اولانزاپین و فلوکستین

دوز شروع بزرگسالان: 6 میلی گرم اولانزاپین با 25 میلی گرم فلوکستین (6 میلی گرم / 25 میلی گرم، یک بار در روز در شب) (2.1، 2.2) حداکثر دوز بزرگسالان: 12 میلی گرم / 50 میلی گرم یک بار در روز (2.1، 2.2). دوز شروع افسردگی دوقطبی کودکان: 3 میلی گرم/25 میلی گرم یک بار در روز (برای سنین 10 تا 17 سال) (2.1). حداکثر دوز افسردگی دوقطبی کودکان: 12 میلی گرم / 50 میلی گرم (2.1) دوز شروع در بیماران مستعد واکنش های کاهش فشار خون، نارسایی کبدی، یا با پتانسیل کاهش متابولیسم: 3 میلی گرم در 25 میلی گرم تا 6 میلی گرم در 25 میلی گرم. افزایش دوز با احتیاط (2.3)

2.1 اپیزودهای افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I بزرگسالان - کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را یک بار در روز در عصر تجویز کنید، معمولاً با کپسول 6 میلی گرم / 25 میلی گرم (میلی گرم الانزاپین / میلی گرم فلوکستین معادل). در حالی که غذا تأثیر قابل توجهی بر جذب اولانزاپین و فلوکستین به صورت جداگانه ندارد، تأثیر غذا بر جذب کپسول های اولانزاپین و فلوکستین مورد مطالعه قرار نگرفته است. در صورت لزوم، با توجه به اثربخشی و تحمل، دوز را تنظیم کنید. اثر ضد افسردگی با اولانزاپین و کپسول فلوکستین در محدوده دوز اولانزاپین 6 تا 12 میلی گرم و فلوکستین 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم نشان داده شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ایمنی دوزهای بالای 18 میلی گرم اولانزاپین و 75 میلی گرم فلوکستین در مطالعات بالینی بزرگسالان ارزیابی نشده است. به طور دوره ای نیاز به ادامه دارودرمانی را مجددا بررسی کنید. کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) - کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را یک بار در روز در شب مصرف کنید، معمولاً با کپسول 3 میلی گرم در 25 میلی گرم، بدون توجه به وعده های غذایی، با دوز هدف توصیه شده در محدوده دوز تایید شده (6/25؛ 6/50؛ 11/25 میلی گرم؛ 12/25 میلی گرم) شروع می شود. (14.1) ]. ایمنی دوزهای بالای 12 میلی گرم اولانزاپین و 50 میلی گرم فلوکستین در مطالعات بالینی کودکان ارزیابی نشده است. به طور دوره ای نیاز به ادامه دارودرمانی را مجددا بررسی کنید.

2.2 افسردگی مقاوم به درمان، کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را یک بار در روز در شب تجویز کنید، معمولاً با کپسول 6 میلی گرم در 25 میلی گرم شروع می شود. در حالی که غذا تأثیر قابل توجهی بر جذب اولانزاپین و فلوکستین به صورت جداگانه ندارد، تأثیر غذا بر جذب کپسول های اولانزاپین و فلوکستین مورد مطالعه قرار نگرفته است. در صورت نیاز، دوز را با توجه به اثربخشی و تحمل آن تنظیم کنید. اثر ضد افسردگی با کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در محدوده دوز اولانزاپین 6 تا 18 میلی گرم و فلوکستین 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم نشان داده شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ایمنی دوزهای بالای 18 میلی گرم در 75 میلی گرم در مطالعات بالینی ارزیابی نشده است. به طور دوره ای نیاز به ادامه دارودرمانی را مجددا بررسی کنید.

2.3 جمعیت های خاص کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را با دوز 3 میلی گرم در 25 میلی گرم یا 6 میلی گرم در 25 میلی گرم در بیمارانی که مستعد واکنش های فشار خون هستند، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، یا بیمارانی که ترکیبی از عوامل را نشان می دهند که ممکن است متابولیسم اولانزاپین و ژرموکینگیا کپسول غیرفعال را کاهش دهند، شروع کنید. یا بیمارانی که ممکن است باشند از نظر فارماکودینامیک به اولانزاپین حساس است. در بیمارانی که ترکیبی از عواملی را نشان می دهند که ممکن است متابولیسم را کاهش دهند، به آرامی تیتر کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین به طور سیستماتیک در بیماران بالای 65 سال یا در بیماران کمتر از 10 سال مطالعه نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3، 12.4) مراجعه کنید. درمان زنان باردار - هنگام درمان زنان باردار با فلوکستین، جزء کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین، پزشک باید به دقت خطرات بالقوه و مزایای بالقوه درمان را در نظر بگیرد. نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض SSRI یا SNRI قرار می گیرند، دچار عوارضی شده اند که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

2.4 تعویض بیمار به یا از یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است، حداقل 14 روز بین قطع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین باید فاصله داشته باشد. برعکس، باید حداقل 5 هفته پس از قطع مصرف کپسول های اولانزاپین و فلوکستین قبل از شروع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی است، اجازه داده شود [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید.

2.5 استفاده از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین با سایر MAOI ها مانند لینزولید یا متیلن بلو در بیمارانی که تحت درمان با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند، از مصرف اولانزاپین و کپسول فلوکستین خودداری کنید زیرا خطر افزایش سندرم سروتونین وجود دارد. در بیماری که به درمان فوری تری برای یک بیماری روانپزشکی نیاز دارد، مداخلات دیگر، از جمله بستری شدن در بیمارستان، باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. در برخی موارد، یک بیمار که قبلاً درمان با کپسول اولانزاپین و فلوکستین را دریافت کرده است ممکن است به درمان فوری با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی نیاز داشته باشد. اگر جایگزین‌های قابل قبولی برای درمان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در دسترس نباشد و مزایای بالقوه لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی بیشتر از خطرات سندرم سروتونین در یک بیمار خاص ارزیابی شود، کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین باید فوراً قطع شوند و می‌توان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی را تزریق کرد. بیمار باید به مدت پنج هفته یا تا 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از نظر علائم سندرم سروتونین تحت نظر باشد. درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از سر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. خطر تجویز متیلن بلو از راه های غیر وریدی (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی) یا در دوزهای داخل وریدی بسیار کمتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم با اولانزاپین و کپسول فلوکستین مشخص نیست. با این حال، پزشک باید از احتمال بروز علائم سندرم سروتونین با چنین استفاده ای آگاه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

2.6 قطع درمان با کپسول های اولانزاپین و فلوکستین علائم مرتبط با قطع فلوکستین، جزء کپسول های اولانزاپین و فلوکستین، SNRI ها و SSRI ها گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.25) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سندرم بدخیم نورولپتیک: با قطع فوری و نظارت دقیق کنترل کنید (5.3) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): در صورت مشکوک شدن به DRESS مصرف را قطع کنید (5.4) تغییرات متابولیک: داروهای آنتی سایکوتیک آتیپیک با تغییرات متابولیک از جمله هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن همراه بوده است. علائم هیپرگلیسمی را کنترل کنید. قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهید. (5.5) دیس لیپیدمی: نظارت بالینی مناسب توصیه می شود، از جمله آزمایش چربی خون ناشتا قبل از شروع، و به طور دوره ای در طول درمان (5.5) افزایش وزن: عواقب بالقوه افزایش وزن را در نظر بگیرید. وزن را به طور منظم کنترل کنید (5.5) سندرم سروتونین: سندرم سروتونین با SSRI ها و SNRI ها، از جمله کپسول های اولانزاپین و فلوکستین، هر دو زمانی که به تنهایی مصرف می شود، گزارش شده است، اما به ویژه هنگامی که با سایر عوامل سروتونرژیک (از جمله تریپتان ها، ضد افسردگی های سه حلقه ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، تریپتوفان، استامپیررت، و آمپوسامی) تجویز می شود. در صورت بروز چنین علائمی، مصرف کپسول اولانزاپین و فلوکستین را قطع کرده و درمان حمایتی را آغاز کنید. اگر مصرف همزمان اولانزاپین و کپسول فلوکستین با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری باشد، بیماران باید از افزایش خطر بالقوه سندرم سروتونین، به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز آگاه شوند (5.6) گلوکوم زاویه بسته: گلوکوم زاویه بسته در بیماران مبتلا به زوایای آناتومیک باریک درمان نشده و تحت درمان با داروهای ضد افسردگی رخ داده است. دیسکینزی دیررس: در صورت مناسب بودن بالینی، مصرف را قطع کنید (5.10) هیپوتانسیون ارتواستاتیک: می تواند با برادی کاردی و سنکوپ همراه باشد. خطر در طول تیتراسیون دوز اولیه افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به بیماری های قلبی عروقی یا بیماری عروق مغزی و شرایطی که می توانند بر پاسخ های همودینامیک تأثیر بگذارند احتیاط کنید (5.11) لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز: مصرف داروهای ضد روان پریشی از جمله کپسول های اولانزاپین و فلوکستین گزارش شده است. بیمارانی که دارای سابقه شمارش کم گلبول های سفید خون (WBC) یا لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو هستند، باید شمارش کامل خون (CBC) خود را به طور مکرر در طی چند ماه اول درمان کنترل کنند. قطع مصرف اولانزاپین و فلوکستین در اولین نشانه کاهش بالینی قابل توجه در WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده را در نظر بگیرید (5.13). استفاده با NSAID ها، آسپرین، وارفارین یا سایر داروهایی که بر انعقاد اثر می گذارند ممکن است خطر خونریزی گوارشی یا خونریزی های دیگر را تشدید کند (5.16) هیپوناترمی: ممکن است همراه با سندرم هورمون ضد ادرار نامناسب (SIADH) رخ دهد. در صورت بروز هیپوناترمی علامت دار (SIADH) (SIADH) (5.17) پتانسیل برای اختلال شناختی و حرکتی، قطع کپسول اولانزاپین و فلوکستین را در نظر بگیرید: دارای پتانسیل آسیب رساندن به قضاوت، تفکر و مهارت های حرکتی است. احتیاط بیماران در مورد کار با ماشین آلات (5.18) طولانی شدن QT: طولانی شدن QT و آریتمی بطنی از جمله Torsade de Pointes با فلوکستین گزارش شده است. در شرایطی که مستعد آریتمی یا افزایش قرار گرفتن در معرض فلوکستین هستند با احتیاط مصرف شود. در بیمارانی که فاکتورهای خطر برای طولانی شدن QT دارند با احتیاط مصرف شود (4.2، 5.20) هیپرپرولاکتینمی: ممکن است سطح پرولاکتین را افزایش دهد (5.22) نیمه عمر طولانی حذف فلوکستین: تغییرات در دوز به مدت چند هفته به طور کامل در پلاسما منعکس نمی شود (5.24)

5.1 افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، خواه از داروهای ضد افسردگی استفاده کنند یا نه. بهبود قابل توجهی رخ می دهد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و دیگران) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس جبری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده محدوده سنی دارو- دارونما تفاوت در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده در مقایسه با دارونما افزایش می‌یابد <18 14 مورد اضافی 18 تا 24 5 مورد اضافی کاهش می‌یابد در مقایسه با 6 مورد ≥ 215 کاهش می‌یابد. خودکشی در هر یک از کارآزمایی های کودکان رخ داد. در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکانی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلالات افسردگی اساسی و همچنین برای سایر اختلالات روانی و غیر روانی درمان می شوند، گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله احتمالاً قطع دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای تشدید افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم اگر تصمیم به قطع درمان گرفته شده باشد، دارو باید به سرعتی که امکان پذیر است کاهش یابد، اما با توجه به این که قطع ناگهانی می تواند با علائم خاصی همراه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.25) مراجعه کنید]. خانواده ها و مراقبان بیماران تحت درمان با داروهای ضدافسردگی برای اختلال افسردگی اساسی یا نشانه های دیگر، اعم از روانپزشکی و غیرروانپزشکی، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز بی قراری، تحریک پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار، و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد، و همچنین ظهور علائم و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه های اولانزاپین و کپسول فلوکستین باید برای کمترین مقدار کپسول مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. لازم به ذکر است که کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای استفاده در درمان هر گونه اندیکاسیونی در بیماران کمتر از 10 سال تایید نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.4)].

5.2 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده اند [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21)، و اطلاعات مشاوره بیمار (17.3) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما اولانزاپین روی بیماران مسن مبتلا به روان‌پریشی مرتبط با زوال عقل، بروز مرگ و میر در بیماران تحت درمان با اولانزاپین به طور قابل‌توجهی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود (به ترتیب 3.5٪ در مقابل 1.5٪). متاآنالیز استفاده از آنتی سایکوتیک در روان پریشی مرتبط با دمانس - بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند در معرض خطر مرگ و میر بیشتری هستند. تجزیه و تحلیل هفده کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. مطالعات مشاهده ای نشان می دهد که، مشابه داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، درمان با داروهای آنتی سایکوتیک معمولی ممکن است مرگ و میر را افزایش دهد. میزانی که یافته های افزایش مرگ و میر در مطالعات مشاهده ای ممکن است به داروی ضد روان پریشی نسبت داده شود، برخلاف برخی از ویژگی ها (ویژگی های) بیماران، مشخص نیست. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21) و اطلاعات مشاوره بیمار (17.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی عروق مغزی (CVAE)، از جمله سکته مغزی - عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا)، از جمله مرگ و میر، در بیماران در کارآزمایی های اولانزاپین در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل گزارش شد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بروز عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران تحت درمان با اولانزاپین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما به‌طور قابل‌توجهی بالاتر بود. کپسول های اولانزاپین و اولانزاپین و فلوکستین برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده اند [به جعبه هشدار و اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17.3)].

5.3 سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان NMS نامیده می شود در ارتباط با تجویز داروهای ضد روان پریشی، از جمله اولانزاپین گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از هیپرتب، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی، و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض نامنظم یا فشار خون، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتینین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. ارزیابی تشخیصی بیماران مبتلا به این سندرم پیچیده است. برای رسیدن به تشخیص، مهم است که مواردی را که تظاهرات بالینی شامل بیماری‌های جدی پزشکی (مانند ذات‌الریه، عفونت سیستمیک و غیره) و علائم و نشانه‌های خارج هرمی درمان نشده یا ناکافی درمان شده باشد، حذف کنید. سایر ملاحظات مهم در تشخیص افتراقی شامل سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، گرمازدگی، تب دارویی و آسیب شناسی اولیه سیستم عصبی مرکزی است. مدیریت NMS باید شامل موارد زیر باشد: 1) قطع فوری داروهای ضد روان پریشی و سایر داروهایی که برای درمان همزمان ضروری نیستند، 2) درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی، و 3) درمان هر گونه مشکل جدی پزشکی همزمان که درمان های خاصی برای آنها وجود دارد. هیچ توافق کلی در مورد رژیم های درمانی دارویی خاص برای NMS وجود ندارد. اگر پس از بهبودی از NMS، بیمار نیاز به درمان با یک آنتی سایکوتیک داشته باشد، بیمار باید به دقت تحت نظر باشد، زیرا عود NMS گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و اطلاعات مشاوره بیمار (17.4، 17.9) مراجعه کنید.

5.4 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) با قرار گرفتن در معرض اولانزاپین گزارش شده است. DRESS ممکن است با یک واکنش پوستی (مانند راش یا درماتیت لایه بردار)، ائوزینوفیلی، تب و/یا لنفادنوپاتی همراه با عوارض سیستمیک مانند هپاتیت، نفریت، پنومونیت، میوکاردیت و/یا پریکاردیت تظاهر کند. لباس گاهی کشنده است. در صورت مشکوک به DRESS مصرف اولانزاپین و فلوکستین را قطع کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17.5)].

