اکتروتید استات

تزریق اکترئوتید استات یک آنالوگ سوماتوستاتین است که نشان داده شده است:

• آکرومگالی: برای کاهش سطح خونی هورمون رشد (GH) و فاکتور رشد انسولین 1 (IGF-1؛ سوماتومدین C) در بیماران آکرومگالی که پاسخ ناکافی به برداشتن جراحی، تابش هیپوفیز و بروموکریپتین مزیلات در حداکثر دوزهای قابل تحمل داشته اند یا نمی توانند درمان شوند. (1.1)
• تومورهای کارسینوئید: برای درمان علامتی بیماران مبتلا به تومورهای متاستاتیک کارسینوئیدی که در آن اسهال شدید و دوره‌های گرگرفتگی مرتبط با بیماری را سرکوب یا مهار می‌کند. (1.2)
• تومورهای پپتیدی وازواکتیو روده (VIPomas): برای درمان اسهال آبکی فراوان همراه با تومورهای ترشح کننده VIP. (1.3) محدودیت‌های استفاده بهبود علائم و نشانه‌های بالینی، یا کاهش اندازه تومور یا سرعت رشد، در کارآزمایی‌های بالینی انجام شده با تزریق اکتروتید استات نشان داده نشد. این کارآزمایی‌ها به طور بهینه برای تشخیص چنین اثراتی طراحی نشده بودند. (1.4)

1.1 آکرومگالی تزریق اکتروتید استات برای کاهش سطح خونی هورمون رشد (GH) و فاکتور رشد انسولین 1 (IGF-1؛ سوماتومدین C) در بیماران آکرومگالی که پاسخ ناکافی به برداشتن جراحی، پرتوافکنی هیپوفیز به صورت ماکسیمیپلاسی و بروموکریپلاسی ماکسیمیله شده داشته اند یا نمی توان آنها را درمان کرد.

1.2 تومورهای کارسینوئید تزریق اکترئوتید استات برای درمان اسهال شدید و دوره های برافروختگی همراه با تومورهای متاستاتیک کارسینوئید اندیکاسیون دارد.

1.3 تومورهای پپتیدی وازواکتیو روده ای تزریق اکتروتید استات برای درمان اسهال آبکی فراوان مرتبط با تومورهای پپتیدی وازواکتیو روده (VIPomas) تومورهای ترشح کننده اندیکاسیون دارد.

1.4 محدودیت های مهم استفاده بهبود علائم و نشانه های بالینی، یا کاهش اندازه تومور یا سرعت رشد، در کارآزمایی های بالینی انجام شده با تزریق اکتروتید استات نشان داده نشد. این کارآزمایی‌ها به طور بهینه برای تشخیص چنین اثراتی طراحی نشده بودند.

• تزریق اکتروتید استات ممکن است به صورت زیر جلدی یا داخل وریدی انجام شود. (2.1)
• آکرومگالی: دوز اولیه توصیه شده تزریق اکتروتید استات 50 میکروگرم سه بار در روز در طول 2 هفته اولیه درمان است. دوز نگهدارنده 100 میکروگرم تا 500 میکروگرم سه بار در روز. (2.2)
• تومورهای کارسینوئیدی: محدوده دوز توصیه شده 100 میکروگرم تا 600 میکروگرم در روز در دو تا چهار دوز منقسم در طی 2 هفته اولیه درمان. (2.3)
• VIPomas: محدوده دوز توصیه شده 200 میکروگرم تا 300 میکروگرم در روز در دو تا چهار دوز منقسم در طول 2 هفته اولیه درمان. (2.4)

2.1 بررسی اجمالی دوز و تجویز

• تزریق اکتروتید استات ممکن است به صورت زیر جلدی یا داخل وریدی انجام شود. درد با تزریق زیر جلدی ممکن است با استفاده از کوچکترین حجمی که دوز مورد نظر را ارائه می دهد کاهش یابد. سایت ها باید به صورت سیستماتیک چرخانده شوند. محافظ سوزنی سرنگ های از پیش پر شده ممکن است حاوی لاتکس لاستیکی طبیعی باشد که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک در افراد حساس شود.
• فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. در صورت مشاهده ذرات و/یا تغییر رنگ از آن استفاده نکنید. تزریق اکتروتید استات در محلول های تغذیه تزریقی توتال سازگار نیست زیرا یک مزدوج گلیکوزیل اکتروتید تشکیل می شود که ممکن است کارایی محصول را کاهش دهد.
• تزریق اکترئوتید استات ممکن است در حجم های 50 میلی لیتر تا 200 میلی لیتر رقیق شود و به مدت 15 تا 30 دقیقه به صورت داخل وریدی تزریق شود یا با فشار داخل وریدی (IV) در مدت 3 دقیقه تجویز شود. در شرایط اضطراری (مانند بحران کارسینوئید)، ممکن است با بولوس سریع تجویز شود. قسمت استفاده نشده را دور بریزید.
• سطح کل و/یا T4 آزاد را در ابتدا و به صورت دوره ای در طول درمان با تزریق اکتروتید استات مزمن ارزیابی کنید.

