اکتروتید استات

BYNFEZIA PEN یک آنالوگ ماتوستاتین است که نشان داده شده است: آکرومگالی: برای کاهش سطح خونی هورمون رشد (GH) و فاکتور رشد انسولین 1 (IGF-1؛ سوماتومدین C) در بیماران آکرومگالی که پاسخ ناکافی به درمان نداشته اند یا نمی توانند با برداشتن جراحی، برداشتن هیپوفیز و بروسیله ماکزیمم درمان شوند. دوزها (1.1) تومورهای کارسینوئیدی: برای درمان علامتی بیماران مبتلا به m ta static c a rcinoid t u mo rs که در آن اسهال شدید و دوره های گرگرفتگی مرتبط با بیماری را سرکوب یا مهار می کند. (1.2) تومورهای پپتیدی روده فعال عروقی (VIPomas): برای درمان اسهال آبکی فراوان همراه با تومورهای ترشح کننده VIP. (1.3) محدودیت‌های استفاده بهبود علائم و نشانه‌های بالینی، یا کاهش اندازه تومور یا سرعت رشد، در کارآزمایی‌های بالینی انجام شده با تزریق اکتروتید نشان داده نشد. این کارآزمایی‌ها به طور بهینه برای تشخیص چنین اثراتی طراحی نشده بودند. (1.4)

1.1 آکرومگالی BYNFEZIA PEN برای کاهش سطوح خونی هورمون رشد (GH) و انسولین gro با فاکتور 1 (I GF-1؛ سوماتومدین C) در بیماران آکرومگالی که پاسخ ناکافی به برداشتن جراحی، پرتودهی هیپوفیز به صورت ماکزیمم تابش و برومولاتاسیون داده اند یا نمی توانند درمان شوند، نشان داده شده است.

1.2 تومورهای کارسینوئید BYNFEZIA PEN برای درمان اسهال شدید و دوره های برافروختگی همراه با تومورهای متاستاتیک کارسینوئید نشان داده شده است.

1.3 تومورهای پپتیدی وازواکتیو روده BYNFEZIA PEN برای درمان اسهال آبکی فراوان مرتبط با تومورهای پپتیدی وازواکتیو روده (VIPomas) که تومورهای ترشح کننده دارند نشان داده شده است.

1.4 محدودیت های مهم استفاده بهبود علائم و نشانه های بالینی، یا کاهش اندازه تومور یا سرعت رشد، در کارآزمایی های بالینی انجام شده با تزریق اکتروتید نشان داده نشد. این کارآزمایی‌ها به طور بهینه برای تشخیص چنین اثراتی طراحی نشده بودند.

• BYNFEZIA PEN به صورت زیر جلدی تجویز می شود. محل تزریق متناوب به صورت دوره ای (2.1)
• آکرومگالی: دوز اولیه توصیه شده BYNFEZIA 50 میکروگرم سه بار در روز در طول 2 هفته اولیه درمان است. دوز نگهدارنده 100 میکروگرم تا 500 میکروگرم سه بار در روز. (2.2)
• تومورهای کارسینوئید: محدوده دوز توصیه شده 100 میکروگرم تا 600 میکروگرم در روز در دو تا چهار دوز منقسم در طی 2 هفته اولیه درمان. (2.3)
• VIPomas: محدوده دوز توصیه شده 200 میکروگرم تا 300 میکروگرم در روز در دو تا چهار دوز منقسم در طول 2 هفته اولیه درمان. (2.4)

2.1 بررسی اجمالی دوز و تجویز از نظر بصری ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. فقط در صورتی از قلم BYNFEZIA استفاده کنید که محلول بی رنگ و بدون ذرات قابل مشاهده به نظر برسد. BYNFEZIA PEN باید قبل از تزریق در دمای اتاق باشد تا واکنش های احتمالی در محل تزریق کاهش یابد. قلم BYNFEZIA را با تزریق زیر جلدی در شکم، جلوی قسمت میانی ران، یا پشت/خارجی بازوها تجویز کنید. محل های تزریق را بچرخانید تا از همان محل به طور مکرر استفاده نشود. محل های تزریق باید حداقل 2 اینچ با آخرین محل تزریق شما فاصله داشته باشد. آموزش مناسب به بیماران و/یا مراقبان در مورد تجویز BYNFEZIA PEN قبل از استفاده طبق «دستورالعمل‌های استفاده» ارائه دهید.

2.2 دوز توصیه شده و نظارت برای آکرومگالی دوز اولیه توصیه شده BYNFEZIA PEN 50 میکروگرم سه بار در روز است که به صورت زیر جلدی تجویز می شود. دوز BYNFEZIA را بر اساس سطوح GH یا IGF-1 افزایش دهید. هدف دستیابی به سطوح GH کمتر از 5 نانوگرم در میلی لیتر یا سطوح IGF-I در محدوده طبیعی است. GH یا IGF-1 را هر دو هفته پس از شروع درمان با BYNFEZIA PEN یا با تغییر دوز و برای هدایت تیتراسیون کنترل کنید. رایج ترین دوز 100 میکروگرم سه بار در روز است، اما برخی از بیماران برای حداکثر اثربخشی به 500 میکروگرم سه بار در روز نیاز دارند. دوزهای بیشتر از 300 میکروگرم در روز به ندرت منجر به فواید بیوشیمیایی اضافی می شود و اگر افزایش دوز نتواند سود اضافی ایجاد کند، دوز باید کاهش یابد. BYNFEZIA PEN باید سالانه به مدت تقریباً 4 هفته از بیمارانی که برای ارزیابی فعالیت بیماری پرتودهی دریافت کرده اند، برداشته شود. اگر سطوح GH یا IGF-I افزایش یابد و علائم و نشانه ها عود کنند، ممکن است درمان BYNFEZIA PEN از سر گرفته شود.

