اودویکسیبات

دوز توصیه شده PFIC: بیماران 3 ماهه و بالاتر: 40 میکروگرم بر کیلوگرم به صورت خوراکی یک بار در روز مصرف می شود. (2.1) اگر بعد از 3 ماه بهبودی در خارش مشاهده نشد، دوز را می توان با افزایش 40 میکروگرم بر کیلوگرم تا 120 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز افزایش داد، تا از دوز روزانه 6 میلی گرم در روز تجاوز نکند. (2.1) ALGS: بیماران 12 ماهه و بالاتر: 120 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز به صورت خوراکی مصرف می شود. ( 2.2 ) دستورالعمل های آماده سازی و تجویز BYLVAY را در صبح با یک وعده غذایی تجویز کنید. (2.4) کپسول ها را خرد یا نجوید. (2.4) برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده برای کلستاز داخل کبدی پیشرونده خانوادگی (PFIC) در بیماران 3 ماهه و بالاتر دوز توصیه شده BYLVAY 40 میکروگرم بر کیلوگرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز در صبح همراه با غذا مصرف می شود. جدول 1 زیر دوز توصیه شده یک بار در روز را بر اساس وزن بدن نشان می دهد. اگر بعد از 3 ماه بهبودی در خارش مشاهده نشد، دوز را می توان با افزایش 40 میکروگرم بر کیلوگرم تا 120 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز افزایش داد تا از دوز روزانه 6 میلی گرم در روز تجاوز نکند. گلوله های خوراکی BYLVAY برای استفاده در بیماران با وزن کمتر از 19.5 کیلوگرم در نظر گرفته شده است. کپسول BYLVAY برای استفاده در بیماران با وزن 19.5 کیلوگرم یا بیشتر در نظر گرفته شده است. جدول 1. دوز توصیه شده برای PFIC در بیماران 3 ماهه و بالاتر (40 میکروگرم/کیلوگرم در روز) وزن بدن (کیلوگرم) دوز یک بار در روز (میلی‌گرم) 7.4 و کمتر از 200 7.5 تا 12.4 400 12.5 تا 17.4 600 205 200 204 17. 35.4 1200 35.5 تا 45.4 1600 45.5 تا 55.4 2000 55.5 و بالاتر از 2400 2.2 دوز توصیه شده برای سندرم آلاژیل (ALGS) در بیماران 12 ماهه B2 و بالاتر توصیه می شود. mcg/kg به صورت خوراکی یک بار در روز در صبح همراه با غذا مصرف می شود. جدول 2 زیر دوز توصیه شده یک بار در روز را بر اساس وزن بدن نشان می دهد. گلوله های خوراکی BYLVAY برای استفاده در بیماران با وزن کمتر از 19.5 کیلوگرم در نظر گرفته شده است. کپسول BYLVAY برای استفاده در بیماران با وزن 19.5 کیلوگرم یا بیشتر در نظر گرفته شده است. جدول 2. دوز توصیه شده برای ALGS در بیماران 12 ماهه و بزرگتر (120 میکروگرم/کیلوگرم در روز) وزن بدن (کیلوگرم) دوز یک بار در روز (میکروگرم) 7.4 و کمتر از 600 7.5 تا 12.4 1200 12.5 تا 17.4 تا 17.4، 1.8 17.5 تا 17.4، 1.8. 25.5 تا 35.4 3600 35.5 تا 45.4 4800 45.5 تا 55.4 6000 55.5 و بالاتر از 7200 2.3 اصلاح دوز برای مدیریت واکنش های نامطلوب تحمل برای کاهش دوز سندرم Alagille (ALGS to4) اگر مشکلات تحمل در غیاب علل دیگر رخ دهد، mcg/kg/day (جدول 1) ممکن است در نظر گرفته شود. پس از تثبیت مشکلات تحمل، به 120 میکروگرم بر کیلوگرم در روز افزایش دهید. ناهنجاری های تست کبدی الگوی پایه تغییرپذیری تست های کبدی را قبل از شروع BYLVAY ایجاد کنید تا بتوان علائم بالقوه آسیب کبدی را شناسایی کرد. آزمایشات کبدی (مانند ALT [آلانین آمینوترانسفراز]، AST [آسپارتات آمینوترانسفراز]، سل [بیلی روبین کل]، DB [بیلی روبین مستقیم] و نسبت عادی بین المللی [INR]) را در طول درمان با BYLVAY کنترل کنید. در صورت بروز ناهنجاری های آزمایش کبدی با شروع جدید یا مشاهده علائم مطابق با هپاتیت بالینی، BYLVAY را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هنگامی که ناهنجاری های آزمایش کبد به مقادیر اولیه بازگشت یا در یک مقدار پایه جدید تثبیت شد، BYLVAY را با دوز توصیه شده مجدداً شروع کنید [دوز و تجویز (2.1، 2.2) را ببینید]. در صورت تکرار ناهنجاری های آزمایش کبد، BYLVAY را به طور دائم قطع کنید. اگر بیمار یک رویداد جبران ناپذیر کبدی (مانند خونریزی واریس، آسیت، انسفالوپاتی کبدی) را تجربه کرد، BYLVAY را برای همیشه قطع کنید.