2.2 دوز توصیه شده و نظارت برای آکرومگالی دوز اولیه توصیه شده تزریق octreotide استات 50 میکروگرم سه بار در روز است که به صورت زیر جلدی تجویز می شود. دوز تزریق اکتروتید استات را بر اساس سطوح GH یا IGF-1 افزایش دهید. هدف دستیابی به سطوح GH کمتر از 5 نانوگرم در میلی لیتر یا سطوح IGF-1 در محدوده طبیعی است. GH یا IGF-1 را هر دو هفته پس از شروع درمان تزریقی اکتروتید استات یا با تغییر دوز و برای هدایت تیتراسیون کنترل کنید. رایج ترین دوز 100 میکروگرم سه بار در روز است، اما برخی از بیماران برای حداکثر اثربخشی به 500 میکروگرم سه بار در روز نیاز دارند. دوزهای بیشتر از 300 میکروگرم در روز به ندرت منجر به فواید بیوشیمیایی اضافی می شود و اگر افزایش دوز نتواند سود اضافی ایجاد کند، دوز باید کاهش یابد. تزریق اکترئوتید استات باید سالیانه به مدت تقریباً 4 هفته از بیمارانی که برای ارزیابی فعالیت بیماری اشعه دریافت کرده اند، قطع شود. اگر سطوح GH یا IGF-1 افزایش یابد و علائم و نشانه ها عود کنند، ممکن است درمان تزریقی اکتروتید استات از سر گرفته شود.

2.3 دوز توصیه شده و نظارت بر تومورهای کارسینوئیدی دوز توصیه شده روزانه تزریق اکتروتید استات در طول 2 هفته اول درمان از 100 تا 600 میکروگرم در روز در دو تا چهار دوز منقسم به صورت زیر جلدی (متوسط ​​دوز روزانه 300 میکروگرم است). در مطالعات بالینی، میانگین دوز نگهدارنده روزانه تقریباً 450 میکروگرم بود، اما مزایای بالینی و بیوشیمیایی در برخی از بیماران با حداقل 50 میکروگرم به دست آمد، در حالی که برخی دیگر نیاز به دوز تا 1500 میکروگرم در روز داشتند. با این حال، تجربه با دوزهای بالای 750 میکروگرم در روز محدود است. اندازه گیری 5-هیدروکسی اندول استیک اسید، سروتونین پلاسما، ماده P پلاسما ممکن است در نظارت بر پیشرفت درمان مفید باشد.

2.4 دوز توصیه شده و نظارت بر تومورهای پپتیدی وازواکتیو روده دوزهای روزانه 200 میکروگرم تا 300 میکروگرم در دو تا چهار دوز منقسم به صورت زیر جلدی در طی 2 هفته اولیه درمان (محدوده، 150 میکروگرم تا 750 میکروگرم) برای کنترل علائم توصیه می شود. به صورت فردی، دوز ممکن است برای دستیابی به یک پاسخ درمانی تنظیم شود، اما معمولاً دوزهای بالای 450 میکروگرم در روز لازم نیست. اندازه گیری پپتید روده ای وازواکتیو پلاسما (VIP) ممکن است در نظارت بر پیشرفت درمان مفید باشد.

Octreotide Acetate Injection حاوی 50 mcg/mL، 100 mcg/mL یا 500 mcg/mL octreotide (به صورت استات) به عنوان محلول شفاف در یک سرنگ تک دوز 1 میلی لیتری با سوزن ثابت 27 گیج ½ اینچی موجود است. تزریق: 50 میکروگرم بر میلی‌لیتر، 100 میکروگرم در میلی‌لیتر، یا 500 میکروگرم در میلی‌لیتر اکتروتید (به‌عنوان استات) در یک سرنگ تک‌دوز 1 میلی‌لیتری با سوزن ثابت 27 گیج ½ اینچی.

حساسیت به این دارو یا هر یک از اجزای آن. حساسیت به این دارو یا هر یک از اجزای آن. (4)

• داروهای زیر هنگام استفاده با تزریق اکترئوتید استات نیاز به نظارت و تنظیم دوز احتمالی دارند: سیکلوسپورین، انسولین، داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون، بتا بلوکرها و بروموکریپتین. (7)
• تزریق لوتتیوم Lu 177 Dotatate: تزریق octreotide استات را حداقل 24 ساعت قبل از هر دوز لوتسیم Lu 177 dotatate قطع کنید. (7.6)

7.1 سیکلوسپورین اکترئوتید با تغییراتی در جذب مواد مغذی مرتبط است، بنابراین ممکن است بر جذب داروهای خوراکی تأثیر بگذارد. تجویز همزمان اکترئوتید استات تزریقی با سیکلوسپورین ممکن است سطح خونی سیکلوسپورین را کاهش داده و منجر به رد پیوند شود.

