اولانزاپین و فووکستین

دوز شروع بزرگسالان: 6 میلی گرم اولانزاپین با 25 میلی گرم فلوکستین (6 میلی گرم / 25 میلی گرم، یک بار در روز در شب (2.1، 2.2) حداکثر دوز بزرگسالان: 12 میلی گرم / 50 میلی گرم یک بار در روز (2.1، 2.2) افسردگی دوقطبی کودکان، 3 میلی گرم در روز شروع تا 2 دوز 17 سال) ( 2.1 ) حداکثر دوز افسردگی دوقطبی کودکان: 12 میلی گرم/50 میلی گرم (2.1) دوز شروع در بیماران مستعد واکنش های افت فشار خون، نارسایی کبدی یا با پتانسیل کاهش متابولیسم: 3 میلی گرم در 25 میلی گرم تا 6 میلی گرم در 25 میلی گرم. افزایش دوز با احتیاط (2.3)

2.1 اپیزودهای افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I بزرگسالان - کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را یک بار در روز در عصر تجویز کنید، معمولاً با کپسول 6 میلی گرم / 25 میلی گرم (میلی گرم الانزاپین / میلی گرم فلوکستین معادل). در حالی که غذا تأثیر قابل توجهی بر جذب اولانزاپین و فلوکستین به صورت جداگانه ندارد، تأثیر غذا بر جذب کپسول های اولانزاپین و فلوکستین مورد مطالعه قرار نگرفته است. در صورت لزوم، با توجه به اثربخشی و تحمل، دوز را تنظیم کنید. اثر ضد افسردگی با اولانزاپین و کپسول فلوکستین در محدوده دوز اولانزاپین 6 تا 12 میلی گرم و فلوکستین 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم نشان داده شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ایمنی دوزهای بالای 18 میلی گرم اولانزاپین و 75 میلی گرم فلوکستین در مطالعات بالینی بزرگسالان ارزیابی نشده است. به طور دوره ای نیاز به ادامه دارودرمانی را مجددا بررسی کنید. کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) - کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین را یک بار در روز در شب مصرف کنید، معمولاً با کپسول 3 میلی‌گرم در 25 میلی‌گرم، بدون توجه به وعده‌های غذایی، با دوز هدف توصیه‌شده در محدوده دوز تأیید شده (6/25؛ 6/50؛ 12/25 میلی‌گرم، 12/25 میلی‌گرم). (14.1)]. ایمنی دوزهای بالای 12 میلی گرم اولانزاپین و 50 میلی گرم فلوکستین در مطالعات بالینی کودکان ارزیابی نشده است. به طور دوره ای نیاز به ادامه دارودرمانی را مجددا بررسی کنید.

2.2 افسردگی مقاوم به درمان، کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را یک بار در روز در شب تجویز کنید، معمولاً با کپسول 6 میلی گرم در 25 میلی گرم شروع می شود. در حالی که غذا تأثیر قابل توجهی بر جذب اولانزاپین و فلوکستین به صورت جداگانه ندارد، تأثیر غذا بر جذب کپسول های اولانزاپین و فلوکستین مورد مطالعه قرار نگرفته است. در صورت نیاز، دوز را با توجه به اثربخشی و تحمل آن تنظیم کنید. اثر ضد افسردگی با کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در محدوده دوز اولانزاپین 6 تا 18 میلی گرم و فلوکستین 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم نشان داده شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ایمنی دوزهای بالای 18 میلی گرم در 75 میلی گرم در مطالعات بالینی ارزیابی نشده است. به طور دوره ای نیاز به ادامه دارودرمانی را مجددا بررسی کنید.

2.3 جمعیت های خاص کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را با دوز 3 میلی گرم در 25 میلی گرم یا 6 میلی گرم در 25 میلی گرم در بیمارانی که مستعد واکنش های فشار خون هستند، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، یا بیمارانی که ترکیبی از عوامل را نشان می دهند که ممکن است متابولیسم اولانزاپین و ژرموکینگیا کپسول غیرفعال را کاهش دهند، شروع کنید. یا بیمارانی که ممکن است باشند از نظر فارماکودینامیک به اولانزاپین حساس است. در بیمارانی که ترکیبی از عواملی را نشان می دهند که ممکن است متابولیسم را کاهش دهند، به آرامی تیتر کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین به طور سیستماتیک در بیماران بالای 65 سال یا در بیماران کمتر از 10 سال مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3، 12.4) مراجعه کنید].

2.4 تعویض بیمار به یا از یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است، حداقل 14 روز بین قطع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین باید فاصله داشته باشد. برعکس، باید حداقل 5 هفته پس از قطع مصرف کپسول های الانزاپین و فلوکستین قبل از شروع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی است، اجازه داده شود [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید].

2.5 استفاده از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین با سایر MAOI ها مانند لینزولید یا متیلن بلو در بیمارانی که تحت درمان با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند، از مصرف اولانزاپین و کپسول فلوکستین خودداری کنید زیرا خطر افزایش سندرم سروتونین وجود دارد. در بیماری که نیاز به درمان فوری تری برای یک بیماری روانپزشکی دارد، مداخلات دیگر، از جمله بستری شدن در بیمارستان، باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. در برخی موارد، بیماری که قبلاً درمان با اولانزاپین و فلوکستین را دریافت کرده است، ممکن است نیاز به درمان فوری با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی داشته باشد. اگر جایگزین‌های قابل قبولی برای درمان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در دسترس نباشد و مزایای بالقوه لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی بیشتر از خطرات سندرم سروتونین در یک بیمار خاص ارزیابی شود، کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین باید فوراً قطع شوند و می‌توان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی را تزریق کرد. بیمار باید به مدت پنج هفته یا تا 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از نظر علائم سندرم سروتونین تحت نظر باشد. درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از سر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. خطر تجویز متیلن بلو از راه های غیر وریدی (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی) یا در دوزهای داخل وریدی بسیار کمتر از 1 میلی گرم بر کیلوگرم با اولانزاپین و کپسول فلوکستین مشخص نیست. با این وجود، پزشک باید از احتمال بروز علائم سندرم سروتونین با چنین استفاده ای آگاه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