5.5 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی از جمله هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن همراه بوده است. تغییرات متابولیک ممکن است با افزایش خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی همراه باشد. مشخصات متابولیک خاص اولانزاپین در زیر ارائه شده است. هیپرگلیسمی و دیابت ملیتوس بزرگسالان - پزشکان باید هنگام تجویز کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین برای بیمارانی که تشخیص قطعی دیابت دارند یا سطح گلوکز خون آنها در حد مرزی افزایش یافته است، خطرات و فواید را در نظر بگیرند (میزان ناشتا 100 تا 126 میلی‌گرم در دسی لیتر، 200 میلی‌گرم در دسی‌لیتر ناشتا). بیمارانی که از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین استفاده می کنند باید به طور منظم از نظر بدتر شدن کنترل گلوکز تحت نظر باشند. بیمارانی که درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین را شروع می کنند باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. هر بیمار تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک باید از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر باشد. بیمارانی که در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک دچار علائم هیپرگلیسمی می شوند، باید آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. در برخی موارد، با قطع آنتی سایکوتیک غیر معمول، هیپرگلیسمی برطرف شده است. با این حال، برخی از بیماران نیاز به ادامه درمان ضد دیابت با وجود قطع داروی مشکوک داشتند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17.6)]. هیپرگلیسمی، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک، از جمله اولانزاپین به تنهایی، و همچنین اولانزاپین که همزمان با فلوکستین مصرف می شود، گزارش شده است. ارزیابی رابطه بین مصرف آنتی‌سایکوتیک غیر معمول و ناهنجاری‌های گلوکز به دلیل احتمال افزایش خطر ابتلا به دیابت شیرین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افزایش بروز دیابت در جمعیت عمومی پیچیده است. مطالعات اپیدمیولوژیک حاکی از افزایش خطر عوارض جانبی ناشی از هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول است. در حالی که تخمین‌های خطر نسبی متناقض است، ارتباط بین آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیک و افزایش سطح گلوکز به‌طور پیوسته کاهش می‌یابد و به نظر می‌رسد اولانزاپین ارتباط بیشتری نسبت به برخی دیگر از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول دارد. میانگین افزایش در گلوکز خون در بیماران تحت درمان (متوسط ​​مواجهه 9.2 ماه) با اولانزاپین در فاز 1 کارآزمایی بالینی اثربخشی مداخله ضد روان پریشی (CATIE) مشاهده شده است. میانگین افزایش گلوکز سرم (نمونه های ناشتا و غیر ناشتا) از پایه به میانگین 2 بالاترین غلظت سرمی 0/15 میلی گرم در دسی لیتر بود. در مطالعه ای بر روی داوطلبان سالم، افرادی که به مدت 3 هفته اولانزاپین (N=22) دریافت کردند، میانگین افزایش گلوکز خون ناشتا 2.3 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با سطح پایه داشتند. افراد تحت درمان با دارونما (N=19) میانگین افزایش گلوکز خون ناشتا در مقایسه با سطح پایه 0.34 میلی گرم در دسی لیتر داشتند. در تجزیه و تحلیل 7 مطالعه بالینی کنترل شده، 2 مورد از آنها تحت کنترل پلاسبو، با مدت درمان تا 12 هفته، کپسول های اولانزاپین و فلوکستین با میانگین تغییر بیشتر در گلوکز تصادفی در مقایسه با دارونما (+8.65 mg/dL در مقابل 3.86- mg/dL) همراه بود. تفاوت در میانگین تغییرات بین کپسول اولانزاپین و فلوکستین و دارونما در بیمارانی که شواهدی از اختلال در تنظیم گلوکز داشتند (از جمله بیمارانی که دیابت یا عوارض جانبی مرتبط با آن تشخیص داده شد، بیماران تحت درمان با داروهای ضد دیابت، بیماران با سطح پایه تصادفی گلوکز 20 میلی‌گرم در لیتر یا سطح گلوکز سریع ≥ 20) بیشتر بود. ≥126 میلی گرم در دسی لیتر). بیماران تحت درمان با کپسول اولانزاپین و فلوکستین میانگین HbA 1c افزایش بیشتری نسبت به سطح پایه 0.15٪ (متوسط قرار گرفتن در معرض 63 روز)، در مقایسه با میانگین کاهش HbA 1c 0.04٪ در افراد تحت درمان با فلوکستین (متوسط مواجهه 57 روز در معرض HbA 1.1 درصد) و میانگین HbA 1c افزایش یافتند. بیماران تحت درمان با اولانزاپین (متوسط قرار گرفتن در معرض 56 روز). در تجزیه و تحلیل 6 مطالعه بالینی کنترل شده، نسبت بیشتری از افراد تحت درمان با اولانزاپین و فلوکستین دارای گلیکوزوری (4.4٪) در مقایسه با افراد تحت درمان با دارونما (1.4٪) بودند. میانگین تغییر در گلوکز غیر ناشتا در بیمارانی که حداقل 48 هفته در معرض تماس بودند 9/5+ میلی‌گرم در دسی لیتر (425=N) بود. جدول 2 تغییرات کوتاه مدت و بلند مدت در سطوح تصادفی گلوکز را از مطالعات کپسول اولانزاپین و فلوکستین بزرگسالان نشان می دهد. جدول 2: تغییرات در سطوح گلوکز تصادفی از بزرگسالان اولانزاپین و کپسول فلوکستین مطالعات رده آنالیت آزمایشگاهی تغییر (حداقل یک بار) از بازوی درمان پایه تا 12 هفته قرار گرفتن در معرض حداقل 48 هفته قرار گرفتن در معرض N بیمار N بیماران N بیماران گلوکز تصادفی mg/dL0 ≥ طبیعی به بالا (<1 ≥ L) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 609 2.3% 382 3.1% دارونما 346 0.3% NA a NA یک مرز به بالا (≥140 mg/dL و <200 mg/dL تا ≥200 mg/dL) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 44 34.1% 27 37.0% دارونما 28 3.6% NA a NA a a غیر قابل استفاده است. در یک مطالعه 47 هفته ای اولانزاپین و کپسول فلوکستین، میانگین تغییر گلوکز ناشتا از سطح پایه به نقطه پایانی +4.81 mg/dL (130=n) بود. جدول 3 تغییرات طبقه بندی شده در گلوکز ناشتا را نشان می دهد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. جدول 3: تغییرات در سطوح گلوکز ناشتا از یک مطالعه کپسول اولانزاپین و فلوکستین بزرگسال تنها تا 27 هفته قرار گرفتن در معرض (تصادفی، فاز دوسوکور) تا 47 هفته قرار گرفتن در معرض رده آنالیت آزمایشگاهی تغییر رده (حداقل یک بار) از وضعیت پایه درمان با بیماران عادی (<100 mg/dL تا ≥126 mg/dL) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 90 4.4% 130 11.5% فلوکستین 96 5.2% NA a NA a Borderline to High (≥100 mg/dL و <126 mg/dL تا ≥126 mg/dL) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 98 18.4 % 79 32.9 % فلوکستین 97 NA alicable a% 7.2. داده های کنترل شده گلوکز ناشتا برای کپسول های اولانزاپین و فلوکستین محدود است. با این حال، در تجزیه و تحلیل 5 مطالعه تک درمانی با اولانزاپین کنترل شده با دارونما با مدت درمان تا 12 هفته، اولانزاپین با میانگین تغییر بیشتر در سطح گلوکز ناشتا در مقایسه با دارونما (+2.76 mg/dL در مقابل 0.17+ mg/dL) همراه بود. میانگین تغییر در گلوکز ناشتا برای بیماران تحت درمان با اولانزاپین که حداقل 48 هفته در معرض آن قرار گرفتند +4.2 mg/dL بود (N=487). در تجزیه و تحلیل بیمارانی که 9 تا 12 ماه درمان با اولانزاپین را تکمیل کردند، میانگین تغییر در سطح گلوکز ناشتا و غیر ناشتا به مرور زمان افزایش یافت. کودکان و نوجوانان - در یک کارآزمایی بالینی تصادفی 8 هفته ای، تصادفی و کنترل شده با دارونما که به بررسی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای درمان افسردگی دوقطبی I در بیماران 10 تا 17 ساله پرداخته بود، هیچ تفاوت بالینی معنی داری بین سطح اولانزاپین و فلوکستین در تغییر کپسول فلوکستین فلوکستین و کپسول های فلوکستین فاست مشاهده نشد. جدول 4 تغییرات طبقه بندی شده در گلوکز خون ناشتا را از مطالعه کپسول های اولانزاپین و فلوکستین کودکان نشان می دهد. جدول 4: تغییرات در سطوح گلوکز ناشتا از یک مطالعه کپسول اولانزاپین و فلوکستین اطفال در رده آنالیت آزمایشگاهی افسردگی دوقطبی تغییر (حداقل یک بار) از بازوی درمان پایه تا 8 هفته مواجهه N بیماران ناشتا گلوکز نرمال به بالا (100 mg/L) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 125 4.8% دارونما 65 1.5% نرمال/IGT a تا بالا (<126 mg/dL تا ≥126 mg/dL) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 156 8/5% دارونما 78 3/1% نرمال/IGT (<126 میلی گرم در دسی لیتر) تا 140 میلی گرم در دسی لیتر تک درمانی با اولانزاپین در نوجوانان - در تجزیه و تحلیل 3 مطالعه مونوتراپی الانزاپین کنترل شده با دارونما در بیماران نوجوان، از جمله بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی (6 هفته) یا اختلال دوقطبی یک (قسمت های مانیک یا مختلط) (3 هفته)، اولانزاپین با میانگین تغییر بیشتر از سطح پایه 8 میلی گرم در گلوبوکولس در مقایسه با 6 هفته ناشتا همراه بود. -2.59 میلی گرم در دسی لیتر). میانگین تغییر در گلوکز ناشتا برای نوجوانانی که حداقل 24 هفته در معرض تماس بودند 1/3+ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (N=121) بود. جدول 5 تغییرات کوتاه مدت و بلند مدت در قند خون ناشتا را از مطالعات تک درمانی با اولانزاپین نوجوانان نشان می دهد. جدول 5: تغییرات در سطوح گلوکز ناشتا از مطالعات تک درمانی با اولانزاپین نوجوانان رده آنالیت آزمایشگاهی تغییر (حداقل یک بار) از بازوی درمان پایه تا 12 هفته قرار گرفتن در معرض حداقل 24 هفته قرار گرفتن N بیمار N بیماران ناشتا گلوکز نرمال به بالا (100 mg/dL O) 124 0% 108 0.9% دارونما 53 1.9% NA a NA مرزی تا بالا (≥100 mg/dL و <126 mg/dL تا ≥126 mg/dL) Olanzapine 14 14.3% 13 23.1% دارونما 13 0% NA a NA a a غیر قابل اجرا. دیس لیپیدمی تغییرات نامطلوبی در لیپیدها با استفاده از اولانزاپین و کپسول فلوکستین مشاهده شده است. نظارت بالینی، از جمله ارزیابی‌های پایه و پیگیری دوره‌ای لیپید در بیمارانی که از کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین استفاده می‌کنند، توصیه می‌شود [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17.7)]. بزرگسالان - با استفاده از اولانزاپین و کپسول فلوکستین، افزایش معنی دار بالینی و گاهی بسیار بالا (>500 میلی گرم در دسی لیتر) در سطوح تری گلیسیرید مشاهده شده است. افزایش معنی دار بالینی در کلسترول تام نیز با استفاده از اولانزاپین و کپسول فلوکستین مشاهده شده است. در تجزیه و تحلیل 7 مطالعه بالینی کنترل شده، 2 مورد از آنها تحت کنترل با دارونما، با طول مدت درمان تا 12 هفته، بیماران تحت درمان با کپسول اولانزاپین و فلوکستین نسبت به سطح پایه افزایشی در میانگین کلسترول تام تصادفی 12.1 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با افزایش میانگین کلسترول 8 میلی گرم در لیتر در کل کلسترول از سطح پایه داشتند. بیماران تحت درمان با اولانزاپین و کاهش میانگین تصادفی کلسترول تام 5.5 میلی گرم در دسی لیتر برای بیماران تحت درمان با دارونما. جدول 6 تغییرات طبقه بندی شده در مقادیر لیپیدهای غیر ناشتا را نشان می دهد. در مطالعات ترکیبی طولانی مدت اولانزاپین و فلوکستین (حداقل 48 هفته)، تغییرات (حداقل یک بار) در کلسترول تام غیر ناشتا از نرمال در ابتدای شروع به بالا در 12٪ (N=150) و تغییرات از مرزی به بالا در 56.6٪ (N=143) از بیماران رخ داد. میانگین تغییر در کلسترول تام غیر ناشتا 11.3 میلی گرم در دسی لیتر (N=426) بود. جدول 6: تغییرات در مقادیر لیپیدهای غیر ناشتا از مطالعات بالینی کنترل شده با مدت درمان تا 12 هفته رده آنالیت آزمایشگاهی تغییر (حداقل یک بار) از درمان پایه بازوی N بیماران غیر ناشتا تری گلیسیرید افزایش ≥50 mg/dL OFC 174% 274% Ormalazapine. بالا (<150 mg/dL تا ≥500 mg/dL) OFC 57 0٪ اولانزاپین 58 0٪ مرزی تا زیاد (≥150 mg/dL و <500 mg/dL تا ≥500 میلی گرم در دسی لیتر) OFC 106 15.1٪ اولانزاپین 103 8.7٪ کلسترول تام غیر ناشتا افزایش ≥40 میلی گرم در دسی لیتر OFC 685 35٪ اولانزاپین 749 22.7٪ پلاسبو Normal 390 تا بالا<L ≥240 mg/dL) OFC 256 8.2% اولانزاپین 279 2.9% پلاسبو 175 1.7% مرزی تا زیاد (≥200 mg/dL و <240 mg/dL تا ≥240 mg/dL) OFC 222% Placebo 36. 111 9.9% مطالعه 47 هفته ای اولانزاپین و کپسول فلوکستین میانگین تغییرات کلسترول تام ناشتا (1.24+ mg/dL)، کلسترول LDL (+0.29 mg/dL)، کلسترول HDL مستقیم (2.13- mg/dL) و تری گلیسیرید (+11.33 mg/dL) را نشان داد. جدول 7 تغییرات طبقه بندی شده در لیپیدهای ناشتا را نشان می دهد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. جدول 7: تغییرات در مقادیر لیپیدهای ناشتا از یک مطالعه کنترل‌شده با کپسول اولانزاپین و فلوکستین، مدت‌زمان تا 47 هفته تا 27 هفته درمان (تصادفی، فاز دوسوکور) تا 47 هفته درمان گروه آنالیت آزمایشگاهی کل گروه آنالیت‌های آزمایشگاهی را تغییر دهید کلسترول نرمال تا زیاد (<200 میلی گرم در دسی لیتر تا 240 میلی گرم در دسی لیتر) اولانزاپین و کپسول فلوکستین 47 2.1% 83 19.3% فلوکستین 59 3.4% NA a NA مرزی تا بالا (≥200 و <240 میلی گرم در دسی لیتر تا 240 میلی گرم در دسی لیتر) اولانزاپین و فلوکستین کپسول های 699% Fluoxetine .69% 75% 75. 83 20.5% NA a NA a کلسترول LDL ناشتا نرمال تا زیاد (<100 میلی گرم در دسی لیتر تا 160 میلی گرم در دسی لیتر) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 22 4.5% 46 8.7% فلوکستین 26 0% a borderline تا NA <160 میلی گرم در دسی لیتر به ≥160 mg/dL) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 115 17.4% 128 46.9% فلوکستین 134 10.4% NA a NA یک کلسترول HDL ناشتا نرمال تا کم (≥40 میلی گرم در دسی لیتر) و کپسول O199/40 O 39.2% 193 45.1% فلوکستین 208 25.5% NA a NA یک تری گلیسیرید ناشتا نرمال تا زیاد (<150 میلی گرم در دسی لیتر تا 200 میلی گرم در دسی لیتر) اولانزاپین و فلوکستین کپسول 68 16.2% F46.4% F115. یک NA a مرزی به بالا (≥150 mg/dL و <200 mg/dL تا 200 mg/dL) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 47 51.1% 40 72.5% فلوکستین 41 26.8% NA a NA a غیر قابل استفاده است. داده های چربی ناشتا برای کپسول های اولانزاپین و فلوکستین محدود است. با این حال، در تجزیه و تحلیل 5 مطالعه تک‌تراپی اولانزاپین کنترل‌شده با دارونما با طول مدت درمان تا 12 هفته، بیماران تحت درمان با اولانزاپین نسبت به پایه افزایشی در میانگین کلسترول تام ناشتا، کلسترول LDL و تری‌گلیسرید 5.3 میلی‌گرم در دسی‌لیتر، 3.0 میلی‌گرم در دسی‌لیتر، 3.0 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در مقایسه با میانگین کلسترول تام، کلسترول LDL و تری‌گلیسرید نسبت به سطح پایه داشتند. به معنای کلسترول تام ناشتا، کلسترول LDL و تری گلیسیرید 6.1 mg/dL، 4.3 mg/dL و 10.7 mg/dL برای بیماران تحت درمان با دارونما. برای کلسترول HDL ناشتا، هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری بین بیماران تحت درمان با اولانزاپین و بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده نشد. میانگین افزایش در مقادیر لیپید ناشتا (کلسترول تام، کلسترول LDL و تری گلیسیرید) در بیماران بدون شواهدی از اختلال تنظیم چربی در ابتدا بیشتر بود، که در آن اختلال تنظیم چربی به عنوان بیماران مبتلا به دیس‌لیپیدمی یا واکنش‌های جانبی مرتبط، بیماران تحت درمان با سطوح پایین لیپید بالا، بیمارانی که سطح لیپید پایین‌تر از آن‌ها سطح پایه بالا بود، تعریف شد. در مطالعات طولانی مدت اولانزاپین (حداقل 48 هفته)، میانگین کلسترول تام ناشتا، کلسترول LDL و تری گلیسیرید بیماران به ترتیب 5.6 mg/dL، 2.5 mg/dL و 18.7 mg/dL افزایش یافته است و میانگین کاهش 1 mg/dL کلسترول ناشتا از HDL0. در تجزیه و تحلیل بیمارانی که 12 ماه از درمان را به پایان رساندند، میانگین کلسترول تام بدون ناشتا پس از تقریباً 4 تا 6 ماه افزایش بیشتری پیدا نکرد. نسبت بیماران تحت درمان با اولانزاپین که حداقل یک بار تغییراتی در کلسترول تام، کلسترول LDL یا تری گلیسیرید از نرمال یا مرزی به بالا، یا تغییر در کلسترول HDL از نرمال یا مرزی به پایین داشتند، در مطالعات طولانی مدت (حداقل 48 هفته) در مقایسه با مطالعات کوتاه مدت بیشتر بود. جدول 8 تغییرات طبقه بندی شده در مقادیر لیپیدهای ناشتا را نشان می دهد. جدول 8: تغییرات در مقادیر لیپیدهای ناشتا از مطالعات تک درمانی با اولانزاپین بزرگسالان رده آنالیت آزمایشگاهی تغییر (حداقل یک بار) از بازوی درمان پایه تا 12 هفته قرار گرفتن در معرض حداقل 48 هفته N بیمار N بیماران ناشتا تری گلیسیرید افزایش 50.3974% mg/dL O. 61.4% دارونما 402 26.1% NA a NA یک نرمال تا زیاد (<150 mg/dL تا 200 mg/dL) اولانزاپین 457 9.2% 293 32.4% دارونما 251 4.4% NA a NA مرزی تا زیاد (≥150 میلی گرم در دسی لیتر و <200 میلی گرم در دسی لیتر تا 200 میلی گرم در دسی لیتر) اولانزاپین 135 39.3% 75 70.7% دارونما توتال فاکراز 65% NA 20.NA. ≥40 میلی گرم در دسی لیتر اولانزاپین 745 21.6% 489 32.9% دارونما 402 9.5% NA a NA یک نرمال تا زیاد (<200 میلی گرم در دسی لیتر تا 240 میلی گرم در دسی لیتر) اولانزاپین 392 2.8% 2.8% پلاسبو 402.28% NA 28% NA یک خط مرزی تا بالا (≥200 mg/dL و <240). mg/dL تا ≥240 mg/dL) اولانزاپین 222 23.0% 125 55.2% پلاسبو 112 12.5% NA a NA a کلسترول LDL ناشتا افزایش ≥30 میلی گرم در دسی لیتر اولانزاپین 394% 394.394% 536% 14.1% NA a NA یک نرمال تا زیاد (<100 mg/dL تا ≥160 mg/dL) اولانزاپین 154 0% 123 7.3% دارونما 82 1.2% NA a NA یک مرز به بالا (≥100 mg/dL و <16 …

5.26 اختلال عملکرد جنسی استفاده از SSRI ها، از جمله فلوکستین جزء کپسول های اولانزاپین و فلوکستین، ممکن است باعث علائم اختلال عملکرد جنسی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مرد، استفاده از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین ممکن است منجر به تاخیر یا نارسایی انزال، کاهش میل جنسی و اختلال نعوظ شود. در بیماران زن، مصرف اولانزاپین و کپسول فلوکستین ممکن است منجر به کاهش میل جنسی و تاخیر یا عدم ارگاسم شود. برای تجویز کنندگان مهم است که قبل از شروع مصرف کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در مورد عملکرد جنسی پرس و جو کنند و به طور خاص در مورد تغییرات عملکرد جنسی در طول درمان پرس و جو کنند، زیرا ممکن است عملکرد جنسی خود به خود گزارش نشود. هنگام ارزیابی تغییرات در عملکرد جنسی، گرفتن شرح حال دقیق (از جمله زمان شروع علائم) مهم است زیرا علائم جنسی ممکن است دلایل دیگری از جمله اختلال روانی زمینه ای داشته باشند. در مورد استراتژی های مدیریتی بالقوه برای حمایت از بیماران در تصمیم گیری آگاهانه در مورد درمان بحث کنید.

خطرات استفاده از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب با سایر داروها به طور گسترده در مطالعات سیستماتیک مورد ارزیابی قرار نگرفته است. بخش‌های تداخل دارویی-دارویی فلوکستین و اولانزاپین برای کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین قابل استفاده است. مانند همه داروها، پتانسیل تداخل با مکانیسم های مختلف (مانند فارماکودینامیک، مهار یا افزایش فارماکوکینتیک دارو و غیره) امکان پذیر است. در ارزیابی موارد فردی، باید به استفاده از دوزهای اولیه پایین تر از داروهای تجویز شده همزمان، استفاده از برنامه های تیتراسیون محافظه کارانه و نظارت بر وضعیت بالینی توجه شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI): (2.4، 2.5، 4.1، 5.6، 7.1) داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6: فلوکستین یک مهارکننده قوی مسیر آنزیمی CYP2D6 است (7.7) داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs): سطح TCA را در طول مصرف همزمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین یا زمانی که الانزاپین و کپسول فلوکستین اخیراً قطع شده اند کنترل کنید (NS7). در صورت نیاز به تجویز همزمان اولانزاپین و کپسول فلوکستین و سایر داروهای فعال CNS احتیاط می شود. افت فشار خون ارتواستاتیک و آرامبخش (7.6، 7.7) کلوزاپین: ممکن است سطح کلوزاپین را افزایش دهد (7.7) هالوپریدول: افزایش سطح هالوپریدول مشاهده شده است (7.7) کاربامازپین: بالقوه برای افزایش سطوح کاربامازپین و سمیت بالینی ضد تشنج (7.7) فنی توئین: بالقوه برای افزایش سطح فنی توئین. تقویت آرامبخش و افت فشار خون ارتواستاتیک (7.7) داروهای سروتونرژیک: (2.4، 2.5، 4.1، 5.6، 7.3) فلووکسامین: ممکن است سطح اولانزاپین را افزایش دهد. دوز کمتری از جزء اولانزاپین در کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین باید در نظر گرفته شود (7.6) داروهایی که با هموستاز تداخل دارند: (به عنوان مثال، NSAIDs، آسپرین، وارفارین و غیره): ممکن است خطر خونریزی را تشدید کند (7.4) داروها: Sightly Proteound. فلوکستین ممکن است باعث تغییر در غلظت پلاسما شود (7.7) داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند: از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب با تیوریدازین یا پیموزاید استفاده نکنید. از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب با سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند با احتیاط استفاده کنید (4.2، 5.20، 7.7، 7.8).

7.1 مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) [به میزان مصرف و نحوه تجویز (2.4، 2.5)، موارد منع مصرف (4.1)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید.

7.2 داروهای مؤثر بر CNS در صورت نیاز به تجویز همزمان اولانزاپین و کپسول فلوکستین و سایر داروهای فعال CNS احتیاط می شود. در ارزیابی موارد فردی، باید به استفاده از دوزهای اولیه پایین تر از داروهای تجویز شده همزمان، استفاده از برنامه های تیتراسیون محافظه کارانه و نظارت بر وضعیت بالینی توجه شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.3 داروهای سروتونرژیک [به دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5)، موارد منع مصرف (4.1)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید.

7.4 داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند NSAID ها، آسپرین، وارفارین) ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک طرح مورد-شاهدی و همگروهی که ارتباط بین استفاده از داروهای روانگردانی که با بازجذب سروتونین تداخل می‌کنند و وقوع خونریزی دستگاه گوارش فوقانی نشان داده‌اند نیز نشان داده‌اند که مصرف همزمان یک NSAID یا آسپرین ممکن است این خطر خونریزی را تشدید کند. اثرات ضد انعقادی تغییر یافته، از جمله افزایش خونریزی، زمانی که SNRI ها یا SSRI ها با وارفارین تجویز می شوند گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]. وارفارین (20 میلی گرم تک دوز) بر فارماکوکینتیک اولانزاپین تأثیری نداشت. دوزهای منفرد اولانزاپین بر فارماکوکینتیک وارفارین تأثیری نداشت. بیمارانی که تحت درمان با وارفارین قرار می‌گیرند، هنگام شروع یا قطع مصرف کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین باید به دقت تحت نظر باشند.

7.5 درمان با تشنج الکتریکی (ECT) هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که مزایای استفاده ترکیبی ECT و فلوکستین را ثابت کند. گزارش‌های نادری از تشنج‌های طولانی مدت در بیماران تحت درمان با فلوکستین که تحت درمان ECT هستند، گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید].

7.6 احتمال تأثیر سایر داروها بر کپسول اولانزاپین و فلوکستین بنزودیازپین ها - مصرف همزمان دیازپام با اولانزاپین افت فشار خون ارتواستاتیک مشاهده شده با اولانزاپین را تقویت می کند [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید. القاء کننده 1A2 - درمان با کاربامازپین (200 میلی گرم در روز) باعث افزایش تقریبی 50٪ در کلیرانس اولانزاپین می شود. این افزایش احتمالاً به دلیل این واقعیت است که کاربامازپین یک القاء کننده قوی فعالیت CYP1A2 است. دوزهای روزانه بالاتر کاربامازپین ممکن است باعث افزایش حتی بیشتر در کلیرانس اولانزاپین شود [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید. الکل - اتانول (45 میلی گرم/70 کیلوگرم تک دوز) تأثیری بر فارماکوکینتیک اولانزاپین نداشت [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP1A2 - فلووکسامین باعث کاهش کلیرانس اولانزاپین می شود. این منجر به افزایش میانگین اولانزاپین C max به دنبال تجویز فلووکسامین به میزان 54 درصد در زنان غیرسیگاری و 77 درصد در مردان سیگاری می شود. میانگین افزایش AUC اولانزاپین به ترتیب 52% و 108% است. در بیمارانی که درمان همزمان با فلووکسامین دریافت می کنند، باید دوزهای پایین تر از جزء اولانزاپین کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را در نظر گرفت. اثر سایر داروها بر اولانزاپین - فلوکستین، یک مهارکننده CYP2D6، کلیرانس اولانزاپین را به مقدار کمی کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. عواملی که باعث القای آنزیم های CYP1A2 یا گلوکورونیل ترانسفراز می شوند، مانند امپرازول و ریفامپین، ممکن است باعث افزایش کلیرانس اولانزاپین شوند. اثر مهارکننده‌های CYP1A2، مانند فلووکسامین و برخی آنتی‌بیوتیک‌های فلوروکینولون، بر روی کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین ارزیابی نشده است. اگرچه اولانزاپین توسط چندین سیستم آنزیمی متابولیزه می شود، القاء یا مهار یک آنزیم ممکن است بطور قابل ملاحظه ای کلیرانس اولانزاپین را تغییر دهد. بنابراین، ممکن است نیاز به افزایش دوز (برای القاء) یا کاهش دوز (برای مهار) با داروهای خاص در نظر گرفته شود.