2.3 دوز توصیه شده و نظارت بر تومورهای کارسینوئیدی دوز توصیه شده روزانه BYNFEZIA PEN در طول 2 هفته اول درمان از 100 تا 600 میکروگرم در روز در دو تا چهار دوز منقسم به صورت زیر جلدی (میانگین دوز روزانه 300 میکروگرم است). در مطالعات بالینی، میانگین دوز نگهدارنده روزانه تقریباً 450 میکروگرم بود، اما مزایای بالینی و بیوشیمیایی در برخی از بیماران با حداقل 50 میکروگرم به دست آمد، در حالی که برخی دیگر نیاز به دوز تا 1500 میکروگرم در روز داشتند. با این حال، تجربه با دوزهای بالای 750 میکروگرم در روز محدود است. اندازه گیری 5-هیدروکسی اندول استیک اسید، سروتونین پلاسما، ماده P پلاسما ممکن است در نظارت بر پیشرفت درمان مفید باشد.

2.4 دوز و نظارت توصیه شده برای تومورهای پپتیدی وازواکتیو روده دوز روزانه 200 میکروگرم تا 300 میکروگرم در دو تا چهار دوز منقسم به صورت زیر جلدی در طی 2 هفته اولیه درمان (محدوده، 150 میکروگرم تا 750 میکروگرم) برای کنترل علائم توصیه می شود. بر اساس فردی، دوز ممکن است برای دستیابی به یک پاسخ درمانی تنظیم شود. اما معمولاً دوزهای بالای 450 میکروگرم در روز لازم نیست. اندازه گیری پپتید روده ای وازواکتیو پلاسما (VIP) ممکن است در نظارت بر پیشرفت درمان مفید باشد.

BYNFEZIA PEN به صورت زیر موجود است: تزریق: 7000 میکروگرم/2.8 میلی لیتر (2500 میکروگرم در میلی لیتر) اکتروتید (به صورت استات) به عنوان محلول شفاف و بی رنگ در یک قلم از پیش پر شده برای یک بیمار. تزریق: 7000 میکروگرم / 2.8 میلی لیتر (2500 میکروگرم در میلی لیتر) اکتروتید (به عنوان استات) در یک قلم از پیش پر شده برای یک بیمار 2.8 میلی لیتری (3)

حساسیت به این دارو یا هر یک از اجزای آن. حساسیت به این دارو یا هر یک از اجزای آن (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• ناهنجاری های هدایت قلبی: برادی کاردی، آریتمی، یا ناهنجاری های هدایت ممکن است رخ دهد. در بیماران در معرض خطر با احتیاط مصرف شود. تنظیم دوز داروهای قلبی ممکن است ضروری باشد. (5.1)
• سنگ کلیه و عوارض سنگ کلیه: به صورت دوره ای پایش شود. در صورت مشکوک شدن به عوارض کوللیتیازیس، آن را قطع کنید. (5.2)
• متابولیسم گلوکز: هیپوگلیسمی یا هیپرگلیسمی ممکن است رخ دهد. نظارت بر گلوکز توصیه می شود و درمان ضد دیابت ممکن است نیاز به تنظیم داشته باشد. (5.3)
• عملکرد تیروئید: کم کاری تیروئید ممکن است رخ دهد. سطح تیروئید را به صورت دوره ای کنترل کنید. (5.4)
• استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی: استئاتوره تازه شروع شده، تغییر رنگ مدفوع، مدفوع شل، نفخ شکم و کاهش وزن ممکن است رخ دهد. اگر وقوع جدید یا بدتر شدن این علائم گزارش شد، نارسایی بالقوه برون ریز پانکراس را ارزیابی کنید. (5.5)

5.1 ناهنجاری های هدایت قلبی اختلالات هدایت قلبی در طول درمان با اکتروتید رخ داده است. در بیماران آکرومگالی، برادی کاردی (<50 bpm) در 25٪ ایجاد شد. اختلالات هدایتی در 10٪ و آریتمی در 9٪ از بیماران در طول درمان با اکتروتید رخ داده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. سایر تغییرات الکتروکاردیوگرام (ECG) مشاهده شده شامل طولانی شدن QT، جابجایی محور، رپلاریزاسیون اولیه، ولتاژ پایین، انتقال R/S و پیشرفت موج R اولیه است. این تغییرات ECG در بیماران آکرومگالی غیر معمول نیست. تنظیم دوز در داروهایی مانند بتابلوکرها که دارای اثرات برادی کاردی هستند ممکن است ضروری باشد. در یک بیمار آکرومگالیک با نارسایی احتقانی شدید قلب (CHF)، شروع درمان با اکتروتید منجر به بدتر شدن CHF با بهبود پس از قطع دارو شد. تایید اثر دارو با یک چالش مجدد مثبت به دست آمد.