2.6 قطع درمان با کپسول های اولانزاپین و فلوکستین علائم مرتبط با قطع فلوکستین، جزء کپسول های اولانزاپین و فلوکستین، SNRI ها و SSRI ها گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.25) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سندرم بدخیم نورولپتیک: با قطع فوری و نظارت دقیق کنترل کنید (5.3) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): در صورت مشکوک شدن به DRESS قطع کنید (5.4) تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی آتیپیک با تغییرات متابولیک از جمله هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی، و افزایش وزن (5.5) لیسمی H y perg و دیابت ملیتوس همراه بوده است: در برخی موارد شدید و با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ همراه است. علائم هیپرگلیسمی را کنترل کنید. قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهید. (5.5) اپیدمی روز: نظارت بالینی مناسب توصیه می شود، از جمله آزمایش چربی خون ناشتا قبل از شروع، و به طور دوره ای در طول درمان (5.5) افزایش وزن: عواقب بالقوه افزایش وزن را در نظر بگیرید. وزن را به طور منظم کنترل کنید (5.5) سندرم سروتونین: سندرم سروتونین با SSRI ها و SNRI ها، از جمله کپسول های اولانزاپین و فلوکستین، هر دو زمانی که به تنهایی مصرف می شود، اما به ویژه هنگامی که با سایر عوامل سروتونرژیک تجویز می شود، گزارش شده است. در صورت بروز چنین علائمی، مصرف کپسول های اولانزاپین و فلوکستین و داروهای سروتونرژیک را قطع کرده و درمان حمایتی را آغاز کنید. اگر مصرف همزمان اولانزاپین و کپسول فلوکستین با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری باشد، بیماران باید از خطر بالقوه افزایش سندرم سروتونین، به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز، آگاه شوند (5.6). گلوکوم زاویه بسته: گلوکوم زاویه بسته در بیماران مبتلا به زوایای آناتومیک باریک درمان نشده و تحت درمان با داروهای ضد افسردگی رخ داده است. دیسکینزی دیررس: در صورت مناسب بودن بالینی، مصرف را قطع کنید (5.10) هیپوتانسیون ارتواستاتیک: می تواند با برادی کاردی و سنکوپ همراه باشد. خطر در طول تیتراسیون دوز اولیه افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به بیماری های قلبی عروقی یا بیماری عروق مغزی و شرایطی که می توانند بر پاسخ های همودینامیک تأثیر بگذارند احتیاط کنید (5.11) لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز: مصرف داروهای ضد روان پریشی از جمله کپسول های اولانزاپین و فلوکستین گزارش شده است. بیمارانی که دارای سابقه شمارش کم گلبول های سفید خون (WBC) یا لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو هستند، باید شمارش کامل خون (CBC) خود را به طور مکرر در طی چند ماه اول درمان کنترل کنند. قطع کردن کپسول اولانزاپین و فلوکستین را در اولین نشانه کاهش بالینی قابل توجه در WBC در صورت عدم وجود سایر عوامل مسبب در نظر بگیرید (5.13). استفاده با NSAID ها، آسپرین، وارفارین یا سایر داروهایی که بر انعقاد اثر می گذارند ممکن است خطر خونریزی گوارشی یا خونریزی های دیگر را تشدید کند (5.16) هیپوناترمی: ممکن است همراه با سندرم هورمون ضد ادرار نامناسب (SIADH) رخ دهد. در صورت بروز هیپوناترمی علامت دار (SIADH) (SIADH) (5.17) پتانسیل برای اختلال شناختی و حرکتی، قطع کپسول اولانزاپین و فلوکستین را در نظر بگیرید: دارای پتانسیل آسیب رساندن به قضاوت، تفکر و مهارت های حرکتی است. احتیاط بیماران در مورد کار با ماشین آلات (5.18) طولانی شدن QT: طولانی شدن QT و آریتمی بطنی از جمله Torsade de Pointes با فلوکستین گزارش شده است. در شرایطی که مستعد آریتمی یا افزایش قرار گرفتن در معرض فلوکستین هستند با احتیاط مصرف شود. در بیماران با عوامل خطر برای طولانی شدن QT با احتیاط مصرف شود (4.2، 5.20) اثرات آنتی کولینرژیک (ضد موسکارینی): با احتیاط با سایر داروهای آنتی کولینرژیک و در بیماران مبتلا به احتباس ادرار، هیپرتروفی پروستات، یبوست، سابقه ایلئوس فلجی یا شرایط مرتبط استفاده شود (5.2) ممکن است سطح پرولاکتین را افزایش دهد (5.22) نیمه عمر طولانی حذف فلوکستین: تغییرات در دوز به مدت چند هفته به طور کامل در پلاسما منعکس نمی شود (5.24) اختلال عملکرد جنسی: استفاده از اولانزاپین و کپسول فلوکستین ممکن است علائم اختلال عملکرد جنسی را ایجاد کند (5).

5.1 افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، خواه از داروهای ضد افسردگی استفاده کنند یا نه. بهبود قابل توجهی رخ می دهد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و دیگران) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس جبری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده محدوده سنی دارو- دارونما تفاوت در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده در مقایسه با دارونما افزایش می‌یابد <18 14 مورد اضافی 18 تا 24 5 مورد اضافی کاهش می‌یابد در مقایسه با 6 مورد ≥ 215 کاهش می‌یابد. خودکشی در هر یک از کارآزمایی های کودکان رخ داد. در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکانی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلالات افسردگی اساسی و همچنین برای سایر اختلالات روانی و غیر روانی درمان می شوند، گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای بدتر شدن افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم اگر تصمیم به قطع درمان گرفته شده باشد، دارو باید به سرعتی که امکان پذیر است کاهش یابد، اما با توجه به اینکه قطع ناگهانی می تواند با علائم خاصی همراه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.25) مراجعه کنید]. خانواده ها و مراقبان بیماران تحت درمان با داروهای ضدافسردگی برای اختلال افسردگی اساسی یا نشانه های دیگر، اعم از روانپزشکی و غیرروانپزشکی، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز بی قراری، تحریک پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار، و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد، و همچنین ظهور علائم و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه های اولانزاپین و کپسول فلوکستین باید برای کمترین مقدار کپسول مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. لازم به ذکر است که کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای استفاده در درمان هر گونه اندیکاسیون در بیماران کمتر از 10 سال تایید نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.2 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده اند [به جعبه هشدار و استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما اولانزاپین روی بیماران مسن مبتلا به روان‌پریشی مرتبط با زوال عقل، بروز مرگ و میر در بیماران تحت درمان با اولانزاپین به طور قابل‌توجهی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود (به ترتیب 3.5٪ در مقابل 1.5٪). متاآنالیز استفاده از آنتی سایکوتیک ها در روان پریشی مرتبط با دمانس - بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند در معرض خطر مرگ و میر بیشتری هستند. تجزیه و تحلیل هفده کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. مطالعات مشاهده ای نشان می دهد که، مشابه داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، درمان با داروهای آنتی سایکوتیک معمولی ممکن است مرگ و میر را افزایش دهد. میزانی که یافته های افزایش مرگ و میر در مطالعات مشاهده ای ممکن است به داروی ضد روان پریشی نسبت داده شود، برخلاف برخی از ویژگی ها (ویژگی های) بیماران، مشخص نیست. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده اند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. عوارض جانبی عروق مغزی (CVAE)، از جمله سکته مغزی - عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا)، از جمله مرگ و میر، در بیماران در کارآزمایی های اولانزاپین در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل گزارش شد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بروز عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران تحت درمان با اولانزاپین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما به‌طور قابل‌توجهی بالاتر بود. کپسول های اولانزاپین و اولانزاپین و فلوکستین برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده اند [به جعبه هشدار مراجعه کنید].

5.3 سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان NMS نامیده می شود در ارتباط با تجویز داروهای ضد روان پریشی، از جمله اولانزاپین گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از هیپرتب، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی، و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض نامنظم یا فشار خون، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتینین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. ارزیابی تشخیصی بیماران مبتلا به این سندرم پیچیده است. برای رسیدن به تشخیص، مهم است که مواردی را که تظاهرات بالینی شامل بیماری‌های جدی پزشکی (مانند ذات‌الریه، عفونت سیستمیک و غیره) و علائم و نشانه‌های خارج هرمی درمان نشده یا ناکافی درمان شده باشد، حذف کنید. سایر ملاحظات مهم در تشخیص افتراقی شامل سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، گرمازدگی، تب دارویی و آسیب شناسی اولیه سیستم عصبی مرکزی است. مدیریت NMS باید شامل موارد زیر باشد: 1) قطع فوری داروهای ضد روان پریشی و سایر داروهایی که برای درمان همزمان ضروری نیستند، 2) درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی، و 3) درمان هر گونه مشکل جدی پزشکی همزمان که درمان های خاصی برای آنها وجود دارد. هیچ توافق کلی در مورد رژیم های درمانی دارویی خاص برای NMS وجود ندارد. اگر پس از بهبودی از NMS، بیمار نیاز به درمان با یک آنتی سایکوتیک داشته باشد، بیمار باید به دقت تحت نظر باشد، زیرا عود NMS گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

5.4 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) با قرار گرفتن در معرض اولانزاپین گزارش شده است. DRESS ممکن است با یک واکنش پوستی (مانند راش یا درماتیت لایه بردار)، ائوزینوفیلی، تب و/یا لنفادنوپاتی همراه با عوارض سیستمیک مانند هپاتیت، نفریت، پنومونیت، میوکاردیت و/یا پریکاردیت تظاهر کند. لباس گاهی کشنده است. در صورت مشکوک به DRESS مصرف اولانزاپین و فلوکستین را قطع کنید.