7.2 انسولین و داروهای خوراکی کاهنده قند خون اکتروتید ترشح انسولین و گلوکاگون را مهار می کند. بنابراین، هنگام شروع درمان تزریق اکتروتید استات یا تغییر دوز، سطح گلوکز خون باید کنترل شود و درمان ضد دیابت باید بر این اساس تنظیم شود.

7.3 بروموکریپتین تجویز همزمان اکتروتید و بروموکریپتین باعث افزایش در دسترس بودن بروموکریپتین می شود.

7.4 دیگر درمان دارویی همزمان تجویز همزمان داروهای محرک برادی کاردی (مانند مسدودکننده های بتا) ممکن است اثر افزایشی بر کاهش ضربان قلب مرتبط با اکتروتید داشته باشد. تنظیم دوز داروی همزمان ممکن است ضروری باشد. اکتروتید با تغییراتی در جذب مواد مغذی همراه است، بنابراین ممکن است بر جذب داروهای خوراکی تأثیر بگذارد.

7.5 تداخلات متابولیسم دارویی داده های محدود منتشر شده نشان می دهد که آنالوگ های سوماتوستاتین ممکن است باعث کاهش کلیرانس متابولیکی ترکیباتی شود که توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه می شوند، که ممکن است به دلیل سرکوب GH باشد. از آنجایی که نمی توان اکتروتید ممکن است این اثر را رد کرد، بنابراین داروهای دیگری که عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند و شاخص درمانی پایینی دارند (مانند کینیدین، ترفنادین) باید با احتیاط مصرف شوند.

7.6 اکتروتید تزریقی لوتیتیم Lu 177 Dotatate به طور رقابتی به گیرنده های سوماتواستاتین متصل می شود و ممکن است با کارآیی لوتیتیم Lu 177 dotatate تداخل داشته باشد. تزریق اکترئوتید استات را حداقل 24 ساعت قبل از هر دوز لوتتیوم Lu 177 dotatate قطع کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• بلوک دهلیزی بطنی کامل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سنگ کلیه و عوارض کللیتیازیس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• هایپرگلیسمی و هیپوگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• ناهنجاری های عملکرد تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• تغییرات در سطوح ویتامین B12 [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شود بیش از 10 درصد) در بیماران مبتلا به آکرومگالی عبارتند از ناهنجاری‌های کیسه صفرا، برادی کاردی سینوسی، اسهال، مدفوع شل، حالت تهوع، هیپوگلیسمی و ناراحتی شکمی. در سایر بیماران، شایع ترین واکنش های جانبی (بروز > 10٪) ناهنجاری های کیسه صفرا است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ناهنجاری های کیسه صفرا ناهنجاری های کیسه صفرا، به ویژه سنگ ها و/یا لجن صفراوی، اغلب در بیماران تحت درمان با تزریق مزمن اکتروتید استات ایجاد می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی (عمدتاً بیماران مبتلا به آکرومگالی یا پسوریازیس)، بروز ناهنجاری‌های مجاری صفراوی 63% بود (27% سنگ کیسه صفرا، 24% لجن بدون سنگ، 12% اتساع مجرای صفراوی). بروز سنگ یا لجن در بیمارانی که به مدت 12 ماه یا بیشتر تزریق اکتروتید استات دریافت کرده بودند 52 درصد بود. کمتر از 2 درصد از بیماران تحت درمان با تزریق اکتروتید استات به مدت 1 ماه یا کمتر دچار سنگ کیسه صفرا شدند. قلبی در آکرومگالیک ها، برادی کاردی سینوسی (<50 bpm) در 25% ایجاد شد. اختلالات هدایت در 10٪ و آریتمی در 9٪ از بیماران در طول درمان با تزریق اکتروتید استات ایجاد شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اسهال گوارشی، مدفوع شل، حالت تهوع و ناراحتی شکمی هر کدام در 34 تا 61 درصد از بیماران آکرومگالیک در مطالعات ایالات متحده مشاهده شد. 2.6 درصد از بیماران به دلیل این علائم درمان را قطع کردند. این علائم در 5 تا 10 درصد از بیماران مبتلا به تومورهای کارسینوئیدی و VIPomas مشاهده شد. فراوانی این علائم وابسته به دوز نبود، اما اسهال و ناراحتی شکمی عموماً در بیمارانی که با 300 میکروگرم در روز درمان می‌شدند سریع‌تر از بیمارانی که با 750 میکروگرم در روز درمان می‌شدند برطرف می‌شد. استفراغ، نفخ، مدفوع غیرطبیعی، اتساع شکم و یبوست هرکدام در کمتر از 10 درصد بیماران مشاهده شد. در موارد نادر، عوارض جانبی گوارشی ممکن است شبیه انسداد حاد روده باشد، همراه با اتساع پیشرونده شکم، درد شدید اپی گاستر، حساسیت به لمس شکم و محافظ. هیپو/هایپرگلیسمی هیپوگلیسمی و هیپرگلیسمی به ترتیب در 3% و 16% از بیماران آکرومگالیک رخ داده است، اما فقط در حدود 1.5% از سایر بیماران. علائم هیپوگلیسمی تقریباً در 2٪ از بیماران مشاهده شد. کم کاری تیروئید در آکرومگالیک ها، کم کاری تیروئید بیوشیمیایی به تنهایی در 12 درصد رخ داد، در حالی که گواتر در 8 درصد رخ داد و 4 درصد نیاز به شروع درمان جایگزین تیروئید در طول درمان تزریقی اکترئوتید استات داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در بیماران بدون آکرومگالی، کم کاری تیروئید تنها در چندین بیمار جدا شده گزارش شده است و گواتر گزارش نشده است. سایر عوارض جانبی درد هنگام تزریق در 7.7 درصد، سردرد در 6 درصد و سرگیجه در 5 درصد گزارش شده است. پانکراتیت نیز مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سایر عوارض جانبی 1% تا 4% سایر عوارض که هر کدام در 1% تا 4% از بیماران مشاهده شد، شامل خستگی، ضعف، خارش، درد مفاصل، کمردرد، عفونت ادراری، علائم سرماخوردگی، علائم آنفولانزا، هماتوم محل تزریق، کبودی، ادم، برافروختگی، تاری دید، ضعف بینایی، ریزش موی سر، ریزش پولاکیوری، ناتوانی در چشم، ریزش مو. واکنش های آنافیلاکتوئیدی، از جمله شوک آنافیلاکتیک، در چندین بیمار دریافت کننده اکترئوتید استات گزارش شده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده از تزریق اکتروتید استات پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. کبد صفراوی: سنگ کلیه، کوله سیستیت، کلانژیت و پانکراتیت، که گاهی اوقات نیاز به کوله سیستکتومی دارند دستگاه گوارش: انسداد روده، نارسایی برون ریز پانکراس خونی: ترومبوسیتوپنی