7.7 احتمال تأثیر کپسول های اولانزاپین و فلوکستین بر سایر داروها پیموزاید - مصرف همزمان اولانزاپین و کپسول فلوکستین و پیموزاید منع مصرف دارد. پیموزاید می تواند فاصله QT را طولانی کند. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین می توانند سطح پیموزید را از طریق مهار CYP2D6 افزایش دهند. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین نیز می توانند فاصله QT را طولانی کنند. مطالعات بالینی پیموزاید با سایر داروهای ضد افسردگی نشان دهنده افزایش تداخل دارویی یا طولانی شدن QT c است. در حالی که مطالعه خاصی با پیموزاید و اولانزاپین و کپسول فلوکستین انجام نشده است، پتانسیل تداخلات دارویی یا طولانی شدن QT c محدودیت استفاده همزمان از پیموزاید و اولانزاپین و کپسول فلوکستین را تضمین می کند [به موارد منع مصرف (4.2)، هشدارها (20، هشدارها و پیش داروها) مراجعه کنید. 7.8)]. کاربامازپین - بیمارانی که دوزهای ثابت کاربامازپین مصرف می کنند، غلظت ضد تشنج پلاسما و سمیت بالینی ضد تشنج را به دنبال شروع درمان همزمان با فلوکستین ایجاد کرده اند. الکل - مصرف همزمان اتانول با اولانزاپین و کپسول فلوکستین ممکن است آرام بخش و افت فشار خون ارتواستاتیک را تقویت کند [به تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید]. تيوريدازين - تيوريدازين نبايد همراه با اولانزاپين و کپسول فلوکستين تجويز شود و يا در حداقل 5 هفته پس از قطع مصرف الانزاپين و کپسول فلوکستين تجويز شود، زيرا خطر طولاني شدن QT وجود دارد. (7.8)]. در مطالعه ای بر روی 19 مرد سالم، که شامل 6 هیدروکسیلاتور آهسته و 13 هیدروکسیلاتور سریع دبریزوکین بود، یک دوز خوراکی 25 میلی گرمی تیوریدازین در مقایسه با هیدروکسیلاتورهای آهسته، Cmax 2.4 برابر و AUC 4.5 برابر بیشتر برای تیوریدازین ایجاد کرد. میزان هیدروکسیلاسیون دبریزوکین به سطح فعالیت ایزوآنزیم CYP2D6 بستگی دارد. بنابراین، این مطالعه نشان می دهد که داروهایی که CYP2D6 را مهار می کنند، مانند SSRI های خاص، از جمله فلوکستین، سطوح پلاسمایی تیوریدازین را افزایش می دهند [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. تجویز تیوریدازین باعث طولانی شدن فاصله QT c وابسته به دوز می شود که با آریتمی های بطنی جدی مانند آریتمی های نوع تورساد د پوینت و مرگ ناگهانی همراه است. انتظار می رود این خطر با مهار متابولیسم تیوریدازین ناشی از فلوکستین افزایش یابد [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. به دلیل خطر آریتمی های بطنی جدی و مرگ ناگهانی که به طور بالقوه با افزایش سطح تیوریدازین در پلاسما همراه است، تیوریدازین نباید با فلوکستین یا حداقل در عرض 5 هفته پس از قطع مصرف فلوکستین تجویز شود [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs) - دوزهای منفرد اولانزاپین بر فارماکوکینتیک ایمی پرامین یا متابولیت فعال آن دزیپرامین تأثیری نداشت. در 2 مطالعه فلوکستین، سطوح پلاسمایی پایدار قبلی ایمی پرامین و دزیپرامین بیش از 2 تا 10 برابر با تجویز فلوکستین به صورت ترکیبی افزایش یافته است. این تأثیر ممکن است برای 3 هفته یا بیشتر پس از قطع فلوکستین باقی بماند. بنابراین، ممکن است نیاز به کاهش دوز TCA و کنترل موقت غلظت TCA پلاسما در زمانی که اولانزاپین و فلوکستین کپسول‌های فلوکستین مصرف می‌شوند یا اخیراً قطع شده است [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]. داروهای ضد فشار خون - به دلیل پتانسیل اولانزاپین برای ایجاد افت فشار خون، کپسول های اولانزاپین و فلوکستین ممکن است اثرات برخی از داروهای ضد فشار خون را افزایش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. لوودوپا و آگونیست های دوپامین - جزء اولانزاپین کپسول های اولانزاپین و فلوکستین ممکن است با اثرات لوودوپا و آگونیست های دوپامین مخالفت کند. بنزودیازپین ها - دوزهای متعدد اولانزاپین بر فارماکوکینتیک دیازپام و متابولیت فعال آن N-desmethyldiazepam تأثیری نداشت. در صورت تجویز همزمان با فلوکستین، نیمه عمر دیازپام ممکن است در برخی بیماران طولانی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مصرف همزمان آلپرازولام و فلوکستین منجر به افزایش غلظت آلپرازولام پلاسما و کاهش بیشتر عملکرد روانی حرکتی به دلیل افزایش سطح آلپرازولام شده است. کلوزاپین - افزایش سطح کلوزاپین در خون در بیمارانی که همزمان فلوکستین دریافت می کنند مشاهده شده است. هالوپریدول - افزایش سطح خونی هالوپریدول در بیمارانی که همزمان فلوکستین دریافت می کنند، مشاهده شده است. فنی توئین - بیمارانی که دوزهای پایدار فنی توئین مصرف می کنند، سطوح پلاسمایی فنی توئین با سمیت بالینی فنی توئین را به دنبال شروع همزمان فلوکستین ایجاد کرده اند. داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 - مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که اولانزاپین پتانسیل کمی برای مهار CYP2D6 دارد. بنابراین، بعید است که اولانزاپین باعث ایجاد تداخلات دارویی مهم بالینی با واسطه این آنزیم شود. فلوکستین فعالیت CYP2D6 را مهار می کند و ممکن است افراد با فعالیت متابولیک طبیعی CYP2D6 را به یک متابولیسم ضعیف شبیه کند. مصرف همزمان فلوکستین با سایر داروهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می‌شوند، از جمله داروهای ضد افسردگی خاص (مانند TCAs)، داروهای ضد روان پریشی (مانند فنوتیازین‌ها و اکثر داروهای غیر معمول)، و ضد آریتمی‌ها (مانند پروپافنون، فلکائینید، و غیره) باید همراه با کاوتیون باشد. درمان با داروهایی که عمدتاً توسط سیستم CYP2D6 متابولیزه می‌شوند و دارای شاخص درمانی نسبتاً باریکی هستند، در صورتی که بیمار فلوکستین را به طور همزمان دریافت کرده یا در 5 هفته گذشته مصرف کرده باشد، باید در انتهای محدوده دوز پایین شروع شود. اگر فلوکستین به رژیم درمانی بیماری که قبلاً داروی متابولیزه شده توسط CYP2D6 را دریافت کرده است اضافه شود، نیاز به کاهش دوز داروی اصلی باید در نظر گرفته شود. داروهایی با شاخص درمانی باریک بیشترین نگرانی را نشان می دهند (از جمله فلکائینید، پروپافنون، وینبلاستین و TCAها، اما نه محدود به آنها). داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A - مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که اولانزاپین پتانسیل کمی برای مهار CYP3A دارد. بنابراین، بعید است که اولانزاپین باعث ایجاد تداخلات دارویی مهم بالینی با واسطه این آنزیم ها شود. در یک مطالعه برهمکنش in vivo که شامل مصرف همزمان فلوکستین با دوزهای منفرد ترفنادین (یک سوبسترای CYP3A) بود، هیچ افزایشی در غلظت ترفنادین پلاسما با مصرف همزمان فلوکستین رخ نداد. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که کتوکونازول، یک مهارکننده قوی فعالیت CYP3A، حداقل 100 برابر قوی تر از فلوکستین یا نورفلوکستین به عنوان مهارکننده متابولیسم چندین سوبسترا برای این آنزیم، از جمله آستمیزول، سیزاپراید، و میدازولام است. این داده ها نشان می دهد که میزان مهار فلوکستین از فعالیت CYP3A احتمالاً اهمیت بالینی ندارد. اثر اولانزاپین بر داروهای متابولیزه شده توسط سایر آنزیم های CYP - مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که اولانزاپین پتانسیل کمی برای مهار CYP1A2، CYP2C9 و CYP2C19 دارد. بنابراین، بعید است که اولانزاپین باعث ایجاد تداخلات دارویی مهم بالینی با واسطه این آنزیم ها شود. لیتیوم - دوزهای متعدد اولانزاپین بر فارماکوکینتیک لیتیوم تأثیری نداشت. گزارش هایی از افزایش و کاهش سطح لیتیوم در هنگام استفاده همزمان با فلوکستین گزارش شده است. مواردی از سمیت لیتیوم و افزایش اثرات سروتونرژیک گزارش شده است. سطح لیتیوم در بیمارانی که کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را همزمان با لیتیوم مصرف می کنند باید کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. داروهایی که به پروتئین های پلاسما متصل هستند - اتصال در شرایط آزمایشگاهی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین به پروتئین های پلاسمای انسانی مشابه اجزای جداگانه است. تعامل بین اولانزاپین و کپسول فلوکستین و سایر داروهای بسیار متصل به پروتئین به طور کامل ارزیابی نشده است. از آنجایی که فلوکستین به پروتئین پلاسما پیوند محکمی دارد، تجویز فلوکستین به بیمارانی که داروی دیگری را که به طور محکم به پروتئین متصل است (مانند وارفارین، دیژیتوکسین) مصرف می کند، ممکن است باعث تغییر غلظت پلاسما شود که به طور بالقوه منجر به عوارض جانبی می شود. در مقابل، اثرات نامطلوب ممکن است از جابجایی فلوکستین متصل به پروتئین توسط سایر داروهایی که به طور محکم متصل هستند، ایجاد شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. والپروات - مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که اولانزاپین پتانسیل کمی برای مهار مسیر متابولیک اصلی، گلوکورونیداسیون، والپروات دارد. علاوه بر این، والپروات تأثیر کمی بر متابولیسم الانزاپین در شرایط آزمایشگاهی دارد. بنابراین، یک تعامل فارماکوکینتیک بالینی قابل توجه بین اولانزاپین و والپروات بعید است. بیپریدن - دوزهای متعدد اولانزاپین بر فارماکوکینتیک بیپریدن تأثیری نداشت. تئوفیلین - دوزهای متعدد اولانزاپین بر فارماکوکینتیک تئوفیلین یا متابولیت های آن تأثیری نداشت.

7.8 داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب با تیوریدازین یا پیموزاید استفاده نکنید. از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب با سایر داروهایی که باعث طولانی شدن QT می شوند با احتیاط استفاده کنید. اینها عبارتند از: داروهای ضد روان پریشی خاص (به عنوان مثال، زیپراسیدون، ایلوپریدون، کلرپرومازین، مزوریدازین، دروپریدول). آنتی بیوتیک های خاص (به عنوان مثال، اریترومایسین، گاتی فلوکساسین، موکسی فلوکساسین، اسپارفلوکساسین)؛ داروهای ضد آریتمی کلاس 1A (به عنوان مثال، کینیدین، پروکائین آمید)؛ ضد آریتمی های کلاس III (مانند آمیودارون، سوتالول)؛ و دیگران (به عنوان مثال، پنتامیدین، لوومتادیل استات، متادون، هالوفانترین، مفلوکین، دولاسترون مزیلات، پروبوکول یا تاکرولیموس). فلوکستین عمدتاً توسط CYP2D6 متابولیزه می شود. درمان همزمان با مهارکننده های CYP2D6 می تواند غلظت فلوکستین را افزایش دهد. استفاده همزمان از سایر داروهای با اتصال زیاد به پروتئین می تواند غلظت فلوکستین را افزایش دهد [منع مصرف (4.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20)، تداخلات دارویی (7.7)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) ] افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) سندروم بدخیم MS و بیماری های عصبی اقدامات احتیاطی (5.3) ] واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] هایپرگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] ] دیس لیپیدمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] افزایش وزن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5 مراجعه کنید)] سندرم سروتونین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی G.C-loseure]5 هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] واکنش های آلرژیک و راش [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] فعال سازی شیدایی/هیپومانیا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) ] دیسکینزی دیررس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] افت فشار خون ارتواستاتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] سقوط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] لکوپنی، و لکوپنی، و لکوپنیوز، اقدامات احتیاطی (5.13) ] دیسفاژی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] خونریزی غیر طبیعی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] هیپوناترمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)] ] بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) ] اختلال در تنظیم دمای بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی طولانی مراجعه کنید] اقدامات احتیاطی (5.20) ] هایپرپرولاکتینمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.22)] قطع مصرف عوارض جانبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.25) ] شایع ترین عوارض جانبی (≥5٪ و حداقل دو برابر دارونما) در بزرگسالان: آرام بخش، افزایش وزن، افزایش اشتها، خشکی دهان، خستگی، ادم، لرزش، اختلال در توجه، تاری دید. کودکان و نوجوانان: آرام بخش، افزایش وزن، افزایش اشتها، لرزش، افزایش تری گلیسیرید، افزایش آنزیم های کبدی (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با AvKARE، Inc. به شماره 1-855-361-3993 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088/www.fda تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس یا پیش‌بینی نکند. داده های موجود در جداول نشان دهنده نسبت افرادی است که حداقل یک بار، یک واکنش نامطلوب ناشی از درمان از نوع ذکر شده را تجربه کرده اند. واکنشی در صورتی که برای اولین بار رخ دهد یا در حین دریافت درمان پس از ارزیابی پایه بدتر شود، درمان فوری در نظر گرفته می‌شود. بزرگسالان - اطلاعات زیر از یک پایگاه داده مطالعه بالینی برای کپسول های اولانزاپین و فلوکستین مشتق شده است که شامل 2547 بیمار مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان، دوره های افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I، اختلال افسردگی اساسی همراه با روان پریشی، یا اختلال عملکرد جنسی با حدود 1085 بیمار-سال مواجهه است. شرایط و مدت درمان با کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین بسیار متفاوت بود و شامل (در دسته‌های همپوشانی) مطالعات برچسب باز و دوسوکور، بیماران بستری و سرپایی، مطالعات با دوز ثابت و تیتراسیون دوز، و قرار گرفتن در معرض کوتاه‌مدت یا طولانی‌مدت بود. واکنش‌های نامطلوب مرتبط با قطع درمان در مطالعات کنترل‌شده و کوتاه‌مدت از جمله دوره‌های افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I و افسردگی مقاوم به درمان - به طور کلی، 11.3 درصد از 771 بیمار در گروه واکنش اولانزاپین و فلوکستین با کپسول 4 درصد با آدورس 4 درصد مقایسه شدند. 477 بیمار برای دارونما. عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین شد (بروز حداقل 1% برای کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین و بیشتر از دارونما) با استفاده از کدگذاری فرهنگ لغت MedDRA، افزایش وزن (2%) و آرام‌بخشی (1%) در مقایسه با افزایش وزن در بیمارانی که دارای دارونما بودند 0 بود. عوارض جانبی معمول مشاهده شده در مطالعات کنترل شده از جمله دوره های افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I و افسردگی مقاوم به درمان - در مطالعات کوتاه مدت، شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده مرتبط با استفاده از اولانزاپین و کپسول فلوکستین (بروز کمتر از 5% آنفولانزای 5% و کمتر از 5% آنفولانزای فورکسین و پلاسبو پین است. با کپسول کنترل می شود پایگاه داده) با استفاده از کدگذاری دیکشنری MedDRA عبارت بودند از: اختلال در توجه، خشکی دهان، خستگی، پرخوابی، افزایش اشتها، ادم محیطی، آرام بخش، خواب آلودگی، لرزش، تاری دید و افزایش وزن. عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی‌های بالینی اولانزاپین و فلوکستین به صورت ترکیبی، عموماً با واکنش‌های نامطلوب ناشی از درمان در طی تک‌تراپی اولانزاپین یا فلوکستین سازگار است. در یک مطالعه نگهدارنده 47 هفته ای در بزرگسالان مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان، عوارض جانبی مرتبط با استفاده از اولانزاپین و کپسول فلوکستین به طور کلی مشابه مواردی بود که در مطالعات کوتاه مدت مشاهده شد. افزایش وزن، هیپرلیپیدمی و هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین در طول مطالعه مشاهده شد. واکنش‌های نامطلوب با بروز 2 درصد یا بیشتر در مطالعات کنترل‌شده کوتاه‌مدت از جمله دوره‌های افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I و افسردگی مقاوم به درمان - جدول 16 واکنش‌های جانبی اورژانسی درمان مرتبط با استفاده از اولانزاپینس 2 درصد و حداقل آتوکسول‌فلوئز را برمی‌شمارد. کپسول اولانزاپین و فلوکستین و دو بار یا بیشتر نسبت به دارونما). ستون کنترل شده با کپسول اولانزاپین و فلوکستین شامل بیماران با تشخیص های مختلف است در حالی که ستون دارونما فقط شامل بیماران مبتلا به افسردگی دوقطبی و افسردگی اساسی با ویژگی های روان پریشی است. جدول 16: واکنش های نامطلوب: بروز در مطالعات بالینی کنترل‌شده کوتاه‌مدت در بزرگسالان طبقه سیستم ارگان واکنش نامطلوب درصد بیمارانی که رویدادی را گزارش می‌کنند اولانزاپین و فلوکستین کنترل‌شده با کپسول (N=771) دارونما (N=477) اختلالات چشمی تاری دید 5 2 اختلالات گوارشی اتساع شکم 2 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 12 2 ادم a 15 2 استنی 3 1 درد 2 1 پیرکسی 2 1 عفونت و هجوم سینوزیت 2 1 بررسی افزایش وزن 25 3 اختلالات متابولیسم و تغذیه افزایش اشتها 20 4 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 4 1 درد عضلانی 21 قسمتی اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی b 27 11 لرزش 9 3 اختلال در توجه 5 1 اختلالات روانپزشکی بی قراری 4 1 تفکر غیر طبیعی 2 1 عصبی 2 1 اختلالات سیستم تناسلی و پستان اختلال نعوظ 2 1 a شامل ادم، ادم محیطی، ادم حفره دار، ادم عمومی، ادم پلک، ادم صورت، ادم گرانشی، ادم مفصلی، ادم گرانشی، ادم مفصلی تورم، تورم صورت و تورم چشم. b شامل خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی، پرخوابی و بی‌حالی است. علائم اکسترا هرمی دیستونی، اثر کلاسی برای داروهای ضد روان پریشی - علائم دیستونی، انقباضات غیرطبیعی طولانی مدت گروه های عضلانی، ممکن است در افراد مستعد در چند روز اول درمان رخ دهد. علائم دیستونیک عبارتند از: اسپاسم عضلات گردن، گاهی اوقات به سمت سفتی گلو، مشکل در بلع، مشکل در تنفس، و/یا بیرون زدگی زبان. در حالی که این علائم می تواند در دوزهای پایین رخ دهد، فرکانس و شدت آن با قدرت بالا و در دوزهای بالاتر داروهای ضد روان پریشی نسل اول بیشتر است. به طور کلی، خطر ابتلا به دیستونی حاد ممکن است در مردان و گروه های سنی جوان تر که داروهای ضد روان پریشی دریافت می کنند، مشاهده شود. با این حال، حوادث دیستونی به ندرت (<1٪) با ترکیب اولانزاپین و فلوکستین گزارش شده است. یافته‌های اضافی مشاهده‌شده در مطالعات بالینی اختلال عملکرد جنسی - در مجموعه مطالعات کنترل‌شده اولانزاپین و کپسول فلوکستین در بیماران مبتلا به افسردگی دوقطبی، نرخ‌های بالاتری از عوارض جانبی اورژانسی درمان کاهش میل جنسی، آنورگاسمی، اختلال نعوظ و اختلال در عملکرد نعوظ و گروه غیرطبیعی این فلوکستین وجود داشت. نسبت به گروه دارونما یک مورد کاهش میل جنسی منجر به قطع مصرف در گروه کپسول اولانزاپین و فلوکستین شد. در مطالعات کنترل شده که حاوی یک بازوی فلوکستین بود، میزان کاهش میل جنسی و انزال غیرطبیعی در گروه اولانزاپین و کپسول فلوکستین کمتر از میزان در گروه فلوکستین بود. هیچ یک از تفاوت ها از نظر آماری معنی دار نبود. اختلال عملکرد جنسی، از جمله پریاپیسم، با همه SSRI ها گزارش شده است. در حالی که دانستن خطر دقیق اختلال عملکرد جنسی مرتبط با استفاده از SSRI ها دشوار است، پزشکان باید به طور معمول در مورد چنین عوارض جانبی احتمالی پرس و جو کنند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده برای بررسی اختلال عملکرد جنسی با اولانزاپین و کپسول فلوکستین یا درمان فلوکستین وجود ندارد. علائم اختلال عملکرد جنسی گاهی پس از قطع درمان با فلوکستین باقی می ماند. تفاوت بین سطوح دوز مشاهده شده در سایر کارآزمایی‌های بالینی اولانزاپین در یک مطالعه تصادفی 8 هفته‌ای، دوسوکور، با دوز ثابت که 10 (N=199)، 20 (N=200) و 40 (N=200) میلی‌گرم در روز از اولانزاپین را در بیماران مبتلا به Schizideraf استاتا با تفاوت معنی‌دار مقایسه کرد. در بین 3 گروه دوز برای پیامدهای ایمنی زیر مشاهده شد: افزایش وزن، افزایش پرولاکتین، خستگی و سرگیجه. میانگین افزایش وزن از پایه تا نقطه پایانی (10 میلی گرم در روز: 1.9 کیلوگرم؛ 20 میلی گرم در روز: 2.3 کیلوگرم؛ 40 میلی گرم در روز: 3 کیلوگرم) با تفاوت معنی داری بین 10 در مقابل 40 میلی گرم در روز مشاهده شد. بروز افزایش اورژانسی پرولاکتین >24.2 نانوگرم در میلی لیتر (زن) یا > 18.77 نانوگرم در میلی لیتر (مرد) در هر زمان در طول کارآزمایی (10 میلی گرم در روز: 31.2٪؛ 20 میلی گرم در روز: 42.7٪؛ 40 میلی گرم در روز): 61.1٪ با تفاوت معنی دار بین 10 در مقابل 40 میلی گرم در روز و 20 در مقابل 40 میلی گرم در روز. خستگی (10 میلی گرم در روز: 1.5٪؛ 20 میلی گرم در روز: 2.1٪؛ 40 میلی گرم در روز: 6.6٪) با تفاوت معنی دار بین 10 در مقابل 40 و 20 در مقابل 40 میلی گرم در روز؛ و سرگیجه (10 میلی گرم در روز: 2.6٪؛ 20 میلی گرم در روز: 1.6٪؛ 40 میلی گرم در روز: 6.6٪) با تفاوت معنی داری بین 20 در مقابل 40 میلی گرم، مشاهده شد. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی در زیر فهرستی از عوارض جانبی اورژانسی در درمان توسط بیماران تحت درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین در آزمایشات بالینی ارائه شده است. این فهرست شامل واکنش‌هایی نیست (1) که قبلاً در جداول قبلی یا در جای دیگری در برچسب‌گذاری فهرست شده‌اند، (2) که علت دارویی برای آن‌ها از راه دور بوده است، (3) که به قدری کلی بوده که غیر اطلاعاتی هستند، (4) که در نظر گرفته نمی‌شوند پیامدهای بالینی قابل‌توجهی داشته باشند، یا (5) که با سرعتی برابر یا کمتر از دارونما رخ داده‌اند. واکنش‌ها بر اساس سیستم بدن با استفاده از تعاریف زیر طبقه‌بندی می‌شوند: واکنش‌های نامطلوب مکرر آنهایی هستند که حداقل در 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. و واکنش های نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. بدن به عنوان یک کل - مکرر: لرز، سفتی گردن، واکنش حساسیت به نور. نادر: مرگ 1. سیستم قلبی عروقی - مکرر: اتساع عروق. دستگاه گوارش - مکرر: اسهال. به ندرت: گاستریت، گاستروانتریت، تهوع و استفراغ، زخم معده. نادر: خونریزی گوارشی، انسداد روده، رسوب چربی کبد، پانکراتیت. سیستم همیک و لنفاوی - مکرر: اکیموز. به ندرت: کم خونی، ترومبوسیتوپنی؛ نادر: لکوپنی، پورپورا. متابولیک و تغذیه - مکرر: ادم عمومی، کاهش وزن. نادر: بیلی روبینمی، افزایش کراتینین، نقرس. سیستم اسکلتی عضلانی - نادر: پوکی استخوان. سیستم عصبی - مکرر: فراموشی. به ندرت: آتاکسی، سندرم بوکوگلوسال، کما، مسخ شخصیت، دیس آرتری، ناتوانی عاطفی، سرخوشی، هیپوکینزی، اختلال حرکتی، میوکلونوس. نادر: هایپرکینزی، افزایش میل جنسی، سندرم ترک. سیستم تنفسی - به ندرت: اپیستاکسی، خمیازه. نادر: حنجره. پوست و ضمائم - به ندرت: آلوپسی، پوست خشک، خارش. نادر: درماتیت لایه بردار. حواس خاص - مکرر: انحراف طعم. به ندرت: غیر طبیعی بودن محل اقامت، خشکی چشم. دستگاه ادراری تناسلی - مکرر: درد سینه، منوراژی 2، تکرر ادرار، بی اختیاری ادرار. به ندرت: آمنوره 2، شیردهی زنان 2، هیپومنوره 2، متروراژی 2، احتباس ادرار، فوریت ادرار، اختلال در ادرار. نادر: پف سینه ۲. 1 این عبارت نشان دهنده یک عارضه جانبی جدی است اما با تعریف واکنش های جانبی دارویی مطابقت ندارد. به دلیل جدی بودن در اینجا گنجانده شده است. 2 بر اساس جنسیت تنظیم شده است. سایر عوارض جانبی مشاهده شده با مونوتراپی اولانزاپین یا فلوکستین در بیماران تحت درمان با اولانزاپین و فلوکستین در طول مطالعات بالینی قبل از بازاریابی، عوارض جانبی زیر مشاهده نشد، اما با تک درمانی اولانزاپین یا فلوکستین گزارش شده است: کم خونی آپلاستیک، دندان قروچه، زردی کلستاتیک، کمای دیابتی، سوزش ادرار، ذات الریه ائوزینوفیلیک 3، اریتم مولتی فرم، زخم مری، خونریزی زنان، سردرد، افت فشار خون، زردی، نوتروپنی، سندروم بی قراری پاها ، تعریق و رفتارهای خشونت آمیز 3 . سطوح تری گلیسیرید تصادفی ≥1000 میلی گرم در دسی لیتر گزارش شده است. 3 لکنت فقط در فرمولاسیون های اولانزاپین با تزریق خوراکی و طولانی اثر (LAI) مورد مطالعه قرار گرفت. آنها به دلیل جدیت در اینجا گنجانده شده اند. کودکان و نوجوانان (سنین 10 تا 17 سال) با تشخیص افسردگی دوقطبی اطلاعات زیر از یک کارآزمایی بالینی تصادفی 8 هفته ای و تصادفی کنترل شده با دارونما مشتق شده است که به بررسی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای درمان افسردگی دوقطبی I در بیماران 10 تا 17 ساله پرداخته است. عوارض جانبی مرتبط با قطع درمان در مطالعه تک کودکان - به طور کلی، 14.1٪ از 170 بیمار در گروه اولانزاپین و کپسول فلوکستین به دلیل عوارض جانبی در مقایسه با 5.9٪ از 85 بیمار برای دارونما، درمان را متوقف کردند. عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین شد (بروز حداقل 1% برای کپسول‌های الانزاپین و فلوکستین و بیشتر از دارونما) با استفاده از کدگذاری فرهنگ لغت MedDRA، افزایش وزن (2.9%)، افکار خودکشی (1.2%) (1.8%)، اختلال دو قطبی (1.2%) بود. در مقایسه با بیماران پلاسبو که 0 درصد وزن داشتند افزایش، اختلال دوقطبی، و خواب آلودگی، و بروز 1.2٪ افکار خودکشی. عوارض جانبی که با بروز 2٪ یا بیشتر و بیشتر از دارونما رخ می دهند - جدول 17 واکنش های جانبی اضطراری درمان مرتبط با استفاده از اولانزاپین و کپسول فلوکستین را برشمرده است (بروز حداقل 2٪ برای اولانزاپین و فلوکستین نسبت به کپسول های دارونما و دو برابر یا بیشتر). جدول 17: واکنش های جانبی اضطراری درمان: بروز در یک کارآزمایی بالینی تصادفی 8 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در افسردگی دوقطبی I کودکان. گروه ارگان سیستم درصد واکنش نامطلوب بیماران گزارش رویداد کپسول اولانزاپین و فلوکستین (N=170) دارونما (N=85) اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی a 24 2 لرزش 9 1 بررسی ها وزن افزایش یافت 20 1 تری گلیسیرید خون افزایش یافت 7 choleol2 . 9 1 اختلالات گوارشی سوء هاضمه 3 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه افزایش اشتها 17 1 اختلالات روانپزشکی اضطراب 3 1 بی قراری 3 1 افکار خودکشی 2 1 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمردرد 2 1 آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای مصرف بیش از حد تصادفی 3 1 اختلالات سیستم تولید مثل یا نارسایی سینه شامل اختلالات سیستم تولید مثل و سینه آرام بخش و پرخوابی بی حالی گزارش نشده است. b شامل افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آنزیم کبدی، غیر طبیعی بودن تست عملکرد کبد، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز و افزایش ترانس آمینازها می باشد.

