اکتروتید استات

اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آموزش دیده تجویز شود. رعایت دقیق دستورالعمل های مخلوط کردن موجود در بسته بندی بسیار مهم است. اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی باید بلافاصله پس از مخلوط کردن تجویز شود. بدون تهیه سوسپانسیون مستقیماً رقیق کننده را تزریق نکنید. اندازه سوزن توصیه شده برای تجویز اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی، سوزن تزریق ایمنی گیج 1½ اینچ 19 است (که در کیت محصول دارویی ارائه می شود). اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی باید به صورت عضلانی (IM) در ناحیه گلوتئال در فواصل 4 هفته ای تجویز شود. تجویز اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در فواصل بیشتر از 4 هفته توصیه نمی شود. محل های تزریق باید به صورت سیستماتیک چرخانده شوند تا از تحریک جلوگیری شود. به دلیل ناراحتی قابل توجه در محل تزریق هنگام تزریق در آن ناحیه باید از تزریق دلتوئید اجتناب شود. اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی هرگز نباید به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی تجویز شود. رژیم های دوز زیر توصیه می شود. بیمارانی که در حال حاضر تزریق اکترئوتید استات را به صورت زیر جلدی دریافت نمی کنند: آکرومگالی: 50 میکروگرم سه بار در روز اکترئوتید استات تزریق زیر جلدی به مدت 2 هفته و سپس اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی 20 میلی گرم داخل گلوتئال هر 4 هفته به مدت 3 ماه (2.1) تومورهای کارسینوئید و VIPomas: تزریق زیر جلدی اکترئوتید استات 100 میکروگرم در روز تا 600 میکروگرم در روز در 2 تا 4 دوز منقسم به مدت 2 هفته و سپس اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی 20 میلی گرم هر 4 هفته به مدت 2 ماه (2.2) بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان با استاتان کاتان هستند. آکرومگالی: 20 میلی گرم هر 4 هفته به مدت 3 ماه (2.1) تومورهای کارسینوئید و VIPomas: 20 میلی گرم هر 4 هفته به مدت 2 ماه (2.2) نارسایی کلیوی، بیماران تحت دیالیز: 10 میلی گرم هر 4 هفته (2.3) نارسایی کبد، بیماران مبتلا به سیروز: 10 میلی گرم هر 4 هفته (2.4)

2.1 بیماران آکرومگالی که در حال حاضر اکترئوتید استات دریافت نمی کنند بیمارانی که در حال حاضر اکترئوتید استات دریافت نمی کنند باید درمان را با تزریق اکترئوتید استات به صورت زیر جلدی در دوز اولیه 50 میکروگرم سه بار در روز شروع کنند که ممکن است تیتر شود. اکثر بیماران به دوز 100 میکروگرم تا 200 میکروگرم سه بار در روز برای حداکثر اثر نیاز دارند، اما برخی از بیماران تا 500 میکروگرم سه بار در روز نیاز دارند. بیماران باید حداقل 2 هفته تحت تزریق زیر جلدی اکتروتید استات نگه داشته شوند تا تحمل به اکترئوتید استات مشخص شود. بیمارانی که بر اساس سطوح GH و IGF-1 "پاسخ دهنده" به دارو در نظر گرفته می شوند و دارو را تحمل می کنند، می توانند در طرح دوز توضیح داده شده در زیر به اکتروتید استات برای تعلیق تزریقی تغییر دهند (بیمارانی که در حال حاضر تزریق اکترئوتید استات دریافت می کنند). بیمارانی که در حال حاضر تزریق اکترئوتید استات دریافت می کنند بیمارانی که در حال حاضر تزریق اکترئوتید استات را دریافت می کنند، می توانند مستقیماً به اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در دوز 20 میلی گرم تزریق داخل گلوتئال در فواصل 4 هفته ای به مدت 3 ماه تغییر دهند. پس از 3 ماه، دوز ممکن است به شرح زیر تنظیم شود: GH ≤ 2.5 نانوگرم در میلی لیتر، IGF-1 طبیعی و علائم بالینی کنترل شده: دوز اکترئوتید استات را برای سوسپانسیون تزریقی 20 میلی گرم هر 4 هفته یکبار GH > 2.5 نانوگرم در میلی لیتر، افزایش IGF-1 و/یا علائم بالینی کنترل نشده، افزایش دوز اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی به 30 میلی گرم هر 4 هفته، علائم بالینی کنترل شده GH 1-1 GH ≤ در صورت GH، IGF-1 یا علائم به اندازه کافی در دوز 30 میلی گرم کنترل نمی شود، دوز ممکن است به 40 میلی گرم هر 4 هفته افزایش یابد. دوزهای بالاتر از 40 میلی گرم توصیه نمی شود. در بیمارانی که تابش هیپوفیز دریافت کرده‌اند، اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی باید سالانه به مدت تقریباً 8 هفته برای ارزیابی فعالیت بیماری قطع شود. اگر سطوح GH یا IGF-1 افزایش یابد و علائم و نشانه‌ها عود کنند، اکتروتید استات برای درمان سوسپانسیون تزریقی ممکن است از سر گرفته شود.

2.2 بیماران تومورهای کارسینوئید و VIPomas که در حال حاضر اکترئوتید استات دریافت نمی کنند بیمارانی که در حال حاضر اکترئوتید استات دریافت نمی کنند باید درمان را با تزریق زیر جلدی اکتروتید استات شروع کنند. دوز پیشنهادی روزانه برای تومورهای کارسینوئید در طی 2 هفته اول درمان از 100 میکروگرم در روز تا 600 میکروگرم در روز در 2 تا 4 دوز منقسم است (متوسط ​​دوز روزانه 300 میکروگرم است). برخی از بیماران ممکن است به دوزهای تا 1500 میکروگرم در روز نیاز داشته باشند. دوز پیشنهادی روزانه برای VIPomas 200 میکروگرم تا 300 میکروگرم در 2 تا 4 دوز منقسم (محدوده، 150 میکروگرم تا 750 میکروگرم) است. دوز ممکن است به صورت فردی برای کنترل علائم تنظیم شود، اما معمولاً دوزهای بالای 450 میکروگرم در روز لازم نیست. تزریق اکترئوتید استات باید حداقل به مدت 2 هفته ادامه یابد. پس از آن، بیمارانی که به عنوان "پاسخ دهنده" به اکترئوتید استات در نظر گرفته می شوند و دارو را تحمل می کنند، ممکن است در رژیم دوزی که در زیر توضیح داده شده است، به اکتروتید استات برای تعلیق تزریقی سوئیچ شوند (بیمارانی که در حال حاضر تزریق اکترئوتید استات دریافت می کنند). بیمارانی که در حال حاضر تزریق اکترئوتید استات دریافت می‌کنند بیمارانی که در حال حاضر تزریق اکترئوتید استات را دریافت می‌کنند، می‌توانند به اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در دوز 20 میلی‌گرم تزریق داخل گلوتئال در فواصل 4 هفته‌ای به مدت 2 ماه تغییر دهند. به دلیل نیاز به اکتروتید سرم برای رسیدن به سطوح مؤثر درمانی پس از تزریق اولیه اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی، بیماران تومور کارسینوئید و VIPoma باید به تزریق زیر جلدی اکتروتید استات در همان دوزی که قبل از تعویض مصرف می‌کردند، به مدت حداقل 2 هفته ادامه دهند. عدم ادامه تزریق زیر جلدی برای این مدت ممکن است منجر به تشدید علائم شود (برخی بیماران ممکن است به 3 یا 4 هفته از چنین درمانی نیاز داشته باشند). پس از 2 ماه، دوز ممکن است به شرح زیر تنظیم شود: اگر علائم به اندازه کافی کنترل شوند، کاهش دوز را تا 10 میلی گرم برای یک دوره آزمایشی در نظر بگیرید. در صورت عود علائم، دوز باید به 20 میلی گرم هر 4 هفته افزایش یابد. با این حال، بسیاری از بیماران را می توان به طور رضایت بخش در دوز 10 میلی گرم هر 4 هفته نگهداری کرد. اگر علائم به اندازه کافی کنترل نشد، اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی را به 30 میلی گرم هر 4 هفته افزایش دهید. بیمارانی که با دوز 20 میلی گرمی به کنترل خوبی دست می یابند، ممکن است دوز آنها برای یک دوره آزمایشی به 10 میلی گرم کاهش یابد. در صورت عود علائم، دوز باید به 20 میلی گرم هر 4 هفته افزایش یابد. دوزهای بالاتر از 30 میلی گرم توصیه نمی شود. علیرغم کنترل کلی خوب علائم، بیماران مبتلا به تومورهای کارسینوئید و VIPomas اغلب تشدید دوره ای علائم را تجربه می کنند (بدون توجه به اینکه آیا آنها در تزریق اکترئوتید استات یا اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی حفظ می شوند). در طول این دوره‌ها، ممکن است به مدت چند روز با دوزی که قبل از تغییر به اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی دریافت می‌کردند، تزریق زیر جلدی اکتروتید استات داده شود. با کنترل مجدد علائم، تزریق زیر جلدی اکتروتید استات را می توان قطع کرد.