تعداد محدودی از مصرف بیش از حد تصادفی تزریق اکتروتید استات در بزرگسالان گزارش شده است. در بزرگسالان، دوزها از 2400 تا 6000 میکروگرم در روز با انفوزیون مداوم (100 تا 250 میکروگرم در ساعت) یا زیر جلدی (1500 میکروگرم 3 بار در روز) در نوسان بود. عوارض جانبی در برخی از بیماران شامل آریتمی، بلوک دهلیزی کامل، افت فشار خون، ایست قلبی، هیپوکسی مغز، پانکراتیت، استئاتوز هپاتیت، هپاتومگالی، اسیدوز لاکتیک، گرگرفتگی، اسهال، بی حالی، ضعف و کاهش وزن بود. در صورت مصرف بیش از حد، درمان علامتی نشان داده می شود. اطلاعات به روز در مورد درمان مصرف بیش از حد را اغلب می توان از مرکز ملی کنترل مسمومیت به شماره 1-800-222-1222 دریافت کرد.

خلاصه خطر داده های محدود در مورد تزریق اکترئوتید استات در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی با تجویز وریدی اکتروتید به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول ارگانوژنز در دوزهای 7 و 13 برابر، به ترتیب حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 1.5 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن (BSA) مشاهده نشد. تأخیر رشد گذرا، بدون تأثیر بر رشد پس از تولد، در فرزندان موش از یک مطالعه قبل و بعد از تولد اکتروتید در دوزهای IV کمتر از MRHD بر اساس BSA مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده ها در داده های پس از بازاریابی، تعداد محدودی از حاملگی های مواجهه شده در بیماران مبتلا به آکرومگالی گزارش شده است. اکثر زنان در سه ماهه اول بارداری در دوزهای 100 تا 300 میکروگرم در روز تزریق اکترئوتید استات یا 20 میلی گرم تا 30 میلی گرم یک بار در ماه اکترئوتید استات برای تعلیق تزریقی در معرض اکترئوتید قرار گرفتند، با این حال برخی از زنان تصمیم گرفتند که درمان با اکتروتید را در طول بارداری ادامه دهند. در موارد با پیامد مشخص، هیچ ناهنجاری مادرزادی گزارش نشد. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها، حیوانات باردار دوزهای وریدی اکتروتید را تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی دریافت کردند. کاهش جزئی در افزایش وزن بدن در موش های باردار با دوز 0.1 و 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. هیچ اثر مادری در خرگوش یا اثرات جنینی-جنی در هر دو گونه تا حداکثر دوز آزمایش شده وجود نداشت. در mg/kg/day 1 در موش‌ها و خرگوش‌ها، دوز مضاعف به ترتیب تقریباً 7 و 13 برابر در بالاترین دوز توصیه‌شده برای انسان 1.5 mg/day بر اساس BSA بود. در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد در دوزهای IV 0.02-1 mg/kg/day، یک تاخیر رشد گذرا در فرزندان در تمام دوزها مشاهده شد که احتمالاً نتیجه مهار GH توسط اکتروتید بود. دوزهای نسبت داده شده به تاخیر در رشد کمتر از دوز 1.5 میلی گرم در روز انسان بر اساس BSA است.