6.2 علائم حیاتی و مطالعات آزمایشگاهی بزرگسالان: علائم حیاتی - تاکی کاردی، برادی کاردی و افت فشار خون ارتواستاتیک در بیماران تحت درمان با اولانزاپین و فلوکستین رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. میانگین ضربان نبض ایستاده بیماران تحت درمان با اولانزاپین و فلوکستین با کپسول 0.7 ضربه در دقیقه کاهش یافت. تغییرات آزمایشگاهی - در مطالعات بالینی اولانزاپین و کپسول فلوکستین (از جمله افسردگی مقاوم به درمان، دوره های افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I، اختلال افسردگی اساسی همراه با روان پریشی، یا اختلال عملکرد جنسی)، کپسول های اولانزاپین و فلوکستین به طور قابل توجهی با موارد زیر مرتبط بودند. آنالیت های آزمایشگاهی (طبیعی در ابتدا تا غیر طبیعی در هر زمان در طول کارآزمایی) در مقایسه با دارونما: افزایش پرولاکتین (28٪ در مقابل 5٪). نیتروژن اوره بالا (3٪ در مقابل 0.8٪)؛ اسید اوریک بالا (3٪ در مقابل 0.5٪)؛ آلبومین کم (3٪ در مقابل 0.3٪)؛ بی کربنات کم (14٪ در مقابل 9٪)؛ هموگلوبین کم (3٪ در مقابل 0٪)؛ فسفر معدنی کم (2٪ در مقابل 0.3٪)؛ لنفوسیت کم (2٪ در مقابل 0٪)؛ و بیلی روبین کل کم (15% در مقابل 4%). همانند اولانزاپین، افزایش بدون علامت آمینوترانسفرازهای کبدی [ALT، AST و GGT] و آلکالین فسفاتاز با اولانزاپین و کپسول فلوکستین مشاهده شده است. در پایگاه داده کنترل شده با اولانزاپین و کپسول فلوکستین، افزایش قابل توجه بالینی ALT (تغییر از کمتر از 3 برابر حد بالای نرمال [ULN] در ابتدا به ≥3 برابر ULN) در 5٪ (38/698) از بیمارانی که در معرض اولانزاپین و فلوکستین قرار داشتند (در مقایسه با 2/5٪ کپسول) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با پلاسبو و 4٪ (33/751) از بیماران تحت درمان با اولانزاپین. افزایش ALT ≥5 برابر ULN در 2% (701/11) از بیماران تحت درمان با اولانزاپین و فلوکستین مشاهده شد، در مقایسه با 0.3% (1/379) از بیماران تحت درمان با دارونما و 1% (760/11) از بیماران تحت درمان با اولانزاپین. هیچ بیمار با مقادیر ALT بالا، زردی یا نارسایی کبدی را تجربه نکرد یا معیارهای قانون Hy را رعایت نکرد. مقادیر ALT در آخرین پیگیری در اکثر بیمارانی که یا درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین را ادامه دادند یا کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین را قطع کردند، به حالت عادی بازگشت یا در حال کاهش بود. گزارش های نادر پس از فروش هپاتیت در بیماران تحت درمان با اولانزاپین دریافت شده است. موارد بسیار نادری از آسیب کلستاتیک یا مختلط کبد نیز در دوره پس از فروش در بیماران تحت درمان با اولانزاپین گزارش شده است. در بیمارانی که علائم و نشانه‌های نارسایی کبدی دارند، در بیمارانی که از قبل شرایط مرتبط با ذخیره عملکردی محدود کبدی دارند و در بیمارانی که تحت درمان با داروهای بالقوه سمیت کبدی هستند، باید احتیاط کرد. افزایش کراتین فسفوکیناز در بیماران تحت درمان با اولانزاپین و فلوکستین و به ندرت در کارآزمایی های بالینی بیماران تحت درمان با اولانزاپین گزارش شده است. طولانی شدن فاصله QT - در بیماران تحت درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین، QT c F≥450 میلی‌ثانیه برای مردان و QT c F≥470 میلی‌ثانیه برای زنان اغلب گزارش شده است (≥1٪). بروز QT c F> 500 میلی‌ثانیه مرتبط با درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین در کارآزمایی‌های بالینی نادر بوده است و تفاوت معنی‌داری با بروز مرتبط با دارونما نداشت. میانگین افزایش فاصله QT c برای بیماران تحت درمان با اولانزاپین و فلوکستین (5.17 میلی‌ثانیه) در یک مطالعه بالینی که مستقیماً کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین را با دارونما در بیماران بزرگسال مقایسه کرد، به طور قابل‌توجهی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما (1.66- میلی‌ثانیه) بود. کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال): در یک کارآزمایی بالینی تصادفی 8 هفته ای و کنترل شده با دارونما که کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را برای درمان افسردگی دوقطبی I در بیماران 10 تا 17 ساله بررسی می کرد، موارد زیر مشاهده شد: علائم حیاتی - در بیماران تحت درمان با اولانزاپین و فلوکستین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما، میانگین فشار خون ارتواستاتیک و ضربان نبض ایستاده بین گروه‌های درمان تفاوت معنی‌داری نداشت. وزن بدن: افزایش وزن بیش از یا مساوی 7 درصد در 52.4 درصد از گروه کپسول اولانزاپین و فلوکستین و 3.6 درصد از گروه دارونما رخ داد. افزایش وزن بیشتر یا مساوی 15 درصد در 14.1 درصد از گروه کپسول اولانزاپین و فلوکستین و هیچ یک از گروه دارونما رخ نداد. تغییرات آزمایشگاهی - کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین با فراوانی آماری قابل‌توجهی بیشتر برای یافته‌های اورژانسی درمان زیر در آنالیت‌های آزمایشگاهی (طبیعی یا کم در ابتدا تا غیرطبیعی در هر زمانی در طول کارآزمایی) در مقایسه با دارونما همراه بودند: افزایش ALT (45.9% در مقابل 2.5%)؛ افزایش AST (33.7٪ در مقابل 7.6٪). کلسترول تام ناشتا بالا (28.9٪ در مقابل 8.2٪)؛ کلسترول LDL ناشتا بالا (19.7٪ در مقابل 6.5٪)؛ تری گلیسیرید ناشتا بالا (52.3% در مقابل 27.3%) و پرولاکتین بالا (85% در مقابل 36%). هیچ بیمار با مقادیر بالای آنزیم کبدی زردی یا نارسایی کبدی را تجربه نکرد یا معیارهای قانون Hy را رعایت نکرد. پنج بیمار یک عارضه جانبی را تجربه کردند که به طور بالقوه با افزایش پرولاکتین مرتبط بود. این رویدادها شامل دیسمنوره، گالاکتوره و اختلال تخمک گذاری بود. طولانی شدن فاصله QT - کپسول های اولانزاپین و فلوکستین با افزایش میانگین آماری قابل توجهی در فاصله QT c F (8.2 میلی ثانیه [95% فاصله اطمینان (CI 6.2، 10.2]) در مقایسه با دارونما همراه بودند. هیچ بیماری QT c را ≥60 میلی ثانیه یا QT c ≥480 میلی ثانیه افزایش نمی دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) مراجعه کنید].

6.3 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید کپسول های اولانزاپین و فلوکستین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، تخمین قابل اعتماد فراوانی آن‌ها یا ارزیابی رابطه علی با قرار گرفتن در معرض دارو دشوار است. واکنش های نامطلوب گزارش شده از زمان معرفی به بازار که به طور موقت (اما نه لزوماً علت) با درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین مرتبط بود شامل موارد زیر است: رابدومیولیز و حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (از جمله آمبولی ریوی و ترومبوز وریدی عمقی). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AvKARE با شماره 1-855-361-3993 تماس بگیرید. ایمیل drugsafety@avkare.com; یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

کپسول اولانزاپین و فلوکستین - در طول مطالعات بالینی قبل از بازاریابی اولانزاپین و فلوکستین به صورت ترکیبی، مصرف بیش از حد فلوکستین و اولانزاپین در 5 مورد مطالعه گزارش شد. چهار نفر از 5 مورد از دست دادن هوشیاری (3) یا کما (1) را تجربه کردند. تلفات جانی رخ نداد. عوارض جانبی شامل مصرف بیش از حد فلوکستین و اولانزاپین به صورت ترکیبی و کپسول های اولانزاپین و فلوکستین گزارش شده است. دوز بیش از حد از درمان ترکیبی به عنوان مصرف تایید شده یا مشکوک دوز بیش از 20 میلی گرم اولانزاپین در ترکیب با دوز بیش از 80 میلی گرم فلوکستین تعریف می شود. واکنش‌های جانبی مرتبط با این گزارش‌ها شامل خواب‌آلودگی (آرام‌سازی)، اختلال هوشیاری (کما)، اختلال در عملکرد عصبی (آتاکسی، گیجی، تشنج، دیزآرتری)، آریتمی، بی‌حالی، لرزش اساسی، بی‌قراری، روان پریشی حاد، افت فشار خون، فشار خون بالا و پرخاشگری بود. تلفات با قرار گرفتن در معرض مواد اضافی از جمله الکل، تیوریدازین، اکسی کدون و پروپوکسیفن مخدوش شده است. اولانزاپین - در گزارشات پس از فروش مصرف بیش از حد با اولانزاپین به تنهایی، علائم در اکثر موارد گزارش شده است. در بیماران علامت دار، علائم با بروز بیش از 10% شامل بیقراری/پرخاشگری، دیس آرتری، تاکی کاردی، علائم مختلف خارج هرمی و کاهش سطح هوشیاری از آرامبخشی تا کما بود. در میان علائم کمتر گزارش شده، واکنش‌های بالقوه جدی پزشکی زیر بود: آسپیراسیون، ایست قلبی ریوی، آریتمی های قلبی (مانند تاکی کاردی فوق بطنی و همچنین بیماری که مکث سینوسی با از سرگیری ریتم طبیعی خود به خودی خود را تجربه کرده است)، هذیان، سندرم بدخیم نورولپتیک احتمالی، افسردگی/ایست تنفسی، تشنج، فشار خون بالا، و افت فشار خون. گزارش هایی از مرگ و میر در ارتباط با مصرف بیش از حد الانزاپین به تنهایی دریافت شده است. در 1 مورد مرگ، مقدار اولانزاپین حاد مصرف شده احتمالاً به اندازه 450 میلی گرم الانزاپین خوراکی کم گزارش شده است. با این حال، در مورد دیگری، گزارش شده است که یک بیمار از مصرف حاد اولانزاپین تقریباً 2 گرم از اولانزاپین خوراکی جان سالم به در برده است. فلوکستین - در سراسر جهان بیش از 38 میلیون بیمار در معرض فلوکستین قرار گرفته اند (حدود سال 1999). از 1578 مورد مصرف بیش از حد فلوکستین، به تنهایی یا با سایر داروها که از این جمعیت گزارش شده است، 195 مورد مرگ و میر بوده است. از میان 633 بیمار بزرگسالی که فقط فلوکستین بیش از حد مصرف کردند، 34 بیمار منجر به عواقب کشنده، 378 بیمار به طور کامل بهبود یافتند و 15 بیمار پس از مصرف بیش از حد عوارضی را تجربه کردند، از جمله تطبیق غیرطبیعی، راه رفتن غیرطبیعی، گیجی، عدم پاسخگویی، عصبی بودن، اختلال عملکرد ریوی، اختلال در عملکرد ریوی، گیجی، گیجی اختلال و هیپومانیا 206 بیمار باقی مانده یک نتیجه نامعلوم داشتند. شایع ترین علائم و نشانه های مرتبط با مصرف بیش از حد غیر کشنده تشنج، خواب آلودگی، تهوع، تاکی کاردی و استفراغ بود. بزرگترین مصرف شناخته شده فلوکستین در بیماران بالغ، 8 گرم در بیماری بود که فلوکستین را به تنهایی مصرف کرد و متعاقبا بهبود یافت. با این حال، در یک بیمار بالغ که فلوکستین را به تنهایی مصرف کرده است، مصرف کمتر از 520 میلی گرم با عواقب کشنده همراه بوده است، اما علیت ثابت نشده است. در میان بیماران اطفال (سنین 3 ماه تا 17 سال)، 156 مورد مصرف بیش از حد فلوکستین به تنهایی یا همراه با سایر داروها وجود داشت. 6 بیمار فوت کردند، 127 بیمار به طور کامل بهبود یافتند، 1 بیمار نارسایی کلیوی را تجربه کرد و 22 بیمار نتیجه ناشناخته داشتند. یکی از 6 قربانی، پسری 9 ساله بود که سابقه OCD، سندرم تورت همراه با تیک، اختلال کمبود توجه و سندرم الکل جنینی داشت. او به مدت 6 ماه روزانه 100 میلی گرم فلوکستین علاوه بر کلونیدین، متیل فنیدات و پرومتازین دریافت کرده بود. مصرف ترکیبی دارو یا سایر روش‌های خودکشی، هر 6 مصرف بیش از حد را در کودکان که منجر به مرگ می‌شد، پیچیده کرد. بیشترین میزان مصرف در بیماران اطفال 3 گرم بود که غیر کشنده بود. سایر عوارض جانبی مهم گزارش شده با مصرف بیش از حد فلوکستین (تک یا چند دارو) شامل کما، هذیان، ناهنجاری های ECG (مانند ریتم گرهی، طولانی شدن فاصله QT و آریتمی های بطنی، از جمله آریتمی های شبه تورساد د پوینت)، هیپوتانسیون، واکنش بدلپتیک، شیدایی عصبی بی حسی و سنکوپ

10.1 مدیریت مصرف بیش از حد برای اطلاعات فعلی در مورد مدیریت مصرف بیش از حد اولانزاپین و کپسول های فلوکستین (اولانزاپین و فلوکستین)، با مرکز کنترل مسمومیت مجاز (1-800-222-1222 یا www.poison.org) تماس بگیرید. در مدیریت مصرف بیش از حد، احتمال دخالت چند دارو را در نظر بگیرید. در صورت مصرف بیش از حد حاد، راه هوایی ایجاد و نگهداری کنید و از تهویه مناسب اطمینان حاصل کنید که ممکن است شامل لوله گذاری نیز باشد. القای استفراغ توصیه نمی شود زیرا احتمال انسداد، تشنج یا واکنش های دیستونیک سر و گردن به دنبال مصرف بیش از حد ممکن است خطر آسپیراسیون را ایجاد کند. فوراً نظارت بر قلب و عروق را شروع کنید و برای تشخیص آریتمی‌های احتمالی، مانیتورینگ مداوم الکتروکاردیوگرافی را در نظر بگیرید. یک اقدام احتیاطی خاص شامل بیمارانی می‌شود که از کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین استفاده می‌کنند یا اخیراً مصرف کرده‌اند و ممکن است مقادیر بیش از حد یک TCA (ضدافسردگی سه حلقه‌ای) مصرف کرده باشند. در چنین مواردی، تجمع TCA والد و/یا یک متابولیت فعال احتمال عواقب جدی را افزایش می دهد و زمان مورد نیاز برای مشاهده دقیق پزشکی را افزایش می دهد. با توجه به حجم زیاد توزیع اولانزاپین و فلوکستین، دیورز اجباری، دیالیز، همپرفیوژن و تعویض خون بعید است مفید باشد. هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد فلوکستین یا اولانزاپین شناخته نشده است. افت فشار خون و فروپاشی گردش خون را با اقدامات مناسب مانند مایعات داخل وریدی و/یا عوامل سمپاتومیمتیک درمان کنید. از اپی نفرین، دوپامین، یا سایر داروهای سمپاتومیمیک با فعالیت β-آگونیست استفاده نکنید، زیرا تحریک بتا ممکن است افت فشار خون را در شرایط بلوک آلفای ناشی از اولانزاپین بدتر کند.