2.3 جمعیت های خاص: نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که نیاز به دیالیز دارند، دوز شروع باید 10 میلی گرم هر 4 هفته باشد. در سایر بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، دوز شروع باید مشابه بیماران غیرکلیوی باشد (یعنی 20 میلی گرم هر 4 هفته) [به فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید].

2.4 جمعیت های خاص: نارسایی کبدی - بیماران سیروز در بیماران مبتلا به سیروز کبدی ایجاد شده، دوز شروع باید 10 میلی گرم هر 4 هفته باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و احتیاط ها کللیتیازیس و عوارض سنگ کلیه: به طور دوره ای نظارت کنید. در صورت مشکوک شدن به عوارض سنگ کلیه، مصرف آن را قطع کنید (5.1) متابولیسم گلوکز: هیپوگلیسمی یا هیپرگلیسمی ممکن است رخ دهد. نظارت بر گلوکز توصیه می شود و درمان ضد دیابت ممکن است نیاز به تنظیم داشته باشد (5.2) عملکرد تیروئید: ممکن است کم کاری تیروئید رخ دهد. سطح تیروئید را به صورت دوره ای کنترل کنید (5.3) عملکرد قلب: برادی کاردی، آریتمی یا اختلالات هدایت ممکن است رخ دهد. در بیماران در معرض خطر با احتیاط مصرف شود. اگر وقوع جدید یا بدتر شدن این علائم گزارش شد، نارسایی بالقوه برون ریز پانکراس را ارزیابی کنید (5.5).

5.1 کله لیتیازیس و عوارض سنگ کلیه اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی ممکن است انقباض کیسه صفرا را مهار کرده و ترشح صفرا را کاهش دهد که ممکن است منجر به ناهنجاری های کیسه صفرا یا لجن شود. گزارش‌های پس از بازاریابی از سنگ‌های صفراوی (سنگ کیسه صفرا) وجود دارد که منجر به عوارضی از جمله کوله سیستیت، کلانژیت، پانکراتیت و نیاز به کوله سیستکتومی در بیمارانی که اکتروتید استات را برای سوسپانسیون تزریقی مصرف می‌کنند [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. بیماران باید به طور دوره ای تحت نظر باشند. در صورت مشکوک شدن به عوارض سنگ کلیه، مصرف اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی را قطع کرده و به طور مناسب درمان کنید.

5.2 هیپرگلیسمی و هیپوگلیسمی اکتروتید تعادل بین هورمون های ضد تنظیم کننده، انسولین، گلوکاگون و هورمون رشد (GH) را تغییر می دهد که ممکن است منجر به هیپوگلیسمی یا هیپرگلیسمی شود. هنگام شروع درمان سوسپانسیون تزریقی اکتروتید استات یا تغییر دوز، سطح گلوکز خون باید کنترل شود. درمان ضد دیابت باید بر این اساس تنظیم شود [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید].

5.3 ناهنجاری های عملکرد تیروئید اکترئوتید ترشح هورمون محرک تیروئید (TSH) را سرکوب می کند که ممکن است منجر به کم کاری تیروئید شود. ارزیابی پایه و دوره‌ای عملکرد تیروئید (TSH، T4 کل و/یا آزاد) در طول درمان مزمن اکتروتید توصیه می‌شود [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید].

5.4 ناهنجاری های عملکرد قلب در بیماران مبتلا به سندرم آکرومگالیک و کارسینوئید، برادی کاردی، آریتمی ها و ناهنجاری های هدایت در طول درمان با اکترئوتید گزارش شده است. سایر تغییرات الکتروکاردیوگرام (ECG) مانند طولانی شدن QT، جابجایی محور، رپلاریزاسیون اولیه، ولتاژ پایین، انتقال R/S، پیشرفت موج R اولیه و تغییرات غیراختصاصی موج ST-T مشاهده شد. ارتباط این رویدادها با اکتروتید استات ثابت نشده است زیرا بسیاری از این بیماران بیماری قلبی زمینه ای دارند. تنظیم دوز در داروهایی مانند بتابلوکرها که دارای اثرات برادی کاردی هستند ممکن است ضروری باشد. در یک بیمار آکرومگالیک با نارسایی احتقانی شدید قلب (CHF)، شروع درمان تزریقی اکتروتید استات منجر به بدتر شدن CHF با بهبود پس از قطع دارو شد. تایید اثر دارو با یک چالش مجدد مثبت به دست آمد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

5.5 استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی استئاتوره، تغییر رنگ مدفوع و مدفوع شل در بیمارانی که آنالوگ های سوماتوستاتین از جمله اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی دریافت می کنند، گزارش شده است. آنالوگ های سوماتواستاتین به طور برگشت پذیر ترشح آنزیم های پانکراس و اسیدهای صفراوی را مهار می کنند که ممکن است منجر به سوء جذب چربی های غذایی و علائم بعدی استئاتوره، مدفوع شل، نفخ شکم و کاهش وزن شود. اگر وقوع جدید یا بدتر شدن این علائم در بیمارانی که اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی دریافت می‌کنند گزارش شد، بیماران را از نظر نارسایی بالقوه برون‌ریز پانکراس ارزیابی کنید و بر این اساس مدیریت کنید.

5.6 تغییرات در سطوح ویتامین B 12 سطوح ویتامین B 12 افسرده و آزمایش های شیلینگ غیرطبیعی در برخی از بیماران تحت درمان با اکترئوتید مشاهده شده است و نظارت بر سطح ویتامین B 12 در طول درمان با اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی توصیه می شود.