5.2 سنگ کلیه و عوارض سنگ کلیه BYNFEZIA PEN ممکن است انقباض کیسه صفرا را مهار کند و ترشح صفرا را کاهش دهد که ممکن است منجر به ناهنجاری های کیسه صفرا یا لجن شود. کوله سیستیت حاد، کلانژیت صعودی، انسداد صفراوی، هپاتیت کلستاتیک یا پانکراتیت با درمان اکتروتید گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی (عمدتاً بیماران مبتلا به آکرومگالی یا پسوریازیس)، بروز ناهنجاری‌های مجاری صفراوی 63% بود (27% سنگ کیسه صفرا، 24% لجن بدون سنگ، 12% اتساع مجرای صفراوی). بروز سنگ یا لجن در بیمارانی که اکتروتید به مدت 12 ماه یا بیشتر دریافت کرده بودند 52 درصد بود. کمتر از 2 درصد از بیمارانی که به مدت 1 ماه یا کمتر تحت درمان با اکترئوتید قرار گرفتند، دچار سنگ کیسه صفرا شدند. یک بیمار در طول درمان با اکتروتید دچار کلانژیت صعودی شد و درگذشت. در صورت مشکوک شدن به عوارض کوللیتیازیس، BYNFEZIA PEN را قطع کرده و به طور مناسب درمان کنید.

5.3 هیپرگلیسمی و هیپوگلیسمی BYNFEZIA PEN تعادل بین هورمون های ضد تنظیم کننده، انسولین، گلوکاگون و GH را تغییر می دهد که ممکن است منجر به هیپوگلیسمی یا هیپرگلیسمی شود. هیپوگلیسمی یا هیپرگلیسمی که در طول درمان با اکتروتید رخ می دهد معمولاً خفیف است، اما ممکن است منجر به دیابت آشکار شود یا نیاز به تغییر دوز در انسولین یا سایر عوامل ضد دیابت داشته باشد. هیپوگلیسمی و هیپرگلیسمی به ترتیب در 3% و 16% از بیماران آکرومگالیک در اکترئوتید رخ داد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. هیپرگلیسمی شدید، ذات الریه متعاقب آن و مرگ پس از شروع درمان با اکترئوتید در یک بیمار بدون سابقه هیپرگلیسمی گزارش شد. سطح گلوکز را در طول درمان با BYNFEZIA PEN کنترل کنید. دوز انسولین یا سایر درمان های ضد دیابت را بر این اساس تنظیم کنید.

5.4 ناهنجاری های عملکرد تیروئید اکتروتید ترشح هورمون محرک تیروئید (TSH) را سرکوب می کند که ممکن است منجر به کم کاری تیروئید شود. ارزیابی پایه و دوره ای عملکرد تیروئید (TSH، کل و/یا T4 آزاد) در طول درمان مزمن توصیه می شود [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید].

5.5 استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی استئاتوره، تغییر رنگ مدفوع و مدفوع شل در بیمارانی که آنالوگ های سوماتوستاتین از جمله اکتروتید دریافت می کنند، گزارش شده است. آنالوگ های سوماتواستاتین به طور برگشت پذیر ترشح آنزیم های پانکراس و اسیدهای صفراوی را مهار می کنند که ممکن است منجر به سوء جذب چربی های غذایی و علائم بعدی استئاتوره، مدفوع شل، نفخ شکم و کاهش وزن شود. اگر وقوع جدید یا بدتر شدن این علائم در بیمارانی که اکترئوتید دریافت می کنند گزارش شد، بیماران را از نظر نارسایی بالقوه برون ریز پانکراس ارزیابی کنید و بر این اساس مدیریت کنید.

5.6 تغییرات در سطوح ویتامین B12 سطوح افسرده ویتامین B 12 و تست های شیلینگ غیرطبیعی در برخی از بیماران تحت درمان با اکتروتید مشاهده شده است و نظارت بر سطح ویتامین B12 در طول درمان با BYNFEZIA PEN توصیه می شود.

داروهای زیر هنگام استفاده با BYNFEZIA PEN نیاز به نظارت و تنظیم دوز احتمالی دارند: سیکلوسپورین، انسولین، داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون، بتا بلوکرها و بروموکریپتین. (7) تزریق Lutetium Lu 177 Dotatate : BYNFEZIA PEN را حداقل 24 ساعت قبل از هر دوز lutetium Lu 177 dotatate قطع کنید. (7.6)

7.1 سیکلوسپورین اکترئوتید با تغییراتی در جذب مواد مغذی مرتبط است، بنابراین ممکن است بر جذب داروهای خوراکی تأثیر بگذارد. مصرف همزمان BYNFEZIA PEN با سیکلوسپورین ممکن است سطح خونی سیکلوسپورین را کاهش داده و منجر به رد پیوند شود.