بارداری: کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شوند که منافع بالقوه آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. تاسیس شد. ایمنی و اثربخشی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای افسردگی مقاوم به درمان در بیماران زیر 18 سال ثابت نشده است (8.4) نارسایی کبدی: از دوز کمتر یا کمتر در بیماران مبتلا به سیروز استفاده کنید (8.6)

8.1 بارداری حاملگی رده C خلاصه خطر هیچ مطالعه بالینی کافی و به خوبی کنترل شده در مورد کپسول های اولانزاپین و فلوکستین یا اجزای آنها (اولانزاپین و فلوکستین) در زنان باردار وجود ندارد. تعدادی از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده که خطر قرار گرفتن در معرض فلوکستین را در سه ماهه اول بارداری ارزیابی می کنند، نتایج متناقضی را نشان داده اند. نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض فلوکستین، جزء کپسول های اولانزاپین و فلوکستین، و سایر SSRI ها و SNRI ها قرار می گیرند، عوارضی دارند که بلافاصله پس از زایمان ایجاد می شود (دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، هیپولکسی خون، هیپولکسی خون، استفراغ، هیپرگلیسمی، مشکل در تغذیه، هیپولکسی خون، استفراغ. لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم) که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارد. این ویژگی ها با اثر سمی مستقیم SSRI ها و SNRI ها یا احتمالاً با سندرم قطع دارو سازگار است. در برخی موارد، تصویر بالینی با سندرم سروتونین مطابقت دارد. نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض اولانزاپین، جزء کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین هستند، در معرض خطر علائم اکستراپیرامیدال و/یا ترک پس از زایمان از جمله بی‌قراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب‌آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه هستند. این عوارض از نظر شدت متفاوت است. در حالی که در برخی موارد علائم به خودی خود محدود شده است، در موارد دیگر نوزادان نیاز به حمایت بخش مراقبت های ویژه و بستری طولانی مدت در بیمارستان داشته اند. نوزادانی که در حاملگی در معرض SSRI ها قرار می گیرند ممکن است خطر افزایش فشار خون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) را داشته باشند. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در دوران بارداری باید فقط در صورتی استفاده شوند که منافع بالقوه خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند، با در نظر گرفتن خطر افسردگی دوقطبی I درمان نشده یا افسردگی مقاوم به درمان. داده های انسانی هیچ مطالعه بالینی کافی و به خوبی کنترل شده با اولانزاپین و کپسول فلوکستین، اولانزاپین یا فلوکستین در زنان باردار وجود ندارد. هفت بارداری در طول مطالعات بالینی قبل از بازاریابی با اولانزاپین مشاهده شد، از جمله 2 مورد منجر به زایمان طبیعی، 1 مورد منجر به مرگ نوزاد به دلیل نقص قلبی عروقی، 3 سقط درمانی و 1 سقط خود به خودی. نتایج تعدادی از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد ارزیابی خطر قرار گرفتن در معرض فلوکستین در سه ماهه اول بارداری نتایج متناقضی را نشان داده است. بیش از 10 مطالعه کوهورت و مطالعه مورد شاهدی نتوانستند به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را نشان دهند. با این حال، یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر که توسط شبکه اروپایی خدمات اطلاعات تراتولوژی انجام شد، افزایش خطر ناهنجاری‌های قلبی عروقی را در نوزادان متولد شده از زنانی که در سه ماهه اول بارداری در معرض فلوکستین قرار داشتند (N = 253) در مقایسه با نوزادان زنان (N = 1359) که در معرض فلوکستین قرار نداشتند، گزارش کرد. الگوی خاصی از ناهنجاری های قلبی عروقی وجود نداشت. با این حال، به طور کلی، یک رابطه علّی ثابت نشده است. نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض فلوکستین، جزء کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین، و سایر SSRIها یا مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs) قرار می‌گیرند، در اواخر سه ماهه سوم دچار عوارضی شده‌اند که نیاز به بستری طولانی‌مدت در بیمارستان، حمایت تنفسی و تغذیه لوله‌ای دارند. چنین عوارضی می تواند بلافاصله پس از زایمان ایجاد شود. یافته های بالینی گزارش شده شامل دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، استفراغ، هیپوگلیسمی، هیپوتونی، هیپرتونی، هیپررفلکسی، لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم است. این ویژگی ها با اثر سمی مستقیم SSRI ها و SNRI ها یا احتمالاً با سندرم قطع دارو سازگار است. لازم به ذکر است که در برخی موارد، تصویر بالینی با سندرم سروتونین مطابقت دارد [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)]. نوزادانی که در حاملگی در معرض SSRI ها قرار می گیرند ممکن است خطر افزایش فشار خون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) را داشته باشند. PPHN در 1 تا 2 تولد در هر 1000 تولد زنده در جمعیت عمومی رخ می دهد و با عوارض و مرگ و میر نوزادان قابل توجهی همراه است. چندین مطالعه اپیدمیولوژیک اخیر ارتباط آماری مثبتی را بین مصرف SSRI (از جمله فلوکستین) در بارداری و PPHN نشان می دهد. سایر مطالعات ارتباط آماری معنی داری را نشان نمی دهند. نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی (از جمله اولانزاپین، جزء کپسول های اولانزاپین و فلوکستین هستند)، در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک بعد از زایمان هستند. گزارش هایی از بی قراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در این نوزادان گزارش شده است. این عوارض از نظر شدت متفاوت است. در حالی که در برخی موارد علائم به خودی خود محدود شده است، در موارد دیگر نوزادان نیاز به حمایت بخش مراقبت های ویژه و بستری طولانی مدت در بیمارستان داشته اند. پزشکان همچنین باید به نتایج یک مطالعه طولی آینده‌نگر روی 201 زن باردار با سابقه افسردگی اساسی که یا داروهای ضدافسردگی مصرف می‌کردند یا کمتر از 12 هفته قبل از آخرین قاعدگی خود داروهای ضدافسردگی دریافت کرده بودند و در حال بهبودی بودند، یادداشت کنند. زنانی که داروهای ضد افسردگی را در دوران بارداری قطع کردند، در مقایسه با زنانی که در طول بارداری از داروهای ضد افسردگی استفاده کردند، افزایش قابل توجهی در عود افسردگی اساسی خود نشان دادند. هنگام درمان یک زن باردار با کپسول های اولانزاپین و فلوکستین، پزشک باید خطرات بالقوه مصرف SSRI و مزایای ثابت شده درمان افسردگی با داروهای ضد افسردگی را به دقت در نظر بگیرد. این تصمیم تنها می تواند بر اساس مورد به مورد گرفته شود [به دوز و تجویز (2.3) مراجعه کنید]. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شوند که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. داده‌های حیوانی کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین - مطالعات رشد جنینی روی موش‌ها و خرگوش‌ها با اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب‌های با دوز کم و دوز بالا انجام شد. در موش ها، دوزها عبارت بودند از: 2 و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (دوز کم) [1 و 0.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) برای اولانزاپین (20 میلی گرم) و فلوکستین (80 میلی گرم)، به ترتیب بر روی یک میلی گرم بر متر مربع سطح بدن]، و 4 و 8 میلی گرم/کیلوگرم در روز (میزان دوز بالا، 1 برابر MR2 سطح بدن، 2 و MR2 سطح بدن) به ترتیب]. در خرگوش ها، دوزها 4 و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (دوز کم) [به ترتیب 4 و 1 برابر MRHD بر اساس mg/m 2] و 8 و 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (دوز بالا) [به ترتیب 9 و 2 برابر MRHD بر اساس mg/m2] بود. در این مطالعات، اولانزاپین و فلوکستین نیز به تنهایی در دوزهای بالا (به ترتیب 4 و 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، در موش صحرایی؛ 8 و 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، در خرگوش) تجویز شدند. در خرگوش، شواهدی از تراتوژنیسیته وجود نداشت. با این حال، ترکیب دوز بالا تولید شده باعث کاهش وزن جنین و تاخیر در استخوان سازی اسکلتی در ارتباط با سمیت مادر می شود. به طور مشابه، در موش هیچ مدرکی از تراتوژن وجود دارد. با این حال، کاهش وزن جنین با ترکیب دوز بالا مشاهده شد. در یک مطالعه قبل و بعد از تولد که روی موش‌ها انجام شد، الانزاپین و فلوکستین به صورت خوراکی در طول بارداری و در طول شیردهی به صورت ترکیبی در سطوح دوز تا 2 (اولانزاپین) به اضافه 4 (فلوکستین) میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (1 و 0.5 برابر MRHD در سطح بدن میلی‌گرم بر متر مربع) تجویز شدند. افزایش مرگ و میر زودهنگام پس از تولد (بقا در روز چهارم پس از تولد 69 درصد در هر لیتر بود) و کاهش وزن بدن (تقریباً 8 درصد در ماده) در میان فرزندان در بالاترین دوز رخ داد: دوز بدون تأثیر 0.5 (اولانزاپین) به اضافه 1 (فلوکستین) میلی گرم/کیلوگرم در روز و 0.3 میلی گرم در کیلوگرم در روز (0.3 میلی گرم در کیلوگرم در روز) 2 سطح بدن). در میان فرزندان زنده مانده، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد فیزیکی یا عصبی رفتاری و عملکرد تولیدمثلی در هر دوزی وجود نداشت. اولانزاپین - در مطالعات خوراکی جنین و جنین بر روی موش‌ها و خرگوش‌ها، پس از تجویز اولانزاپین در دوزهای 18 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 9 و 30 برابر MRHD بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع)، شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته وجود نداشت. در یک مطالعه تراتولوژی موش، تحلیل‌های اولیه و افزایش تعداد جنین‌های مرده با دوز 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (9 برابر MRHD بر اساس mg/m2) مشاهده شد. حاملگی با mg/kg/day 10 طولانی شد (5 برابر MRHD بر اساس mg/m2). در یک مطالعه تراتولوژی خرگوش، سمیت جنینی (که به صورت افزایش جذب و کاهش وزن جنین آشکار می شود) با دوز سمی مادرانه 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (30 برابر MRHD بر اساس mg/m2) رخ داد. از آنجایی که مطالعات تولیدمثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. انتقال اولانزاپین به جفت در نوزادان موش صورت می گیرد. فلوکستین - در مطالعات رشد خوراکی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، پس از تجویز فلوکستین در دوزهای تا 12.5 و 15 mg/kg/day به ترتیب (به ترتیب 1.5 و 3.6 برابر، MRHD 80 میلی‌گرم بر میلی‌گرم در روز بر اساس ارگانوژن 80 میلی‌گرم در هر روز)، شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته وجود نداشت. با این حال، در مطالعات تولید مثل موش، افزایش نوزادان مرده، کاهش وزن توله‌ها و افزایش مرگ و میر توله‌ها در طی 7 روز اول پس از زایمان به دنبال قرار گرفتن مادر در معرض 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (5/1 برابر MRHD بر اساس میلی‌گرم بر مترمربع) در طول حاملگی یا 5/7 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس MG/m2 در طول حاملگی (mg/kg/m2) 7.5 بار در روز (MHD0) روی داد. و شیردهی هیچ شواهدی مبنی بر سمیت عصبی رشدی در فرزندان زنده‌مانده موش‌های تحت درمان با mg/kg/day 12 در طول بارداری وجود نداشت. دوز بدون اثر برای مرگ و میر توله سگ موش 5 میلی گرم / کیلوگرم / روز (0.6 برابر MRHD بر اساس mg / m 2) بود.

8.2 زایمان و زایمان کپسول های اولانزاپین و فلوکستین - اثر کپسول های اولانزاپین و فلوکستین بر زایمان و زایمان در انسان ناشناخته است. زایمان در موش‌ها تحت تأثیر کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین قرار نگرفت. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین باید در حین زایمان و زایمان استفاده شوند که منافع احتمالی خطر احتمالی را توجیه کند. اولانزاپین - اثر اولانزاپین بر زایمان و زایمان در انسان ناشناخته است. زایمان در موش‌ها تحت تأثیر الانزاپین قرار نگرفت. فلوکستین - اثر فلوکستین بر زایمان و زایمان در انسان ناشناخته است. فلوکستین از جفت عبور می کند. بنابراین، این احتمال وجود دارد که فلوکستین ممکن است با اثرات نامطلوب بر روی نوزاد همراه باشد.

8.3 مادران شیرده کپسول های اولانزاپین و فلوکستین - مطالعاتی که اجزای منفرد کپسول های اولانزاپین و فلوکستین (اولانزاپین و فلوکستین) را در مادران شیرده ارزیابی می کنند در زیر توضیح داده شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. توصیه می شود که زنان هنگام دریافت کپسول الانزاپین و فلوکستین از شیر مادر خودداری کنند. اولانزاپین - در یک مطالعه بر روی زنان شیرده و سالم، اولانزاپین در شیر مادر ترشح شد. میانگین دوز نوزاد در حالت پایدار 1.8 درصد از دوز اولانزاپین مادری تخمین زده شد. توصیه می شود زنانی که الانزاپین دریافت می کنند نباید با شیر مادر تغذیه کنند. فلوکستین - فلوکستین در شیر مادر ترشح می شود. در 1 نمونه شیر مادر، غلظت فلوکستین به اضافه نورفلوکستین 70.4 نانوگرم در میلی لیتر بود. غلظت در پلاسمای مادر 295.0 نانوگرم در میلی لیتر بود. هیچ گونه عوارض جانبی بر روی نوزاد گزارش نشده است. در موردی دیگر، نوزادی که از مادری تحت درمان با فلوکستین تغذیه می‌کرد، دچار گریه، اختلال خواب، استفراغ و مدفوع آبکی شد. سطح داروی پلاسمایی نوزاد 340 نانوگرم در میلی لیتر فلوکستین و 208 نانوگرم در میلی لیتر نورفلوکستین در روز دوم تغذیه بود.

8.4 استفاده کودکان از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین - ایمنی و اثربخشی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در بیماران 10 تا 17 ساله برای درمان حاد اپیزودهای افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I در یک 8 هفته بالینی (تصادفی سه گانه، 5 مکان بالینی، 5 را ببینید، مشاهده کنید) ثابت شده است. مطالعات بالینی ( 14.1 ) ]. بیماران با دوز 25/3 میلی‌گرم در روز شروع شدند و طی دو هفته به حداکثر دوز 50/12 میلی‌گرم در روز تیتر شدند. پس از هفته 2، دوز انعطاف پذیری از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در محدوده 6/25، 6/50، 12/25، یا 12/50 میلی گرم در روز وجود داشت. میانگین دوز اولانزاپین 7.7 میلی گرم و فلوکستین 37.6 میلی گرم بود. دوز شروع توصیه شده برای کودکان و نوجوانان 3/25 میلی گرم در روز (کمتر از بزرگسالان) است. دوز انعطاف پذیر توصیه می شود، به جای تیتراسیون اجباری مورد استفاده در مطالعه [به دوز و تجویز (2.1) مراجعه کنید]. انواع عوارض جانبی مشاهده شده با کپسول اولانزاپین و فلوکستین در کودکان و نوجوانان به طور کلی مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود. با این حال، میزان و فراوانی برخی تغییرات در کودکان و نوجوانان بیشتر از بزرگسالان بود. اینها شامل افزایش لیپیدها، آنزیم‌های کبدی و پرولاکتین و همچنین افزایش فاصله QT بود [به هشدارها و احتیاط‌ها (5.5، 5.20، 5.22)، و علائم حیاتی و مطالعات آزمایشگاهی (6.2) مراجعه کنید. فراوانی افزایش وزن ≥7% و میزان و فراوانی افزایش لیپیدها، آنالیت های کبدی و پرولاکتین در کودکان و نوجوانان تحت درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین مشابه موارد مشاهده شده در نوجوانانی بود که تحت درمان تک درمانی با اولانزاپین قرار گرفتند. ایمنی و اثربخشی اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب برای درمان افسردگی دوقطبی I در بیماران زیر 10 سال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب برای افسردگی مقاوم به درمان در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است. هر کسی که استفاده از کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین را در یک کودک یا نوجوان در نظر می‌گیرد باید خطرات بالقوه را با نیاز بالینی متعادل کند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]. اولانزاپین - ایمنی و اثربخشی اولانزاپین در کودکان زیر 13 سال ثابت نشده است. در مقایسه با بیماران از کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان، نوجوانان تحت درمان با اولانزاپین خوراکی احتمالاً وزن بیشتری اضافه می‌کنند، افزایش آرام‌بخشی را تجربه می‌کنند و افزایش بیشتری در کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL، پرولاکتین و سطوح آمینوترانسفراز کبدی دارند. داده های حیوانی فلوکستین - مطالعات سمیت حیوانی نوجوان برای فلوکستین به تنهایی انجام شد. سمیت قابل توجهی بر روی بافت عضلانی، رفتار عصبی، اندام های تولید مثل و رشد استخوان به دنبال قرار گرفتن در معرض فلوکستین در موش های صحرایی جوان از شیر گرفتن تا بلوغ مشاهده شده است. تجویز خوراکی فلوکستین به موش‌ها از شیر گرفتن از روز 21 پس از تولد تا روز 90 بزرگسالی با 3، 10 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز با دژنراسیون و نکروز بیضه، واکوئل شدن اپیدیدیم و هیپواسپرمی همراه بود (در 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که تقریباً برابر با 5 برابر AUC10 در AUC برابر با AUC10 در پلاسما است. بیماران اطفال در MRHD 20 میلی گرم در روز)، سطوح سرمی افزایش یافت کراتین کیناز (در AUC کمتر از 1 تا 2 برابر متوسط ​​AUC در بیماران اطفال در MRHD 20 میلی گرم در روز)، دژنراسیون و نکروز عضلات اسکلتی، کاهش طول/رشد استخوان ران و افزایش وزن بدن (در AUC 5 تا 10 برابر متوسط ​​AUC در بیماران اطفال 20 میلی گرم در روز MRHD). دوز بالای 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از حداکثر دوز قابل تحمل فراتر رفت. هنگامی که حیوانات پس از یک دوره بدون دارو (تا 11 هفته پس از قطع دوز) مورد ارزیابی قرار گرفتند، فلوکستین با ناهنجاری های عصبی رفتاری (کاهش واکنش در AUC تقریباً 0.1 تا 0.2 برابر متوسط AUC در بیماران اطفال در MRHD و نقص یادگیری و کاهش عملکرد تولیدمثلی در عملکرد بالا) همراه بود. دوز و اختلال در باروری در دوز بالا). علاوه بر این، ضایعات میکروسکوپی بیضه و اپیدیدیم و کاهش غلظت اسپرم در گروه دوز بالا نیز مشاهده شد که نشان می‌دهد اثرات دارو بر اندام‌های تولید مثل غیرقابل برگشت است. برگشت پذیری آسیب عضلانی ناشی از فلوکستین ارزیابی نشد. این سمیت های فلوکستین در موش های صحرایی جوان در حیوانات بالغ مشاهده نشده است. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) با فلوکستین در موش های صحرایی جوان دریافت کننده دوزهای 3، 10 یا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در این مطالعه تقریباً 0.1 تا 0.2، 1 تا 2 و 5 تا 10 برابر است که میانگین مواجهه در بیماران اطفال دریافت کننده MRHD mg/day 20 است. مواجهه موش با متابولیت اصلی، نورفلوکستین، تقریباً 0.3 تا 0.8، 1 تا 8، و 3 تا 20 برابر مواجهه کودکان در MRHD است. یک اثر خاص بر رشد استخوان در موش‌های نوجوانی گزارش شد که فلوکستین را از طریق مسیر داخل صفاقی به موش‌های 4 هفته‌ای به مدت 4 هفته در دوزهای 0.5 و 2 برابر MRHD خوراکی 20 میلی‌گرم در روز بر اساس mg/m2 تجویز کردند. کاهش در معدنی شدن و تراکم استخوان در هر دو دوز وجود داشت، اما رشد کلی (افزایش وزن بدن یا طول استخوان ران) تحت تأثیر قرار نگرفت.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین - مطالعات بالینی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین شامل تعداد کافی از بیماران بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. اولانزاپین - از 2500 بیمار در مطالعات بالینی قبل از بازاریابی با اولانزاپین، 11٪ (263 بیمار) بالای 65 سال سن داشتند. در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، هیچ نشانه ای از تحمل متفاوت اولانزاپین در افراد مسن در مقایسه با بیماران جوان وجود نداشت. مطالعات روی بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل نشان داده است که ممکن است مشخصات تحمل پذیری متفاوتی در این جمعیت در مقایسه با بیماران جوانتر مبتلا به اسکیزوفرنی وجود داشته باشد. بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با اولانزاپین درمان می شوند در مقایسه با دارونما در معرض خطر مرگ بیشتری هستند. در مطالعات کنترل شده با دارونما از اولانزاپین در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل، بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا) در بیماران تحت درمان با اولانزاپین در مقایسه با بیمارانی که با دارونما درمان شده بودند، بیشتر بود. اولانزاپین برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدار، دوز و نحوه تجویز (2.3)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. همچنین، وجود عواملی که ممکن است باعث کاهش کلیرانس فارماکوکینتیک یا افزایش پاسخ فارماکودینامیک به اولانزاپین شود، باید منجر به در نظر گرفتن دوز اولیه کمتر برای هر بیمار سالمند شود. فلوکستین - مطالعات بالینی فلوکستین ایالات متحده شامل 687 بیمار بالای 65 سال و 93 بیمار بالای 75 سال بود. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. SNRI ها و SSRI ها، از جمله کپسول های اولانزاپین و فلوکستین، با موارد هیپوناترمی قابل توجه بالینی در بیماران مسن مرتبط بوده اند، که ممکن است در معرض خطر بیشتری برای این واکنش جانبی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید].

8.6 اختلال کبدی در افراد مبتلا به سیروز کبدی، کلیرانس فلوکستین و متابولیت فعال آن، نورفلوکستین، کاهش یافت، بنابراین نیمه عمر دفع این مواد افزایش یافت. در بیماران مبتلا به سیروز باید از دوز کمتر یا کمتر از فلوکستین جزء کپسول های اولانزاپین و فلوکستین استفاده شود. هنگام استفاده از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در بیماران مبتلا به بیماری ها یا شرایطی که می تواند متابولیسم آن را تحت تأثیر قرار دهد، احتیاط توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید.