2.4 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای بیمارانی که از رزین های اتصال دهنده اسید صفراوی استفاده می کنند، BYLVAY را حداقل 4 ساعت قبل یا 4 ساعت پس از مصرف رزین اتصال دهنده اسید صفراوی مصرف کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. کپسول ها را خرد یا نجوید. گلوله های خوراکی: محتویات پوسته حاوی گلوله های خوراکی را با غذای نرم یا مایع مخلوط کنید (همانطور که در زیر توضیح داده شده است). پوسته های خالی شده را دور بریزید. به کودکتان اجازه ندهید پوسته های باز نشده حاوی گلوله های خوراکی را قورت دهد. دستورالعمل مصرف برای بیمارانی که قادر به بلع غذای نرم هستند: BYLVAY را با اولین وعده غذایی صبحگاهی تجویز کنید. مقدار کمی (حداکثر 2 قاشق غذاخوری [30 میلی لیتر]) غذای نرم (سس سیب، بلغور جو دوسر، موز یا پوره هویج، شکلات یا پودینگ برنج) را در یک کاسه قرار دهید. غذای نرم را در دمای اتاق یا خنک تر از آن نگه دارید. پوسته حاوی گلوله خوراکی را باز کرده و محتویات آن را در ظرف غذای نرم خالی کنید. به آرامی روی پوسته گلوله خوراکی ضربه بزنید تا مطمئن شوید که همه محتویات پراکنده شده اند. اگر دوز به بیش از یک پوسته گلوله خوراکی نیاز دارد، مرحله 3 را تکرار کنید. به آرامی مخلوط کنید تا به خوبی پراکنده شود و بلافاصله کل دوز را تجویز کنید. دوز را با شیر مادر، شیر خشک نوزاد یا سایر مایعات مناسب سن دنبال کنید. مخلوط را برای استفاده در آینده ذخیره نکنید. برای بیمارانی که قادر به قورت دادن غذای نرم نیستند، دستورالعمل های زیر را ببینید. دستورالعمل مصرف با مایعات (با استفاده از سرنگ دوز خوراکی): BYLVAY را همراه با اولین وعده غذایی صبحگاهی مصرف کنید. پوسته حاوی گلوله های خوراکی را باز کنید و محتویات آن را در یک فنجان کوچک همزن خالی کنید. به آرامی روی پوسته حاوی گلوله های خوراکی ضربه بزنید تا مطمئن شوید که تمام محتویات داخل فنجان همزن خالی شده است. اگر دوز به بیش از یک پوسته گلوله خوراکی نیاز دارد، مرحله 2 را تکرار کنید. 1 قاشق چایخوری (5 میلی لیتر) مایع مناسب سن (مثلاً شیر مادر، شیر خشک نوزاد یا آب) اضافه کنید. اجازه دهید گلوله ها تقریباً 5 دقیقه در مایع بمانند تا خیس شوند. یادآوری: گلوله های خوراکی در مایع حل نمی شوند. بعد از 5 دقیقه، نوک سرنگ خوراکی را به طور کامل در فنجان مخلوط کن قرار دهید. پیستون سرنگ را به آرامی به سمت بالا بکشید تا مخلوط مایع/پلت به داخل سرنگ کشیده شود. دوباره به آرامی پیستون را به سمت پایین فشار دهید تا مخلوط مایع/گلوله به داخل فنجان همزن برگردد. این کار را 2 تا 3 بار انجام دهید تا از مخلوط شدن کامل گلوله ها در مایع اطمینان حاصل کنید. کل محتویات را با کشیدن پیستون انتهای سرنگ داخل سرنگ خوراکی بکشید. نوک سرنگ را در جلوی دهان بیمار بین زبان و کنار دهان قرار دهید و سپس به آرامی پیستون را به سمت پایین فشار دهید تا مخلوط مایع/گلوله بین زبان فرزندتان و کنار دهانش بریزد. مخلوط مایع/گلوله را در پشت گلوی کودک نپاشید زیرا ممکن است باعث خفگی یا خفگی شود. از طریق بطری یا "فنجان سیپی" مصرف نکنید زیرا گلوله های خوراکی از دهانه عبور نمی کنند. گلوله های خوراکی در مایع حل نمی شوند. دوز را با شیر مادر، شیر خشک نوزاد یا سایر مایعات مناسب سن دنبال کنید. اگر مخلوط گلوله/مایع در فنجان همزن باقی ماند، مرحله 7 و مرحله 8 را تکرار کنید تا زمانی که کل دوز مصرف شود. دهان کودک را بررسی کنید تا مطمئن شوید که تمام مخلوط مایع/پلت بلعیده شده است. کپسول ها: دستورالعمل مصرف: صبح ها همراه با غذا مصرف شود. کپسول را به طور کامل با یک لیوان آب قورت دهید. روش دیگر، برای بیمارانی که قادر به قورت دادن کامل کپسول ها نیستند، کپسول های BYLVAY را می توان باز کرد، پاشید و با مقدار کمی غذای نرم مخلوط کرد، یا با مایع مناسب سن مخلوط کرد. دستورالعمل های بالا را برای گلوله های خوراکی برای تهیه و تجویز چنین مخلوطی دنبال کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: آزمایشات اولیه کبد را انجام دهید و بیماران را به