5.5 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی از جمله هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن همراه بوده است. تغییرات متابولیک ممکن است با افزایش خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی همراه باشد. مشخصات متابولیک خاص اولانزاپین در زیر ارائه شده است. هیپرگلیسمی و دیابت ملیتوس بزرگسالان - ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید خطرات و فواید را در هنگام تجویز کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای بیمارانی که تشخیص قطعی دیابت دارند یا سطح گلوکز خون آنها در حد مرزی افزایش یافته است (در حالت ناشتا 100 تا 126 میلی گرم در دسی لیتر، mg/dL 2004 غیر ناشتا) در نظر بگیرند. بیمارانی که از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین استفاده می کنند باید به طور منظم از نظر بدتر شدن کنترل گلوکز تحت نظر باشند. بیمارانی که درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین را شروع می کنند باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. هر بیمار تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک باید از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر باشد. بیمارانی که در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک دچار علائم هیپرگلیسمی می شوند، باید آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. در برخی موارد، با قطع آنتی سایکوتیک غیر معمول، هیپرگلیسمی برطرف شده است. با این حال، برخی از بیماران با وجود قطع داروی مشکوک، نیاز به ادامه درمان ضد دیابت داشتند. هیپرگلیسمی، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک، از جمله اولانزاپین به تنهایی، و همچنین اولانزاپین که همزمان با فلوکستین مصرف می شود، گزارش شده است. ارزیابی رابطه بین مصرف آنتی‌سایکوتیک غیر معمول و ناهنجاری‌های گلوکز به دلیل احتمال افزایش خطر ابتلا به دیابت شیرین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افزایش بروز دیابت در جمعیت عمومی پیچیده است. مطالعات اپیدمیولوژیک حاکی از افزایش خطر عوارض جانبی ناشی از هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول است. در حالی که تخمین‌های خطر نسبی متناقض است، ارتباط بین آنتی‌سایکوتیک‌های آتیپیک و افزایش سطح گلوکز به‌طور پیوسته کاهش می‌یابد و به نظر می‌رسد اولانزاپین ارتباط بیشتری نسبت به برخی دیگر از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول دارد. میانگین افزایش در گلوکز خون در بیماران تحت درمان (متوسط ​​مواجهه 9.2 ماه) با اولانزاپین در فاز 1 کارآزمایی بالینی اثربخشی مداخله ضد روان پریشی (CATIE) مشاهده شده است. میانگین افزایش گلوکز سرم (نمونه های ناشتا و غیر ناشتا) از پایه به میانگین 2 بالاترین غلظت سرمی 0/15 میلی گرم در دسی لیتر بود. در مطالعه ای بر روی داوطلبان سالم، افرادی که به مدت 3 هفته اولانزاپین (N=22) دریافت کردند، میانگین افزایش گلوکز خون ناشتا 2.3 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با سطح پایه داشتند. افراد تحت درمان با دارونما (N=19) میانگین افزایش گلوکز خون ناشتا در مقایسه با سطح پایه 0.34 میلی گرم در دسی لیتر داشتند. در تجزیه و تحلیل 7 مطالعه بالینی کنترل شده، 2 مورد از آنها تحت کنترل پلاسبو، با مدت درمان تا 12 هفته، اولانزاپین و فلوکستین با میانگین تغییر بیشتر در گلوکز تصادفی در مقایسه با دارونما (+8.65 mg/dL در مقابل 3.86- mg/dL) همراه بود. تفاوت در میانگین تغییرات بین کپسول اولانزاپین و فلوکستین و دارونما در بیمارانی که شواهدی از اختلال در تنظیم گلوکز داشتند (از جمله بیمارانی که دیابت یا عوارض جانبی مرتبط با آن تشخیص داده شد، بیماران تحت درمان با داروهای ضد دیابت، بیماران با سطح پایه تصادفی گلوکز 20 میلی‌گرم در لیتر یا سطح گلوکز سریع ≥ 20) بیشتر بود. ≥126 میلی گرم در دسی لیتر). بیماران تحت درمان با کپسول اولانزاپین و فلوکستین میانگین HbA 1c افزایش بیشتری نسبت به پایه 0.15% داشتند (متوسط قرار گرفتن در معرض 63 روز)، در مقایسه با میانگین کاهش HbA 1c 0.04% در افراد تحت درمان با فلوکستین (متوسط مواجهه 57 روز در معرض HbA 1.1% افزایش) و میانگین HbA 1c افزایش 0.1 روز. بیماران تحت درمان با اولانزاپین (متوسط قرار گرفتن در معرض 56 روز). در تجزیه و تحلیل 6 مطالعه بالینی کنترل شده، نسبت بیشتری از افراد تحت درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین در مقایسه با افراد تحت درمان با پلاسبو (1.4%)، گلیکوزوری (4.4%) داشتند. میانگین تغییر در گلوکز غیر ناشتا در بیمارانی که حداقل 48 هفته در معرض تماس بودند 9/5+ میلی‌گرم در دسی لیتر (425=N) بود. جدول 2 تغییرات کوتاه مدت و بلندمدت در سطوح تصادفی گلوکز را از مطالعات بزرگسالان اولانزاپین و کپسول فلوکستین نشان می دهد. جدول 2: تغییرات در سطوح تصادفی گلوکز از مطالعات بزرگسالان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین تا 12 هفته قرار گرفتن در معرض حداقل 48 هفته قرار گرفتن در معرض رده آنالیت آزمایشگاهی تغییر (حداقل یک بار) از شروع درمان بازوی N بیماران N بیمار گلوکز تصادفی mg/dL0 ≥ طبیعی به بالا (<1 L 4) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 609 2.3% 382 3.1% دارونما 346 0.3% NA a NA یک مرز به بالا (≥140 mg/dL و <200 mg/dL تا ≥200 mg/dL) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 44 34.1% 27 37.0% دارونما 28 3.6% NA a NA a غیر قابل استفاده است. در یک مطالعه 47 هفته ای اولانزاپین و کپسول فلوکستین، میانگین تغییر گلوکز ناشتا از سطح پایه به نقطه پایانی +4.81 mg/dL (130=n) بود. جدول 3 تغییرات طبقه بندی شده در گلوکز ناشتا را نشان می دهد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. جدول 3: تغییرات در سطوح گلوکز ناشتا از یک مطالعه کپسول اولانزاپین و فلوکستین بزرگسالان تنها تا 27 هفته قرار گرفتن در معرض (تصادفی، فاز دوسوکور) تا 47 هفته قرار گرفتن در معرض رده آنالیت آزمایشگاهی تغییر (حداقل یک بار) از وضعیت پایه درمان با بیماران مبتلا به NP (<100 mg/dL تا ≥126 mg/dL) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 90 4.4% 130 11.5% فلوکستین 96 5.2% NA a NA مرزی به بالا (≥100 mg/dL و <126 mg/dL تا ≥126 mg/dL) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 98 18.4 درصد 79 32.9 درصد فلوکستین 97 NA alicable a% 7.2 داده های کنترل شده گلوکز ناشتا برای کپسول های اولانزاپین و فلوکستین محدود است. با این حال، در تجزیه و تحلیل 5 مطالعه تک درمانی با اولانزاپین کنترل شده با دارونما با مدت درمان تا 12 هفته، اولانزاپین با میانگین تغییر بیشتر در سطح گلوکز ناشتا در مقایسه با دارونما (+2.76 mg/dL در مقابل 0.17+ mg/dL) همراه بود. میانگین تغییر در گلوکز ناشتا برای بیماران تحت درمان با اولانزاپین که حداقل 48 هفته در معرض آن قرار گرفتند +4.2 mg/dL بود (N=487). در تجزیه و تحلیل بیمارانی که 9 تا 12 ماه درمان با اولانزاپین را تکمیل کردند، میانگین تغییر در سطح گلوکز ناشتا و غیر ناشتا به مرور زمان افزایش یافت. کودکان و نوجوانان - در یک کارآزمایی بالینی تصادفی 8 هفته‌ای و کنترل‌شده با دارونما که به بررسی کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین برای درمان افسردگی دوقطبی I در بیماران 10 تا 17 ساله پرداخته بود، هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری بین سطح اولانزاپین و کپسول فلوکستین فست‌کوستین و کپسول پلاسبو گلوکسین مشاهده نشد. جدول 4 تغییرات طبقه بندی شده در گلوکز خون ناشتا را از مطالعه کپسول های اولانزاپین و فلوکستین کودکان نشان می دهد. جدول 4: تغییرات در سطوح گلوکز ناشتا از یک مطالعه تک کپسول اولانزاپین و فلوکستین اطفال در افسردگی دوقطبی قرار گرفتن در معرض تا 8 هفته رده آنالیت آزمایشگاهی تغییر (حداقل یک بار) از شروع درمان بازوی N بیماران ناشتا گلوکز نرمال به بالا (100 mg/L) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 125 4.8% دارونما 65 1.5% نرمال/IGT a تا بالا (<126 mg/dL تا ≥126 mg/dL) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 156 5.8% دارونما 78 1.3% نرمال/IGT (<126 mg/dL تا ≥140 mg/dL) کپسول اولانزاپین و فلوکستین 156 1.9% دارونما 78 0.0% Impaleredlu aco تک درمانی با اولانزاپین در نوجوانان - در تجزیه و تحلیل 3 مطالعه تک درمانی الانزاپین کنترل شده با دارونما در بیماران نوجوان، از جمله بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی (6 هفته) یا اختلال دوقطبی یک (قسمت های