خلاصه خطر رده C بارداری هیچ مطالعه بالینی کافی و به خوبی کنترل شده در مورد کپسول های اولانزاپین و فلوکستین یا اجزای آنها (اولانزاپین و فلوکستین) در زنان باردار وجود ندارد. تعدادی از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده که خطر قرار گرفتن در معرض فلوکستین را در سه ماهه اول بارداری ارزیابی می کنند، نتایج متناقضی را نشان داده اند. نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض فلوکستین، جزء کپسول های اولانزاپین و فلوکستین، و سایر SSRI ها و SNRI ها قرار می گیرند، عوارضی دارند که بلافاصله پس از زایمان ایجاد می شود (دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، هیپولکسی خون، هیپولکسی خون، استفراغ، هیپرگلیسمی، مشکل در تغذیه، هیپولکسی خون، استفراغ. لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم) که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارد. این ویژگی ها با اثر سمی مستقیم SSRI ها و SNRI ها یا احتمالاً با سندرم قطع دارو سازگار است. در برخی موارد، تصویر بالینی با سندرم سروتونین مطابقت دارد. نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض اولانزاپین، جزء کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین هستند، در معرض خطر علائم اکستراپیرامیدال و/یا ترک پس از زایمان از جمله بی‌قراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب‌آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه هستند. این عوارض از نظر شدت متفاوت است. در حالی که در برخی موارد علائم به خودی خود محدود شده است، در موارد دیگر نوزادان نیاز به حمایت بخش مراقبت های ویژه و بستری طولانی مدت در بیمارستان داشته اند. نوزادانی که در حاملگی در معرض SSRI ها قرار می گیرند ممکن است خطر افزایش فشار خون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) را داشته باشند. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در دوران بارداری باید فقط در صورتی استفاده شوند که منافع بالقوه خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند، با در نظر گرفتن خطر افسردگی دوقطبی I درمان نشده یا افسردگی مقاوم به درمان. داده های انسانی هیچ مطالعه بالینی کافی و به خوبی کنترل شده با اولانزاپین و کپسول فلوکستین، اولانزاپین یا فلوکستین در زنان باردار وجود ندارد. هفت بارداری در طول مطالعات بالینی قبل از بازاریابی با اولانزاپین مشاهده شد، از جمله 2 مورد منجر به زایمان طبیعی، 1 مورد منجر به مرگ نوزاد به دلیل نقص قلبی عروقی، 3 سقط درمانی و 1 سقط خود به خودی. نتایج تعدادی از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد ارزیابی خطر قرار گرفتن در معرض فلوکستین در سه ماهه اول بارداری نتایج متناقضی را نشان داده است. بیش از 10 مطالعه کوهورت و مطالعه مورد شاهدی نتوانستند به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را نشان دهند. با این حال، یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر که توسط شبکه اروپایی خدمات اطلاعات تراتولوژی انجام شد، افزایش خطر ناهنجاری‌های قلبی عروقی را در نوزادان متولد شده از زنانی که در سه ماهه اول بارداری در معرض فلوکستین قرار داشتند (N = 253) در مقایسه با نوزادان زنان (N = 1359) که در معرض فلوکستین قرار نداشتند، گزارش کرد. الگوی خاصی از ناهنجاری های قلبی عروقی وجود نداشت. با این حال، به طور کلی، یک رابطه علّی ثابت نشده است. نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض فلوکستین، جزء کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین، و سایر SSRIها یا مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs) قرار می‌گیرند، در اواخر سه ماهه سوم دچار عوارضی شده‌اند که نیاز به بستری طولانی‌مدت در بیمارستان، حمایت تنفسی و تغذیه لوله‌ای دارند. چنین عوارضی می تواند بلافاصله پس از زایمان ایجاد شود. یافته های بالینی گزارش شده شامل دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، استفراغ، هیپوگلیسمی، هیپوتونی، هیپرتونی، هیپررفلکسی، لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم است. این ویژگی ها با اثر سمی مستقیم SSRI ها و SNRI ها یا احتمالاً با سندرم قطع دارو سازگار است. لازم به ذکر است که در برخی موارد، تصویر بالینی با سندرم سروتونین مطابقت دارد [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)]. نوزادانی که در حاملگی در معرض SSRI ها قرار می گیرند ممکن است خطر افزایش فشار خون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) را داشته باشند. PPHN در 1 تا 2 تولد در هر 1000 تولد زنده در جمعیت عمومی رخ می دهد و با عوارض و مرگ و میر نوزادان قابل توجهی همراه است. چندین مطالعه اپیدمیولوژیک اخیر ارتباط آماری مثبتی را بین مصرف SSRI (از جمله فلوکستین) در بارداری و PPHN نشان می دهد. سایر مطالعات ارتباط آماری معنی داری را نشان نمی دهند. نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی (از جمله اولانزاپین، جزء کپسول های اولانزاپین و فلوکستین هستند)، در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک بعد از زایمان هستند. گزارش هایی از بی قراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در این نوزادان گزارش شده است. این عوارض از نظر شدت متفاوت است. در حالی که در برخی موارد علائم به خودی خود محدود شده است، در موارد دیگر نوزادان نیاز به حمایت بخش مراقبت های ویژه و بستری طولانی مدت در بیمارستان داشته اند. پزشکان همچنین باید به نتایج یک مطالعه طولی آینده‌نگر روی 201 زن باردار با سابقه افسردگی اساسی که یا داروهای ضدافسردگی مصرف می‌کردند یا کمتر از 12 هفته قبل از آخرین قاعدگی خود داروهای ضدافسردگی دریافت کرده بودند و در حال بهبودی بودند، یادداشت کنند. زنانی که داروهای ضد افسردگی را در دوران بارداری قطع کردند، در مقایسه با زنانی که در طول بارداری از داروهای ضد افسردگی استفاده کردند، افزایش قابل توجهی در عود افسردگی اساسی خود نشان دادند. هنگام درمان یک زن باردار با کپسول های اولانزاپین و فلوکستین، پزشک باید خطرات بالقوه مصرف SSRI و مزایای ثابت شده درمان افسردگی با داروهای ضد افسردگی را به دقت در نظر بگیرد. این تصمیم تنها می تواند بر اساس مورد به مورد گرفته شود [به دوز و تجویز (2.3) مراجعه کنید]. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شوند که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. داده‌های حیوانی کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین - مطالعات رشد جنینی روی موش‌ها و خرگوش‌ها با اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب‌های با دوز کم و دوز بالا انجام شد. در موش ها، دوزها عبارت بودند از: 2 و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (دوز کم) [1 و 0.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) برای اولانزاپین (20 میلی گرم) و فلوکستین (80 میلی گرم)، به ترتیب بر روی یک میلی گرم بر متر مربع سطح بدن]، و 4 و 8 میلی گرم/کیلوگرم در روز (میزان دوز بالا، 1 برابر MR2 سطح بدن، 2 و MR2 سطح بدن) به ترتیب]. در خرگوش ها، دوزها 4 و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (دوز کم) [به ترتیب 4 و 1 برابر MRHD بر اساس mg/m 2] و 8 و 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (دوز بالا) [به ترتیب 9 و 2 برابر MRHD بر اساس mg/m2] بود. در این مطالعات، اولانزاپین و فلوکستین نیز به تنهایی در دوزهای بالا (به ترتیب 4 و 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، در موش صحرایی؛ 8 و 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، در خرگوش) تجویز شدند. در خرگوش، شواهدی از تراتوژنیسیته وجود نداشت. با این حال، ترکیب دوز بالا تولید شده باعث کاهش وزن جنین و تاخیر در استخوان سازی اسکلتی در ارتباط با سمیت مادر می شود. به طور مشابه، در موش هیچ مدرکی از تراتوژن وجود دارد. با این حال، کاهش وزن جنین با ترکیب دوز بالا مشاهده شد. در یک مطالعه قبل و بعد از تولد که روی موش‌ها انجام شد، الانزاپین و فلوکستین به صورت خوراکی در طول بارداری و در طول شیردهی به صورت ترکیبی در سطوح دوز تا 2 (اولانزاپین) به اضافه 4 (فلوکستین) میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (1 و 0.5 برابر MRHD در سطح بدن میلی‌گرم بر متر مربع) تجویز شدند. افزایش مرگ و میر زودهنگام پس از تولد (بقا در روز چهارم پس از تولد 69 درصد در هر لیتر بود) و کاهش وزن بدن (تقریباً 8 درصد در ماده) در میان فرزندان در بالاترین دوز رخ داد: دوز بدون تأثیر 0.5 (اولانزاپین) به اضافه 1 (فلوکستین) میلی گرم/کیلوگرم در روز و 0.3 میلی گرم در کیلوگرم در روز (0.3 میلی گرم در کیلوگرم در روز) 2 سطح بدن). در میان فرزندان زنده مانده، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد فیزیکی یا عصبی رفتاری و عملکرد تولیدمثلی در هر دوزی وجود نداشت. اولانزاپین - در مطالعات خوراکی جنین و جنین بر روی موش‌ها و خرگوش‌ها، پس از تجویز اولانزاپین در دوزهای 18 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 9 و 30 برابر MRHD بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع)، شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته وجود نداشت. در یک مطالعه تراتولوژی موش، تحلیل‌های اولیه و افزایش تعداد جنین‌های مرده با دوز 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (9 برابر MRHD بر اساس mg/m2) مشاهده شد. حاملگی با mg/kg/day 10 طولانی شد (5 برابر MRHD بر اساس mg/m2). در یک مطالعه تراتولوژی خرگوش، سمیت جنینی (که به صورت افزایش جذب و کاهش وزن جنین آشکار می شود) با دوز سمی مادرانه 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (30 برابر MRHD بر اساس mg/m2) رخ داد. از آنجایی که مطالعات تولیدمثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. انتقال اولانزاپین به جفت در نوزادان موش صورت می گیرد. فلوکستین - در مطالعات رشد خوراکی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، پس از تجویز فلوکستین در دوزهای تا 12.5 و 15 mg/kg/day به ترتیب (به ترتیب 1.5 و 3.6 برابر، MRHD 80 میلی‌گرم بر میلی‌گرم در روز بر اساس ارگانوژن 80 میلی‌گرم در هر روز)، شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته وجود نداشت. با این حال، در مطالعات تولید مثل موش، افزایش نوزادان مرده، کاهش وزن توله‌ها و افزایش مرگ و میر توله‌ها در طی 7 روز اول پس از زایمان به دنبال قرار گرفتن مادر در معرض 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (5/1 برابر MRHD بر اساس میلی‌گرم بر مترمربع) در طول حاملگی یا 5/7 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس MG/m2 در طول حاملگی (mg/kg/m2) 7.5 بار در روز (MHD0) روی داد. و شیردهی هیچ شواهدی مبنی بر سمیت عصبی رشدی در فرزندان زنده‌مانده موش‌های تحت درمان با mg/kg/day 12 در طول بارداری وجود نداشت. دوز بدون اثر برای مرگ و میر توله سگ موش 5 میلی گرم / کیلوگرم / روز (0.6 برابر MRHD بر اساس mg / m 2) بود.

کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین - ایمنی و اثربخشی کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین در بیماران 10 تا 17 ساله برای درمان حاد دوره‌های افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I در یک 8 هفته تصادفی، تصادفی، بالینی کنترل‌شده (نگاه کنید به 25 مطالعه بالینی) ثابت شده است 14.1)]. بیماران با دوز 25/3 میلی‌گرم در روز شروع شدند و طی دو هفته به حداکثر دوز 50/12 میلی‌گرم در روز تیتر شدند. پس از هفته 2، دوز انعطاف پذیری از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در محدوده 6/25، 6/50، 12/25، یا 12/50 میلی گرم در روز وجود داشت. میانگین دوز اولانزاپین 7.7 میلی گرم و فلوکستین 37.6 میلی گرم بود. دوز شروع توصیه شده برای کودکان و نوجوانان 3/25 میلی گرم در روز (کمتر از بزرگسالان) است. دوز انعطاف پذیر توصیه می شود، به جای تیتراسیون اجباری مورد استفاده در مطالعه [به دوز و تجویز (2.1) مراجعه کنید]. انواع عوارض جانبی مشاهده شده با کپسول اولانزاپین و فلوکستین در کودکان و نوجوانان به طور کلی مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود. با این حال، میزان و فراوانی برخی تغییرات در کودکان و نوجوانان بیشتر از بزرگسالان بود. اینها شامل افزایش لیپیدها، آنزیم‌های کبدی و پرولاکتین و همچنین افزایش فاصله QT بود [به هشدارها و احتیاط‌ها (5.5، 5.20، 5.22)، و علائم حیاتی و مطالعات آزمایشگاهی (6.2) مراجعه کنید. فراوانی افزایش وزن ≥7% و میزان و فراوانی افزایش لیپیدها، آنالیت های کبدی و پرولاکتین در کودکان و نوجوانان تحت درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین مشابه موارد مشاهده شده در نوجوانانی بود که تحت درمان تک درمانی با اولانزاپین قرار گرفتند. ایمنی و اثربخشی اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب برای درمان افسردگی دوقطبی I در بیماران زیر 10 سال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب برای افسردگی مقاوم به درمان در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است. هر کسی که استفاده از کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین را در یک کودک یا نوجوان در نظر می‌گیرد باید خطرات بالقوه را با نیاز بالینی متعادل کند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]. اولانزاپین - ایمنی و اثربخشی اولانزاپین در کودکان زیر 13 سال ثابت نشده است. در مقایسه با بیماران از کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان، نوجوانان تحت درمان با اولانزاپین خوراکی احتمالاً وزن بیشتری اضافه می‌کنند، افزایش آرام‌بخشی را تجربه می‌کنند و افزایش بیشتری در کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL، پرولاکتین و سطوح آمینوترانسفراز کبدی دارند. داده های حیوانی فلوکستین - مطالعات سمیت حیوانی نوجوان برای فلوکستین به تنهایی انجام شد. سمیت قابل توجهی بر روی بافت عضلانی، رفتار عصبی، اندام های تولید مثل و رشد استخوان به دنبال قرار گرفتن در معرض فلوکستین در موش های صحرایی جوان از شیر گرفتن تا بلوغ مشاهده شده است. تجویز خوراکی فلوکستین به موش‌ها از شیر گرفتن از روز 21 پس از تولد تا روز 90 بزرگسالی با 3، 10 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز با دژنراسیون و نکروز بیضه، واکوئل شدن اپیدیدیم و هیپواسپرمی همراه بود (در 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که تقریباً برابر با 5 برابر AUC10 در AUC برابر با AUC10 در پلاسما است. بیماران اطفال در MRHD 20 میلی گرم در روز)، سطوح سرمی افزایش یافت کراتین کیناز (در AUC کمتر از 1 تا 2 برابر متوسط ​​AUC در بیماران اطفال در MRHD 20 میلی گرم در روز)، دژنراسیون و نکروز عضلات اسکلتی، کاهش طول/رشد استخوان ران و افزایش وزن بدن (در AUC 5 تا 10 برابر متوسط ​​AUC در بیماران اطفال 20 میلی گرم در روز MRHD). دوز بالای 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از حداکثر دوز قابل تحمل فراتر رفت. هنگامی که حیوانات پس از یک دوره بدون دارو (تا 11 هفته پس از قطع دوز) مورد ارزیابی قرار گرفتند، فلوکستین با ناهنجاری های عصبی رفتاری (کاهش واکنش در AUC تقریباً 0.1 تا 0.2 برابر متوسط AUC در بیماران اطفال در MRHD و نقص یادگیری و کاهش عملکرد تولیدمثلی در عملکرد بالا) همراه بود. دوز و اختلال در باروری در دوز بالا). علاوه بر این، ضایعات میکروسکوپی بیضه و اپیدیدیم و کاهش غلظت اسپرم در گروه دوز بالا نیز مشاهده شد که نشان می‌دهد اثرات دارو بر اندام‌های تولید مثل غیرقابل برگشت است. برگشت پذیری آسیب عضلانی ناشی از فلوکستین ارزیابی نشد. این سمیت های فلوکستین در موش های صحرایی جوان در حیوانات بالغ مشاهده نشده است. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) با فلوکستین در موش های صحرایی جوان دریافت کننده دوزهای 3، 10 یا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در این مطالعه تقریباً 0.1 تا 0.2، 1 تا 2 و 5 تا 10 برابر است که میانگین مواجهه در بیماران اطفال دریافت کننده MRHD mg/day 20 است. مواجهه موش با متابولیت اصلی، نورفلوکستین، تقریباً 0.3 تا 0.8، 1 تا 8، و 3 تا 20 برابر مواجهه کودکان در MRHD است. یک اثر خاص بر رشد استخوان در موش‌های نوجوانی گزارش شد که فلوکستین را از طریق مسیر داخل صفاقی به موش‌های 4 هفته‌ای به مدت 4 هفته در دوزهای 0.5 و 2 برابر MRHD خوراکی 20 میلی‌گرم در روز بر اساس mg/m2 تجویز کردند. کاهش در معدنی شدن و تراکم استخوان در هر دو دوز وجود داشت، اما رشد کلی (افزایش وزن بدن یا طول استخوان ران) تحت تأثیر قرار نگرفت.

12.1 مکانیسم اثر اگرچه مکانیسم دقیق کپسول های اولانزاپین و فلوکستین ناشناخته است، پیشنهاد شده است که فعال شدن 3 سیستم عصبی مونوآمینرژیک (سروتونین، نوراپی نفرین و دوپامین) مسئول افزایش اثر ضد افسردگی آن است. در مطالعات حیوانی، اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب نشان داده شده است که باعث افزایش هم افزایی در آزادسازی نوراپی نفرین و دوپامین در قشر جلوی مغز در مقایسه با هر یک از اجزا به تنهایی و همچنین افزایش سروتونین می شود.

12.2 فارماکودینامیک اولانزاپین با میل ترکیبی بالا به گیرنده های زیر متصل می شود: سروتونین 5HT 2A/2C , 5HT 6 (به ترتیب K i = 4، 11 و 5 نانومولار)، دوپامین D 1-4 (Ki = 11 تا 31 nM HT و nM 7 a1ta)، hista 1 گیرنده (Ki = 19 نانومولار). اولانزاپین یک آنتاگونیست با پیوند میل ترکیبی متوسط ​​برای سروتونین 5HT 3 (Ki = 57 nM) و موسکارینی M 1-5 (به ترتیب K i = 73، 96، 132، 32 و 48 نانومولار است). اولانزاپین ضعیف به گیرنده های GABA A، BZD و β-آدرنرژیک (Ki> 10 میکرومولار) متصل می شود. فلوکستین یک مهارکننده ناقل سروتونین و یک مهارکننده ضعیف ناقل نوراپی نفرین و دوپامین است. تضاد در گیرنده های غیر از دوپامین و 5HT 2 ممکن است برخی از دیگر عوارض درمانی و جانبی اولانزاپین را توضیح دهد. تضاد اولانزاپین با گیرنده های موسکارینی M 1-5 ممکن است اثرات مشابه آنتی کولینرژیک آن را توضیح دهد. تضاد گیرنده های هیستامین H 1 توسط اولانزاپین ممکن است خواب آلودگی مشاهده شده با این دارو را توضیح دهد. تضاد گیرنده های α1-آدرنرژیک توسط اولانزاپین ممکن است افت فشار خون ارتواستاتیک مشاهده شده با این دارو را توضیح دهد. فلوکستین میل نسبتاً کمی برای گیرنده های موسکارینی، α1-آدرنرژیک و هیستامین H1 دارد.