ایمنی و اثربخشی تزریق اکتروتید استات در جمعیت کودکان نشان داده نشده است. هیچ کارآزمایی بالینی کنترل شده رسمی برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی تزریق اکتروتید استات در کودکان زیر 6 سال انجام نشده است. در گزارشات پس از بازاریابی، عوارض جانبی جدی، از جمله هیپوکسی، انتروکولیت نکروزان و مرگ، با استفاده از تزریق اکتروتید استات در کودکان گزارش شده است، به ویژه در کودکان زیر 2 سال. ارتباط این رویدادها با اکترئوتید ثابت نشده است زیرا اکثر این بیماران اطفال دارای بیماری های زمینه ای جدی بودند. اثربخشی و ایمنی تزریق اکترئوتید استات با استفاده از فرمول اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در یک مطالعه فارماکوکینتیک تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، 6 ماهه در 60 بیمار کودک 6 تا 17 ساله با چاقی هیپوتالاموس مورد بررسی قرار گرفت. میانگین غلظت اکتروتید پس از 6 دوز 40 میلی گرم اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی که با تزریق عضلانی (IM) هر 4 هفته یکبار تجویز می شود، تقریباً 3 نانوگرم در میلی لیتر بود. غلظت های حالت پایدار پس از 3 تزریق با دوز 40 میلی گرمی به دست آمد. میانگین شاخص توده بدنی (BMI) در اکتروتید استات برای افراد تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی 0.1 کیلوگرم بر متر مربع در مقایسه با 0.0 کیلوگرم بر متر مربع در افراد تحت درمان با سالین افزایش یافت. اثربخشی نشان داده نشد. اسهال در 11 نفر از 30 بیمار (37%) تحت درمان با اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی رخ داد. هیچ عارضه جانبی غیرمنتظره ای مشاهده نشد. با این حال، با اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی 40 میلی گرم یک بار در ماه، بروز کللیتیازیس جدید در این جمعیت اطفال (33٪) بیشتر از مواردی بود که در سایر نشانه های بزرگسالان مانند آکرومگالی (22٪) یا سندرم کارسینوئید بدخیم (24٪) مشاهده می شد، که در آن octreotide یک بار mg 10 تا استات قابل تزریق 30 میلی گرم بود. ماه

مطالعات بالینی تزریق اکترئوتید استات شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

تزریق اکتروتید استات، یک اکتاپپتید حلقوی تهیه شده به عنوان محلول استریل شفاف اکتروتید، نمک استات، در محلول اسید لاکتیک بافر شده برای تزریق زیر جلدی یا داخل وریدی عمیق (IV). اکتروتید استات، که از نظر شیمیایی با نام D-Phenylalanyl-L-cysteinyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-threonyl-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]-L-cylicalanyl-D-Tryptophyl-L-Treonyl-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]-L-cyclic-sulicdite-a-s. یک اکتاپپتید طولانی اثر با اثرات فارماکولوژیک مشابه هورمون طبیعی سوماتوستاتین. تزریق اکترئوتید استات به صورت سرنگ های استریل 1 میلی لیتری در 3 قدرت موجود است که هر میلی لیتر حاوی 50 میکروگرم، 100 میکروگرم یا 500 میکروگرم اکتروتید (به صورت استات) است و همچنین حاوی L-لاکتیک اسید 3 میلی گرم، کلرید سدیم 7 میلی گرم برای تنظیم آب، هیدروکلید، هیدروکلید و هیدروکسید است. L-لاکتیک اسید و هیدروکسید سدیم برای ایجاد محلول بافری با محدوده pH 3.9 تا 4.5 اضافه می شوند. وزن مولکولی اکتروتید استات 1019.3 گرم بر مول (پپتید آزاد، C 49 H 66 N 10 O 10 S 2 ) است و توالی اسید آمینه آن عبارت است از: توالی اسید آمینه اکتروتید استات