طور مکرر در 6 تا 8 ماه اول پس از شروع درمان و همانطور که از نظر بالینی پس از آن در طول درمان نشان داده شده است، تحت نظر بگیرید. اگر اختلالات تست کبدی یا علائم هپاتیت بالینی رخ داد، کاهش دوز یا قطع درمان را در نظر بگیرید. برای ناهنجاری های مداوم یا مکرر تست کبدی نسبت به سطح پایه، BYLVAY را قطع کنید. بیماران مبتلا به سیروز جبران شده یا فشار خون پورتال را بیشتر تحت نظر بگیرید. در صورت بروز جبران خسارت کبدی، BYLVAY را برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.1) اسهال: درمان کم آبی بدن. برای اسهال مداوم ممکن است نیاز به قطع یا قطع درمان باشد. (5.2) کمبود ویتامین محلول در چربی (FSV): سطوح پایه را به دست آورید و در طول درمان نظارت کنید. در صورت مشاهده کمبود FSV تکمیل شود. اگر کمبود FSV با وجود مصرف مکمل FSV ادامه یافت یا بدتر شد، درمان BYLVAY را قطع کنید. شکستگی: قطع درمان BYLVAY را در نظر بگیرید. در صورت وجود، FSV را تکمیل کنید. خونریزی: درمان با BYLVAY را قطع کنید. درمان کمبود FSV را بهینه کنید و هنگامی که بیمار از نظر بالینی پایدار شد، BYLVAY را مجدداً شروع کنید. (5.3)

5.1 سمیت کبدی درمان BYLVAY با احتمال آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI) همراه است. در کارآزمایی‌های PFIC و ALGS، افزایش تست‌های کبدی یا بدتر شدن تست‌های کبدی در درمان اتفاق افتاد. از شش بیمار که DILI را تجربه کردند، دو نفر تحت پیوند کبد قرار گرفتند. آزمایش‌های کبدی پایه را دریافت کنید زیرا برخی از بیماران ALGS و PFIC در ابتدا آزمایش‌های کبدی غیرطبیعی دارند. بیماران را به طور مکرر در 6 تا 8 ماه اول پس از شروع درمان و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شده است در طول درمان با BYLVAY تحت نظر قرار دهید. از نظر افزایش در تست‌های کبدی، برای ایجاد واکنش‌های جانبی مرتبط با کبد، و علائم فیزیکی جبران‌سازی کبدی کنترل شود. اگر اختلالات تست کبدی یا علائم هپاتیت بالینی در غیاب علل دیگر رخ داد، کاهش دوز یا قطع درمان را در نظر بگیرید. اگر بیمار موارد زیر را تجربه کرد، BYLVAY را برای همیشه قطع کنید: ناهنجاری های مداوم یا مکرر در آزمایش کبد، یا پس از چالش مجدد، علائم و نشانه های سازگار با هپاتیت بالینی، یا یک رویداد جبران کبدی. ایمنی و اثربخشی BYLVAY در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده ثابت نشده است. بیماران مبتلا به سیروز جبران شده یا پرفشاری خون پورتال را بیشتر تحت نظر بگیرید و در صورت عدم جبران کبدی، BYLVAY را قطع کنید. مهارکننده‌های IBAT، از جمله BYLVAY، در بیمارانی که عوارض جبران‌سازی کبدی قبلی یا فعال دارند، منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 اسهال در کارآزمایی 1، اسهال در بیماران PFIC در 2 بیمار (10%) تحت درمان با پلاسبو، 9 (39%) بیمار تحت درمان با BYLVAY 40 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و 4 (21%) بیمار تحت درمان با BYLVAY 120 میکروگرم بر کیلوگرم در روز گزارش شد. قطع درمان به دلیل اسهال در 2 بیمار با 3 رویداد در طول درمان با BYLVAY 120 میکروگرم بر کیلوگرم در روز رخ داد. وقفه درمان به دلیل اسهال بین 3 تا 7 روز بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. یک بیمار تحت درمان با BYLVAY 120 میکروگرم بر کیلوگرم در روز از کارآزمایی 1 به دلیل اسهال مداوم کناره گیری کرد. در کارآزمایی 3، اسهال در بیماران ALGS در 1 بیمار تحت درمان با دارونما (6%) و در 10 (29%) بیماران تحت درمان با BYLVAY گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیچ بیماری BYLVAY را به دلیل اسهال قطع یا برای همیشه قطع نکرد. در صورت بروز اسهال، کم آبی بدن را کنترل کرده و به سرعت درمان کنید. اگر بیمار دچار اسهال مداوم شد، دوز BYLVAY را قطع کنید. هنگامی که اسهال برطرف شد، BYLVAY را با 40 میکروگرم بر کیلوگرم در روز شروع کنید و در صورت لزوم دوز را در صورت تحمل افزایش دهید. اگر اسهال ادامه پیدا کرد و علت دیگری مشخص نشد، درمان با BYLVAY را متوقف کنید.