مانیک یا مختلط) (3 هفته)، اولانزاپین با میانگین تغییر بیشتر از سطح پایه 8 میلی گرم در مقایسه با گلوبوکولاس 8+ در مقایسه با سطح ناشتا همراه بود. -2.59 میلی گرم در دسی لیتر). میانگین تغییر در گلوکز ناشتا برای نوجوانانی که حداقل 24 هفته در معرض تماس بودند 1/3+ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (N=121) بود. جدول 5 تغییرات کوتاه مدت و بلند مدت در قند خون ناشتا را از مطالعات تک درمانی با اولانزاپین نوجوانان نشان می دهد. جدول 5: تغییرات در سطوح گلوکز ناشتا از مطالعات تک درمانی با اولانزاپین نوجوانان تا 12 هفته قرار گرفتن در معرض حداقل 24 هفته قرار گرفتن در معرض رده آنالیت آزمایشگاهی تغییر (حداقل یک بار) از شروع درمان بازوی N بیماران N بیماران ناشتا گلوکز نرمال به O بالا (100 mg/dL) 124 0% 108 0.9% دارونما 53 1.9% NA a NA مرزی تا بالا (≥100 mg/dL و <126 mg/dL تا ≥126 mg/dL) Olanzapine 14 14.3% 13 23.1% دارونما 13 0% NA a NA a a غیر قابل اجرا. دیس لیپیدمی تغییرات نامطلوبی در لیپیدها با استفاده از اولانزاپین و کپسول فلوکستین مشاهده شده است. مانیتورینگ بالینی، شامل ارزیابی‌های پایه و پیگیری دوره‌ای لیپید در بیمارانی که از کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین استفاده می‌کنند، توصیه می‌شود. بزرگسالان - با استفاده از اولانزاپین و کپسول فلوکستین، افزایش سطح تری گلیسیرید از نظر بالینی معنی دار و گاهی بسیار بالا (>500 میلی گرم در دسی لیتر) مشاهده شده است. افزایش معنی دار بالینی در کلسترول تام نیز با استفاده از کپسول اولانزاپین و فلوکستین مشاهده شده است. در تجزیه و تحلیل 7 مطالعه بالینی کنترل شده، 2 مورد از آنها تحت کنترل پلاسبو، با طول مدت درمان تا 12 هفته، بیماران تحت درمان با کپسول اولانزاپین و فلوکستین نسبت به سطح پایه افزایشی در میانگین کلسترول تام تصادفی 12.1 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با افزایش میانگین کلسترول 8 میلی گرم در لیتر در کل کلسترول از سطح پایه داشتند. بیماران تحت درمان با اولانزاپین و کاهش میانگین تصادفی کلسترول تام 5.5 میلی گرم در دسی لیتر برای بیماران تحت درمان با دارونما. جدول 6 تغییرات طبقه بندی شده در مقادیر لیپیدهای غیر ناشتا را نشان می دهد. در مطالعات ترکیبی طولانی مدت اولانزاپین و فلوکستین (حداقل 48 هفته)، تغییرات (حداقل یک بار) در کلسترول تام غیر ناشتا از نرمال در ابتدای شروع به بالا در 12٪ (N=150) و تغییرات از مرزی به بالا در 56.6٪ (N=143) از بیماران رخ داد. میانگین تغییر در کلسترول تام غیر ناشتا 11.3 میلی گرم در دسی لیتر (N=426) بود. جدول 6: تغییرات در مقادیر لیپیدهای غیر ناشتا از مطالعات بالینی کنترل شده با مدت درمان تا 12 هفته رده آنالیت آزمایشگاهی تغییر (حداقل یک بار) از درمان پایه بازوی N بیماران غیر ناشتا تری گلیسیرید افزایش ≥50 mg/dL OFC 174% 274% Ormalazapine. بالا (<150 mg/dL تا ≥500 mg/dL) OFC 57 0٪ اولانزاپین 58 0٪ مرزی تا زیاد (≥150 mg/dL و <500 mg/dL تا ≥500 میلی گرم در دسی لیتر) OFC 106 15.1٪ اولانزاپین 103 8.7٪ کلسترول تام غیر ناشتا افزایش ≥40 میلی گرم در دسی لیتر OFC 685 35٪ اولانزاپین 749 22.7٪ پلاسبو Normal 390 تا بالا<L ≥240 mg/dL) OFC 256 8.2% اولانزاپین 279 2.9% پلاسبو 175 1.7% مرزی تا زیاد (≥200 mg/dL و <240 mg/dL تا ≥240 mg/dL) OFC 222% Placebo 36. 111 9.9% OFC - کپسول اولانزاپین و فلوکستین A مطالعه 47 هفته ای اولانزاپین و کپسول فلوکستین میانگین تغییرات کلسترول تام ناشتا (1.24+ mg/dL)، کلسترول LDL (+0.29 mg/dL)، کلسترول HDL مستقیم (2.13- mg/dL) و تری گلیسیرید را از پایه تا نقطه پایانی نشان داد. جدول 7 تغییرات طبقه بندی شده در لیپیدهای ناشتا را نشان می دهد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. جدول 7: تغییرات در مقادیر لیپیدهای ناشتا از یک مطالعه کنترل‌شده با کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین. کلسترول نرمال تا زیاد (<200 میلی گرم در دسی لیتر تا 240 میلی گرم در دسی لیتر) OFC 47 2.1٪ 83 19.3% فلوکستین 59 3.4% NA a NA یک مرزی تا بالا (≥200 و <240 میلی گرم در دسی لیتر تا 240 میلی گرم در دسی لیتر) OFC 75 28.0% 73 69.9% فلوکستین 83 20.5% NA کلسترول بالای NA (<100 mg/dL تا ≥160 mg/dL) OFC 22 4.5% 46 8.7% فلوکستین 26 0% NA a NA مرزی تا بالا (≥100 mg/dL و <160 mg/dL تا 4.60.6% 19% OFC 19% 19) فلوکستین 134 10.4% NA a NA یک کلسترول HDL ناشتا نرمال تا کم (≥40 میلی گرم در دسی لیتر تا <40 میلی گرم در دسی لیتر) OFC 199 39.2% 193 45.1% فلوکستین 208 25.5% NA a NA a تری گلیسیرید ناشتا نرمال تا زیاد (<150 mg/dL تا ≥200. 46.1% فلوکستین 74 5.4% NA a NA مرزی تا زیاد (≥150 mg/dL و <200 mg/dL تا 200 mg/dL) OFC 47 51.1 % 40 72.5 % فلوکستین 41 NA alicable a.8 NA alicable 41 NA 26.8 % OFC - کپسول های اولانزاپین و فلوکستین داده های چربی ناشتا برای کپسول های اولانزاپین و فلوکستین محدود است. با این حال، در تجزیه و تحلیل 5 مطالعه تک‌تراپی اولانزاپین کنترل‌شده با دارونما با طول مدت درمان تا 12 هفته، بیماران تحت درمان با اولانزاپین نسبت به پایه افزایشی در میانگین کلسترول تام ناشتا، کلسترول LDL و تری‌گلیسرید 5.3 میلی‌گرم در دسی‌لیتر، 3.0 میلی‌گرم در دسی‌لیتر، 3.0 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در مقایسه با میانگین کلسترول تام، کلسترول LDL و تری‌گلیسرید نسبت به سطح پایه داشتند. به معنای کلسترول تام ناشتا، کلسترول LDL و تری گلیسیرید 6.1 mg/dL، 4.3 mg/dL و 10.7 mg/dL برای بیماران تحت درمان با دارونما. برای کلسترول HDL ناشتا، هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری بین بیماران تحت درمان با اولانزاپین و بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده نشد. میانگین افزایش در مقادیر لیپید ناشتا (کلسترول تام، کلسترول LDL و تری گلیسیرید) در بیماران بدون شواهدی از اختلال تنظیم چربی در ابتدا بیشتر بود، که در آن اختلال تنظیم چربی به عنوان بیماران مبتلا به دیس‌لیپیدمی یا واکنش‌های جانبی مرتبط، بیماران تحت درمان با سطوح پایین لیپید بالا، بیمارانی که سطح لیپید پایین‌تر از آن‌ها سطح پایه بالا بود، تعریف شد. در مطالعات طولانی مدت اولانزاپین (حداقل 48 هفته)، میانگین کلسترول تام ناشتا، کلسترول LDL و تری گلیسیرید بیماران به ترتیب 5.6 mg/dL، 2.5 mg/dL و 18.7 mg/dL افزایش یافته است و میانگین کاهش 1 mg/dL کلسترول ناشتا از HDL0. در تجزیه و تحلیل بیمارانی که 12 ماه از درمان را به پایان رساندند، میانگین کلسترول تام بدون ناشتا پس از تقریباً 4 تا 6 ماه افزایش بیشتری پیدا نکرد. نسبت بیماران تحت درمان با اولانزاپین که حداقل یک بار تغییراتی در کلسترول تام، کلسترول LDL یا تری گلیسیرید از نرمال یا مرزی به بالا، یا تغییر در کلسترول HDL از نرمال یا مرزی به پایین داشتند، در مطالعات طولانی مدت (حداقل 48 هفته) در مقایسه با مطالعات کوتاه مدت بیشتر بود. جدول 8 تغییرات طبقه بندی شده در مقادیر لیپیدهای ناشتا را نشان می دهد. جدول 8: تغییرات در مقادیر لیپیدهای ناشتا از مطالعات تک درمانی با اولانزاپین بزرگسالان تا 12 هفته قرار گرفتن در معرض حداقل 48 هفته قرار گرفتن در معرض رده آنالیت آزمایشگاهی تغییر (حداقل یک بار) از درمان اولیه بازو N بیماران N بیماران ناشتا تری گلیسیرید افزایش 50 mg/dL 3974% O. 61.4% دارونما 402 26.1% NA a NA یک نرمال تا زیاد (<150 mg/dL تا 200 mg/dL) اولانزاپین 457 9.2% 293 32.4% دارونما 251 4.4% NA a NA مرزی تا زیاد (≥150 میلی گرم در دسی لیتر و <200 میلی گرم در دسی لیتر تا 200 میلی گرم در دسی لیتر) اولانزاپین 135 39.3% 75 70.7% دارونما توتال فاکراز 65% NA 20.NA. ≥40 میلی گرم در دسی لیتر اولانزاپین 745 21.6% 489 32.9% دارونما 402 9.5% NA a NA یک نرمال تا زیاد (<200 میلی گرم در دسی لیتر تا 240 میلی گرم در دسی لیتر) اولانزاپین 392 2.8% 2.8% پلاسبو 402.28% NA 28% NA یک خط مرزی تا بالا (≥200 mg/dL و <240). mg/dL تا ≥240 mg/dL) اولانزاپین 222 23.0% 125 55.2% پلاسبو 112 12.5% NA a NA a کلسترول LDL ناشتا افزایش ≥30 میلی گرم در دسی لیتر اولانزاپین 394% 394.394% 536% 14.1% NA a NA یک نرمال تا زیاد (<100 mg/dL تا ≥160 mg/dL) اولانزاپین 154 0% 123 7.3% دارونما 82 1.2% NA a NA یک مرز تا بالا (≥100 mg/dL) و ≥100 mg/dL) تا 160 اولانزاپین 302 10.6% 284 31.0% دارونما 173 8.1% NA a NA a a غیر قابل اجرا در فاز 1 کارآزمایی‌های بالینی آنتی‌سایکوتیک اثربخشی مداخله (CATIE)، بیش از یک…