12.1 مکانیسم اثر تزریق اکترئوتید استات اثرات فارماکولوژیکی مشابه هورمون طبیعی، سوماتوستاتین، دارد. حتی نسبت به سوماتواستاتین مهارکننده GH، گلوکاگون و انسولین قوی‌تر است. مانند سوماتواستاتین، همچنین پاسخ هورمون لوتئینیزه کننده (LH) به هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) را سرکوب می کند، جریان خون اسپلانکنیک را کاهش می دهد و آزادسازی سروتونین، گاسترین، VIP، سکرتین، موتیلین و پلی پپتید پانکراس را مهار می کند. به موجب این اقدامات دارویی، اکتروتید برای درمان علائم مرتبط با تومورهای کارسینوئید متاستاتیک (گرگرفتگی و اسهال) و آدنوم های ترشح کننده VIP (اسهال آبکی) استفاده شده است.

12.2 فارماکودینامیک Octreotide به طور قابل ملاحظه ای سطوح GH و/یا IGF-1 (somatomedin C) را در بیماران مبتلا به آکرومگالی کاهش می دهد. نشان داده شده است که دوزهای منفرد اکتروتید انقباض کیسه صفرا را مهار کرده و ترشح صفرا را در داوطلبان عادی کاهش می دهد. در آزمایشات بالینی کنترل شده، بروز سنگ کیسه صفرا یا تشکیل لجن صفراوی به طور قابل توجهی افزایش یافته بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اکتروتید ترشح TSH را سرکوب می کند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تزریق زیر جلدی، اکتروتید به سرعت و به طور کامل از محل تزریق جذب می شود. حداکثر غلظت 5.2 نانوگرم در میلی لیتر (دوز 100 میکروگرم) 0.4 ساعت پس از دوز به دست آمد. با استفاده از یک روش رادیوامونواسی خاص، دوزهای IV و زیر جلدی معادل زیستی بودند. حداکثر غلظت و مقادیر مساحت زیر منحنی (AUC) پس از دوزهای تک وریدی تا 200 میکروگرم و دوزهای تک زیر جلدی تا 500 میکروگرم و پس از دوزهای متعدد زیر جلدی تا 500 میکروگرم 3 بار در روز (1500 میکروگرم در روز) متناسب با دوز بود. در بیماران مبتلا به آکرومگالی، میانگین حداکثر غلظت 2.8 نانوگرم در میلی لیتر (دوز 100 میکروگرم) در 0.7 ساعت پس از تزریق زیر جلدی به دست آمد. توزیع در داوطلبان سالم، توزیع اکتروتید از پلاسما سریع بود (tα½ = 0.2 ساعت)، حجم توزیع (V dss) 13.6 L تخمین زده شد و کلیرانس کل بدن از 7 L/hr تا 10 L/hr متغیر بود. در خون، توزیع در گلبول های قرمز ناچیز بود و حدود 65٪ در پلاسما به روشی مستقل از غلظت متصل شد. اتصال عمدتا به لیپوپروتئین و تا حدی کمتر به آلبومین بود. در بیماران مبتلا به آکرومگالی، حجم توزیع (V dss) 8.5 ± 21.6 L برآورد شد و کلیرانس کل بدن به 18 L/h افزایش یافت. میانگین درصد داروی محدود شده 41.2 درصد بود. حذف حذف اکتروتید از پلاسما نیمه عمر ظاهری 1.7 تا 1.9 ساعت در مقایسه با 1 تا 3 دقیقه با هورمون طبیعی داشت. مدت اثر تزریق اکتروتید استات متغیر است اما بسته به نوع تومور تا 12 ساعت طول می کشد. حدود 32٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. در یک جمعیت مسن، ممکن است به دلیل افزایش قابل توجه نیمه عمر (46٪) و کاهش قابل توجه در کلیرانس (26٪) دارو، تنظیم دوز ضروری باشد. در بیماران مبتلا به آکرومگالی، روند و نیمه عمر حذف مشابه افراد عادی بود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (CLCR 40 تا 60 میلی لیتر در دقیقه)، اکتروتید t 1/2 2.4 ساعت و کلیرانس کل بدن 8.8 L / ساعت بود، در نارسایی متوسط ​​(CL CR 10 تا 39.39 میلی لیتر در دقیقه و 3.0.7 میلی لیتر در دقیقه شفافیت کل بدن 3.0 ساعت در دقیقه بود). در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز ندارند (CL CR < 10 میلی لیتر در دقیقه)، octreotide t 1/2 3.1 ساعت و کلیرانس کل بدن 7.6 L/hr بود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز دارند، کلیرانس کل بدن به حدود نصف میزان کلیرانس در افراد سالم کاهش یافت (از تقریباً 10 لیتر در ساعت به 4.5 لیتر در ساعت). اختلالات کبدی بیماران مبتلا به سیروز کبدی حذف طولانی مدت دارو را نشان دادند، به طوری که اکتروتید t 1/2 به 3.7 ساعت افزایش یافت و کلیرانس کل بدن به 5.9 L / ساعت کاهش یافت، در حالی که بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب t 1/2 به 3.4 ساعت و کلیرانس کل بدن L/hr8 نشان دادند.