5.3 کمبود ویتامین محلول در چربی BYLVAY ممکن است بر جذب ویتامین های محلول در چربی (FSV) تأثیر منفی بگذارد. FSV شامل ویتامین A، D، E و K است (که با استفاده از سطوح INR اندازه گیری می شود). بیماران PFIC و ALGS ممکن است در ابتدا کمبود FSV داشته باشند و اغلب با FSV تکمیل می شوند. در کارآزمایی 1 در بیماران PFIC، شروع جدید یا بدتر شدن کمبود FSV موجود در 1 (5%) بیمار تحت درمان با دارونما و 3 (16%) بیمار تحت درمان با BYLVAY 120 میکروگرم بر کیلوگرم در روز گزارش شد. هیچ یک از بیماران تحت درمان با دوز 40 میکروگرم بر کیلوگرم در روز BYLVAY، شروع جدید یا بدتر شدن کمبود FSV موجود نداشتند. در کارآزمایی 3 در بیماران ALGS، کمبود FSV جدید یا بدتر شدن آن در 3 بیمار (17.6٪) تحت درمان با دارونما و 3 (8.6٪) بیماران تحت درمان با BYLVAY گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سطح سرمی FSV را در ابتدا به دست آورید و در طول درمان، همراه با هرگونه تظاهرات بالینی کمبود FSV نظارت کنید. اگر کمبود FSV تشخیص داده شد، با FSV تکمیل کنید. اگر کمبود FSV با وجود مصرف مکمل FSV کافی ادامه یابد یا بدتر شود، بسته به تعادل مزایا و خطر، قطع دائم BYLVAY را در نظر بگیرید. اگر عوارض کمبود FSV رخ دهد، درمان BYLVAY را قطع کنید و برای اطمینان از مکمل کافی با FSV ارزیابی مجدد کنید. شروع مجدد BYLVAY را زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار شد، در نظر بگیرید. حوادث شکستگی استخوان در بیماران تحت درمان با BYLVAY در دو مطالعه باز پس از بازاریابی (5٪ در بیماران PFIC و 4٪ در بیماران ALGS) مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. اگر شکستگی رخ داد، درمان BYLVAY را قطع کنید و در صورت نیاز مکمل FSV را در نظر بگیرید. خونریزی در صورت بروز خونریزی، درمان با BYLVAY را قطع کنید. درمان کمبود FSV را بهینه کنید و هنگامی که بیمار از نظر بالینی پایدار شد، BYLVAY را مجدداً شروع کنید.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] کمبود ویتامین محلول در چربی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3:PF) مراجعه کنید]] شایع‌ترین عوارض جانبی (بیش از 2%) عبارتند از: اختلالات آزمایش کبد، اسهال، درد شکم، استفراغ و کمبود ویتامین محلول در چربی. (6.1) ALGS: شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 5%) اسهال، درد شکم، هماتوم و کاهش وزن است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Ipsen Biopharmaceuticals, Inc. در 1-855-463-5127، یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. PFIC مطالعات بالینی کارآزمایی 1 یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و 24 هفته ای است که در دو سطح دوز BYLVAY (40 میکروگرم بر کیلوگرم و 120 میکروگرم بر کیلوگرم) یک بار در روز تجویز می شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. شصت و دو بیمار (1:1:1) برای دریافت یکی از موارد زیر تصادفی شدند: BYLVAY 40 میکروگرم/کیلوگرم در روز (n=23)، BYLVAY 120 میکروگرم/کیلوگرم/روز (n=19)، یا دارونما (n=20). جدول 3 فراوانی عوارض جانبی گزارش شده در ≥2% و با نرخی بیشتر از دارونما را در بیماران تحت درمان با BYLVAY در کارآزمایی 1 خلاصه می کند. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی 1 شامل اسهال، اختلالات تست کبدی، استفراغ، درد شکمی و کمبود ویتامین محلول در چربی بود. جدول 3. عوارض جانبی رایج واکنش های جانبی که در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با BYLVAY از یک مطالعه بالینی BYLVAY در بیماران مبتلا به کلستاز داخل کبدی خانوادگی پیشرونده (کارآزمایی 1) واکنش نامطلوب دارونما N=20 (%) BYLVAY 3/mYLN= BYLVAY 40% mcg/kg/day 120 N=19 (%) اسهال 2 (10%) 9 (39%) 4 (21%) ترانس آمینازها افزایش یافت (ALT، AST) 1 (5%) 3 (13%) 4 (21%) استفراغ 0 4 (17%) 3 (16%) درد شکم 0 3 (13%) 3 (16%) بیلی روبین خون افزایش یافت 2 (10%) 3 (13%) 2 (11%) کمبود ویتامین محلول در چربی (A, D, E) 1 (5%) 0 3 (16%) 0 3 (16%) 0 3 (16%) طحال (1110%) کم آبی 0 0 1 (5%) شکستگی 0 1 (4%) 0 کارآزمایی 2 یک مطالعه برچسب باز و تک بازو در 116 بیمار مبتلا به PFIC انواع 1، 2، 3، 4 و 6 است. چهار بیمار مبتلا به کلستاز داخل کبدی عود کننده خوش خیم (BRIC) نیز وارد مطالعه شدند. BYLVAY 40 یا 120 میکروگرم بر کیلوگرم در روز یک بار در روز به مدت 72 هفته، با گزینه ای برای ادامه درمان بیش از 72 هفته تجویز شد. عوارض جانبی مشابه با موارد مشاهده شده در کارآزمایی 1 بود. با این حال، شکستگی در مجموع 6 بیمار (5%) در کارآزمایی 2 گزارش شد. عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی 2 علاوه بر مواردی که در