خطرات استفاده از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب با سایر داروها به طور گسترده در مطالعات سیستماتیک مورد ارزیابی قرار نگرفته است. بخش‌های تداخل دارویی-دارویی فلوکستین و اولانزاپین برای کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین قابل استفاده است. مانند همه داروها، پتانسیل تداخل با مکانیسم های مختلف (مانند فارماکودینامیک، مهار یا افزایش فارماکوکینتیک دارو و غیره) امکان پذیر است. در ارزیابی موارد فردی، باید به استفاده از دوزهای اولیه پایین تر از داروهای تجویز شده همزمان، استفاده از برنامه های تیتراسیون محافظه کارانه و نظارت بر وضعیت بالینی توجه شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI): (2.4، 2.5، 4.1، 5.6، 7.1) داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6: فلوکستین یک مهارکننده قوی مسیر آنزیمی CYP2D6 است (7.7) داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs): سطح TCA را در طول مصرف همزمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین یا زمانی که کپسول های الانزاپین و فلوکستین اخیراً قطع شده اند کنترل کنید. در صورت نیاز به تجویز همزمان اولانزاپین و کپسول فلوکستین و سایر داروهای فعال CNS احتیاط می شود. ایازپین ها: ممکن است افت فشار خون ارتواستاتیک و آرام بخش را تقویت کند (7.6، 7.7) C لوزاپین: ممکن است سطوح کلوزاپین را افزایش دهد (7.7) هالوپریدول: سطوح افزایش یافته هالوپریدول مشاهده شده است (7.7) Carba m a z ep ine: پتانسیل برای افزایش سطوح کاربامازپین و سمیت بالینی ضد تشنج (7.7) P hen yt o در: سطوح بالقوه برای افزایش سمیت بالینی و ضد تشنج 7. الکل: ممکن است آرام بخش و افت فشار خون ارتواستاتیک را تشدید کند. دوز کمتری از جزء اولانزاپین در کپسول های اولانزاپین و فلوکستین باید در نظر گرفته شود (7.6) داروهایی که با هموستاز تداخل دارند: (مانند NSAID ها، آسپرین، وارفارین و غیره): ممکن است خطر خونریزی را تشدید کند (7.4) داروهایی که به طور محکم به پروتئین های پلاسما متصل می شوند: فلوکستین ممکن است باعث تغییر غلظت پلاسما شود (7.7) داروها فاصله QT را طولانی کنند: از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب با تیوریدیدازین یا پیمو استفاده نکنید. از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب با سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند با احتیاط استفاده کنید (4.2، 5.20، 7.7، 7.8)