12.6 ارزیابی ایمنی زایی 20 بیمار تحت درمان برای حداقل 6 ماه نتوانسته است تیترهای آنتی بادی های بیش از سطح زمینه را نشان دهد. با این حال، تیتر آنتی بادی به تزریق اکتروتید استات متعاقبا در 3 بیمار گزارش شد و منجر به طولانی شدن مدت اثر دارو در 2 بیمار شد.

تزریق اکترئوتید استات اثرات فارماکولوژیکی مشابه هورمون طبیعی، سوماتوستاتین، دارد. حتی نسبت به سوماتواستاتین مهارکننده GH، گلوکاگون و انسولین قوی‌تر است. مانند سوماتواستاتین، همچنین پاسخ هورمون لوتئینیزه کننده (LH) به هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) را سرکوب می کند، جریان خون اسپلانکنیک را کاهش می دهد و آزادسازی سروتونین، گاسترین، VIP، سکرتین، موتیلین و پلی پپتید پانکراس را مهار می کند. به موجب این اقدامات دارویی، اکتروتید برای درمان علائم مرتبط با تومورهای کارسینوئید متاستاتیک (گرگرفتگی و اسهال) و آدنوم های ترشح کننده VIP (اسهال آبکی) استفاده شده است.

Octreotide به طور قابل ملاحظه ای سطوح GH و/یا IGF-1 (somatomedin C) را در بیماران مبتلا به آکرومگالی کاهش می دهد. نشان داده شده است که دوزهای منفرد اکتروتید انقباض کیسه صفرا را مهار کرده و ترشح صفرا را در داوطلبان عادی کاهش می دهد. در آزمایشات بالینی کنترل شده، بروز سنگ کیسه صفرا یا تشکیل لجن صفراوی به طور قابل توجهی افزایش یافته بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اکتروتید ترشح TSH را سرکوب می کند.

