکلئیک پیام رسان SMN2 (mRNA) حاوی اگزون 7 در طناب نخاعی قفسه سینه در مقایسه با نوزادان SMA درمان نشده بود. الکتروفیزیولوژی قلب در سراسر مطالعات شم کنترل شده در 247 بیمار مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی که رژیم با دوز کم SPINRAZA یا شاهد شم دریافت کردند، مقادیر QTcF > 500 میلی ثانیه و تغییر از مقادیر پایه > 60 میلی ثانیه در 4 بیمار (4/2 درصد INRA) دریافت کننده SPINRA مشاهده شد. در مقایسه با گروه شاهد، هیچ افزایشی در بروز عوارض جانبی قلبی مرتبط با رپلاریزاسیون تاخیری بطنی در بیماران تحت درمان با SPINRAZA مشاهده نشد.

12.3 جذب فارماکوکینتیک تزریق داخل نخاعی SPINRAZA به مایع مغزی نخاعی (CSF) اجازه می دهد تا nusinersen از CSF به بافت های سیستم عصبی مرکزی (CNS) هدف توزیع شود. پس از تجویز داخل نخاعی، غلظت های پایین پلاسمایی nusinersen نسبتا پایین بود، در مقایسه با غلظت پایین CSF. میانه مقادیر Tmax پلاسما از 1.7 تا 6.0 ساعت متغیر بود. میانگین مقادیر Cmax و AUC پلاسما تقریباً متناسب با دوز تا دوز 12 میلی گرم افزایش یافت. توزیع داده‌های کالبد شکافی از بیماران (n=3) نشان داد که SPINRAZA به صورت داخل نخاعی در CNS و بافت‌های محیطی مانند ماهیچه‌های اسکلتی، کبد و کلیه توزیع می‌شود. حذف متابولیسم Nusinersen از طریق هیدرولیز اگزونوکلئاز (3'- و 5') با واسطه متابولیزه می شود و بستری برای آنزیم های CYP450 یا مهارکننده یا القا کننده آن نیست. دفع متوسط ​​نیمه عمر حذف نهایی 135 تا 177 روز در CSF و 63 تا 87 روز در پلاسما تخمین زده می شود. راه اصلی حذف احتمالاً از طریق دفع ادراری برای Nusinersen و متابولیت های زنجیره کوتاه شده آن است. در 24 ساعت، تنها 0.5٪ از دوز تجویز شده در ادرار بازیابی شد.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات SPINRAZA یا سایر محصولات nusinersen می شود. پاسخ ایمنی به nusinersen در بیمارانی که رژیم دوز پایین SPINRAZA دریافت کردند در 367 بیمار با نمونه‌های پلاسمایی پس از خط اولیه برای آنتی‌بادی‌های ضد دارو (ADA) مورد بررسی قرار گرفت. سی و هشت بیمار (10٪) ADAهای اورژانسی در درمان ایجاد کردند، که 16 نفر گذرا و 22 نفر ماندگار در نظر گرفته شدند. پایدار به عنوان داشتن یک تست مثبت و به دنبال آن تست دیگری بیش از 100 روز پس از اولین تست مثبت تعریف شد. علاوه بر این، "پایدار" نیز به داشتن یک یا چند نمونه مثبت و بدون نمونه بیش از 100 روز پس از اولین نمونه مثبت تعریف می شود. گذرا به عنوان داشتن یک یا چند نتیجه مثبت و ثابت نبودن آن تعریف شد. پاسخ ایمنی به nusinersen در بیمارانی که رژیم دوز بالای SPINRAZA دریافت کردند در 117 بیمار با نمونه‌های پلاسمایی پس از خط اولیه برای ADA مورد بررسی قرار گرفت. یازده بیمار (9٪) ADAهای اورژانسی در درمان ایجاد کردند که 5 نفر گذرا و 6 نفر ماندگار بودند. داده های کافی برای ارزیابی اثر ADA ها بر پاسخ بالینی، عوارض جانبی، یا مشخصات فارماکوکینتیک nusinersen وجود ندارد.

SPINRAZA یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس (ASO) است که برای درمان SMA ناشی از جهش در کروموزوم 5q که منجر به کمبود پروتئین SMN می شود، طراحی شده است. با استفاده از روش‌های آزمایشگاهی و مطالعات در مدل‌های حیوانی تراریخته SMA، نشان داده شد که SPINRAZA گنجایش اگزون 7 را در رونوشت‌های اسید ریبونوکلئیک پیام‌رسان SMN2 (mRNA) و تولید پروتئین SMN تمام‌قد را افزایش می‌دهد.