7.1 مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) [دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5)، موارد منع مصرف (4.1)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) را ببینید].

7.2 داروهای مؤثر بر CNS در صورت نیاز به تجویز همزمان اولانزاپین و کپسول فلوکستین و سایر داروهای فعال CNS احتیاط می شود. در ارزیابی موارد فردی، باید به استفاده از دوزهای اولیه پایین تر از داروهای تجویز شده همزمان، استفاده از برنامه های تیتراسیون محافظه کارانه و نظارت بر وضعیت بالینی توجه شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 سایر داروهای سروتونرژیک استفاده همزمان از داروهای سروتونرژیک (شامل سایر SSRI ها، SNRI ها، تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، مواد افیونی، لیتیوم، بوسپیرون، آمفتامین ها، تریپتوفان، و خارمریم) با اولانزاپین و سرم سولفوسوتن افزایش می یابد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های سندرم سروتونین، به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز، تحت نظر بگیرید. در صورت بروز سندرم سروتونین، قطع اولانزاپین و فلوکستین و/یا داروهای سروتونرژیک همزمان را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

7.4 داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند NSAID ها، آسپرین، وارفارین) ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک طرح مورد-شاهدی و همگروهی که ارتباط بین استفاده از داروهای روانگردانی که با بازجذب سروتونین تداخل می‌کنند و وقوع خونریزی دستگاه گوارش فوقانی نشان داده‌اند نیز نشان داده‌اند که مصرف همزمان یک NSAID یا آسپرین ممکن است این خطر خونریزی را تشدید کند. اثرات ضد انعقادی تغییر یافته، از جمله افزایش خونریزی، زمانی که SNRI ها یا SSRI ها با وارفارین تجویز می شوند گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]. وارفارین (20 میلی گرم تک دوز) بر فارماکوکینتیک اولانزاپین تأثیری نداشت. دوزهای منفرد اولانزاپین بر فارماکوکینتیک وارفارین تأثیری نداشت. بیمارانی که تحت درمان با وارفارین قرار می‌گیرند، هنگام شروع یا قطع مصرف کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین باید به دقت تحت نظر باشند.