جذب پس از تزریق زیر جلدی، اکتروتید به سرعت و به طور کامل از محل تزریق جذب می شود. حداکثر غلظت 5.2 نانوگرم در میلی لیتر (دوز 100 میکروگرم) 0.4 ساعت پس از دوز به دست آمد. با استفاده از یک روش رادیوامونواسی خاص، دوزهای IV و زیر جلدی معادل زیستی بودند. حداکثر غلظت و مقادیر مساحت زیر منحنی (AUC) پس از دوزهای تک وریدی تا 200 میکروگرم و دوزهای تک زیر جلدی تا 500 میکروگرم و پس از دوزهای متعدد زیر جلدی تا 500 میکروگرم 3 بار در روز (1500 میکروگرم در روز) متناسب با دوز بود. در بیماران مبتلا به آکرومگالی، میانگین حداکثر غلظت 2.8 نانوگرم در میلی لیتر (دوز 100 میکروگرم) در 0.7 ساعت پس از تزریق زیر جلدی به دست آمد. توزیع در داوطلبان سالم، توزیع اکتروتید از پلاسما سریع بود (tα½ = 0.2 ساعت)، حجم توزیع (V dss) 13.6 L تخمین زده شد و کلیرانس کل بدن از 7 L/hr تا 10 L/hr متغیر بود. در خون، توزیع در گلبول های قرمز ناچیز بود و حدود 65٪ در پلاسما به روشی مستقل از غلظت متصل شد. اتصال عمدتا به لیپوپروتئین و تا حدی کمتر به آلبومین بود. در بیماران مبتلا به آکرومگالی، حجم توزیع (V dss) 8.5 ± 21.6 L برآورد شد و کلیرانس کل بدن به 18 L/h افزایش یافت. میانگین درصد داروی محدود شده 41.2 درصد بود. حذف حذف اکتروتید از پلاسما نیمه عمر ظاهری 1.7 تا 1.9 ساعت در مقایسه با 1 تا 3 دقیقه با هورمون طبیعی داشت. مدت اثر تزریق اکتروتید استات متغیر است اما بسته به نوع تومور تا 12 ساعت طول می کشد. حدود 32٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. در یک جمعیت مسن، ممکن است به دلیل افزایش قابل توجه نیمه عمر (46٪) و کاهش قابل توجه در کلیرانس (26٪) دارو، تنظیم دوز ضروری باشد. در بیماران مبتلا به آکرومگالی، روند و نیمه عمر حذف مشابه افراد عادی بود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (CLCR 40 تا 60 میلی لیتر در دقیقه)، اکتروتید t 1/2 2.4 ساعت و کلیرانس کل بدن 8.8 L / ساعت بود، در نارسایی متوسط ​​(CL CR 10 تا 39.39 میلی لیتر در دقیقه و 3.0.7 میلی لیتر در دقیقه شفافیت کل بدن 3.0 ساعت در دقیقه بود). در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز ندارند (CL CR < 10 میلی لیتر در دقیقه)، octreotide t 1/2 3.1 ساعت و کلیرانس کل بدن 7.6 L/hr بود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز دارند، کلیرانس کل بدن به حدود نصف میزان کلیرانس در افراد سالم کاهش یافت (از تقریباً 10 لیتر در ساعت به 4.5 لیتر در ساعت). اختلالات کبدی بیماران مبتلا به سیروز کبدی حذف طولانی مدت دارو را نشان دادند، به طوری که اکتروتید t 1/2 به 3.7 ساعت افزایش یافت و کلیرانس کل بدن به 5.9 L / ساعت کاهش یافت، در حالی که بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب t 1/2 به 3.4 ساعت و کلیرانس کل بدن L/hr8 نشان دادند.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات در حیوانات آزمایشگاهی هیچ پتانسیل جهش زایی تزریق اکتروتید استات را نشان نداده است. هیچ پتانسیل سرطان زایی در موش هایی که به مدت 85 تا 99 هفته به صورت زیر جلدی با دوزهای حداکثر 2000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس BSA) تحت درمان قرار گرفتند، نشان داده نشد. در یک مطالعه زیر جلدی 116 هفته‌ای در موش‌های صحرایی، 27% و 12% بروز سارکوم محل تزریق یا کارسینوم سلول سنگفرشی به ترتیب در نرها و ماده‌ها در بالاترین سطح دوز 1250 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (10 برابر 8% در مواجهه با BSA در مقایسه با 10% قرار گرفتن در معرض BSA) مشاهده شد. در گروه های کنترل خودرو افزایش بروز تومورهای محل تزریق به احتمال زیاد ناشی از تحریک و حساسیت بالای موش به تزریق‌های زیر جلدی مکرر در همان محل بود. چرخش محل های تزریق از تحریک مزمن در انسان جلوگیری می کند. هیچ گزارشی از تومورهای محل تزریق در بیماران تحت درمان با تزریق اکتروتید استات تا 5 سال گزارش نشده است. همچنین 15 درصد بروز آدنوکارسینوم رحم در زنان 1250 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در مقایسه با 7 درصد در زنان شاهد سالین و 0 درصد در زنان کنترل وسیله نقلیه وجود داشت. وجود آندومتریت همراه با عدم وجود جسم زرد، کاهش فیبروآدنوم پستان و وجود اتساع رحم نشان می‌دهد که تومورهای رحمی با غلبه استروژن در موش‌های ماده مسن مرتبط است که در انسان مشاهده نمی‌شود. Octreotide در دوزهای تا 1000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، که 7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس BSA است، به باروری در موش‌ها آسیبی وارد نکرد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار تکنیک تزریق زیر جلدی استریل دستورالعمل های دقیق در مورد روش تزریق زیر جلدی استریل باید به بیماران و سایر افرادی که ممکن است تزریق اکتروتید استات انجام دهند داده شود. سنگ کیسه صفرا و عوارض سنگ کلیه به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم یا علائم سنگ کیسه صفرا (سنگ کیسه صفرا) یا عوارض سنگ کیسه صفرا (به عنوان مثال، کوله سیستیت، کلانژیت و پانکراتیت) با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی به بیماران توصیه کنید در صورت بروز استئاتوره جدید یا بدتر شدن استئاتوره، تغییر رنگ مدفوع، مدفوع شل، نفخ شکم و کاهش وزن، با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. بارداری به بیماران زن اطلاع دهید که درمان با تزریق اکتروتید استات ممکن است منجر به حاملگی ناخواسته شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. تولید شده برای: Mylan Institutional LLC Morgantown, WV 26505 U.S.A. سازنده: Italfarmaco S.p.A. V.le Fulvio Testi, 330 20126 Milano, Italy تجدید نظر: 7/2024 MI:OCTRIJ:R593