12.3 فارماکوکینتیک کپسول های اولانزاپین و فلوکستین - فلوکستین (که به صورت تک دوز 60 میلی گرم یا 60 میلی گرم در روز به مدت 8 روز تجویز می شود) باعث افزایش اندکی در میانگین حداکثر غلظت اولانزاپین (16٪) به دنبال دوز 5 میلی گرمی، افزایش در سطح متوسط در زیر منحنی (17٪) و کاهش کمی شد. اولانزاپین (16%). در مطالعه دیگری، کاهش مشابهی در کلیرانس ظاهری اولانزاپین به میزان 14 درصد به دنبال مصرف دوزهای 6 یا 12 میلی گرمی اولانزاپین با دوزهای همزمان فلوکستین 25 میلی گرم یا بیشتر مشاهده شد. کاهش کلیرانس نشان دهنده افزایش فراهمی زیستی است. نیمه عمر نهایی تحت تأثیر قرار نمی گیرد و بنابراین زمان رسیدن به حالت پایدار نباید تغییر کند. غلظت کلی حالت پایدار پلاسمایی اولانزاپین و فلوکستین هنگامی که به صورت ترکیبی در محدوده دوز درمانی داده می‌شود با غلظت‌هایی که معمولاً با هر یک از تک‌درمانی‌ها به‌دست می‌آیند، قابل مقایسه بود. تغییر اندک در کلیرانس اولانزاپین، مشاهده شده در هر دو مطالعه، احتمالاً نشان دهنده مهار یک مسیر متابولیکی جزئی برای اولانزاپین از طریق CYP2D6 توسط فلوکستین، یک مهارکننده قوی CYP2D6 است، و از نظر بالینی قابل توجه تلقی نشد. بنابراین، انتظار می رود فارماکوکینتیک اجزای جداگانه به طور منطقی فارماکوکینتیک کلی ترکیب را مشخص کند. جذب و فراهمی زیستی کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین - پس از یک دوز خوراکی 12 میلی‌گرم در 50 میلی‌گرم از کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین، حداکثر غلظت اولانزاپین و فلوکستین در پلاسما به ترتیب تقریباً در 4 و 6 ساعت اتفاق می‌افتد. تأثیر غذا بر جذب و فراهمی زیستی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین ارزیابی نشده است. فراهمی زیستی اولانزاپین داده شده به عنوان Zyprexa® و فراهمی زیستی فلوکستین تجویز شده به عنوان Prozac تحت تأثیر غذا قرار نگرفت. بعید است که اثر غذایی قابل توجهی بر فراهمی زیستی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین وجود داشته باشد. اولانزاپین - اولانزاپین به خوبی جذب می شود و تقریباً 6 ساعت پس از مصرف خوراکی به حداکثر غلظت می رسد. هنگامی که اولانزاپین به صورت Zyprexa تجویز می شود، غذا بر سرعت یا میزان جذب اولانزاپین تأثیر نمی گذارد. این به طور گسترده با متابولیسم عبور اول دفع می شود و تقریباً 40٪ از دوز قبل از رسیدن به گردش خون سیستمیک متابولیزه می شود. فلوکستین - پس از یک دوز خوراکی 40 میلی گرم، حداکثر غلظت پلاسمایی فلوکستین از 15 تا 55 نانوگرم در میلی لیتر پس از 6 تا 8 ساعت مشاهده می شود. به نظر نمی رسد که غذا بر فراهمی زیستی سیستمیک فلوکستین که به عنوان Prozac ® داده می شود تأثیری بگذارد، اگرچه ممکن است جذب آن را 1 تا 2 ساعت به تاخیر بیندازد، که احتمالاً از نظر بالینی قابل توجه نیست. توزیع کپسول اولانزاپین و فلوکستین - اتصال آزمایشگاهی اولانزاپین و فلوکستین به پروتئین های پلاسمای انسانی در ترکیب با اتصال اجزای جداگانه مشابه است. اولانزاپین - اولانزاپین به طور گسترده در سراسر بدن توزیع می شود و حجم توزیع آن تقریباً 1000 لیتر است. 93٪ در محدوده غلظت 7 تا 1100 نانوگرم در میلی لیتر به پروتئین های پلاسما متصل می شود و عمدتاً به آلبومین و گلیکوپروتئین α1-اسید متصل می شود. فلوکستین - در محدوده غلظتی بین 200 تا 1000 نانوگرم در میلی لیتر، تقریباً 94.5٪ از فلوکستین در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های سرم انسانی، از جمله آلبومین و α1-گلیکوپروتئین متصل می شود. تعامل بین فلوکستین و سایر داروهای بسیار متصل به پروتئین به طور کامل ارزیابی نشده است [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید]. متابولیسم و ​​حذف کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین - درمان با کپسول اولانزاپین و فلوکستین غلظت‌های حالت پایدار نورفلوکستین را مشابه غلظت‌هایی که با فلوکستین در محدوده دوز درمانی مشاهده می‌شود، به همراه داشت. اولانزاپین - اولانزاپین فارماکوکینتیک خطی را در محدوده دوز بالینی نشان می دهد. نیمه عمر آن بین 21 تا 54 ساعت است (صدک 5 تا 95). میانگین 30 ساعت) و کلیرانس پلاسما ظاهری بین 12 تا 47 لیتر در ساعت (صدک 5 تا 95؛ میانگین 25 لیتر در ساعت) است. تجویز اولانزاپین یک بار در روز منجر به غلظت‌های پایدار در حدود 1 هفته می‌شود که تقریباً دو برابر غلظت پس از دوزهای منفرد است. غلظت پلاسمایی، نیمه عمر و کلیرانس اولانزاپین ممکن است بین افراد بر اساس وضعیت سیگار کشیدن، جنسیت و سن متفاوت باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید. پس از یک دوز خوراکی اولانزاپین نشاندار شده با 14 C، 7 درصد از دوز اولانزاپین به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی شد، که نشان می دهد اولانزاپین به شدت متابولیزه می شود. تقریباً 57٪ و 30٪ از دوز به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. در پلاسما، اولانزاپین تنها 12 درصد از AUC رادیواکتیویته کل را تشکیل می دهد که نشان دهنده قرار گرفتن در معرض قابل توجهی با متابولیت ها است. پس از دوزهای متعدد، متابولیت‌های اصلی در گردش عبارت بودند از 10-N-گلوکورونید، که در حالت پایدار در 44٪ از غلظت الانزاپین و 4'-N-دسمتیل اولانزاپین، موجود در حالت پایدار در 31٪ از غلظت اولانزاپین وجود داشت. هر دو متابولیت فاقد فعالیت دارویی در غلظت های مشاهده شده هستند. گلوکورونیداسیون مستقیم و اکسیداسیون با واسطه CYP450 مسیرهای متابولیک اولیه اولانزاپین هستند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP1A2، CYP2D6، و سیستم منواکسیژناز حاوی فلاوین در اکسیداسیون اولانزاپین نقش دارند. اکسیداسیون با واسطه CYP2D6 به نظر می رسد یک مسیر متابولیکی جزئی در داخل بدن باشد، زیرا کلیرانس اولانزاپین در افراد دارای کمبود این آنزیم کاهش نمی یابد. فلوکستین - فلوکستین یک مخلوط راسمیک (50/50) از انانتیومرهای R-fluoxetine و S-fluoxetine است. در مدل‌های حیوانی، هر دو انانتیومر مهارکننده‌های اختصاصی و قوی جذب سروتونین با فعالیت دارویی اساساً معادل هستند. انانتیومر S-فلوکستین کندتر دفع می شود و انانتیومر غالب موجود در پلاسما در حالت پایدار است. فلوکستین به طور گسترده در کبد به تنها متابولیت فعال شناخته شده خود، نورفلوکستین، از طریق مسیر CYP2D6 متابولیزه می شود. تعدادی متابولیت ناشناس وجود دارد. در مدل‌های حیوانی، S-norfluoxetine یک مهارکننده قوی و انتخابی جذب سروتونین است و فعالیتی اساساً معادل R-یا S-fluoxetine دارد. R-norfluoxetine به طور قابل توجهی کمتر از داروی اصلی در مهار جذب سروتونین قوی است. به نظر می رسد راه اصلی دفع متابولیسم کبدی به متابولیت های غیرفعال دفع شده توسط کلیه باشد. مسائل بالینی مرتبط با متابولیسم و ​​حذف پیچیدگی متابولیسم فلوکستین عواقب متعددی دارد که ممکن است به طور بالقوه بر استفاده بالینی از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین تأثیر بگذارد. تنوع در متابولیسم - یک زیر مجموعه (حدود 7٪) از جمعیت فعالیت آنزیم متابولیزه کننده دارو CYP2D6 را کاهش داده است. به چنین افرادی به عنوان متابولیسم ضعیف داروهایی مانند دبریزوکین، دکسترومتورفان و داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs) گفته می شود. در یک مطالعه شامل انانتیومرهای نشاندار و بدون نشاندار که به عنوان راسمات تجویز شد، این افراد S-fluoxetine را با سرعت کمتری متابولیزه کردند و بنابراین به غلظت های بالاتر S-fluoxetine دست یافتند. در نتیجه، غلظت S-norfluoxetine در حالت پایدار کمتر بود. متابولیسم R-fluoxetine در این متابولیسم های ضعیف طبیعی به نظر می رسد. در مقایسه با متابولایزرهای معمولی، مجموع کل غلظت 4 انانتیومر در حالت پایدار در پلاسما در بین متابولیزورهای ضعیف به طور قابل توجهی بیشتر نبود. بنابراین، فعالیت‌های فارماکودینامیک خالص اساساً یکسان بود. مسیرهای غیراشباع جایگزین (غیر CYP2D6) نیز به متابولیسم فلوکستین کمک می کند. این توضیح می دهد که چگونه فلوکستین به جای افزایش بدون محدودیت، به غلظت حالت پایدار دست می یابد. از آنجایی که متابولیسم فلوکستین، مانند تعدادی از ترکیبات دیگر از جمله TCAs و سایر داروهای ضد افسردگی سروتونین انتخابی، شامل سیستم CYP2D6 می شود، درمان همزمان با داروهایی که توسط این سیستم آنزیمی متابولیزه می شوند (مانند TCA ها) ممکن است منجر به تداخل دارویی شود [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.7) تجمع و دفع آهسته - حذف نسبتاً آهسته فلوکستین (نیمه عمر حذف 1 تا 3 روز پس از تجویز حاد و 4 تا 6 روز پس از تجویز مزمن) و متابولیت فعال آن نورفلوکستین (نیمه عمر حذف 4 تا 16 روز پس از تجویز حاد و مزمن)، منجر به تجمع قابل توجهی از گونه های فعال در استفاده مزمن و غیرفعال می شود. دستیابی به حالت پایدار، حتی در صورت استفاده از دوز ثابت. پس از 30 روز مصرف 40 میلی گرم در روز، غلظت پلاسمایی فلوکستین در محدوده 91 تا 302 نانوگرم در میلی لیتر و نورفلوکستین در محدوده 72 تا 258 نانوگرم در میلی لیتر مشاهده شده است. غلظت پلاسمایی فلوکستین بیشتر از آنچه توسط مطالعات تک دوز پیش بینی شده بود، بود، زیرا متابولیسم فلوکستین با دوز متناسب نیست. با این حال، به نظر می رسد نورفلوکستین دارای فارماکوکینتیک خطی است. میانگین نیمه عمر نهایی آن پس از یک دوز 8.6 روز و پس از دوزهای متعدد 9.3 روز بود. سطوح حالت پایدار پس از مصرف طولانی مدت مشابه سطوحی است که در 4 تا 5 هفته مشاهده می شود. نیمه عمر طولانی حذف فلوکستین و نورفلوکستین تضمین می کند که حتی در صورت قطع دوز، ماده فعال دارو برای هفته ها در بدن باقی می ماند (عمدتاً بسته به ویژگی های فردی بیمار، رژیم دوز قبلی و طول درمان قبلی پس از قطع). هنگامی که قطع دارو مورد نیاز است یا زمانی که داروهایی تجویز می شوند که ممکن است پس از قطع فلوکستین با فلوکستین و نورفلوکستین تداخل داشته باشند، پیامد بالقوه ای دارد.

12.4 جمعیت های خاص سالمندان - بر اساس پروفایل های فارماکوکینتیک فردی اولانزاپین و فلوکستین، فارماکوکینتیک کپسول های اولانزاپین و فلوکستین ممکن است در بیماران سالمند تغییر کند. در دوز مصرفی در افراد مسن باید احتیاط کرد، به ویژه اگر عوامل دیگری وجود داشته باشد که ممکن است بر متابولیسم دارو و/یا حساسیت فارماکودینامیکی تأثیر بگذارد. در مطالعه‌ای که شامل 24 فرد سالم بود، میانگین نیمه‌عمر اولانزاپین در افراد مسن (65 سال ≥) 1.5 برابر بیشتر از افراد غیر مسن (65 سال کمتر) بود. نحوه استفاده از دوزهای منفرد فلوکستین در افراد مسن سالم (بیش از 65 سال) با افراد سالم جوان تفاوت معنی داری نداشت. با این حال، با توجه به نیمه عمر طولانی و حالت غیرخطی دارو، مطالعه تک دوز برای رد احتمال تغییر فارماکوکینتیک در افراد مسن کافی نیست، به ویژه اگر آنها بیماری سیستمیک دارند یا داروهای متعددی را برای بیماری های همزمان دریافت می کنند. اثرات سن بر متابولیسم فلوکستین در 260 بیمار افسرده سالخورده اما در غیر این صورت سالم (بیش از 60 سال) که 20 میلی گرم فلوکستین را به مدت 6 هفته دریافت کردند، بررسی شده است. غلظت ترکیبی فلوکستین به همراه نورفلوکستین پلاسما در پایان 6 هفته 7/85 ± 3/209 نانوگرم بر میلی لیتر بود. هیچ الگوی غیرمعمول مرتبط با سن از عوارض جانبی در آن بیماران مسن مشاهده نشد. نارسایی کلیوی - فارماکوکینتیک کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است. با این حال، فارماکوکینتیک فردی اولانزاپین و فلوکستین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تفاوت قابل توجهی ندارد. تنظیم دوز اولانزاپین و کپسول فلوکستین بر اساس نارسایی کلیوی به طور معمول مورد نیاز نیست. از آنجایی که اولانزاپین قبل از دفع بسیار متابولیزه می شود و تنها 7 درصد دارو بدون تغییر دفع می شود، بعید است که اختلال عملکرد کلیوی به تنهایی تأثیر عمده ای بر فارماکوکینتیک اولانزاپین داشته باشد. ویژگی‌های فارماکوکینتیک اولانزاپین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و افراد عادی مشابه بود، که نشان می‌دهد نیازی به تنظیم دوز بر اساس میزان نارسایی کلیوی نیست. علاوه بر این، اولانزاپین با دیالیز حذف نمی شود. اثر نارسایی کلیوی بر حذف متابولیت اولانزاپین مطالعه نشده است. در بیماران افسرده تحت دیالیز (N = 12)، فلوکستین که به صورت 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 ماه تجویز می شود، غلظت پلاسمایی فلوکستین و نورفلوکستین را در حالت ثابت تولید می کند که با بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند قابل مقایسه است. در حالی که این احتمال وجود دارد که متابولیت های فلوکستین دفع شده از طریق کلیوی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی به سطوح بالاتری تجمع پیدا کنند، استفاده از دوز کمتر یا کمتر به طور معمول در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ضروری نیست. نارسایی کبدی - بر اساس پروفایل های فارماکوکینتیک فردی اولانزاپین و فلوکستین، فارماکوکینتیک کپسول های اولانزاپین و فلوکستین ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تغییر کند. کمترین دوز شروع باید برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) مراجعه کنید]. اگرچه انتظار می رود وجود نارسایی کبدی باعث کاهش کلیرانس اولانزاپین شود، مطالعه اثر اختلال عملکرد کبد در افراد (N=6) مبتلا به سیروز بالینی قابل توجه (طبقه بندی A و B Child-Pugh) تأثیر کمی بر فارماکوکینتیک الانزاپین نشان داد. همانطور که ممکن است از محل اولیه متابولیسم آن پیش بینی شود، اختلال کبدی می تواند بر حذف فلوکستین تأثیر بگذارد. نیمه عمر حذف فلوکستین در مطالعه بیماران سیروزی با میانگین 7.6 روز در مقایسه با محدوده 2 تا 3 روز در افراد بدون بیماری کبدی طولانی شد. حذف نورفلوکستین نیز به تعویق افتاد، با میانگین مدت زمان 12 روز برای بیماران سیروز در مقایسه با محدوده 7 تا 9 روز در افراد عادی. جنسیت - پاکسازی اولانزاپین در زنان تقریباً 30 درصد کمتر از مردان است. با این حال، هیچ تفاوت آشکاری بین مردان و زنان در اثربخشی یا عوارض جانبی وجود نداشت. تغییر دوز بر اساس جنسیت نباید مورد نیاز باشد. وضعیت سیگار کشیدن - ترخیص کالا از گمرک اولانزاپین در افراد سیگاری حدود 40 درصد بیشتر از افراد غیرسیگاری است، اگرچه تغییرات دوز به طور معمول مورد نیاز نیست. نژاد - هیچ مطالعه فارماکوکینتیک کپسول اولانزاپین و فلوکستین برای بررسی اثرات نژاد انجام نشد. مطالعات in vivo نشان داده است که قرار گرفتن در معرض اولانزاپین در بین ژاپنی‌ها، چینی‌ها و قفقازی‌ها مشابه است، به‌ویژه پس از عادی‌سازی تفاوت‌های وزن بدن. بنابراین، تغییرات دوز برای نژاد، به طور معمول مورد نیاز نیست. اثرات ترکیبی - اثرات ترکیبی سن، سیگار کشیدن و جنسیت می تواند منجر به تفاوت فارماکوکینتیک قابل توجهی در جمعیت شود. به عنوان مثال، ترخیص کالا از گمرک اولانزاپین در مردان سیگاری جوان ممکن است 3 برابر بیشتر از زنان مسن غیرسیگاری باشد. اصلاح دوز اولانزاپین و کپسول فلوکستین ممکن است در بیمارانی که ترکیبی از عوامل را نشان می دهند که ممکن است منجر به متابولیسم کندتر جزء اولانزاپین شود لازم باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. کودکان و نوجوانان (سن 10 تا 17 سال) - بر اساس مطالعه کپسول اولانزاپین و فلوکستین در کودکان، غلظت پلاسمایی الانزاپین، فلوکستین و نورفلوکستین در حالت پایدار به ترتیب حدود 31٪، 76٪ و 38٪ بیشتر از بیماران مبتلا به وزن بدن کمتر از 0 کیلوگرم بود (کمتر از 5 کیلوگرم وزن بدن). بیماران اطفال با وزن بدن بالا (بیش از یا مساوی 50 کیلوگرم). مواجهه در بیماران اطفال با وزن بدن بالا مشابه مواردی بود که قبلا در بزرگسالان مشاهده شده بود. تغییر دوز بر اساس وزن بدن لازم نیست.