7.5 درمان با تشنج الکتریکی (ECT) هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که مزایای استفاده ترکیبی ECT و فلوکستین را ثابت کند. گزارش‌های نادری از تشنج‌های طولانی‌مدت در بیماران تحت درمان با فلوکستین دریافت‌کننده ECT وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید].

7.6 احتمال تأثیر سایر داروها بر کپسول اولانزاپین و فلوکستین بنزودیازپین ها - تجویز همزمان دیازپام با اولانزاپین افت فشار خون ارتواستاتیک مشاهده شده با اولانزاپین را تقویت کرد [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید]. القاء کننده 1A2 - درمان با کاربامازپین (200 میلی گرم در روز) باعث افزایش تقریبی 50٪ در کلیرانس اولانزاپین می شود. این افزایش احتمالاً به دلیل این واقعیت است که کاربامازپین یک القاء کننده قوی فعالیت CYP1A2 است. دوزهای روزانه بالاتر کاربامازپین ممکن است باعث افزایش حتی بیشتر در کلیرانس اولانزاپین شود [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید]. الکل - اتانول (45 میلی گرم/70 کیلوگرم تک دوز) تأثیری بر فارماکوکینتیک اولانزاپین نداشت [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP1A2 - فلووکسامین باعث کاهش کلیرانس اولانزاپین می شود. این منجر به افزایش میانگین اولانزاپین C max به دنبال تجویز فلووکسامین به میزان 54 درصد در زنان غیرسیگاری و 77 درصد در مردان سیگاری می شود. میانگین افزایش AUC اولانزاپین به ترتیب 52% و 108% است. در بیمارانی که درمان همزمان با فلووکسامین دریافت می کنند، باید دوزهای پایین تر از جزء اولانزاپین کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را در نظر گرفت. اثر سایر داروها بر اولانزاپین - فلوکستین، یک مهارکننده CYP2D6، کلیرانس اولانزاپین را به مقدار کمی کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. عواملی که باعث القای آنزیم های CYP1A2 یا گلوکورونیل ترانسفراز می شوند، مانند امپرازول و ریفامپین، ممکن است باعث افزایش کلیرانس اولانزاپین شوند. اثر مهارکننده‌های CYP1A2، مانند فلووکسامین و برخی آنتی‌بیوتیک‌های فلوروکینولون، بر روی اولانزاپین و فلوکستین ارزیابی نشده است. اگرچه اولانزاپین توسط چندین سیستم آنزیمی متابولیزه می شود، القاء یا مهار یک آنزیم ممکن است بطور قابل ملاحظه ای کلیرانس اولانزاپین را تغییر دهد. بنابراین، ممکن است نیاز به افزایش دوز (برای القاء) یا کاهش دوز (برای مهار) با داروهای خاص در نظر گرفته شود.

7.7 احتمال تأثیر کپسول های اولانزاپین و فلوکستین بر سایر داروها پیموزاید - مصرف همزمان اولانزاپین و کپسول فلوکستین و پیموزاید منع مصرف دارد. پیموزاید می تواند فاصله QT را طولانی کند. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین می توانند سطح پیموزید را از طریق مهار CYP2D6 افزایش دهند. کپسول های اولانزاپین و فلوکستین نیز می توانند فاصله QT را طولانی کنند. مطالعات بالینی پیموزاید با سایر داروهای ضد افسردگی نشان دهنده افزایش تداخل دارویی یا طولانی شدن QT c است. در حالی که مطالعه خاصی با پیموزاید و اولانزاپین و کپسول فلوکستین انجام نشده است، پتانسیل تداخلات دارویی یا طولانی شدن QT c محدود کردن مصرف همزمان پیموزاید و اولانزاپین و کپسول فلوکستین را تضمین می کند [به موارد منع مصرف (4.2)، هشدارها (5.20) و اقدامات پیشگیرانه مراجعه کنید. . کاربامازپین - بیمارانی که دوزهای ثابت کاربامازپین مصرف می کنند، غلظت ضد تشنج پلاسما و سمیت بالینی ضد تشنج را به دنبال شروع درمان همزمان با فلوکستین ایجاد کرده اند. الکل - مصرف همزمان اتانول با اولانزاپین و کپسول فلوکستین ممکن است آرام بخش و افت فشار خون ارتواستاتیک را تشدید کند [به تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید]. تيوريدازين - تيوريدازين نبايد همراه با اولانزاپين و کپسول فلوکستين تجويز شود يا حداقل 5 هفته پس از قطع مصرف اولانزاپين و کپسول فلوکستين تجويز شود، زيرا خطر طولاني شدن QT وجود دارد. (7.8)]. در مطالعه ای بر روی 19 مرد سالم، که شامل 6 هیدروکسیلاتور آهسته و 13 هیدروکسیلاتور سریع دبریزوکین بود، یک دوز خوراکی 25 میلی گرمی تیوریدازین در مقایسه با هیدروکسیلاتورهای آهسته، Cmax 2.4 برابر و AUC 4.5 برابر بیشتر برای تیوریدازین ایجاد کرد. میزان هیدروکسیلاسیون دبریزوکین به سطح فعالیت ایزوآنزیم CYP2D6 بستگی دارد. بنابراین، این مطالعه نشان می دهد که داروهایی که CYP2D6 را مهار می کنند، مانند SSRI های خاص، از جمله فلوکستین، سطوح پلاسمایی تیوریدازین را افزایش می دهند [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. تجویز تیوریدازین باعث طولانی شدن فاصله QT c وابسته به دوز می شود که با آریتمی های بطنی جدی مانند آریتمی های نوع تورساد د پوینت و مرگ ناگهانی همراه است. انتظار می رود این خطر با مهار متابولیسم تیوریدازین ناشی از فلوکستین افزایش یابد [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. به دلیل خطر آریتمی های بطنی جدی و مرگ ناگهانی که بالقوه با افزایش سطح تیوریدازین در پلاسما همراه است، تیوریدازین نباید همراه با فلوکستین یا حداقل در عرض 5 هفته پس از قطع مصرف فلوکستین تجویز شود [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs) - دوزهای منفرد اولانزاپین بر فارماکوکینتیک ایمی پرامین یا متابولیت فعال آن دزیپرامین تأثیری نداشت. در 2 مطالعه فلوکستین، سطوح پلاسمایی پایدار قبلی ایمی پرامین و دزیپرامین بیش از 2 تا 10 برابر با تجویز فلوکستین به صورت ترکیبی افزایش یافته است. این تأثیر ممکن است برای 3 هفته یا بیشتر پس از قطع فلوکستین باقی بماند. بنابراین، ممکن است نیاز به کاهش دوز TCA و کنترل موقت غلظت TCA پلاسما در زمانی که اولانزاپین و فلوکستین کپسول‌های فلوکستین مصرف می‌شوند یا اخیراً قطع شده‌اند [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]. داروهای ضد فشار خون - به دلیل پتانسیل اولانزاپین برای ایجاد افت فشار خون، کپسول های اولانزاپین و فلوکستین ممکن است اثرات برخی از داروهای ضد فشار خون را افزایش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. لوودوپا و آگونیست های دوپامین - جزء اولانزاپین کپسول های اولانزاپین و فلوکستین ممکن است با اثرات لوودوپا و آگونیست های دوپامین مخالفت کند. بنزودیازپین ها - دوزهای متعدد اولانزاپین بر فارماکوکینتیک دیازپام و متابولیت فعال آن N-desmethyldiazepam تأثیری نداشت. در صورت تجویز همزمان با فلوکستین، نیمه عمر دیازپام ممکن است در برخی بیماران طولانی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان آلپرازولام و فلوکستین منجر به افزایش غلظت آلپرازولام پلاسما و کاهش بیشتر عملکرد روانی حرکتی به دلیل افزایش سطح آلپرازولام شده است. کلوزاپین - افزایش سطح کلوزاپین در خون در بیمارانی که همزمان فلوکستین دریافت می کنند مشاهده شده است. هالوپریدول - افزایش سطح خونی هالوپریدول در بیمارانی که همزمان فلوکستین دریافت می کنند، مشاهده شده است. فنی توئین - بیمارانی که دوزهای پایدار فنی توئین مصرف می کنند، سطوح پلاسمایی فنی توئین با سمیت بالینی فنی توئین را به دنبال شروع همزمان فلوکستین ایجاد کرده اند. داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 - مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که اولانزاپین پتانسیل کمی برای مهار CYP2D6 دارد. بنابراین، بعید است که اولانزاپین باعث ایجاد تداخلات دارویی مهم بالینی با واسطه این آنزیم شود. فلوکستین فعالیت CYP2D6 را مهار می کند و ممکن است افراد با فعالیت متابولیک طبیعی CYP2D6 را به یک متابولیسم ضعیف شبیه کند. مصرف همزمان فلوکستین با سایر داروهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می‌شوند، از جمله داروهای ضد افسردگی خاص (مانند TCAs)، داروهای ضد روان پریشی (مانند فنوتیازین‌ها و اکثر داروهای غیر معمول)، و ضد آریتمی‌ها (مانند پروپافنون، فلکائینید، و غیره) باید همراه با کاوتیون باشد. درمان با داروهایی که عمدتاً توسط سیستم CYP2D6 متابولیزه می‌شوند و دارای شاخص درمانی نسبتاً باریکی هستند، در صورتی که بیمار فلوکستین را به طور همزمان دریافت کرده یا در 5 هفته گذشته مصرف کرده باشد، باید در انتهای محدوده دوز پایین شروع شود. اگر فلوکستین به رژیم درمانی بیماری که قبلاً داروی متابولیزه شده توسط CYP2D6 را دریافت کرده است اضافه شود، نیاز به کاهش دوز داروی اصلی باید در نظر گرفته شود. داروهایی با شاخص درمانی باریک بیشترین نگرانی را نشان می دهند (از جمله فلکائینید، پروپافنون، وینبلاستین و TCAها، اما نه محدود به آنها). داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A - مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که اولانزاپین پتانسیل کمی برای مهار CYP3A دارد. بنابراین، بعید است که اولانزاپین باعث ایجاد تداخلات دارویی مهم بالینی با واسطه این آنزیم ها شود. در یک مطالعه برهمکنش in vivo که شامل مصرف همزمان فلوکستین با دوزهای منفرد ترفنادین (یک سوبسترای CYP3A) بود، هیچ افزایشی در غلظت ترفنادین پلاسما با مصرف همزمان فلوکستین رخ نداد. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که کتوکونازول، یک مهارکننده قوی فعالیت CYP3A، حداقل 100 برابر قوی تر از فلوکستین یا نورفلوکستین به عنوان مهارکننده متابولیسم چندین سوبسترا برای این آنزیم، از جمله آستمیزول، سیزاپراید، و میدازولام است. این داده ها نشان می دهد که میزان مهار فلوکستین از فعالیت CYP3A احتمالاً اهمیت بالینی ندارد. اثر اولانزاپین بر داروهای متابولیزه شده توسط سایر آنزیم های CYP - مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که اولانزاپین پتانسیل کمی برای مهار CYP1A2، CYP2C9 و CYP2C19 دارد. بنابراین، بعید است که اولانزاپین باعث ایجاد تداخلات دارویی مهم بالینی با واسطه این آنزیم ها شود. لیتیوم - دوزهای متعدد اولانزاپین بر فارماکوکینتیک لیتیوم تأثیری نداشت. گزارش هایی از افزایش و کاهش سطح لیتیوم در هنگام استفاده همزمان با فلوکستین گزارش شده است. مواردی از سمیت لیتیوم و افزایش اثرات سروتونرژیک گزارش شده است. سطح لیتیوم در بیمارانی که کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را همزمان با لیتیوم مصرف می کنند باید کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. داروهایی که به پروتئین های پلاسما متصل هستند - اتصال در شرایط آزمایشگاهی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین به پروتئین های پلاسمای انسانی مشابه اجزای جداگانه است. تعامل بین اولانزاپین و کپسول فلوکستین و سایر داروهای بسیار متصل به پروتئین به طور کامل ارزیابی نشده است. از آنجایی که فلوکستین به پروتئین پلاسما پیوند محکمی دارد، تجویز فلوکستین به بیمارانی که داروی دیگری را مصرف می کند که به پروتئین متصل است (مانند کومادین، دیژیتوکسین) ممکن است باعث تغییر غلظت پلاسما شود که به طور بالقوه منجر به عوارض جانبی می شود. برعکس، اثرات نامطلوب ممکن است از جابجایی فلوکستین متصل به پروتئین توسط سایر داروهایی که پیوند محکم دارند ایجاد شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. والپروات - مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که اولانزاپین پتانسیل کمی برای مهار مسیر متابولیک اصلی، گلوکورونیداسیون، والپروات دارد. علاوه بر این، والپروات تأثیر کمی بر متابولیسم الانزاپین در شرایط آزمایشگاهی دارد. بنابراین، یک تعامل فارماکوکینتیک بالینی قابل توجه بین اولانزاپین و والپروات بعید است. بیپریدن - دوزهای متعدد اولانزاپین بر فارماکوکینتیک بیپریدن تأثیری نداشت. تئوفیلین - دوزهای متعدد اولانزاپین بر فارماکوکینتیک تئوفیلین یا متابولیت های آن تأثیری نداشت.