5.7 تغییرات در سطوح روی Octreotide برای کاهش اتلاف بیش از حد مایع از دستگاه گوارش در بیماران مبتلا به شرایطی که چنین از دست دادن را ایجاد می کند، بررسی شده است. اگر چنین بیمارانی تغذیه کامل تزریقی (TPN) دریافت کنند، زمانی که از دست دادن مایعات معکوس شود، روی سرم ممکن است بیش از حد افزایش یابد. بیمارانی که TPN و اکتروتید دریافت می‌کنند باید سطح روی را به صورت دوره‌ای کنترل کنند.

5.8 نظارت: تست های آزمایشگاهی تست های آزمایشگاهی که ممکن است به عنوان نشانگرهای بیوشیمیایی در تعیین و پیگیری پاسخ بیمار مفید باشند، به تومور خاص بستگی دارد. بر اساس تشخیص، اندازه گیری مواد زیر ممکن است در نظارت بر پیشرفت درمان مفید باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) مراجعه کنید]. آکرومگالی: هورمون رشد، IGF-1 (سوماتومدین C) کارسینوئید: 5-HIAA (اسید استیک 5-هیدروکسی اندول ادرار)، سروتونین پلاسما، ماده پلاسما P VIPoma: VIP (پپتید روده فعال عروقی پلاسما) اندازه گیری پایه و دوره ای T 4 کلی و/یا آزاد باید در طول درمان مزمن انجام شود. جذب داروهای خوراکی تجویز همزمان اکتروتید تزریقی با سیکلوسپورین ممکن است سطح خونی سیکلوسپورین را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سنگ کلیه و عوارض سنگ کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] هایپرگلیسمی و هیپوگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلالات عملکرد تیروئید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] عوارض جانبی قلبی 5.4)] استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] تغییرات در سطوح ویتامین B 12 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] ] تغییرات در سطوح روی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] نظارت: آزمایش‌های آزمایشگاهی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] تداخلات دارویی [نگاه کنید به واکنش‌های متداول پیش از هشدارها] در 20 درصد از بیماران رخ می دهد: آکرومگالی: اسهال، سنگ کلیه، درد شکم، نفخ شکم (6.1) سندرم کارسینوئید: کمردرد، خستگی، سردرد، درد شکم، حالت تهوع، سرگیجه (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شماره تلفن 1 تا 88888888827 و 8387 با شرکت توا تماس بگیرید. 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های کارآزمایی بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. آکرومگالی ایمنی اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در درمان آکرومگالی در سه مطالعه فاز 3 روی 261 بیمار، شامل 209 بیمار به مدت 48 هفته و 96 مورد برای بیش از 108 هفته در معرض ارزیابی قرار گرفته است. اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی عمدتاً به صورت دوسوکور و متقاطع مورد مطالعه قرار گرفت. بیماران تحت تزریق زیر جلدی اکتروتید استات به فرمول اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی و به دنبال آن یک پسوند برچسب باز تغییر داده شدند. محدوده سنی جمعیت 14 تا 81 سال و 53 درصد زن بودند. تقریباً 35 درصد از این بیماران آکرومگالی با جراحی و/یا پرتو درمانی درمان نشده بودند. اکثر بیماران دوز اولیه 20 میلی گرم را هر 4 هفته به صورت عضلانی دریافت کردند. دوز بر اساس اثربخشی و تحمل به دوز نهایی بین 10 تا 60 میلی گرم هر 4 هفته افزایش یا کاهش یافت. جدول 1 زیر عوارض جانبی ناشی از این مطالعات را بدون توجه به علت احتمالی داروی مورد مطالعه منعکس می کند. جدول 1. عوارض جانبی رخ داده در ≥ 10٪ از بیماران آکرومگالیک در مطالعات فاز 3 مطالعات مرحله 3 ترجیحی WHO (تجمیع شده) تعداد (%) افراد مبتلا به AEs 10 میلی گرم / 20 میلی گرم / 30 میلی گرم (n = 261) n (%) اسهال 9.875 در شکم نفخ 66 (25.3) علائم شبه آنفلوانزا 52 (19.9) یبوست 46 (17.6) سردرد 40 (15.3) کم خونی 40 (15.3) درد در محل تزریق 36 (13.8) سنگ کلیه 35 (13.4) Hypertension 33 (12.6) سرگیجه 30 (11.5) خستگی 29 (11.1) مخفف: AEs، عوارض جانبی. ایمنی اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در درمان آکرومگالی نیز در یک مطالعه تصادفی فاز 4 پس از بازاریابی مورد ارزیابی قرار گرفت. صد و چهار (104) بیمار به طور تصادفی به دو عمل جراحی هیپوفیز یا 20 میلی گرم اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی تقسیم شدند. همه بیماران در حال درمان ساده ("de novo") بودند. متقاطع با توجه به پاسخ درمان مجاز بود و در مجموع 76 بیمار در معرض اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی قرار گرفتند. تقریباً نیمی از بیمارانی که در ابتدا به صورت تصادفی با اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی انتخاب شدند، تا یک سال در معرض اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی قرار گرفتند. محدوده سنی جمعیت بین 20 تا 76 سال، 45 درصد زن، 93 درصد قفقازی و 1 درصد سیاه پوست بودند. اکثر این بیماران در معرض 30 میلی گرم هر 4 هفته قرار گرفتند. جدول 2 زیر عوارض جانبی رخ داده در این مطالعه را بدون توجه به علت احتمالی داروی مورد مطالعه نشان می دهد. جدول 2. عوارض جانبی رخ داده در ≥ 10٪ از بیماران آکرومگالیک در مطالعه فاز 4 دوره ترجیحی WHO مطالعه فاز 4 اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی مرحله 4 مطالعه جراحی N = 76 N = 64 n (%) n (%) اسهال (7.412) 29 (38.2) 3 (4.7) درد شکم 19 (25.0) 2 (3.1) تهوع 12 (15.8) 5 (7.8) آلوپسی 10 (13.2) 5 (7.8) درد در محل تزریق 9 (11.8) درد در ناحیه شکم (10.5) 0 سردرد 8 (10.5) 6 (9.4) اپیستاکسی 0 7 (10.9) ناهنجاری های کیسه صفرا نشان داده شده است که تک دوز تزریق اکتروتید استات انقباض کیسه صفرا را مهار می کند و ترشح صفرا را در داوطلبان عادی کاهش می دهد. در کارآزمایی‌های بالینی با تزریق اکترئوتید استات (عمدتاً بیماران مبتلا به آکرومگالی یا پسوریازیس) در بیمارانی که قبلاً اکترئوتید استات دریافت نکرده‌اند، بروز ناهنجاری‌های مجاری صفراوی 63٪ بود (27٪ سنگ کیسه صفرا، 24٪ لجن بدون سنگ، 12٪ لجن بدون سنگ). بروز سنگ یا لجن در بیمارانی که به مدت 12 ماه یا بیشتر تزریق اکتروتید استات دریافت کرده بودند 52 درصد بود. بروز ناهنجاری های کیسه صفرا به نظر نمی رسد با سن، جنس یا دوز مصرفی مرتبط باشد، اما به مدت زمان مواجهه مرتبط است. در کارآزمایی‌های بالینی، 52 درصد از بیماران آکرومگالی، که اکثر آنها اکتروتید استات را برای سوسپانسیون تزریقی به مدت 12 ماه یا بیشتر دریافت کردند، دچار ناهنجاری‌های صفراوی جدید از جمله سنگ‌های صفراوی، میکرولیتیازیس، رسوب، لجن و اتساع شدند. بروز کللیتیازیس جدید 22 درصد بود که 7 درصد آن میکروسنگ بود. در تمام کارآزمایی‌ها، تعداد کمی از بیماران به کوله سیستیت حاد، کلانژیت صعودی، انسداد صفراوی، هپاتیت کلستاتیک یا پانکراتیت در طول درمان با اکتروتید یا پس از ترک آن مبتلا شدند. یک بیمار در طول درمان با تزریق اکترئوتید استات دچار کلانژیت صعودی شد و درگذشت. علیرغم شیوع بالای سنگ‌های صفراوی جدید در بیمارانی که اکترئوتید استات دریافت می‌کنند، 1% از بیماران دچار علائم حاد شده‌اند که نیاز به کوله سیستکتومی دارند. متابولیسم گلوکز - هیپوگلیسمی/هیپرگلیسمی در بیماران آکرومگالی که با تزریق اکتروتید استات یا اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی تحت درمان قرار گرفتند، هیپوگلیسمی تقریباً در 2٪ و هیپرگلیسمی در تقریباً 15٪ از بیماران رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (2). کم کاری تیروئید در بیماران آکرومگالی که تزریق اکترئوتید استات دریافت می کنند، 12 درصد به کم کاری تیروئید بیوشیمیایی، 8 درصد گواتر و 4 درصد نیاز به شروع درمان جایگزینی تیروئید در حین دریافت تزریق اکترئوتید استات داشتند. در بیماران آکرومگالیک تحت درمان با اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی، کم کاری تیروئید به عنوان یک عارضه جانبی در 2% و گواتر در 2% گزارش شده است. دو بیمار دریافت کننده اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی نیاز به شروع درمان جایگزینی هورمون تیروئید داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. قلبی در بیماران آکرومگالی، برادی کاردی سینوسی (<50 bpm) در 25٪ ایجاد شد. اختلالات