نمونه های کالبد شکافی از بیماران (n=3) دارای سطوح بالاتری از اسید ریبونوکلئیک پیام رسان SMN2 (mRNA) حاوی اگزون 7 در طناب نخاعی قفسه سینه در مقایسه با نوزادان SMA درمان نشده بودند. الکتروفیزیولوژی قلب در سراسر مطالعات شم کنترل شده در 247 بیمار مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی که رژیم با دوز کم SPINRAZA یا شاهد شم دریافت کردند، مقادیر QTcF > 500 میلی ثانیه و تغییر از مقادیر پایه > 60 میلی ثانیه در 4 بیمار (4/2 درصد INRA) دریافت کننده SPINRA مشاهده شد. در مقایسه با گروه شاهد، هیچ افزایشی در بروز عوارض جانبی قلبی مرتبط با رپلاریزاسیون تاخیری بطنی در بیماران تحت درمان با SPINRAZA مشاهده نشد.

جذب تزریق داخل نخاعی SPINRAZA به مایع مغزی نخاعی (CSF) اجازه می دهد تا nusinersen از CSF به بافت های سیستم عصبی مرکزی (CNS) هدف توزیع شود. پس از تجویز داخل نخاعی، غلظت های پایین پلاسمایی nusinersen نسبتا پایین بود، در مقایسه با غلظت پایین CSF. میانه مقادیر Tmax پلاسما از 1.7 تا 6.0 ساعت متغیر بود. میانگین مقادیر Cmax و AUC پلاسما تقریباً متناسب با دوز تا دوز 12 میلی گرم افزایش یافت. توزیع داده‌های کالبد شکافی از بیماران (n=3) نشان داد که SPINRAZA به صورت داخل نخاعی در CNS و بافت‌های محیطی مانند ماهیچه‌های اسکلتی، کبد و کلیه توزیع می‌شود. حذف متابولیسم Nusinersen از طریق هیدرولیز اگزونوکلئاز (3'- و 5') با واسطه متابولیزه می شود و بستری برای آنزیم های CYP450 یا مهارکننده یا القا کننده آن نیست. دفع متوسط ​​نیمه عمر حذف نهایی 135 تا 177 روز در CSF و 63 تا 87 روز در پلاسما تخمین زده می شود. راه اصلی حذف احتمالاً از طریق دفع ادراری برای Nusinersen و متابولیت های زنجیره کوتاه شده آن است. در 24 ساعت، تنها 0.5٪ از دوز تجویز شده در ادرار بازیابی شد.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی تجویز nusinersen (0، 5، 15، یا 50 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های نر و ماده با تزریق زیر جلدی، هر دو هفته یک بار به مدت 2 سال، منجر به افزایش بروز تومورهای عروقی (ترکیب آزمایش تومورهای عروقی) در همانژیوما و همانژیوم دوز ترکیبی شد. جهش زایی Nusinersen هیچ شواهدی از سمیت ژنی را در آزمایشات آزمایشگاهی (Ames و انحراف کروموزومی در سلول های CHO) و in vivo (ریزهسته موش) نشان نداد. اختلال باروری هنگامی که nusinersen (0، 3، 10، یا 25 میلی گرم بر کیلوگرم) با تزریق زیر جلدی به موش ها یک روز در میان قبل و در طول جفت گیری انجام شد و در ماده ها در سراسر اندام زایی ادامه یافت، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری نر یا ماده مشاهده نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار ترومبوسیتوپنی و ناهنجاری های انعقادی به بیماران و مراقبین اطلاع دهید که اسپینرازا می تواند خطر خونریزی را افزایش دهد. بیماران و مراقبان را از اهمیت انجام آزمایشات آزمایشگاهی خون در ابتدا و قبل از هر دوز برای نظارت بر علائم افزایش احتمال خونریزی مطلع کنید. به بیماران و مراقبان آموزش دهید که در صورت وقوع خونریزی غیرمنتظره به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مسمومیت کلیوی به بیماران و مراقبین اطلاع دهید که اسپینرازا می تواند باعث مسمومیت کلیوی شود. بیماران و مراقبان را از اهمیت انجام آزمایش ادرار در ابتدا و قبل از هر دوز برای نظارت بر علائم سمیت کلیوی آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. 60110-01 تولید شده برای: Biogen Cambridge, MA 02142 SPINRAZA یک علامت تجاری ثبت شده Biogen است. © Biogen 2016-2026

در یخچال با دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی نگهداری شود تا از نور محافظت شود. یخ نزنید. SPINRAZA باید از نور محافظت شود و تا زمان استفاده در کارتن اصلی نگهداری شود. اگر یخچال در دسترس نباشد، SPINRAZA را می توان در کارتن اصلی خود و در دمای کمتر از 30 درجه سانتیگراد (86 درجه فارنهایت) تا 14 روز از نور محافظت کرد. قبل از تجویز، ویال های باز نشده اسپینرازا را می توان در صورت لزوم از یخچال خارج کرد و به یخچال برگرداند. اگر از کارتن اصلی خارج شود، کل زمان خروج از یخچال نباید از 30 ساعت در دمایی که از 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) تجاوز کند، تجاوز کند.