7.2 انسولین و داروهای خوراکی کاهنده قند خون اکتروتید ترشح انسولین و گلوکاگون را مهار می کند. بنابراین، هنگام شروع درمان با BYNFEZIA PEN یا زمانی که دوز آن تغییر می کند، سطح گلوکز خون باید کنترل شود و درمان ضد دیابت باید متناسب با آن تنظیم شود.

7.3 بروموکریپتین تجویز همزمان اکتروتید و بروموکریپتین باعث افزایش در دسترس بودن بروموکریپتین می شود.

7.4 دیگر درمان دارویی همزمان تجویز همزمان داروهای محرک برادی کاردی (مانند مسدودکننده های بتا) ممکن است اثر افزایشی بر کاهش ضربان قلب مرتبط با اکتروتید داشته باشد. تنظیم دوز داروی همزمان ممکن است ضروری باشد. اکتروتید با تغییراتی در جذب مواد مغذی همراه است، بنابراین ممکن است بر جذب داروهای خوراکی تأثیر بگذارد.

7.5 تداخلات متابولیسم دارویی داده‌های منتشر شده محدود نشان می‌دهد که آنالوگ‌های ماتوستاتین ممکن است باعث کاهش کلیرانس متابولیک compounds شوند که توسط آنزیم سیتوکروم P450 متابولیزه می‌شوند، که ممکن است به دلیل سرکوب GH باشد. از آنجایی که نمی توان اکتروتید ممکن است این اثر را رد کرد، بنابراین داروهای دیگری که عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند و شاخص درمانی پایینی دارند (مانند کینیدین، ترفنادین) باید با احتیاط مصرف شوند.

7.6 اکتروتید تزریقی لوتیتیم Lu 177 Dotatate به طور رقابتی به گیرنده های سوماتواستاتین متصل می شود و ممکن است با کارآیی لوتیتیم Lu 177 dotatate تداخل داشته باشد. حداقل 24 ساعت قبل از هر دوز لوتسیم لو 177 دوتاتات BYNFEZIA PEN را قطع کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: ناهنجاری‌های هدایت قلبی [هشدارها و احتیاط‌ها (5.1)] سنگ‌لیتیازیس و عوارض سنگ‌لیتیازیس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] هیپرگلیسمی و هیپوگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] اختلالات عملکرد تیروئید [4.5. استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] تغییرات در ویتامین B 12 سطوح [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (> 10%): (6.1) آکرومگالی: ناهنجاری های کیسه صفرا، برادی کاردی سینوسی، اسهال، مدفوع شل، تهوع، ناراحتی شکمی، هیپرگلیسمی و کم کاری تیروئید. تومورهای کارسینوئید و VIPomas: ناهنجاری های کیسه صفرا. برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Sun Pharmaceutical Industries, Inc تماس بگیرید. در 1-800-818-4555 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. ایمنی BYNFEZIA PEN بر اساس مطالعات بالینی تزریق octreotide استات ایجاد شده است. در زیر شرحی از عوارض جانبی ناشی از مطالعات بالینی ارائه شده است. ناهنجاری های کیسه صفرا ناهنجاری های کیسه صفرا، به ویژه سنگ ها و/یا لجن صفراوی، اغلب در بیماران تحت درمان مزمن اکترئوتید ایجاد می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی (عمدتاً بیماران مبتلا به آکرومگالی یا پسوریازیس) (BYNFEZIA PEN برای درمان پسوریازیس نشان داده نمی‌شود)، بروز ناهنجاری‌های مجرای صفراوی 63٪ بود (27٪ سنگ کیسه صفرا، 24٪ لجن بدون سنگ، 12٪ دیلات مجرای صفراوی). بروز سنگ یا لجن در بیمارانی که اکتروتید به مدت 12 ماه یا بیشتر دریافت کرده بودند 52 درصد بود. کمتر از 2 درصد از بیمارانی که به مدت 1 ماه یا کمتر تحت درمان با اکترئوتید قرار گرفتند، دچار سنگ کیسه صفرا شدند. قلبی در آکرومگالیک ها، برادی کاردی سینوسی (<50 bpm) در 25% ایجاد شد. اختلالات هدایتی در 10٪ و آریتمی در 9٪ از بیماران در طول درمان با اکتروتید ایجاد شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اسهال گوارشی، مدفوع شل، حالت تهوع و ناراحتی شکمی هر کدام در 34 تا 61 درصد از بیماران آکرومگالیک در مطالعات ایالات متحده مشاهده شد. 2.6 درصد از بیماران به دلیل این علائم درمان را قطع کردند. این علائم در 5 تا 10 درصد از بیماران مبتلا به تومورهای کارسینوئیدی و VIPomas مشاهده شد. فراوانی این علائم وابسته به دوز نبود، اما اسهال و ناراحتی شکمی عموماً در بیمارانی که با 300 میکروگرم در روز درمان می‌شدند سریع‌تر از بیمارانی که با 750 میکروگرم در روز درمان می‌شدند برطرف می‌شد. استفراغ، نفخ، مدفوع غیرطبیعی، اتساع شکم و یبوست هرکدام در کمتر از 10 درصد بیماران مشاهده شد. در موارد نادر، عوارض جانبی گوارشی ممکن است شبیه انسداد حاد روده باشد، همراه با اتساع پیشرونده شکم، درد شدید اپی گاستر، حساسیت به لمس شکم و محافظ. هیپو/هایپرگلیسمی هیپوگلیسمی و هیپرگلیسمی به ترتیب در 3% و 16% از بیماران آکرومگالیک رخ داده است، اما فقط در حدود 1.5% از سایر بیماران. علائم هیپوگلیسمی تقریباً در 2٪ از بیماران مشاهده شد. کم کاری تیروئید در آکرومگالیک ها، کم کاری تیروئید بیوشیمیایی به تنهایی در 12 درصد رخ داد، در حالی که گواتر در 8 درصد رخ داد و 4 درصد نیاز به شروع درمان جایگزین تیروئید در طول درمان با اکترئوتید داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در بیماران بدون آکرومگالی، کم کاری تیروئید تنها در چندین بیمار جدا شده گزارش شده است و گواتر گزارش نشده است. سایر عوارض جانبی درد هنگام تزریق در 7.7 درصد، سردرد در 6 درصد و سرگیجه در 5 درصد گزارش شده است. پانکراتیت نیز مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سایر عوارض جانبی 1% تا 4% سایر عوارض که هر کدام در 1% تا 4% از بیماران مشاهده شد، شامل خستگی، ضعف، خارش، درد مفاصل، کمردرد، عفونت ادراری، علائم سرماخوردگی، علائم آنفولانزا، هماتوم محل تزریق، کبودی، ادم، برافروختگی، تاری دید، ضعف بینایی، ریزش موی سر، ریزش پولاکیوری، ناتوانی در چشم، ریزش مو. واکنش های آنافیلاکتوئیدی، از جمله شوک آنافیلاکتیک، در چندین بیمار دریافت کننده اکترئوتید گزارش شده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده از تزریق اکتروتید استات پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. کبد صفراوی: سنگ کلیه، کوله سیستیت، کلانژیت و پانکراتیت، که گاهی اوقات نیاز به کوله سیستکتومی دارند دستگاه گوارش: انسداد روده، نارسایی برون ریز پانکراس خونی: ترومبوسیتوپنی