هدایتی در 10٪ و آریتمی در 9٪ از بیماران در طول درمان تزریق اکتروتید استات رخ داده است. ارتباط این رویدادها با اکتروتید استات ثابت نشده است زیرا بسیاری از این بیماران بیماری قلبی زمینه ای دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. گوارشی شایع ترین علائم گوارشی است. بروز کلی شایع ترین این علائم در کارآزمایی های بالینی بیماران آکرومگالیک تحت درمان تقریباً 1 تا 4 سال در جدول 3 نشان داده شده است. سه بار در روز n = 114 اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی هر 28 روز n = 261 n % n % اسهال 66 (57.9) 95 (36.4) درد یا ناراحتی شکم 50 (43.9) 71) 29.29 (29.29). (10.3) نفخ 15 (13.2) 67 (25.7) یبوست 10 (8.8) 49 (18.8) استفراغ 5 (4.4) 17 (6.5) فقط 2.6٪ از بیماران تحت تزریق octreotide استات در ایالات متحده آزمایشات بالینی درمان را به دلیل این علائم متوقف کردند. هیچ بیمار آکرومگالی که اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی دریافت می کرد، درمان را برای یک رویداد GI قطع نکرد. در بیمارانی که اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی دریافت کردند، بروز اسهال وابسته به دوز بود. اسهال، درد شکم و حالت تهوع عمدتاً در طول ماه اول درمان با اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی ایجاد شد. پس از آن، موارد جدید این رویدادها غیرمعمول بود. اکثریت قریب به اتفاق این حوادث از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. در موارد نادر، عوارض جانبی دستگاه گوارش ممکن است شبیه انسداد حاد روده باشد، همراه با اتساع پیشرونده شکم، درد شدید اپی گاستر، حساسیت به لمس شکم و گارد. سوء هاضمه، استئاتوره، تغییر رنگ مدفوع و تنسموس در 4 تا 6 درصد بیماران گزارش شده است. در یک کارآزمایی بالینی سندرم کارسینوئید، تهوع، درد شکم و نفخ در 27 تا 38 درصد و یبوست یا استفراغ در 15 تا 21 درصد از بیماران تحت درمان با اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی گزارش شد. اسهال به عنوان یک عارضه جانبی در 14 درصد بیماران گزارش شده است، اما از آنجایی که اکثر بیماران اسهال را به عنوان علامت سندرم کارسینوئید داشتند، ارزیابی بروز واقعی اسهال مرتبط با دارو دشوار است. درد در محل تزریق درد هنگام تزریق، که عموماً خفیف تا متوسط ​​است، و کوتاه‌مدت (معمولاً حدود 1 ساعت) وابسته به دوز است که توسط 2٪، 9٪ و 11٪ از بیماران آکرومگالیک که به ترتیب دوزهای 10 میلی گرم، 20 میلی گرم و 30 میلی گرم از استاتوز قابل تزریق را دریافت می کنند، گزارش کرده اند. در بیماران کارسینوئیدی که دفترچه یادداشت می‌شد، درد در محل تزریق حدود 20 تا 25 درصد در دوز 10 میلی‌گرم و حدود 30 تا 50 درصد در دوزهای 20 و 30 میلی‌گرم گزارش شد. آنتی بادی های اکترئوتید مطالعات تا به امروز نشان داده اند که در 25 درصد از بیماران تحت درمان با اکترئوتید استات، آنتی بادی علیه اکترئوتید ایجاد می شود. این آنتی بادی ها بر میزان پاسخ به اکتروتید تأثیر نمی گذارند. با این حال، در دو بیمار آکرومگالی که تزریق اکتروتید استات دریافت کردند، مدت زمان سرکوب GH پس از هر تزریق حدود دو برابر بیشتر از بیماران بدون آنتی بادی بود. مشخص نشده است که آیا آنتی بادی های اکتروتید مدت زمان سرکوب GH را در بیماران تحت درمان با اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی طولانی تر می کند یا خیر. کارسینوئید و VIPomas ایمنی اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در درمان تومورهای کارسینوئید و VIPomas در یک مطالعه فاز 3 ارزیابی شده است. مطالعه 1، 93 بیمار مبتلا به سندرم کارسینوئید را به صورت تصادفی به اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی 10 میلی گرم، 20 میلی گرم، یا 30 میلی گرم به صورت کور یا تزریق زیر جلدی اکتروتید استات با برچسب باز انتخاب کرد. محدوده سنی جمعیت بین 25 تا 78 سال و 44 درصد زن، 95 درصد قفقازی و 3 درصد سیاه پوست بودند. همه بیماران در درمان قبلی زیر جلدی اکتروتید استات کنترل علائم داشتند. هشتاد (80) بیمار 24 هفته اولیه قرار گرفتن در معرض اکترئوتید استات را در مطالعه 1 به پایان رساندند. در مطالعه 1، تعداد قابل مقایسه ای از بیماران برای هر دوز تصادفی شدند. جدول 4 زیر عوارض جانبی را که در ≥ 15 درصد بیماران بدون توجه به علت احتمالی داروی مورد مطالعه رخ می دهد، نشان می دهد. جدول 4. عوارض جانبی رخ داده در ≥ 15٪ از بیماران تومور کارسینوئید و VIPoma در مطالعه 1 تعداد (٪) از افراد مبتلا به AEs (n = 93) ترم ترجیحی WHO S.C. N = 26 10 میلی گرم N = 22 20 میلی گرم N = 20 30 میلی گرم N = 25 درد شکم 8 (30.8) 8 (35.4) 2 (10.0) 5 (20.0) آرتروپاتی 5 (19.2) 2 (9.1) 3 (2.6) پشت (2.6) (15.0) (27.3) 2 (10.0) 2 (8.0) سرگیجه 4 (15.4) 4 (18.2) 4 (20.0) 5 (20.0) خستگی 3 (11.5) 7 (31.8) 2 (10.0) 2 (8.0) 2 (21.0) (21.0) 4 (16.0) درد عمومی 4 (15.4) 2 (9.1) 3 (15.0) 1 (4.0) سردرد 5 (19.2) 4 (18.2) 6 (30.0) 4 (16.0) درد اسکلتی عضلانی 4 (15.4) 0 1 (5.0) 0 میالژی 0 4 (18.2) 1 (5.0) 1 (4.0) تهوع 8 (30.8) 9 (6 (40.9) (40.9 P) 0 4 (18.2) 0 0 راش 1 (3.8) 0 3 (15.0) 0 سینوزیت 4 (15.4) 0 1 (5.0) 3 (12.0) URTI 6 (23.1) 4 (18.2) 2 (10.0) 3 1 (15.0) استفراغ (15.0) (16.0) ناهنجاری های کیسه صفرا در کارآزمایی های بالینی، 62 درصد از بیماران بدخیم کارسینوئید، که اکتروتید استات را برای سوسپانسیون تزریقی تا 18 ماه دریافت کرد، ناهنجاری های صفراوی جدیدی از جمله زردی، سنگ کیسه صفرا، لجن و اتساع ایجاد کرد. سنگ های صفراوی جدید در مجموع 24 درصد از بیماران رخ داده است. متابولیسم گلوکز - هیپوگلیسمی/هیپرگلیسمی در بیماران کارسینوئید، هیپوگلیسمی در 4 درصد و هیپرگلیسمی در 27 درصد از بیمارانی که تحت درمان با اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی قرار گرفتند، رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. کم کاری تیروئید در بیماران کارسینوئید، کم کاری تیروئید فقط در بیماران جدا شده و گواتر گزارش نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. الکتروکاردیوگرام قلب فقط در بیماران کارسینوئیدی که اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی دریافت کرده بودند انجام شد. در بیماران مبتلا به سندرم کارسینوئید، برادی کاردی سینوسی در 19٪، اختلالات هدایتی در 9٪، و آریتمی در 3٪ ایجاد شد. ارتباط این رویدادها با اکتروتید استات ثابت نشده است زیرا بسیاری از این بیماران بیماری قلبی زمینه ای دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سایر عوارض جانبی مطالعات بالینی سایر عوارض جانبی مهم بالینی (ارتباط با دارو مشخص نشده) در بیماران مبتلا به سندرم آکرومگالیک و/یا کارسینوئید دریافت کننده اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی عبارت بودند از هیپرپیرکسی بدخیم، اختلال عروق مغزی، خونریزی رکتوم، آسیت، آمبولی ریوی، و آمبولی ریوی.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. خون و لنفاوی: پان سیتوپنی، ترومبوسیتوپنی قلبی: انفارکتوس میوکارد، ایست قلبی، فیبریلاسیون دهلیزی گوش و هزارتو: ناشنوایی غدد درون ریز: دیابت بی مزه، نارسایی غدد فوق کلیوی در بیماران 18 ماهه و کمتر، آپوپلکسی هیپوفیز چشم: گلوکوم رگروتینوم، ناحیه بینایی اسکروتوینال، رگولوکوم، رگه، اسکروتینوم. دستگاه گوارش: انسداد روده، زخم معده، بزرگ شدن شکم، نارسایی اگزوکرین پانکراس عمومی و محل تجویز: ادم عمومی، ادم صورت مجاری کبدی: پولیپ کیسه صفرا، کبد چرب، هپاتیت ایمنی: واکنش های آنافیلاکتوئیدی از جمله شوک های آنافیلاکسی و عفونت های لاغری لاغری: افزایش آنزیم های کبدی، افزایش CK، افزایش کراتینین متابولیسم و تغذیه: دیابت قندی عضلانی اسکلتی: آرتریت، افیوژن مفصلی، سندرم رینود سیستم عصبی: تشنج، آنوریسم، خونریزی داخل جمجمه، همی پارزی، فلج، میگریا، تلاش برای خودکشی، کلیه و ادرار: نارسایی کلیه، نارسایی کلیوی تولید مثل و پستان: ژنیکوماستی، گالاکتوره، کاهش میل جنسی، کارسینوم پستان تنفسی: وضعیت آسم، فشار خون ریوی، ندول ریوی، تشدید پنوموتوراکس پوست و بافت زیر جلدی: کهیر، سلولیت، پتشی عروقی: هیپوتانسیون ارتوستاتیک، هیپوتانسیون هماژوره، همیاری آرترواستاتیک. ترومبوز بازو