جدول 3 شرح داده شده است شامل افزایش INR (16%)، اپیستاکسی (9%)، یبوست (8%)، انعقاد خون (3%)، سردرد (3%)، تهوع (3%)، بثورات پوستی (3%)، کم خونی فقر آهن (3%)، پروفلومب طولانی مدت (2%) بیماری معده به مری (2%). و خونریزی واریس، خونریزی استوما، هماتوشزی و خونریزی رکتوم (کمتر از 1٪ هر کدام). عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد افزایش سطح بیلی روبین، اسهال، پیشرفت بیماری، افزایش INR، تحریک پذیری و کاهش وزن بود. در مجموع 19 (16%) بیمار تحت مداخله جراحی در کارآزمایی 2 قرار گرفتند که یک بیمار دارای انحراف صفراوی جراحی (SBD) بود و سپس پیوند کبد، 15 بیمار که به تنهایی تحت پیوند کبد قرار گرفتند و سه بیمار که به تنهایی تحت عمل جراحی قرار گرفتند. به طور کلی، 11 نفر از 19 بیمار این مداخلات جراحی را قبل از هفته 72 انجام دادند. کارآزمایی مطالعات بالینی ALGS 3 یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و 24 هفته ای است که در مورد سطح تک دوز BYLVAY (120 میکروگرم بر کیلوگرم) یک بار در روز تجویز می شود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. پنجاه و دو بیمار (2:1) برای دریافت یکی از موارد زیر تصادفی شدند: BYLVAY 120 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (35 نفر)، یا دارونما (17 نفر). جدول 4 فراوانی عوارض جانبی در بیماران مبتلا به ALGS را که در ≥5% و با نرخی بیشتر از دارونما در بیماران تحت درمان با BYLVAY در کارآزمایی 3 گزارش شده است، خلاصه می کند. هیچ بیمار درمان مطالعه را به دلیل یک واکنش جانبی قطع نکرد. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی 3 شامل اسهال، درد شکم، هماتوم و کاهش وزن بود. جدول 4. عوارض جانبی متداول عوارض جانبی که در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با BYLVAY از یک مطالعه بالینی BYLVAY در بیماران مبتلا به سندرم آلاژیل رخ داده است (کارآزمایی 3) واکنش نامطلوب دارونما N=17 (%) BYLVAY 120 میکروگرم/کیلوگرم در هر روز (29%) درد شکم 1 (6%) 5 (14%) هماتوم 0 3 (9%) کاهش وزن 0 2 (6%) کارآزمایی 4 یک مطالعه با برچسب باز و تک بازو در 50 کودک اطفال است. بیماران مبتلا به ALGS BYLVAY 120 میکروگرم/کیلوگرم در روز یک بار در روز به مدت 72 هفته، با گزینه ای برای ادامه بیش از 72 هفته تجویز شد. عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی 4 علاوه بر مواردی که در جدول 4 توضیح داده شده است شامل کمبود FSV (کمبود ویتامین D [14٪]، کمبود ویتامین E [10٪]، کمبود ویتامین K [6٪])، افزایش ALT (6٪)، سردرد (6٪)، افزایش INR (6٪)، افزایش بیلی روبین (4٪)، افزایش بیلی روبین (4٪)، افزایش بیلی روبین (4٪)، افزایش ضربان قلب (4٪)، (4%)؛ تهوع، استفراغ، هماتمزیس، هماتوشزی، اپیستاکسی و یبوست (هر کدام 2 درصد). شایع ترین دلیل قطع درمان با BYLVAY افزایش سطح بیلی روبین بود. یک بیمار قبل از هفته 72 در کارآزمایی 4 تحت پیوند کبد قرار گرفت و هیچ بیمار تحت SBD قرار نگرفت. سمیت کبدی درمان BYLVAY با پتانسیل DILI همراه است. در کارآزمایی‌های PFIC و ALGS، افزایش تست‌های کبدی یا بدتر شدن تست‌های کبدی در درمان اتفاق افتاد. از شش بیمار که DILI را تجربه کردند، دو نفر تحت پیوند کبد قرار گرفتند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید BYLVAY شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: خونریزی گوارشی، خونریزی لثه، پیوند کبد بررسی ها: افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، کاهش هموگلوبین اختلالات سیستم عصبی: خونریزی خارج محوری (خونریزی ساب دورال) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: اپیستاکسی

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است باعث ناهنجاری های قلبی شود (8.1)

8.1 خلاصه خطر حاملگی اطلاعات محدود انسانی در مورد استفاده از BYLVAY در زنان باردار برای اثبات خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای رشد نامطلوب کافی نیست. بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی، BYLVAY ممکن است باعث ناهنجاری های قلبی در هنگام قرار گرفتن جنین در دوران بارداری شود. در خرگوش‌های باردار تحت درمان خوراکی با odevixibat در طول اندام‌زایی، افزایش بروز ناهنجاری‌ها در قلب جنین، رگ‌های خونی بزرگ و سایر مکان‌های عروقی در تمام دوزها رخ داد. مواجهه سیستمیک مادر در کمترین دوز 2.1 برابر حداکثر دوز توصیه شده بود (به داده ها مراجعه کنید). Odevixibat ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی را مهار کند. FSV برای رشد و نمو طبیعی جنین ضروری است. بیماران باردار را از نظر کمبود FSV مانیتور کنید و در صورت نیاز مکمل مصرف کنید. افزایش مکمل های FSV ممکن است در دوران بارداری مورد نیاز باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. نیاز زن به BYLVAY، خطرات بالقوه مربوط به دارو برای جنین، و پیامدهای نامطلوب بالقوه PFIC و ALGS مادر درمان نشده را در نظر بگیرید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. یک مطالعه ایمنی بارداری وجود دارد که پیامدهای بارداری را در زنانی که در طول بارداری در معرض BYLVAY قرار دارند، بررسی می‌کند. زنان باردار در معرض BYLVAY، یا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی آنها، باید با شماره تلفن 1-855-463-5127 تماس بگیرند. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی Odevixibat ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی (FSV) را مهار کند. بیماران باردار را از نظر کمبود FSV مانیتور کنید و در صورت نیاز مکمل مصرف کنید. افزایش مکمل های FSV ممکن است در دوران بارداری مورد نیاز باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، خرگوش های باردار دوزهای خوراکی 10، 30 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز را در طول دوره اندامزایی دریافت کردند. جنین‌های تمام گروه‌های مادری تحت درمان با odevixibat افزایش ناهنجاری‌های قلبی عروقی را نشان دادند که شامل قلب 5 حفره‌ای، بطن کوچک، دهلیز بزرگ، نقص سپتوم بطنی، بدشکل دریچه آئورت، قوس آئورت گشاد شده، قوس آئورت راست و رترو مری، قوس قوس قوس‌القوس، آترزی شریانی و عدم وجود شریان ساب کلاوین. این ناهنجاری ها بر اساس AUC (منطقه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما) در 2.1 برابر حداکثر دوز توصیه شده و بالاتر رخ دادند. نشان داده شد که Odevixibat از جفت در موش های باردار عبور می کند. پس از تجویز خوراکی mg/kg/day 100، 300 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌های باردار در طول اندام‌زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. افزایش در تغییرات اسکلتی (تأخیر / ناقص استخوان سازی و دنده های ضخیم) در 1000 میلی گرم / کیلوگرم / روز مشاهده شد. مواجهه سیستمیک مادر با odevixibat در حداکثر دوز آزمایش شده 272 برابر حداکثر دوز توصیه شده بر اساس AUC بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، که در آن موش‌های ماده تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی تحت درمان خوراکی قرار گرفتند، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد پس از تولد مشاهده نشد. AUC مادر برای odevixibat با mg/kg/day 1000 بر اساس AUC، 434 برابر حداکثر دوز توصیه شده بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی Odevixibat پس از مصرف خوراکی جذب کمی دارد و قرار گرفتن نوزاد در معرض BYLVAY از طریق شیر مادر در دوزهای توصیه شده انتظار نمی رود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اودویکسیبات در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. BYLVAY ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی را کاهش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اگر کمبود FSV در دوران شیردهی مشاهده شد، سطح FSV را کنترل کنید و مصرف FSV را افزایش دهید. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به BYLVAY و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از BYLVAY یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BYLVAY در بیماران کودکان 3 ماهه تا 17 ساله برای درمان خارش در PFIC ثابت شده است. استفاده از BYLVAY در این گروه سنی با شواهدی از یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما که بر روی 62 بیمار با تشخیص تایید شده PFIC نوع 1 یا نوع 2 (کارآزمایی 1) انجام شد و یک کارآزمایی با برچسب باز در بیماران PFIC (کارآزمایی 2) (مطالعات جانبی 1.1) و 4 را ببینید. ایمنی و اثربخشی BYLVAY برای درمان خارش در PFIC در بیماران کودکان زیر 3 ماه ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی BYLVAY در کودکان 12 ماهه تا 17 ساله برای درمان خارش در ALGS ثابت شده است. استفاده از BYLVAY در این گروه سنی با شواهدی از یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما که بر روی 52 بیمار با تشخیص تایید شده ALGS (کارآزمایی 3) و یک کارآزمایی با برچسب باز در بیماران ALGS (کارآزمایی 4) انجام شد، پشتیبانی می‌شود [به عوارض جانبی (4.1) و مطالعات کلینیکال مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی BYLVAY برای درمان خارش در ALGS در بیماران اطفال کمتر از 12 ماه ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی PFIC و ALGS عمدتاً بیماری های بیماران اطفال و بزرگسالان جوان هستند. مطالعات بالینی در BYLVAY شامل بیماران 65 سال و بالاتر نبود.