تعداد محدودی از مصرف بیش از حد تصادفی اکتروتید در بزرگسالان گزارش شده است. در بزرگسالان، دوزها از 2400 تا 6000 میکروگرم در روز با انفوزیون مداوم (100 تا 250 میکروگرم در ساعت) یا زیر جلدی (1500 میکروگرم 3 بار در روز) در نوسان بود. عوارض جانبی در برخی بیماران شامل آریتمی، افت فشار خون، ایست قلبی، هیپوکسی مغز، پانکراتیت، استئاتوز هپاتیت، هپاتومگالی، اسیدوز لاکتیک، گرگرفتگی، اسهال، بی حالی، ضعف و کاهش وزن بود. در صورت مصرف بیش از حد، درمان علامتی نشان داده می شود. اطلاعات به روز در مورد درمان مصرف بیش از حد را اغلب می توان از مرکز ملی کنترل مسمومیت به شماره 1-800-222-1222 دریافت کرد.

خلاصه خطر داده‌های محدود اکتروتید استات در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر منفی رشدی با تجویز وریدی اکتروتید به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در دوزهای 7 و 13 برابر، به ترتیب حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 1.5 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن (BSA) مشاهده نشد. تأخیر رشد گذرا، بدون تأثیر بر رشد پس از تولد، در فرزندان موش از یک مطالعه قبل و بعد از تولد اکتروتید در دوزهای IV زیر MRHD بر اساس BSA مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده ها در داده های پس از بازاریابی، تعداد محدودی از حاملگی های مواجهه شده در بیماران مبتلا به آکرومگالی گزارش شده است. اکثر زنان در طول سه ماهه اول بارداری در دوزهای 100 تا 300 میکروگرم در روز اکترئوتید یا 20 میلی گرم تا 30 میلی گرم یک بار در ماه اکتروتید استات برای تعلیق تزریقی در معرض اکترئوتید قرار گرفتند، با این حال برخی از زنان تصمیم گرفتند که درمان اکترئوتید را در طول بارداری ادامه دهند. در موارد با پیامد مشخص، هیچ ناهنجاری مادرزادی گزارش نشد. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها، حیوانات باردار دوزهای وریدی اکتروتید را تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی دریافت کردند. کاهش جزئی در افزایش وزن بدن در موش های باردار با دوز 0.1 و 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. هیچ اثر مادری در خرگوش یا اثرات جنینی-جنی در هر دو گونه تا حداکثر دوز آزمایش شده وجود نداشت. در mg/kg/day 1 در موش‌ها و خرگوش‌ها، دوز مضاعف به ترتیب تقریباً 7 و 13 برابر در بالاترین دوز توصیه‌شده برای انسان 1.5 mg/day بر اساس BSA بود. در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد در دوزهای IV 0.02-1 mg/kg/day، یک تاخیر رشد گذرا در فرزندان در تمام دوزها مشاهده شد که احتمالاً نتیجه مهار GH توسط اکتروتید بود. دوزهای نسبت داده شده به تاخیر در رشد کمتر از دوز 1.5 میلی گرم در روز انسان بر اساس BSA است.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری در مورد پتانسیل حاملگی ناخواسته با زنان پیش از یائسگی بحث کنید زیرا مزایای درمانی کاهش سطح GH و عادی سازی غلظت فاکتور رشد شبه انسولین 1 (IGF-1) در زنان آکرومگالیک تحت درمان با اکتروتید ممکن است منجر به بهبود باروری شود.