زنان و مردان با پتانسیل باروری: زنان یائسه را در مورد احتمال حاملگی ناخواسته توصیه کنید (8.3)

8.1 خلاصه خطر حاملگی داده های محدود اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی با تجویز داخل وریدی اکتروتید به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در دوزهای 7 و 13 برابر، به ترتیب حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 1.5 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن (BSA) مشاهده نشد. تأخیر رشد گذرا، بدون تأثیر بر رشد پس از تولد، در فرزندان موش از یک مطالعه قبل و بعد از تولد اکتروتید در دوزهای داخل وریدی کمتر از MRHD بر اساس BSA مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها، حیوانات باردار دوزهای داخل وریدی اکتروتید را تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی دریافت کردند. کاهش جزئی در افزایش وزن بدن در موش های باردار با دوز 0.1 و 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. هیچ اثر مادری در خرگوش یا اثرات جنینی-جنی در هر دو گونه تا حداکثر دوز آزمایش شده وجود نداشت. در mg/kg/day 1 در موش‌ها و خرگوش‌ها، دوز مضاعف به ترتیب تقریباً 7 و 13 برابر در بالاترین دوز توصیه‌شده برای انسان 1.5 mg/day بر اساس BSA بود. در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد در دوزهای داخل وریدی 0.02 تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، یک تاخیر رشد گذرا در فرزندان در تمام دوزها مشاهده شد که احتمالاً نتیجه مهار هورمون رشد توسط اکتروتید بود. دوزهای نسبت داده شده به تاخیر در رشد کمتر از دوز 1.5 میلی گرم در روز انسان بر اساس BSA است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در شیر انسان، اثرات دارو بر روی نوزاد شیرده، یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. مطالعات نشان می دهد که اکتروتید تجویز شده به صورت زیر جلدی به شیر موش های شیرده منتقل می شود. با این حال، به دلیل تفاوت‌های خاص گونه‌ها در فیزیولوژی شیردهی، داده‌های حیوانی ممکن است به طور قابل اعتمادی سطوح دارو را در شیر انسان پیش‌بینی نکنند (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی، و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی یا ناشی از بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها پس از دوز زیر جلدی (1 میلی گرم بر کیلوگرم) اکتروتید به موش های شیرده، انتقال اکتروتید به شیر در غلظت پایین در مقایسه با پلاسما (نسبت شیر ​​به پلاسما 0.009) مشاهده شد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری در مورد پتانسیل حاملگی ناخواسته با زنان پیش از یائسگی بحث کنید زیرا مزایای درمانی کاهش سطح GH و عادی سازی غلظت فاکتور رشد شبه انسولین 1 (IGF-1) در زنان آکرومگالیک تحت درمان با اکتروتید ممکن است منجر به بهبود باروری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در جمعیت کودکان اثبات نشده است. هیچ کارآزمایی بالینی کنترل شده رسمی برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در کودکان زیر 6 سال انجام نشده است. در گزارشات پس از بازاریابی، عوارض جانبی جدی، از جمله هیپوکسی، انتروکولیت نکروزان و مرگ، با استفاده از اکترئوتید استات در کودکان گزارش شده است، به ویژه در کودکان زیر 2 سال. ارتباط این رویدادها با اکتروتید استات ثابت نشده است زیرا اکثر این بیماران اطفال دارای بیماری های زمینه ای جدی بودند. اثربخشی و ایمنی اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در یک مطالعه فارماکوکینتیک 6 ماهه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، در 60 بیمار کودک 6 تا 17 ساله مبتلا به چاقی هیپوتالاموس ناشی از توهین جمجمه مورد بررسی قرار گرفت. میانگین غلظت اکتروتید پس از 6 دوز 40 میلی گرم اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی که با تزریق IM هر چهار هفته یکبار تجویز می شود، تقریباً 3 نانوگرم در میلی لیتر بود. غلظت های حالت پایدار پس از 3 تزریق با دوز 40 میلی گرمی به دست آمد. میانگین BMI در اکتروتید استات برای افراد تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی 0.1 کیلوگرم بر متر مربع در مقایسه با 0.0 کیلوگرم بر متر مربع در افراد تحت درمان با سالین افزایش یافت. اثربخشی نشان داده نشد. اسهال در 11 نفر از 30 بیمار (37%) تحت درمان با اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی رخ داد. هیچ عارضه جانبی غیرمنتظره ای مشاهده نشد. با این حال، با اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی 40 میلی گرم یک بار در ماه، بروز کللیتیازیس جدید در این جمعیت اطفال (33٪) بیشتر از مواردی بود که در سایر نشانه های بزرگسالان دیده می شود، مانند آکرومگالی (22٪) یا سندرم کارسینوئید بدخیم (24٪)، که در آن octreotide dospenable 10 به استات 30 میلی گرم بود. میلی گرم یک بار در ماه.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی اکتروتید استات شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که نیاز به دیالیز دارند، دوز شروع باید 10 میلی گرم باشد. این دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و سرعت پاسخ که توسط پزشک ضروری تشخیص داده شود، افزایش یابد. در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید، نیازی به تنظیم دوز اولیه اکتروتید استات نیست. دوز نگهدارنده باید پس از آن بر اساس پاسخ بالینی و تحمل آن مانند بیماران غیرکلیوی تنظیم شود [به فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید].