8.6 نارسایی کبدی بیماران مبتلا به PFIC و ALGS ممکن است عملکرد کبدی را مختل کنند. اثربخشی و ایمنی BYLVAY در بیماران PFIC و ALGS با فشار خون بالینی مهم پورتال و در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده ثابت نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و مطالعات بالینی مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر Odevixibat یک مهار کننده برگشت پذیر ناقل اسید صفراوی ایلئال (IBAT) است. بازجذب اسیدهای صفراوی (عمدتاً شکل نمک) را از ایلئوم انتهایی کاهش می دهد. خارش یک علامت شایع در بیماران مبتلا به PFIC و ALGS است. پاتوفیزیولوژی خارش در بیماران مبتلا به PFIC به طور کامل شناخته نشده است. اگرچه مکانیسم کامل بهبود خارش در بیماران PFIC و ALGS ناشناخته است، ممکن است شامل مهار IBAT باشد که منجر به کاهش بازجذب نمک‌های صفراوی می‌شود، همانطور که با کاهش اسیدهای صفراوی سرم مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک Odevixibat اسیدهای صفراوی سرم را در بیماران مبتلا به PFIC و ALGS کاهش می دهد. در کارآزمایی 1، یک کارآزمایی 24 هفته ای، تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما که بر روی 62 بیمار با تشخیص تایید شده PFIC نوع 1 یا نوع 2 انجام شد، اکثر بیماران (7/88 درصد) اسیدهای صفراوی سرم بالای 100 میکرومول در لیتر در ابتدای مطالعه داشتند (14.1 را ببینید). غلظت اسیدهای صفراوی سرم از ابتدا طی 4-8 هفته پس از درمان اودویکسیبات در مقایسه با درمان با دارونما کاهش یافت. کاهش غلظت اسیدهای صفراوی سرم در طول زمان در نوسان بود، اما به طور کلی در طول درمان بیش از 24 هفته حفظ شد. میزان کاهش اسیدهای صفراوی سرم بین 40 تا 120 میکروگرم بر کیلوگرم مشابه بود. کارآزمایی 3 یک کارآزمایی 24 هفته ای، تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما است که روی 52 بیمار با تشخیص تایید شده ALGS انجام شد که تحت درمان با BYLVAY 120 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در ابتدا، اسیدهای صفراوی سرم از 93 تا 510 میکرومول در لیتر متغیر بود. غلظت اسید صفراوی سرم از ابتدای هفته 4 درمان با odevixibat کاهش یافت و این کاهش به طور کلی در طول درمان طی 24 هفته حفظ شد.

12.3 فارماکوکینتیک در بیماران اطفال مبتلا به PFIC، 6 ماه تا 17 سال که BYLVAY 40 میکروگرم بر کیلوگرم یا 120 میکروگرم بر کیلوگرم را یک بار در روز همراه با غذا در صبح دریافت کردند، غلظت odevixibat قابل اندازه گیری از 0.06 تا 0.72 ng/m و غلظت کمتر از حد مجاز بود. (0.05 نانوگرم در میلی لیتر) در اکثر نمونه های پلاسما. در بیماران اطفال مبتلا به ALGS که BYLVAY 120 میکروگرم بر کیلوگرم را یک بار در روز با غذا در صبح دریافت کردند، غلظت قابل اندازه گیری اودویکسیبات از 0.05 تا 3.4 نانوگرم در میلی لیتر بود. پس از تجویز خوراکی منفرد و مکرر odevixibat از 0.1 تا 3 میلی گرم در بزرگسالان سالم، غلظت پلاسمایی odevixibat بیشتر زیر حد تعیین مقدار (0.05 نانوگرم در میلی لیتر) بود. بنابراین، AUC و حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) را نمی توان محاسبه کرد. پس از یک بار مصرف 7.2 میلی گرم odevixibat در بزرگسالان سالم، میانگین (%CV) C max و AUC 0-24h به ترتیب 0.47 نانوگرم در میلی لیتر (34.8) و 2.19 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر (36.2) بود. هیچ تجمعی از odevixibat به دنبال دوز یک بار در روز مشاهده نشد. جذب Odevixibat پس از مصرف خوراکی به حداقل می رسد. پس از یک بار مصرف 7.2 میلی گرم odevixibat در بزرگسالان سالم، odevixibat C max بین 1 تا 5 ساعت به دست می آید. بر روی سس سیب بپاشید هنگامی که odevixibat 9.6 میلی گرم پس از پاشیدن قرص ها روی سس سیب تجویز شد، کاهش 39% و 35% در Cmax و AUC به ترتیب 0-24 ساعت، و میانگین Tmax تاخیری از 3 ساعت به 4.5 ساعت در هر کپسول کل در 20 گرم مشاهده شد. تحت شرایط روزه اثر پاشیدن روی غذای نرم بر مواجهه سیستمیک از نظر بالینی قابل توجه نیست [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. تأثیر غذا مصرف همزمان یک وعده غذایی پرچرب (800-1000 کالری با تقریباً 50 درصد کالری کل وعده غذایی از چربی) با یک دوز تک دوز odevixibat 9.6 میلی گرم، میانگین Tmax را از 3 ساعت به 4.5 ساعت به تاخیر انداخت و منجر به کاهش 72% و 2% در AU4 و حداکثر C06 شد. به ترتیب، در مقایسه با تجویز تحت شرایط ناشتا در بزرگسالان سالم. تأثیر غذا بر تغییرات مواجهه سیستمیک با odevixibat از نظر بالینی قابل توجه نیست [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. توزیع اتصال به پروتئین پلاسمای انسانی odevixibat بیش از 99٪ در شرایط آزمایشگاهی است. دفع پس از یک دوز خوراکی 7.2 میلی گرم odevixibat در بزرگسالان سالم، میانگین نیمه عمر (t 1/2) 2.36 ساعت بود. متابولیسم در شرایط آزمایشگاهی، odevixibat از طریق مونو هیدروکسیلاسیون متابولیزه شد. دفع پس از یک دوز خوراکی 3 میلی گرمی odevixibat نشاندار شده رادیویی در بزرگسالان سالم، 82.9٪ از دوز در مدفوع (97٪ بدون تغییر) و کمتر از 0.002٪ در ادرار بازیابی شد. مطالعات تداخل دارویی اثر سایر داروها بر Odevixibat Odevixibat سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) است اما سوبسترای پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) نیست. تجویز همزمان ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی P-gp) با دوز واحد BYLVAY 7.2 میلی گرم، AUC 0-24h odevixibat را تا 66% و Cmax را تا 52% افزایش داد که انتظار نمی رود اثر بالینی قابل توجهی داشته باشد. اثر Odevixibat بر سایر داروها در مطالعات آزمایشگاهی، odevixibat یک مهار کننده ایزوفرم های CYP 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، یا 2D6 و نه القا کننده ایزوفرم های CYP 1A2، 2B4، یا 1A2 بود. مصرف همزمان BYLVAY 7.2 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز با میدازولام خوراکی (یک سوبسترای CYP3A4) در بزرگسالان سالم، AUC 0-24 ساعت میدازولام و 1-OH میدازولام را به ترتیب 29% و 13% کاهش داد، که انتظار نمی رود اثر بالینی مرتبطی داشته باشد. در مطالعات آزمایشگاهی، odevixibat را حمل و نقل P-gp مهار نمی کند. BCRP; پلی پپتید ناقل آنیون آلی 1B1 و 1B3 (OATP1B1 و OATP1B3)؛ انتقال دهنده آنیون آلی (OAT)1، OAT3. انتقال دهنده کاتیون آلی 2 (OCT2)، ناقل اکستروژن چند دارو و سم 1 و 2K (MATE1 و MATE2K). در یک مطالعه تداخل دارویی بالینی با یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی چربی دوست حاوی اتینیل استرادیول (EE) (0.03 میلی‌گرم) و لوونورژسترل (LVN) (0.15 میلی‌گرم) که در زنان بالغ سالم انجام شد، استفاده همزمان از odevixibat هیچ تأثیری بر AUC LVN نداشت و EE را با AU1 7 درصد کاهش داد. اثر

12.5 فارماکوژنومیک PFIC یک بیماری هتروژن است که توسط انواع هموزیگوت یا ترکیبی هتروزیگوت ایجاد می شود و زیرگروه های مختلف PFIC در جمعیت عمومی رخ می دهد. PFIC1 توسط انواع ژن ATP8B1 ایجاد می شود که FIC1 را کد می کند. PFIC2 توسط انواع ژن ABCB11 ایجاد می شود که BSEP را کد می کند. PFIC2 بر اساس انواع خاص به زیر گروه های BSEP طبقه بندی می شود. زیرگروه BSEP-1 شامل بیمارانی با حداقل یک نوع p.D482G (c.1445A>G) یا p.E297G (c.890A>G) است، BSEP-2 شامل بیمارانی با حداقل یک نوع بدمعنا به غیر از p.D482G یا p.E297G (غیر BSEP-1 دارای متغیرهای encode است که شامل بیمارانی نمی شود). پروتئین غیر عملکردی PFIC3 توسط انواع ژن ABCB4 ایجاد می شود که MDR3 را کد می کند. PFIC4 توسط انواع ژن TJP2 ایجاد می شود که TJP2 را کد می کند. PFIC6 توسط انواع ژن MYO5B ایجاد می شود که MYO5B را کد می کند. بیماران را می توان از نظر بالینی با PFIC بدون یک نوع بیماریزای شناخته شده تشخیص داد. PFIC2 شایع ترین زیرگروه است که 90-37 درصد از بیماران PFIC را شامل می شود. بر اساس داده های یک کنسرسیوم جهانی که تاریخ طبیعی کمبود شدید BSEP را مشخص می کند، شیوع زیرگروه های BSEP-1، BSEP-2 و BSEP-3 به ترتیب تقریباً 27٪، 52٪ و 21٪ است.