ایمنی و اثربخشی تزریق اکتروتید در جمعیت کودکان نشان داده نشده است. هیچ کارآزمایی بالینی کنترل شده رسمی برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی تزریق اکتروتید در کودکان زیر 6 سال انجام نشده است. در گزارشات پس از بازاریابی، عوارض جانبی جدی، از جمله هیپوکسی، انتروکولیت نکروزان و مرگ، با استفاده از تزریق اکتروتید در کودکان گزارش شده است، به ویژه در کودکان زیر 2 سال. ارتباط این رویدادها با اکترئوتید ثابت نشده است زیرا اکثر این بیماران اطفال دارای بیماری های زمینه ای جدی بودند. اثربخشی و ایمنی تزریق اکترئوتید با استفاده از فرمول اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی در یک مطالعه فارماکوکینتیک 6 ماهه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما در 60 بیمار کودک 6 تا 17 ساله با چاقی هیپوتالاموس ناشی از سرطان مورد بررسی قرار گرفت. میانگین غلظت اکتروتید پس از 6 دوز 40 میلی گرم اکترئوتید استات برای سوسپانسیون تزریقی که با تزریق عضلانی (IM) هر 4 هفته یکبار تجویز می شود، تقریباً 3 نانوگرم در میلی لیتر بود. غلظت حالت پایدار پس از 3 تزریق با دوز 40 میلی گرم به دست آمد. میانگین شاخص توده بدنی (BMI) در اکتروتید استات برای افراد تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی 0.1 کیلوگرم بر متر مربع در مقایسه با 0.0 کیلوگرم بر متر مربع در افراد تحت درمان با سالین افزایش یافت. اثربخشی نشان داده نشد. اسهال در 11 نفر از 30 بیمار (37%) تحت درمان با اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی رخ داد. هیچ عارضه جانبی غیرمنتظره ای مشاهده نشد. با این حال، با اکتروتید استات برای سوسپانسیون تزریقی 40 میلی گرم یک بار در ماه، بروز کللیتیازیس جدید در این جمعیت اطفال (33٪) بیشتر از مواردی بود که در سایر نشانه های بزرگسالان مانند آکرومگالی (22٪) یا سندرم کارسینوئید بدخیم (24٪) مشاهده می شد، که در آن octreotide یک بار mg 10 تا استات قابل تزریق 30 میلی گرم بود. ماه

مطالعات بالینی اکتروتید شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

تزریق BYNFEZIA PEN (اکترئوتید استات) حاوی اکتروتید به عنوان نمک استات آن است. اکتروتید یک آنالوگ سوماتوستاتین است. اکتروتید استات شناخته شده شیمیایی به عنوان L-Cysteinamide، D-phenylalanyl-L-cysteinyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-threonyl-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]-, cyclic (2)-di [R-(R*، R*)] نمک استات. فرمول مولکولی پایه آزاد اکتروتید C 49 H 66 N 10 O 10 S 2 و وزن مولکولی آن 1019.3 است و فرمول ساختاری آن به عنوان نمک استات این است: تزریق BYNFEZIA PEN (اکترئوتید استات) به صورت یک بار مصرف یکبار مصرف یکبار مصرف حاوی 0-مصرف-مصرف moctreotig0، از پیش پر شده از moctreotiing. استات)/2.8 میلی لیتر. هر میلی لیتر اکترئوتید استات تزریقی حاوی 2500 میکروگرم اکترئوتید (موجود به عنوان اکتروتید استات، USP)، 3.4 میلی گرم اسید لاکتیک، 22.5 میلی گرم مانیتول، 5 میلی گرم فنل و آب برای تزریق (q.s.) است. pH محلول با افزودن محلول آبی بی کربنات سدیم به 0.3 ± 4.2 تنظیم می شود. spl-octreotide-structure.jpg

12.1 مکانیسم اثر BYNFEZIA PEN (اکتروتید استات) اثرات دارویی مشابه هورمون طبیعی، سوماتوستاتین، اعمال می کند. حتی نسبت به سوماتواستاتین مهارکننده GH، گلوکاگون و انسولین قوی‌تر است. مانند سوماتواستاتین، همچنین پاسخ هورمون لوتئینیزه کننده (LH) به هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) را سرکوب می کند، جریان خون اسپلانکنیک را کاهش می دهد و آزادسازی سروتونین، گاسترین، VIP، سکرتین، موتیلین و پلی پپتید پانکراس را مهار می کند. به موجب این اقدامات دارویی، اکتروتید برای درمان علائم مرتبط با تومورهای کارسینوئید متاستاتیک (گرگرفتگی و اسهال) و آدنوم های ترشح کننده VIP (اسهال آبکی) استفاده شده است.