8.7 بیماران مبتلا به سیروز کبدی با نارسایی کبدی، دوز اولیه باید 10 میلی گرم باشد. این دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و سرعت پاسخ که توسط پزشک ضروری تشخیص داده شود، افزایش یابد. هنگامی که در دوز بالاتر، بیمار باید نگهداری شود یا دوز بر اساس پاسخ و تحمل مانند هر بیمار غیرسیروتیک تنظیم شود [به فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید].

اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی یک فرم دوز طولانی اثر متشکل از میکروسفرهای پلیمر ستاره ای گلوکز زیست تخریب پذیر، کوپلیمر D، L-لاکتیک و اسیدهای گلیکولیک، حاوی اکتروتید استات است. این دارو تمام خصوصیات بالینی و فارماکولوژیک فرم دوز رهش فوری تزریق اکتروتید استات را با ویژگی اضافه آزاد شدن آهسته اکتروتید استات از محل تزریق حفظ می کند و نیاز به تجویز مکرر را کاهش می دهد. این رهش آهسته با تجزیه زیستی پلیمر، عمدتاً از طریق هیدرولیز اتفاق می‌افتد. اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی برای تزریق عضلانی (داخل گلوتئال) هر 4 هفته یک بار طراحی شده است.

12.1 مکانیسم اثر Octreotide اثرات دارویی مشابه هورمون طبیعی، سوماتوستاتین، اعمال می کند. حتی نسبت به سوماتوستاتین مهارکننده قوی‌تری برای هورمون رشد، گلوکاگون و انسولین است. مانند سوماتواستاتین، پاسخ LH به GnRH را نیز سرکوب می‌کند، جریان خون را کاهش می‌دهد و آزادسازی سروتونین، گاسترین، پپتید وازواکتیو روده‌ای، سکرتین، موتیلین و پلی پپتید پانکراس را مهار می‌کند. به موجب این اقدامات دارویی، اکتروتید برای درمان علائم مرتبط با تومورهای کارسینوئید متاستاتیک (گرگرفتگی و اسهال) و آدنوم های ترشح کننده VIP (اسهال آبکی) استفاده شده است.

12.2 فارماکودینامیک اکترئوتید به طور قابل ملاحظه ای سطح هورمون رشد و/یا IGF-1 (سوماتومدین C) را در بیماران مبتلا به آکرومگالی کاهش می دهد و در بسیاری از موارد می تواند عادی شود. نشان داده شده است که دوزهای منفرد تزریق اکتروتید استات به صورت زیر جلدی باعث مهار انقباض کیسه صفرا و کاهش ترشح صفرا در داوطلبان عادی می شود. در آزمایشات بالینی کنترل شده، بروز سنگ کیسه صفرا یا تشکیل لجن صفراوی به طور قابل توجهی افزایش یافته بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اکترئوتید ممکن است باعث سرکوب قابل توجه بالینی TSH شود.