کپسول های اولانزاپین و فلوکستین - فلوکستین (که به صورت تک دوز 60 میلی گرم یا 60 میلی گرم در روز به مدت 8 روز تجویز می شود) باعث افزایش اندکی در میانگین حداکثر غلظت اولانزاپین (16٪) به دنبال دوز 5 میلی گرمی، افزایش در سطح متوسط ​​زیر منحنی (17٪) و کاهش اندکی شفافیت در میانگین (6٪) شد. در مطالعه دیگری، کاهش مشابهی در کلیرانس ظاهری اولانزاپین به میزان 14 درصد به دنبال مصرف دوزهای 6 یا 12 میلی گرمی اولانزاپین با دوزهای همزمان فلوکستین 25 میلی گرم یا بیشتر مشاهده شد. کاهش کلیرانس نشان دهنده افزایش فراهمی زیستی است. نیمه عمر نهایی تحت تأثیر قرار نمی گیرد و بنابراین زمان رسیدن به حالت پایدار نباید تغییر کند. غلظت کلی حالت پایدار پلاسمایی اولانزاپین و فلوکستین هنگامی که به صورت ترکیبی در محدوده دوز درمانی داده می‌شود با غلظت‌هایی که معمولاً با هر یک از تک‌درمانی‌ها به‌دست می‌آیند، قابل مقایسه بود. تغییر اندک در کلیرانس اولانزاپین، مشاهده شده در هر دو مطالعه، احتمالاً نشان دهنده مهار یک مسیر متابولیکی جزئی برای اولانزاپین از طریق CYP2D6 توسط فلوکستین، یک مهارکننده قوی CYP2D6 است، و از نظر بالینی قابل توجه تلقی نشد. بنابراین، انتظار می رود فارماکوکینتیک اجزای جداگانه به طور منطقی فارماکوکینتیک کلی ترکیب را مشخص کند. جذب و فراهمی زیستی کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین - پس از یک دوز خوراکی 12 میلی‌گرم در 50 میلی‌گرم از کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین، حداکثر غلظت اولانزاپین و فلوکستین در پلاسما به ترتیب تقریباً در 4 و 6 ساعت اتفاق می‌افتد. تأثیر غذا بر جذب و فراهمی زیستی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین ارزیابی نشده است. فراهمی زیستی اولانزاپین داده شده به عنوان Zyprexa® و فراهمی زیستی فلوکستین تجویز شده به عنوان Prozac تحت تأثیر غذا قرار نگرفت. بعید است که اثر غذایی قابل توجهی بر فراهمی زیستی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین وجود داشته باشد. اولانزاپین - اولانزاپین به خوبی جذب می شود و تقریباً 6 ساعت پس از مصرف خوراکی به حداکثر غلظت می رسد. هنگامی که اولانزاپین به صورت Zyprexa تجویز می شود، غذا بر سرعت یا میزان جذب اولانزاپین تأثیر نمی گذارد. این به طور گسترده با متابولیسم عبور اول دفع می شود و تقریباً 40٪ از دوز قبل از رسیدن به گردش خون سیستمیک متابولیزه می شود. فلوکستین - پس از یک دوز خوراکی 40 میلی گرم، حداکثر غلظت پلاسمایی فلوکستین از 15 تا 55 نانوگرم در میلی لیتر پس از 6 تا 8 ساعت مشاهده می شود. به نظر نمی رسد که غذا بر فراهمی زیستی سیستمیک فلوکستین که به عنوان Prozac ® داده می شود تأثیری بگذارد، اگرچه ممکن است جذب آن را 1 تا 2 ساعت به تاخیر بیندازد، که احتمالاً از نظر بالینی قابل توجه نیست. توزیع کپسول اولانزاپین و فلوکستین - اتصال آزمایشگاهی اولانزاپین و فلوکستین به پروتئین های پلاسمای انسانی در ترکیب با اتصال اجزای جداگانه مشابه است. اولانزاپین - اولانزاپین به طور گسترده در سراسر بدن توزیع می شود و حجم توزیع آن تقریباً 1000 لیتر است. 93٪ در محدوده غلظت 7 تا 1100 نانوگرم در میلی لیتر به پروتئین های پلاسما متصل می شود و عمدتاً به آلبومین و گلیکوپروتئین α1-اسید متصل می شود. فلوکستین - در محدوده غلظتی بین 200 تا 1000 نانوگرم در میلی لیتر، تقریباً 94.5٪ از فلوکستین در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های سرم انسانی، از جمله آلبومین و α1-گلیکوپروتئین متصل می شود. تعامل بین فلوکستین و سایر داروهای بسیار متصل به پروتئین به طور کامل ارزیابی نشده است [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید]. متابولیسم و ​​حذف کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین - درمان با کپسول اولانزاپین و فلوکستین غلظت‌های حالت پایدار نورفلوکستین را مشابه غلظت‌هایی که با فلوکستین در محدوده دوز درمانی مشاهده می‌شود، به همراه داشت. اولانزاپین - اولانزاپین فارماکوکینتیک خطی را در محدوده دوز بالینی نشان می دهد. نیمه عمر آن بین 21 تا 54 ساعت است (صدک 5 تا 95). میانگین 30 ساعت) و کلیرانس پلاسما ظاهری بین 12 تا 47 لیتر در ساعت (صدک 5 تا 95؛ میانگین 25 لیتر در ساعت) است. تجویز اولانزاپین یک بار در روز منجر به غلظت‌های پایدار در حدود 1 هفته می‌شود که تقریباً دو برابر غلظت پس از دوزهای منفرد است. غلظت پلاسمایی، نیمه عمر و کلیرانس اولانزاپین ممکن است بین افراد بر اساس وضعیت سیگار کشیدن، جنسیت و سن متفاوت باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید. پس از یک دوز خوراکی اولانزاپین نشاندار شده با 14 C، 7 درصد از دوز اولانزاپین به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی شد، که نشان می دهد اولانزاپین به شدت متابولیزه می شود. تقریباً 57٪ و 30٪ از دوز به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. در پلاسما، اولانزاپین تنها 12 درصد از AUC رادیواکتیویته کل را تشکیل می دهد که نشان دهنده قرار گرفتن در معرض قابل توجهی با متابولیت ها است. پس از دوزهای متعدد، متابولیت‌های اصلی در گردش عبارت بودند از 10-N-گلوکورونید، که در حالت پایدار در 44٪ از غلظت الانزاپین و 4'-N-دسمتیل اولانزاپین، موجود در حالت پایدار در 31٪ از غلظت اولانزاپین وجود داشت. هر دو متابولیت فاقد فعالیت دارویی در غلظت های مشاهده شده هستند. گلوکورونیداسیون مستقیم و اکسیداسیون با واسطه CYP450 مسیرهای متابولیک اولیه اولانزاپین هستند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP1A2، CYP2D6، و سیستم منواکسیژناز حاوی فلاوین در اکسیداسیون اولانزاپین نقش دارند. اکسیداسیون با واسطه CYP2D6 به نظر می رسد یک مسیر متابولیکی جزئی در داخل بدن باشد، زیرا کلیرانس اولانزاپین در افراد دارای کمبود این آنزیم کاهش نمی یابد. فلوکستین - فلوکستین یک مخلوط راسمیک (50/50) از انانتیومرهای R-fluoxetine و S-fluoxetine است. در مدل‌های حیوانی، هر دو انانتیومر مهارکننده‌های اختصاصی و قوی جذب سروتونین با فعالیت دارویی اساساً معادل هستند. انانتیومر S-فلوکستین کندتر دفع می شود و انانتیومر غالب موجود در پلاسما در حالت پایدار است. فلوکستین به طور گسترده در کبد به تنها متابولیت فعال شناخته شده خود، نورفلوکستین، از طریق مسیر CYP2D6 متابولیزه می شود. تعدادی متابولیت ناشناس وجود دارد. در مدل‌های حیوانی، S-norfluoxetine یک مهارکننده قوی و انتخابی جذب سروتونین است و فعالیتی اساساً معادل R-یا S-fluoxetine دارد. R-norfluoxetine به طور قابل توجهی کمتر از داروی اصلی در مهار جذب سروتونین قوی است. به نظر می رسد راه اصلی دفع متابولیسم کبدی به متابولیت های غیرفعال دفع شده توسط کلیه باشد. مسائل بالینی مرتبط با متابولیسم و ​​حذف پیچیدگی متابولیسم فلوکستین عواقب متعددی دارد که ممکن است به طور بالقوه بر استفاده بالینی از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین تأثیر بگذارد. تنوع در متابولیسم - یک زیر مجموعه (حدود 7٪) از جمعیت فعالیت آنزیم متابولیزه کننده دارو CYP2D6 را کاهش داده است. به چنین افرادی به عنوان متابولیسم ضعیف داروهایی مانند دبریزوکین، دکسترومتورفان و داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs) گفته می شود. در یک مطالعه شامل انانتیومرهای نشاندار و بدون نشاندار که به عنوان راسمات تجویز شد، این افراد S-fluoxetine را با سرعت کمتری متابولیزه کردند و بنابراین به غلظت های بالاتر S-fluoxetine دست یافتند. در نتیجه، غلظت S-norfluoxetine در حالت پایدار کمتر بود. متابولیسم R-fluoxetine در این متابولیسم های ضعیف طبیعی به نظر می رسد. در مقایسه با متابولایزرهای معمولی، مجموع کل غلظت 4 انانتیومر در حالت پایدار در پلاسما در بین متابولیزورهای ضعیف به طور قابل توجهی بیشتر نبود. بنابراین، فعالیت‌های فارماکودینامیک خالص اساساً یکسان بود. مسیرهای غیراشباع جایگزین (غیر CYP2D6) نیز به متابولیسم فلوکستین کمک می کند. این توضیح می دهد که چگونه فلوکستین به جای افزایش بدون محدودیت، به غلظت حالت پایدار دست می یابد. از آنجایی که متابولیسم فلوکستین، مانند تعدادی از ترکیبات دیگر از جمله TCAs و سایر داروهای ضد افسردگی سروتونین انتخابی، شامل سیستم CYP2D6 می شود، درمان همزمان با داروهایی که توسط این سیستم آنزیمی متابولیزه می شوند (مانند TCA ها) ممکن است منجر به تداخل دارویی شود [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.7) تجمع و دفع آهسته - حذف نسبتاً آهسته فلوکستین (نیمه عمر حذف 1 تا 3 روز پس از تجویز حاد و 4 تا 6 روز پس از تجویز مزمن) و متابولیت فعال آن نورفلوکستین (نیمه عمر حذف 4 تا 16 روز پس از تجویز حاد و مزمن)، منجر به تجمع قابل توجهی از گونه های فعال در استفاده مزمن و غیرفعال می شود. دستیابی به حالت پایدار، حتی در صورت استفاده از دوز ثابت. پس از 30 روز مصرف 40 میلی گرم در روز، غلظت پلاسمایی فلوکستین در محدوده 91 تا 302 نانوگرم در میلی لیتر و نورفلوکستین در محدوده 72 تا 258 نانوگرم در میلی لیتر مشاهده شده است. غلظت پلاسمایی فلوکستین بیشتر از آنچه توسط مطالعات تک دوز پیش بینی شده بود، بود، زیرا متابولیسم فلوکستین با دوز متناسب نیست. با این حال، به نظر می رسد نورفلوکستین دارای فارماکوکینتیک خطی است. میانگین نیمه عمر نهایی آن پس از یک دوز 8.6 روز و پس از دوزهای متعدد 9.3 روز بود. سطوح حالت پایدار پس از مصرف طولانی مدت مشابه سطوحی است که در 4 تا 5 هفته مشاهده می شود. نیمه عمر طولانی حذف فلوکستین و نورفلوکستین تضمین می کند که حتی در صورت قطع دوز، ماده فعال دارو برای هفته ها در بدن باقی می ماند (عمدتاً بسته به ویژگی های فردی بیمار، رژیم دوز قبلی و طول درمان قبلی پس از قطع). هنگامی که قطع دارو مورد نیاز است یا زمانی که داروهایی تجویز می شوند که ممکن است پس از قطع فلوکستین با فلوکستین و نورفلوکستین تداخل داشته باشند، پیامد بالقوه ای دارد.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه سرطان زایی، جهش زایی یا باروری با کپسول های اولانزاپین و فلوکستین انجام نشد. داده‌های زیر بر اساس یافته‌های مطالعات انجام‌شده با اجزای جداگانه است، بنابراین همه دوزهای مضربی (بر اساس سطح بدن) منعکس‌کننده حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 20 میلی‌گرم الانزاپین یا 80 میلی‌گرم فلوکستین هستند، وقتی هر دارو به طور جداگانه تجویز می‌شود. سرطان‌زایی اولانزاپین - مطالعات سرطان‌زایی خوراکی در موش‌ها و موش‌ها انجام شد. اولانزاپین در دو مطالعه 78 هفته ای با دوزهای 3، 10 و 30/20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [معادل 8/0 تا 5 برابر حداکثر دوز روزانه توصیه شده برای انسان (MRHD) بر اساس mg/m 2] و 0.25، 2، و 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (میلی گرم در هر کیلوگرم وزن) و 0.25، 2، و 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل 0.8 تا 5 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه) بر روی موش ها تجویز شد. بر اساس mg/m2). موش‌ها به مدت 2 سال با دوزهای 0.25، 1، 2.5 و 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (نرها) و 0.25، 1، 4 و 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (ماده‌ها) (معادل 0.1 تا 2 و 0.1 تا 4 برابر MRHD2 بر اساس mg/m) تجویز شدند. بروز همانژیوم کبدی و همانژیوسارکوم در 1 مطالعه موش در زنان با دوز 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر MRHD بر اساس mg/m2) به طور قابل توجهی افزایش یافت. این تومورها در مطالعه دیگری بر روی موش در زنان با دوز 10 یا 30/20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (2 تا 5 برابر MRHD بر اساس mg/m2) افزایش نیافته‌اند. در این مطالعه، مرگ و میر زودرس در مردان گروه mg/kg/day 20/30 بالا بود. بروز آدنوم غدد پستانی و آدنوکارسینوم در موش‌های ماده با دوز ≥2 mg/kg/day و در موش‌های ماده با دوز ≥4 mg/kg/day (به ترتیب 0.5 و 2 برابر MRHD بر اساس mg/m2) به‌طور معنی‌داری افزایش یافت. نشان داده شده است که داروهای ضد روان پریشی به طور مزمن سطح پرولاکتین را در جوندگان افزایش می دهند. سطح پرولاکتین سرم در طول مطالعات سرطان زایی اولانزاپین اندازه گیری نشد. با این حال، اندازه‌گیری‌ها در طول مطالعات سمیت تحت مزمن نشان داد که اولانزاپین سطح پرولاکتین سرم را تا 4 برابر در موش‌ها با همان دوزهای مورد استفاده در مطالعه سرطان‌زایی افزایش داد. افزایش نئوپلاسم های غدد پستانی در جوندگان پس از تجویز مزمن سایر داروهای ضد روان پریشی مشاهده شده است و به عنوان واسطه پرولاکتین در نظر گرفته می شود. ارتباط خطر یافتن تومورهای غدد درون ریز با واسطه پرولاکتین در جوندگان برای انسان ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.22) مراجعه کنید]. فلوکستین - تجویز رژیم غذایی فلوکستین به موش‌ها و موش‌ها به مدت 2 سال در دوزهای حداکثر 10 و 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، به ترتیب (تقریباً 1.2 و 0.7 برابر، MRHD بر اساس mg/m2)، هیچ شواهدی از سرطان‌زایی نداشت. جهش زایی اولانزاپین - هیچ مدرکی از پتانسیل ژنوتوکسیک برای اولانزاپین در آزمایش جهش معکوس ایمز، آزمایش میکرونوکلئوس in vivo در موش، آزمایش انحراف کروموزومی در سلول های تخمدان همستر چینی، آزمایش سنتز DNA برنامه ریزی نشده در سلول های کبدی موش صحرایی، القای جهش سلول های in vivo in vivo یا جهش in vivo یافت نشد. تست تبادل کروماتید در مغز استخوان چینی ها همستر فلوکستین - فلوکستین و نورفلوکستین بر اساس سنجش‌های زیر هیچ اثرات ژنوتوکسیک ندارند: سنجش جهش باکتریایی، سنجش ترمیم DNA در سلول‌های کبدی موش صحرایی کشت‌شده، سنجش لنفوم موش، و سنجش تبادل کروماتید خواهر در داخل بدن در سلول‌های مغز استخوان همستر چینی. اختلال در باروری کپسول های اولانزاپین و فلوکستین - مطالعات باروری با کپسول های اولانزاپین و فلوکستین انجام نشده است. با این حال، در یک مطالعه سم شناسی با دوز مکرر موش صحرایی به مدت 3 ماه، وزن تخمدان در زنان تحت درمان با دوز کم [2 و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 1 و 0.5 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) و دوز بالا [4 و 8 میلی گرم بر کیلوگرم بر کیلوگرم بر اساس ترکیبی MR2 در روز (به ترتیب 2 و 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) بر اساس ترکیبی MR2 در روز، کاهش یافت. اولانزاپین و فلوکستین. کاهش وزن تخمدان و کاهش اجسام زرد و آتروفی رحم در زنان دریافت کننده ترکیب با دوز بالا نسبت به زنان دریافت کننده اولانزاپین یا فلوکستین به تنهایی به میزان بیشتری مشاهده شد. در یک مطالعه سم شناسی سگ با دوز مکرر 3 ماهه، کاهش اسپرم اپیدیدیم و کاهش وزن بیضه و پروستات با ترکیب دوز بالای اولانزاپین و فلوکستین [5 و 5 میلی گرم/کیلوگرم در روز (به ترتیب 9 و 2 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و 9 برابر mg/day به تنهایی مشاهده شد. MRHD بر اساس mg/m2). اولانزاپین - در یک مطالعه باروری و عملکرد باروری خوراکی در موش‌ها، عملکرد جفت‌گیری نر، اما نه باروری، با دوز 22.4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مختل شد و باروری ماده با دوز 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 11 و 1.5 برابر MRHD بر اساس میلی‌گرم در میلی‌لیتر) کاهش یافت. قطع درمان با اولانزاپین اثرات بر عملکرد جفت گیری نر را معکوس کرد. در موش‌های ماده، دوره قبل از مقاربت افزایش یافت و شاخص جفت‌گیری در mg/kg/day 5 کاهش یافت (2.5 برابر MRHD بر اساس mg/m2). دیستروس طولانی شد و فحلی در mg/kg/day 1.1 به تعویق افتاد (0.6 برابر MRHD بر اساس mg/m2). بنابراین، اولانزاپین ممکن است باعث تاخیر در تخمک گذاری شود. فلوکستین - دو مطالعه باروری که در موش‌های صحرایی بالغ با دوزهای حداکثر 5/7 و 5/12 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 9/0 و 5/1 برابر MRHD بر اساس mg/m2) انجام شد، نشان داد که فلوکستین هیچ اثر نامطلوبی بر باروری ندارد. با این حال، اثرات نامطلوب بر باروری مشاهده شد که موش های صحرایی جوان با فلوکستین با دوز بالا (30 میلی گرم بر کیلوگرم) همراه با سمیت قابل توجه درمان شدند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

17 اطلاعات مشاوره بیمار به راهنمای دارویی مورد تایید FDA مراجعه کنید. در صورت بروز این موارد در حین مصرف کپسول های اولانزاپین و فلوکستین، باید به بیماران از موارد زیر اطلاع داده شود و از آنها خواسته شود که به تجویز کننده خود اطلاع دهند.

17.1 اطلاعات مربوط به راهنمای دارو تجویز کنندگان یا سایر متخصصان بهداشت باید بیماران، خانواده و مراقبان آنها را در مورد فواید بالقوه و خطرات احتمالی مرتبط با درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین آگاه کنند و باید آنها را در استفاده مناسب از آنها راهنمایی کنند. راهنمای دارویی بیمار برای کپسول های اولانزاپین و فلوکستین موجود است. تجویزکنندگان یا سایر متخصصان بهداشت باید به بیماران، خانواده‌ها و مراقبان آنها دستور دهند که راهنمای دارو را بخوانند و باید به آنها در درک محتوای آن کمک کنند. باید به بیماران این فرصت داده شود تا در مورد محتوای راهنمای دارو بحث و گفتگو کنند و به سوالاتی که ممکن است داشته باشند پاسخ بگیرند.

17.2 افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان بیماران، خانواده ها و مراقبان آنها باید تشویق شوند تا نسبت به ظهور اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، کم تکانشگری، بی قراری سایر تغییرات غیرعادی در رفتار، بدتر شدن افسردگی و افکار خودکشی، به ویژه در اوایل درمان ضد افسردگی و زمانی که دوز افزایش یا کاهش می یابد. باید به خانواده ها و مراقبان بیماران توصیه شود که به دنبال بروز چنین علائمی به صورت روزانه باشند، زیرا تغییرات ممکن است ناگهانی باشد. چنین علائمی باید به پزشک یا متخصص بهداشتی بیمار گزارش شود، به خصوص اگر شدید، ناگهانی شروع شده و یا جزء علائم بیمار نباشد. علائمی مانند اینها ممکن است با افزایش خطر تفکر و رفتار خودکشی همراه باشد و نشان دهنده نیاز به نظارت بسیار دقیق و احتمالاً تغییرات در دارو باشد [به جعبه هشدار و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

17.3 بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل: افزایش مرگ و میر و عوارض جانبی عروق مغزی (CVAE)، از جمله سکته مغزی به بیماران و مراقبان باید توصیه شود که بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض خطر مرگ هستند. به بیماران و مراقبان باید توصیه شود که بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس تحت درمان با اولانزاپین در مقایسه با دارونما، به طور قابل توجهی بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا) را داشتند. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده اند [به جعبه هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

17.4 سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) باید به بیماران و مراقبان توصیه شود که یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان NMS نامیده می شود در ارتباط با تجویز داروهای ضد روان پریشی، از جمله اولانزاپین، جزء کپسول های اولانزاپین و فلوکستین، گزارش شده است. علائم و نشانه‌های NMS عبارتند از هیپرپیرکسی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی، و شواهد بی‌ثباتی اتونومیک (نبض یا فشار خون نامنظم، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید.

17.5 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) به بیماران توصیه می شود که در اولین شروع علائم و نشانه هایی که ممکن است با واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) همراه باشد به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید).

17.6 هیپرگلیسمی و دیابت ملیتوس بیماران باید در مورد خطر احتمالی عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی آگاه شوند. بیماران باید به طور منظم برای بدتر شدن کنترل گلوکز تحت نظر باشند. بیماران و مراقبان باید در مورد تغییرات متابولیک در طول درمان با کپسول اولانزاپین و فلوکستین توصیه شوند. بیمارانی که دیابت دارند باید دستورالعمل‌های پزشک خود را در مورد اینکه چند وقت یکبار قند خون خود را در حین مصرف کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین بررسی کنند، دنبال کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید.

17.7 دیس لیپیدمی به بیماران توصیه شود که در طول درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین دیس لیپیدمی رخ داده است. بیماران باید پروفایل لیپیدی خود را به طور منظم تحت نظر داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

17.8 افزایش وزن بیماران باید در مورد افزایش وزن در طول درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین توصیه شوند. بیماران باید وزن خود را به طور منظم کنترل کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

17.9 سندرم سروتونین بیماران باید در مورد خطر ابتلا به سندرم سروتونین با مصرف همزمان اولانزاپین و کپسول های فلوکستین و سایر عوامل سروتونرژیک از جمله تریپتان ها، ضد افسردگی های سه حلقه ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، تریپتوفان، استامپهپیرون، و استامپهپیرون، هشدار داده شوند. John's Wort [منع مصرف (4.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و تداخلات دارویی (7.3) را ببینید]. بیماران باید در مورد علائم و نشانه‌های مرتبط با سندرم سروتونین که ممکن است شامل تغییرات وضعیت ذهنی (مانند بی‌قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی‌ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، برافروختگی، تغییرات هیپرترمی، لرزش عصبی) باشد. میوکلونوس، هایپررفلکسی، ناهماهنگی)، تشنج، و/یا علائم گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال). باید به بیماران هشدار داده شود که در صورت مشاهده این علائم فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

17.10 گلوکوم زاویه بسته باید به بیماران توصیه شود که مصرف کپسول های اولانزاپین و فلوکستین می تواند باعث اتساع خفیف مردمک شود که در افراد مستعد می تواند منجر به یک دوره گلوکوم با زاویه بسته شود. آب سیاه از قبل موجود تقریباً همیشه گلوکوم با زاویه باز است زیرا آب سیاه با زاویه بسته در صورت تشخیص، می تواند به طور قطعی با ایریدکتومی درمان شود. گلوکوم زاویه باز یک عامل خطر برای آب سیاه زاویه بسته نیست. بیماران ممکن است بخواهند برای تعیین اینکه آیا مستعد ابتلا به زاویه بسته هستند معاینه شوند و اگر مستعد هستند، یک روش پیشگیرانه (به عنوان مثال، ایریدکتومی) انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

17.11 واکنش های آلرژیک و راش به بیماران توصیه می شود که در صورت ایجاد بثورات یا کهیر به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. همچنین باید به بیماران در مورد علائم و نشانه‌های مرتبط با یک واکنش آلرژیک شدید، از جمله تورم صورت، چشم‌ها یا دهان یا مشکلات تنفسی توصیه شود. باید به بیماران هشدار داده شود که در صورت مشاهده این علائم فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

17.12 هیپوتانسیون ارتواستاتیک بیماران باید در مورد خطر افت فشار خون ارتواستاتیک، به ویژه در طول دوره تیتراسیون دوز اولیه و در ارتباط با استفاده از داروهای همزمان که ممکن است اثر ارتواستاتیک اولانزاپین را تقویت کنند، به عنوان مثال، دیازپام یا الکل (دازپام یا الکل [به هشدارهای بین داروی 11 مراجعه کنید)] آگاه شوند. 7.6، 7.7)]. باید به بیماران توصیه شود که برای کمک به جلوگیری از افت فشار خون ارتواستاتیک، وضعیت خود را با دقت تغییر دهند و در صورت احساس سرگیجه یا ضعف دراز بکشند تا زمانی که احساس بهتری کنند. به بیماران توصیه می شود در صورت مشاهده هر یک از علائم و نشانه های زیر مرتبط با افت فشار خون ارتواستاتیک: سرگیجه، ضربان قلب تند یا آهسته، یا غش، با پزشک خود تماس بگیرند.

17.13 خونریزی غیرطبیعی بیماران باید در مورد مصرف همزمان اولانزاپین و کپسول های فلوکستین و NSAID ها، آسپرین، وارفارین یا سایر داروهایی که بر انعقاد اثر می گذارند احتیاط کنند، زیرا استفاده ترکیبی از داروهای روانگردان که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و این عوامل با افزایش خطر ابتلا به انعقاد همراه بوده است. (5.16)]. به بیماران توصیه می شود در صورت مشاهده هرگونه کبودی یا خونریزی غیرمعمول در حین مصرف کپسول اولانزاپین و فلوکستین، با پزشک خود تماس بگیرند.

17.14 هیپوناترمی باید به بیماران اطلاع داده شود که هیپوناترمی در طول درمان با SNRI ها و SSRI ها، از جمله کپسول های اولانزاپین و فلوکستین گزارش شده است. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که ممکن است منجر به زمین خوردن شود. موارد شدیدتر و/یا حادتر با توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ همراه بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید].

17.15 پتانسیل برای اختلالات شناختی و حرکتی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین پتانسیل ایجاد اختلال در قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی را دارند. بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله اتومبیل، احتیاط کنند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با کپسول اولانزاپین و فلوکستین تأثیر نامطلوبی بر آنها ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید].

17.16 اختلال در تنظیم دمای بدن به بیماران باید در خصوص مراقبت های مناسب برای جلوگیری از گرمازدگی و کم آبی توصیه شود. به بیماران توصیه می شود که اگر به شدت بیمار شدند و برخی یا همه علائم کم آبی را داشتند، فوراً با پزشک خود تماس بگیرند: تعریق بیش از حد یا اصلاً، خشکی دهان، احساس گرما بسیار، احساس تشنگی، عدم توانایی در تولید ادرار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19) مراجعه کنید].

17.17 داروی همزمان باید به بیماران توصیه شود که در صورت مصرف Prozac®، Prozac® Weekly™، Sarafem®، fluoxetine، Zyprexa®، Zyprexa® Zydis® یا Zyprexa® Relprevv، به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران توصیه می شود که در صورت مصرف، برنامه ریزی یا قطع مصرف هر گونه داروی بدون نسخه یا بدون نسخه، از جمله مکمل های گیاهی، به پزشک خود اطلاع دهند، زیرا احتمال تداخل وجود دارد. همچنین باید به بیماران توصیه شود که اگر قصد دارند داروهای مصرفی خود را در حین مصرف کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین قطع کنند، به پزشک خود اطلاع دهند، زیرا قطع یک دارو ممکن است بر سطح کلی خون اولانزاپین و کپسول‌های فلوکستین نیز تأثیر بگذارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.23)].

17.18 قطع درمان با کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین به بیماران توصیه می‌شود که کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین را دقیقاً طبق تجویز مصرف کنند و حتی پس از بهبود علائم خلقی به مصرف کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین طبق تجویز ادامه دهند. به بیماران باید توصیه شود که رژیم دوز خود را تغییر ندهند یا مصرف کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را بدون مشورت با پزشک خود قطع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.25) مراجعه کنید].

17.19 الکل به بیماران توصیه می شود که هنگام مصرف کپسول های اولانزاپین و فلوکستین از الکل اجتناب کنند [به تداخلات دارویی (7.6، 7.7) مراجعه کنید.

17.20 مصرف در جمعیت های خاص بارداری - به بیماران توصیه می شود که در صورت بارداری یا قصد باردار شدن در طول درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین، پزشک خود را مطلع کنند. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شوند که منافع بالقوه خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.1)]. مادران شیرده - در صورت مصرف کپسول های اولانزاپین و فلوکستین به بیماران توصیه می شود که از شیردهی خودداری کنند [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.3)]. استفاده در کودکان - ایمنی و اثربخشی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در بیماران 10 تا 17 ساله برای درمان حاد دوره های افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I ثابت شده است. انواع عوارض جانبی مشاهده شده با کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در کودکان و نوجوانان به طور کلی مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود. با این حال، میزان و فراوانی برخی تغییرات در کودکان و نوجوانان بیشتر از بزرگسالان بود. اینها شامل افزایش لیپیدها، آنزیم های کبدی و پرولاکتین و همچنین افزایش در فاصله QT بود. به بیماران، خانواده ها و مراقبان در مورد این خطرات آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5، 5.18، 5.20)، واکنش های نامطلوب (6.2)، و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید. فراوانی افزایش وزن ≥7٪ و میزان و فراوانی افزایش لیپیدها، آنالیت های کبدی و پرولاکتین در کودکان و نوجوانان تحت درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین مشابه موارد مشاهده شده در نوجوانانی بود که تحت درمان با اولانزاپین تک درمانی بودند. واکنش‌ها (6.2) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4)]. ایمنی و اثربخشی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای درمان افسردگی دوقطبی I در بیماران زیر 10 سال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای افسردگی مقاوم به درمان در بیماران زیر 18 سال ثابت نشده است.

17.21 طولانی شدن QT باید به بیماران توصیه شود که طولانی شدن فاصله QT و آریتمی بطنی از جمله Torsade de Pointes در بیماران تحت درمان با فلوکستین گزارش شده است. علائم و نشانه های آریتمی بطنی شامل ضربان قلب سریع، آهسته یا نامنظم، تنگی نفس، سنکوپ یا سرگیجه است که ممکن است نشان دهنده آریتمی قلبی جدی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) مراجعه کنید]. مارک های فهرست شده علائم تجاری صاحبان مربوطه هستند. تولید شده برای: AvKARE Pulaski, TN 38478 Mfg. Rev. 03/25 AV Rev. 09/25(M)