12.2 فارماکودینامیک اکترئوتید به طور قابل ملاحظه ای سطوح GH و/یا IGF-I (سوماتومدین C) را در بیماران مبتلا به آکرومگالی کاهش می دهد. نشان داده شده است که دوزهای منفرد اکتروتید انقباض کیسه صفرا را مهار کرده و ترشح صفرا را در داوطلبان عادی کاهش می دهد. در آزمایشات بالینی کنترل شده، بروز سنگ کیسه صفرا یا تشکیل لجن صفراوی به طور قابل توجهی افزایش یافته بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اکتروتید ترشح TSH را سرکوب می کند.

12.3 Pharmacokinetics Absorption After subcutaneous injection, octreotide is absorbed rapidly and co mpletely from the injection site. Peak concentrations of 5.2 ng/ mL (100 mcg dose) were reached 0.4 hours after dosing. Peak concentrations and area under the curve (AUC) values were dose proportional after subcutaneous single doses up to 500 mcg and after subcutaneous multiple doses up to 500 mcg 3 times a day (1,500 mcg/day). In patients with acromegaly, a mean peak concentration of 2.8 ng/mL (100 mcg dose) was reached in 0.7 hours after subcutaneous dosing. Distribution In healthy volunteers, the distribution of octreotide from plas ma was rapid (t α1/2 = 0.2 h), the volu me of distribution (Vd ss ) was esti mated to be 13.6 L, and the total body clearance ranged from 7 L/hr to 10 L/hr. In blood, the distribution into the erythrocytes was found to be negligible and about 65% was bound in the plas ma in a concentration-independent manner. Binding was mainly to lipoprotein and, to a lesser extent, to albu min. In patients with acromegaly, the volume of distribution (Vdss) was estimated to be 21.6 ± 8.5 L, and the total body clearance was increased to 18 L/h. The mean percent of the drug bound was 41.2%. Elimination The eli mination of octreotide from plas ma had an apparent half-life of 1.7 to 1.9 hours co m pared with 1 to 3 minutes with the natural hor mone. The duration of action of octreotide injection is variable but extends up to 12 hours depending upon the type of tu mor. About 32% of the dose is excreted unchanged into the urine. In an elderly population, dose adjustments may be necessary due to a significant increase in the half-life (46%) and a significant decrease in the clearance (26%) of the drug. In patients with acromegaly, the disposition and elimination half-lives were similar to normal subjects. Specific Populations Renal Impairment In patients with mild renal i mpair ment (C L CR 40 to 60 m L/ min), octreotide t 1/2 was 2.4 hours and total body clearance was 8.8 L/hr, in moderate i mpair ment (CL CR 10 to 39 m L/ min) t 1/2 was 3.0 hours and total body clearance 7.3 L/hr. In patients with severe renal i mpairment not requiring dialysis (CL CR <10 m L/ min), octreotide t 1/2 was 3.1 hours and total body clearance was 7.6 L/hr. In patients with severe renal failure requiring dialysis, total body clearance was reduced to about half that found in healthy subjects (from approximately 10 L/hr to 4.5 L/hr). Hepatic Impairment Patients with liver cirrhosis showed prolonged elimination of drug, with octreotide t 1/2 increasing to 3.7 hr and total body clearance decreasing to 5.9 L/hr, whereas patients with fatty liver disease showed t 1/2 increased to 3.4 hr and total body clearance of 8.2 L/hr.

12.6 Immunogenicity Evaluation of 20 patients treated for at least 6 months has failed to demonstrate titers of antibodies exceeding background levels. However, antibody titers to octreotide injection were subsequently reported in 3 patients and resulted in prolonged duration of drug action in 2 patients.

BYNFEZIA PEN (octreotide acetate) exerts pharmacologic actions similar to the natural hormone, somatostatin. It is an even more potent inhibitor of GH, glucagon, and insulin than somatostatin. Like somatostatin, it also suppresses luteinizing hormone (LH) response to gonadotropin releasing hormone (GnRH), decreases splanchnic blood flow, and inhibits release of serotonin, gastrin, VIP, secretin, motilin, and pancreatic polypeptide. By virtue of these pharmacological actions, octreotide has been used to treat the symptoms associated with metastatic carcinoid tumors (flushing and diarrhea), and VIP secreting adenomas (watery diarrhea).

Octreotide substantially reduces GH and/or IGF-I (somatomedin C) levels in patients with acromegaly. Single doses of octreotide have been shown to inhibit gallbladder contractility and to decrease bile secretion in normal volunteers. In controlled clinical trials, the incidence of gallstone or biliary sludge formation was markedly increased [see Warnings and Precautions (5.2)] . Octreotide suppresses secretion of TSH.