12.3 فارماکوکینتیک تزریق اکترئوتید استات با توجه به داده های به دست آمده با فرمول رهش فوری محلول تزریقی اکتروتید استات، پس از تزریق زیر جلدی، اکترئوتید به سرعت و به طور کامل از محل تزریق جذب می شود. حداکثر غلظت 5.2 نانوگرم در میلی لیتر (دوز 100 میکروگرم) 0.4 ساعت پس از دوز به دست آمد. با استفاده از یک رادیوامونواسی خاص، دوزهای داخل وریدی و زیر جلدی معادل زیستی بودند. اوج غلظت و مقادیر مساحت زیر منحنی (AUC) هر دو پس از دوزهای منفرد زیر جلدی یا داخل وریدی تا 400 میکروگرم و با دوزهای متعدد 200 میکروگرم 3 بار در روز (600 میکروگرم در روز) متناسب با دوز بود. کلیرنس حدود 66 درصد کاهش یافت که نشان دهنده سینتیک غیرخطی دارو در دوزهای روزانه 600 میکروگرم در روز در مقایسه با 150 میکروگرم در روز است. کاهش نسبی کلیرانس با دوزهای بالای 600 میکروگرم در روز تعریف نشده است. در داوطلبان سالم، توزیع اکتروتید از پلاسما سریع بود (tα 1/2 = 0.2 ساعت)، حجم توزیع (Vdss) 13.6 L و کلیرانس کل بدن 10 L/h بود. در خون، توزیع اکتروتید در گلبول های قرمز ناچیز بود و حدود 65٪ در پلاسما به روشی مستقل از غلظت متصل شد. اتصال عمدتا به لیپوپروتئین و تا حدی کمتر به آلبومین بود. حذف اکتروتید از پلاسما نیمه عمر ظاهری 1.7 ساعت داشت، در مقایسه با 1 تا 3 دقیقه با هورمون طبیعی، سوماتوستاتین. مدت اثر محلول تزریقی اکتروتید استات به صورت زیر جلدی متغیر است، اما بسته به نوع تومور تا 12 ساعت طول می‌کشد و نیاز به دوزهای متعدد روزانه با این فرم دوز آزادسازی فوری دارد. حدود 32٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. در یک جمعیت مسن، ممکن است به دلیل افزایش قابل توجه نیمه عمر (46٪) و کاهش قابل توجه در کلیرانس (26٪) دارو، تنظیم دوز ضروری باشد. در بیماران مبتلا به آکرومگالی، فارماکوکینتیک تا حدودی با داوطلبان سالم متفاوت است. میانگین حداکثر غلظت 2.8 نانوگرم در میلی لیتر (دوز 100 میکروگرم) در 0.7 ساعت پس از تزریق زیر جلدی به دست آمد. Vdss 8.5 ± 21.6 L برآورد شد و کلیرانس کل بدن به 18 L/h افزایش یافت. میانگین درصد داروی محدود شده 41.2 درصد بود. وضعیت و نیمه عمر حذف مشابه حالت عادی بود. نیمه عمر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کمی بیشتر از افراد عادی بود (2.4 تا 3.1 ساعت در مقابل 1.9 ساعت). ترخیص کالا از گمرک در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی 7.3 تا 8.8 L/h در مقایسه با 8.3 L/h در افراد سالم بود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز داشتند، کلیرانس به حدود نصف میزان کلیرانس در افراد سالم کاهش یافت (از تقریباً 10 L/h به 4.5 L/h). بیماران مبتلا به سیروز کبدی حذف طولانی مدت دارو را نشان دادند، نیمه عمر اکتروتید به 3.7 ساعت افزایش یافت و کلیرانس کل بدن به 5.9 لیتر در ساعت کاهش یافت، در حالی که بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب نیمه عمر به 3.4 ساعت و کلیرانس کل بدن 8.4 لیتر در ساعت افزایش یافت. در افراد عادی، نیمه عمر اکتروتید 1.9 ساعت و کلیرانس 8.3 L/h است که با کلیرانس در بیماران کبد چرب قابل مقایسه است. اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی میزان و مدت غلظت سرمی اکتروتید پس از تزریق عضلانی فرمولاسیون انباری طولانی اثر اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی منعکس کننده آزاد شدن دارو از ماتریکس پلیمری میکروسفر است. آزادسازی دارو توسط تجزیه زیستی آهسته میکروسفرهای عضله کنترل می شود، اما پس از حضور در گردش خون سیستمیک، اکتروتید با توجه به خواص فارماکوکینتیک شناخته شده اش که به شرح زیر است، توزیع و حذف می شود. پس از یک تزریق IM از فرم دپو طولانی اثر اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در افراد داوطلب سالم، غلظت اکتروتید سرم به حداکثر اولیه گذرا حدود 0.03 نانوگرم بر میلی‌لیتر بر میلی‌گرم در عرض 1 ساعت پس از تجویز رسید که به تدریج طی 3 تا 15 روز بعد کاهش یافت و به کمتر از 0.01 روز رسید. ng/mL/mg، سپس به آرامی افزایش می یابد و به یک فلات می رسد حدود 2 تا 3 هفته پس از تزریق غلظت فلات در یک دوره نزدیک به 2 تا 3 هفته حفظ شد و غلظت‌های اوج متناسب با دوز حدود 0.07 نانوگرم بر میلی‌لیتر بر میلی‌گرم را نشان داد. پس از حدود 6 هفته پس از تزریق، غلظت اکتروتید به آرامی کاهش یافت، به کمتر از 0.01 نانوگرم در میلی لیتر در هفته های 12 تا 13، همزمان با مرحله تخریب نهایی ماتریکس پلیمری شکل دوز. فراهمی زیستی نسبی اکتروتید استات رهش طولانی مدت برای سوسپانسیون تزریقی در مقایسه با محلول تزریقی اکترئوتید استات با رهش فوری که به صورت زیر جلدی داده می شود 60 تا 63 درصد بود. در بیماران مبتلا به آکرومگالی، غلظت اکتروتید پس از دوزهای 10 میلی گرم، 20 میلی گرم و 30 میلی گرم اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی متناسب با دوز بود. پیک گذرا روز 1، به ترتیب 0.3 نانوگرم در میلی‌لیتر، 0.8 نانوگرم در میلی‌لیتر، و 1.3 نانوگرم در میلی‌لیتر، به ترتیب با غلظت‌های فلاتی 0.5 نانوگرم در میلی‌لیتر، 1.3 نانوگرم در میلی‌لیتر، و 2.0 نانوگرم در میلی‌لیتر، در حدود 3 هفته پس از تزریق به دست آمد. این غلظت فلات برای نزدیک به 2 هفته حفظ شد. پس از دوزهای متعدد اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی که هر 4 هفته یک بار داده می شود، غلظت سرمی اکتروتید در حالت پایدار پس از تزریق سوم به دست آمد. غلظت‌ها متناسب با دوز و با ضریب تقریباً 1.6 تا 2.0 در مقایسه با غلظت‌های پس از یک دوز واحد بیشتر بود. غلظت اکتروتید در حالت پایدار به ترتیب 1.2 نانوگرم در میلی لیتر و 2.1 نانوگرم بر میلی لیتر بود، به ترتیب در پایین ترین سطح و 1.6 نانوگرم در میلی لیتر و 2.6 نانوگرم در میلی لیتر، با 20 میلی گرم و 30 میلی گرم اکتروتید استات برای هر هفته تزریقی. هیچ تجمعی از اکتروتید فراتر از آن چیزی که از پروفیل‌های انتشار همپوشانی انتظار می‌رفت، در طول مدت حداکثر 28 تزریق ماهانه اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی رخ نداد. با فرمولاسیون انباری طولانی اثر اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی که هر 4 هفته یکبار تزریق می شود، تغییرات اوج به پایین در غلظت اکتروتید از 44٪ تا 68٪، در مقایسه با تغییرات 163٪ تا 209٪ که با محلول روزانه سه بار در روز استاتات زیر جلدی مواجه می شود، متغیر بود. در بیماران مبتلا به تومورهای کارسینوئیدی، میانگین غلظت اکتروتید پس از 6 دوز 10 میلی گرم، 20 میلی گرم و 30 میلی گرم اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی که با تزریق IM هر 4 هفته یکبار تجویز می شد به ترتیب 1.2 نانوگرم در میلی لیتر، 2.5 نانوگرم در میلی لیتر و 4.2 بود. غلظت‌ها متناسب با دوز بودند و غلظت‌های حالت پایدار پس از 2 تزریق 20 میلی‌گرم و 30 میلی‌گرم و پس از 3 تزریق 10 میلی‌گرم به دست آمد. اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است.