Absorption After subcutaneous injection, octreotide is absorbed rapidly and co mpletely from the injection site. Peak concentrations of 5.2 ng/ mL (100 mcg dose) were reached 0.4 hours after dosing. Peak concentrations and area under the curve (AUC) values were dose proportional after subcutaneous single doses up to 500 mcg and after subcutaneous multiple doses up to 500 mcg 3 times a day (1,500 mcg/day). In patients with acromegaly, a mean peak concentration of 2.8 ng/mL (100 mcg dose) was reached in 0.7 hours after subcutaneous dosing. Distribution In healthy volunteers, the distribution of octreotide from plas ma was rapid (t α1/2 = 0.2 h), the volu me of distribution (Vd ss ) was esti mated to be 13.6 L, and the total body clearance ranged from 7 L/hr to 10 L/hr. In blood, the distribution into the erythrocytes was found to be negligible and about 65% was bound in the plas ma in a concentration-independent manner. Binding was mainly to lipoprotein and, to a lesser extent, to albu min. In patients with acromegaly, the volume of distribution (Vdss) was estimated to be 21.6 ± 8.5 L, and the total body clearance was increased to 18 L/h. The mean percent of the drug bound was 41.2%. Elimination The eli mination of octreotide from plas ma had an apparent half-life of 1.7 to 1.9 hours co m pared with 1 to 3 minutes with the natural hor mone. The duration of action of octreotide injection is variable but extends up to 12 hours depending upon the type of tu mor. About 32% of the dose is excreted unchanged into the urine. In an elderly population, dose adjustments may be necessary due to a significant increase in the half-life (46%) and a significant decrease in the clearance (26%) of the drug. In patients with acromegaly, the disposition and elimination half-lives were similar to normal subjects. Specific Populations Renal Impairment In patients with mild renal i mpair ment (C L CR 40 to 60 m L/ min), octreotide t 1/2 was 2.4 hours and total body clearance was 8.8 L/hr, in moderate i mpair ment (CL CR 10 to 39 m L/ min) t 1/2 was 3.0 hours and total body clearance 7.3 L/hr. In patients with severe renal i mpairment not requiring dialysis (CL CR <10 m L/ min), octreotide t 1/2 was 3.1 hours and total body clearance was 7.6 L/hr. In patients with severe renal failure requiring dialysis, total body clearance was reduced to about half that found in healthy subjects (from approximately 10 L/hr to 4.5 L/hr). Hepatic Impairment Patients with liver cirrhosis showed prolonged elimination of drug, with octreotide t 1/2 increasing to 3.7 hr and total body clearance decreasing to 5.9 L/hr, whereas patients with fatty liver disease showed t 1/2 increased to 3.4 hr and total body clearance of 8.2 L/hr.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Studies in laboratory animals have demonstrated no mutagenic potential of octreotide injection. No carcinogenic potential was demonstrated in mice treated subcutaneously for 85 to 99 weeks at doses up to 2,000 mcg/kg/day (8 x the human exposure based on BSA). In a 116-week subcutaneous study in rats, a 27% and 12% incidence of injection-site sarcomas or squamous cell carcinomas was observed in males and females, respectively, at the highest dose level of 1,250 mcg/kg/day (10 x the human exposure based on BSA) compared to an incidence of 8% to 10% in the vehicle-control groups. The increased incidence of injection site tumors was most probably caused by irritation and the high sensitivity of the rat to repeated subcutaneous injections at the same site. Rotating injection sites would prevent chronic irritation in humans. There have been no reports of injection-site tumors in patients treated with octreotide for up to 5 years. There was also a 15% incidence of uterine adenocarcinomas in the 1,250 mcg/kg/day females compared to 7% in the saline-control females and 0% in the vehicle-control females. The presence of endometritis coupled with the absence of corpora lutea, the reduction in mammary fibroadenomas, and the presence of uterine dilatation suggest that the uterine tumors were associated with estrogen dominance in the aged female rats which does not occur in humans. Octreotide did not impair fertility in rats at doses up to 1,000 mcg/kg/day, which represents 7 times the human exposure based on BSA.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patient and/or caregivers to read the FDA-approved patient labeling (Instructions for Use). Sterile Subcutaneous Injection Technique Careful instruction in sterile subcutaneous injection technique should be given to the patients and to other persons who may administer BYNFEZIA PEN. Cholelithiasis and Complications of Cholelithiasis Advise patients to contact their healthcare provider if they experience signs or symptoms of gallstones (cholelithiasis) or complications of cholelithiasis (e.g., cholecystitis, cholangitis, and pancreatitis) [see Warnings and Precautions (5.2)]. Steatorrhea and Malabsorption of Dietary Fats Advise patients to contact their healthcare provider if they experience new or worsening of steatorrhea, stool discoloration, loose stools, abdominal bloating, and weight loss [see Warnings and Precautions (5.5)]. Pregnancy Inform female patients that treatment with BYNFEZIA PEN may result in unintended pregnancy [see Use in Specific Populations (8.3)]. All trademarks are the property of their respective owners. Distributed by: Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Cranbury, NJ 08512 Manufactured by: Sun Pharmaceutical Industries Ltd., India At M/s. OneSource Specialty Pharma Limited Plot No. 2-D1, Obadenahalli, Doddaballapura, 3rd Phase, Industrial Area, Doddaballapura Taluk, Bengaluru Rural, 561203, Karnataka INDIA