تزریق اکتروتید استات با توجه به داده های به دست آمده با فرمول رهش فوری محلول تزریقی اکتروتید استات، پس از تزریق زیر جلدی، اکتروتید به سرعت و به طور کامل از محل تزریق جذب می شود. حداکثر غلظت 5.2 نانوگرم در میلی لیتر (دوز 100 میکروگرم) 0.4 ساعت پس از دوز به دست آمد. با استفاده از یک رادیوامونواسی خاص، دوزهای داخل وریدی و زیر جلدی معادل زیستی بودند. اوج غلظت و مقادیر مساحت زیر منحنی (AUC) هر دو پس از دوزهای منفرد زیر جلدی یا داخل وریدی تا 400 میکروگرم و با دوزهای متعدد 200 میکروگرم 3 بار در روز (600 میکروگرم در روز) متناسب با دوز بود. کلیرنس حدود 66 درصد کاهش یافت که نشان دهنده سینتیک غیرخطی دارو در دوزهای روزانه 600 میکروگرم در روز در مقایسه با 150 میکروگرم در روز است. کاهش نسبی کلیرانس با دوزهای بالای 600 میکروگرم در روز تعریف نشده است. در داوطلبان سالم، توزیع اکتروتید از پلاسما سریع بود (tα 1/2 = 0.2 ساعت)، حجم توزیع (Vdss) 13.6 L و کلیرانس کل بدن 10 L/h بود. در خون، توزیع اکتروتید در گلبول های قرمز ناچیز بود و حدود 65٪ در پلاسما به روشی مستقل از غلظت متصل شد. اتصال عمدتا به لیپوپروتئین و تا حدی کمتر به آلبومین بود. حذف اکتروتید از پلاسما نیمه عمر ظاهری 1.7 ساعت داشت، در مقایسه با 1 تا 3 دقیقه با هورمون طبیعی، سوماتوستاتین. مدت اثر محلول تزریقی اکتروتید استات به صورت زیر جلدی متغیر است، اما بسته به نوع تومور تا 12 ساعت طول می‌کشد و نیاز به دوزهای متعدد روزانه با این فرم دوز آزادسازی فوری دارد. حدود 32٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. در یک جمعیت مسن، ممکن است به دلیل افزایش قابل توجه نیمه عمر (46٪) و کاهش قابل توجه در کلیرانس (26٪) دارو، تنظیم دوز ضروری باشد. در بیماران مبتلا به آکرومگالی، فارماکوکینتیک تا حدودی با داوطلبان سالم متفاوت است. میانگین حداکثر غلظت 2.8 نانوگرم در میلی لیتر (دوز 100 میکروگرم) در 0.7 ساعت پس از تزریق زیر جلدی به دست آمد. Vdss 8.5 ± 21.6 L برآورد شد و کلیرانس کل بدن به 18 L/h افزایش یافت. میانگین درصد داروی محدود شده 41.2 درصد بود. وضعیت و نیمه عمر حذف مشابه حالت عادی بود. نیمه عمر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کمی بیشتر از افراد عادی بود (2.4 تا 3.1 ساعت در مقابل 1.9 ساعت). ترخیص کالا از گمرک در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی 7.3 تا 8.8 L/h در مقایسه با 8.3 L/h در افراد سالم بود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز داشتند، کلیرانس به حدود نصف میزان کلیرانس در افراد سالم کاهش یافت (از تقریباً 10 L/h به 4.5 L/h). بیماران مبتلا به سیروز کبدی حذف طولانی مدت دارو را نشان دادند، نیمه عمر اکتروتید به 3.7 ساعت افزایش یافت و کلیرانس کل بدن به 5.9 لیتر در ساعت کاهش یافت، در حالی که بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب نیمه عمر به 3.4 ساعت و کلیرانس کل بدن 8.4 لیتر در ساعت افزایش یافت. در افراد عادی، نیمه عمر اکتروتید 1.9 ساعت و کلیرانس 8.3 L/h است که با کلیرانس در بیماران کبد چرب قابل مقایسه است. اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی میزان و مدت غلظت سرمی اکتروتید پس از تزریق عضلانی فرمولاسیون انباری طولانی اثر اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی منعکس کننده آزاد شدن دارو از ماتریکس پلیمری میکروسفر است. آزادسازی دارو توسط تجزیه زیستی آهسته میکروسفرهای عضله کنترل می شود، اما پس از حضور در گردش خون سیستمیک، اکتروتید با توجه به خواص فارماکوکینتیک شناخته شده اش که به شرح زیر است، توزیع و حذف می شود. پس از یک تزریق IM از فرم دپو طولانی اثر اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در افراد داوطلب سالم، غلظت اکتروتید سرم به حداکثر اولیه گذرا حدود 0.03 نانوگرم بر میلی‌لیتر بر میلی‌گرم در عرض 1 ساعت پس از تجویز رسید که به تدریج طی 3 تا 15 روز بعد کاهش یافت و به کمتر از 0.01 روز رسید. ng/mL/mg، سپس به آرامی افزایش می یابد و به یک فلات می رسد حدود 2 تا 3 هفته پس از تزریق غلظت فلات در یک دوره نزدیک به 2 تا 3 هفته حفظ شد و غلظت‌های اوج متناسب با دوز حدود 0.07 نانوگرم بر میلی‌لیتر بر میلی‌گرم را نشان داد. پس از حدود 6 هفته پس از تزریق، غلظت اکتروتید به آرامی کاهش یافت، به کمتر از 0.01 نانوگرم در میلی لیتر در هفته های 12 تا 13، همزمان با مرحله تخریب نهایی ماتریکس پلیمری شکل دوز. فراهمی زیستی نسبی اکتروتید استات رهش طولانی مدت برای سوسپانسیون تزریقی در مقایسه با محلول تزریقی اکترئوتید استات با رهش فوری که به صورت زیر جلدی داده می شود 60 تا 63 درصد بود. در بیماران مبتلا به آکرومگالی، غلظت اکتروتید پس از دوزهای 10 میلی گرم، 20 میلی گرم و 30 میلی گرم اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی متناسب با دوز بود. پیک گذرا روز 1، به ترتیب 0.3 نانوگرم در میلی‌لیتر، 0.8 نانوگرم در میلی‌لیتر، و 1.3 نانوگرم در میلی‌لیتر، به ترتیب با غلظت‌های فلاتی 0.5 نانوگرم در میلی‌لیتر، 1.3 نانوگرم در میلی‌لیتر، و 2.0 نانوگرم در میلی‌لیتر، در حدود 3 هفته پس از تزریق به دست آمد. این غلظت فلات برای نزدیک به 2 هفته حفظ شد. پس از دوزهای متعدد اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی که هر 4 هفته یک بار داده می شود، غلظت سرمی اکتروتید در حالت پایدار پس از تزریق سوم به دست آمد. غلظت‌ها متناسب با دوز و با ضریب تقریباً 1.6 تا 2.0 در مقایسه با غلظت‌های پس از یک دوز واحد بیشتر بود. غلظت اکتروتید در حالت پایدار به ترتیب 1.2 نانوگرم در میلی لیتر و 2.1 نانوگرم بر میلی لیتر بود، به ترتیب در پایین ترین سطح و 1.6 نانوگرم در میلی لیتر و 2.6 نانوگرم در میلی لیتر، با 20 میلی گرم و 30 میلی گرم اکتروتید استات برای هر هفته تزریقی. هیچ تجمعی از اکتروتید فراتر از آن چیزی که از پروفیل‌های انتشار همپوشانی انتظار می‌رفت، در طول مدت حداکثر 28 تزریق ماهانه اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی رخ نداد. با فرمولاسیون انباری طولانی اثر اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی که هر 4 هفته یکبار تزریق می شود، تغییرات اوج به پایین در غلظت اکتروتید از 44٪ تا 68٪، در مقایسه با تغییرات 163٪ تا 209٪ که با محلول روزانه سه بار در روز استاتات زیر جلدی مواجه می شود، متغیر بود. در بیماران مبتلا به تومورهای کارسینوئیدی، میانگین غلظت اکتروتید پس از 6 دوز 10 میلی گرم، 20 میلی گرم و 30 میلی گرم اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی که با تزریق IM هر 4 هفته یکبار تجویز می شد به ترتیب 1.2 نانوگرم در میلی لیتر، 2.5 نانوگرم در میلی لیتر و 4.2 بود. غلظت‌ها متناسب با دوز بودند و غلظت‌های حالت پایدار پس از 2 تزریق 20 میلی‌گرم و 30 میلی‌گرم و پس از 3 تزریق 10 میلی‌گرم به دست آمد. اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است.