7.8 داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب با تیوریدازین یا پیموزاید استفاده نکنید. از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین در ترکیب با سایر داروهایی که باعث طولانی شدن QT می شوند با احتیاط استفاده کنید. اینها عبارتند از: داروهای ضد روان پریشی خاص (به عنوان مثال، زیپراسیدون، ایلوپریدون، کلرپرومازین، مزوریدازین، دروپریدول). آنتی بیوتیک های خاص (به عنوان مثال، اریترومایسین، گاتی فلوکساسین، موکسی فلوکساسین، اسپارفلوکساسین)؛ داروهای ضد آریتمی کلاس 1A (به عنوان مثال، کینیدین، پروکائین آمید)؛ ضد آریتمی های کلاس III (مانند آمیودارون، سوتالول)؛ و دیگران (به عنوان مثال، پنتامیدین، لوومتادیل استات، متادون، هالوفانترین، مفلوکین، دولاسترون مزیلات، پروبوکول یا تاکرولیموس). فلوکستین عمدتاً توسط CYP2D6 متابولیزه می شود. درمان همزمان با مهارکننده های CYP2D6 می تواند غلظت فلوکستین را افزایش دهد. مصرف همزمان سایر داروهای با پروتئین بالا می تواند غلظت فلوکستین را افزایش دهد [منع مصرف (4.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20)، تداخلات دارویی (7.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1)] مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس را افزایش داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] (5.3)] واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] هایپرگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] دیس لیپیدمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] افزایش وزن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] سندرم سروتونین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6 و هشدارها) اقدامات احتیاطی (5.7)] واکنش‌های آلرژیک و راش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] فعال‌سازی مانیا/هیپومانیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] دیسکینزی دیررس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] فشار خون پایین ارتواستاتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] سقوط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] لکوپنی، نوتروپنی و گرانی ناشی از واریس (5.13)] دیسفاژی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] افزایش خطر خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)] هیپوناترمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)] پتانسیل برای اختلالات شناختی و حرکتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید] اختلال در تنظیم دمای بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19 هشدارها و اقدامات پیشگیرانه] توجه کنید] (5.20)] اثرات آنتی کولینرژیک (ضد موسکارینی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21) مراجعه کنید] هیپرپرولاکتینمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.22)] عوارض جانبی قطع مصرف [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.25) مراجعه کنید] اختلال عملکرد جنسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.26)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥5٪ و حداقل دو برابر بیشتر از دارونما، افزایش وزن، افزایش وزن، افزایش وزن، خشکی دهان، افزایش اشتها: ادم، لرزش، اختلال در توجه، تاری دید. کودکان و نوجوانان: آرام بخش، افزایش وزن، افزایش اشتها، لرزش، افزایش تری گلیسیرید، افزایش آنزیم های کبدی (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Par Health با شماره 1-800-828-9393 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov. انجام شده تحت شرایط بسیار متفاوت، نرخ واکنش های نامطلوب در آزمایشات بالینی مشاهده شد یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در آزمایشات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در عمل را منعکس یا پیش بینی نکند. داده های موجود در جداول نشان دهنده نسبت افرادی است که حداقل یک بار، یک واکنش نامطلوب ناشی از درمان از نوع ذکر شده را تجربه کرده اند. واکنشی در صورتی که برای اولین بار رخ دهد یا در حین دریافت درمان پس از ارزیابی پایه بدتر شود، درمان فوری در نظر گرفته می‌شود. بزرگسالان - اطلاعات زیر از یک پایگاه داده مطالعه بالینی برای کپسول های اولانزاپین و فلوکستین مشتق شده است که شامل 2547 بیمار مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان، دوره های افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I، اختلال افسردگی اساسی همراه با روان پریشی، یا اختلال عملکرد جنسی با حدود 1085 بیمار-سال مواجهه است. شرایط و مدت درمان با کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین بسیار متفاوت بود و شامل (در دسته‌های همپوشانی) مطالعات برچسب باز و دوسوکور، بیماران بستری و سرپایی، مطالعات با دوز ثابت و تیتراسیون دوز، و قرار گرفتن در معرض کوتاه‌مدت یا طولانی‌مدت بود. واکنش های نامطلوب مرتبط با قطع درمان در مطالعات کنترل شده و کوتاه مدت شامل دوره های افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I و افسردگی مقاوم به درمان - به طور کلی، 11.3٪ از 771 بیمار در گروه واکنش اولانزاپین و فلوکستین. 477 بیمار برای دارونما. عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین شد (بروز حداقل 1% برای کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین و بیشتر از دارونما) با استفاده از کدگذاری فرهنگ لغت MedDRA، افزایش وزن (2%) و آرام‌بخشی (1%) در مقایسه با افزایش وزن در بیمارانی که دارای دارونما بودند 0 بود. عوارض جانبی معمول مشاهده شده در مطالعات کنترل شده از جمله دوره های افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I و افسردگی مقاوم به درمان - در مطالعات کوتاه مدت، شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده مرتبط با استفاده از اولانزاپین و کپسول فلوکستین (بروز کمتر از 5% آنفولانزای 5% و کمتر از 5% آنفولانزای فورکسین و پلاسبو پین است. کنترل شده با کپسول پایگاه داده) با استفاده از کدگذاری دیکشنری MedDRA عبارت بودند از: اختلال در توجه، خشکی دهان، خستگی، پرخوابی، افزایش اشتها، ادم محیطی، آرام بخش، خواب آلودگی، لرزش، تاری دید و افزایش وزن. عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی‌های بالینی اولانزاپین و فلوکستین به صورت ترکیبی، عموماً با واکنش‌های نامطلوب ناشی از درمان در طی تک‌تراپی اولانزاپین یا فلوکستین سازگار است. در یک مطالعه نگهدارنده 47 هفته ای در بزرگسالان مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان، واکنش های جانبی مرتبط با استفاده از کپسول های اولانزاپین و فلوکستین به طور کلی مشابه مواردی بود که در مطالعات کوتاه مدت مشاهده شد. افزایش وزن، هیپرلیپیدمی و هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین در طول مطالعه مشاهده شد. واکنش‌های نامطلوب با بروز 2 درصد یا بیشتر در مطالعات کنترل‌شده کوتاه‌مدت از جمله دوره‌های افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی I و افسردگی مقاوم به درمان - جدول 16 واکنش‌های جانبی اورژانسی درمان مرتبط با استفاده از اولانزاپینس 2 درصد و حداقل آتوکسول‌فلوئز را برمی‌شمارد. کپسول اولانزاپین و فلوکستین و دو بار یا بیشتر نسبت به دارونما). ستون کنترل شده با اولانزاپین و کپسول فلوکستین شامل بیماران با تشخیص های مختلف است در حالی که ستون دارونما فقط شامل بیماران مبتلا به افسردگی دوقطبی و افسردگی اساسی با ویژگی های روان پریشی است. جدول 16: واکنش های نامطلوب: بروز در مطالعات بالینی کنترل شده کوتاه مدت در بزرگسالان طبقه سیستم ارگان واکنش نامطلوب درصد بیماران گزارش رویداد کنترل شده با کپسول اولانزاپین و فلوکستین (N=771) دارونما (N=477) اختلالات چشمی تاری دید 5 2 اختلالات گوارشی اتساع شکم 2 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 12 2 ادم a 15 2 استنی 3 1 درد 2 1 پیرکسی 2 1 عفونت و هجوم سینوزیت 2 1 بررسی افزایش وزن 25 3 اختلالات متابولیسم و تغذیه افزایش اشتها 20 4 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 4 1 درد عضلانی 21 قسمتی اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی b 27 11 لرزش 9 3 اختلال در توجه 5 1 اختلالات روانپزشکی بی قراری 4 1 تفکر غیر طبیعی 2 1 عصبی 2 1 اختلالات سیستم تناسلی و پستان اختلال نعوظ 2 1 a شامل ادم، ادم محیطی، ادم حفره دار، ادم عمومی، ادم پلک، ادم صورت، ادم گرانشی، ادم مفصلی، ادم گرانشی، ادم مفصلی تورم، تورم صورت و تورم چشم. b شامل خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی، پرخوابی و بی‌حالی است. علائم اکسترا هرمی دیستونی، اثر کلاسی برای داروهای ضد روان پریشی - علائم دیستونی، انقباضات غیرطبیعی طولانی مدت گروه های عضلانی، ممکن است در افراد مستعد در چند روز اول درمان رخ دهد. علائم دیستونیک عبارتند از: اسپاسم عضلات گردن، گاهی اوقات به سمت سفتی گلو، مشکل در بلع، مشکل در تنفس، و/یا بیرون زدگی زبان. در حالی که این علائم می تواند در دوزهای پایین رخ دهد، فرکانس و شدت آن با قدرت بالا و در دوزهای بالاتر داروهای ضد روان پریشی نسل اول بیشتر است. به طور کلی، خطر ابتلا به دیستونی حاد ممکن است در مردان و گروه های سنی جوان تر که داروهای ضد روان پریشی دریافت می کنند، مشاهده شود. با این حال، حوادث دیستونی به ندرت (<1٪) با ترکیب اولانزاپین و فلوکستین گزارش شده است. یافته‌های اضافی مشاهده‌شده در مطالعات بالینی اختلال عملکرد جنسی - در مجموعه مطالعات کنترل‌شده اولانزاپین و کپسول‌های فلوکستین در بیماران مبتلا به افسردگی دوقطبی، نرخ‌های بالاتری از عوارض جانبی اورژانسی درمان کاهش میل جنسی، آنورگاسمی، اختلال نعوظ و اختلال در عملکرد نعوظ و گروه‌های غیرطبیعی the Sulololesacule وجود داشت. نسبت به گروه دارونما یک مورد کاهش میل جنسی منجر به قطع مصرف در گروه اولانزاپین و کپسول فلوکستین شد. در مطالعات کنترل شده که حاوی یک بازوی فلوکستین بودند، میزان کاهش میل جنسی و انزال غیرطبیعی در گروه اولانزاپین و کپسول فلوکستین کمتر از میزان در گروه فلوکستین بود. هیچ یک از تفاوت ها از نظر آماری معنی دار نبود. اختلال عملکرد جنسی، از جمله پریاپیسم، با همه SSRI ها گزارش شده است. در حالی که دانستن خطر دقیق اختلال عملکرد جنسی مرتبط با استفاده از SSRI ها دشوار است، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید به طور معمول در مورد چنین عوارض جانبی احتمالی پرس و جو کنند. هیچ مطالعه کافی و کنترل‌شده‌ای برای بررسی اختلال عملکرد جنسی با کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین یا درمان فلوکستین وجود ندارد. علائم اختلال عملکرد جنسی گاهی پس از قطع درمان با فلوکستین باقی می ماند. تفاوت بین سطوح دوز مشاهده شده در سایر کارآزمایی‌های بالینی اولانزاپین در یک مطالعه تصادفی 8 هفته‌ای، دوسوکور، با دوز ثابت که 10 (N = 199)، 20 (N = 200) و 40 (N = 200) میلی‌گرم در روز از اولانزاپین را در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیا از نظر عفونی استاتا معنی‌دار مقایسه کرد. تفاوت بین 3 گروه دوز برای نتایج ایمنی زیر مشاهده شد: افزایش وزن، افزایش پرولاکتین، خستگی و سرگیجه. میانگین افزایش وزن از پایه تا نقطه پایانی (10 میلی گرم در روز: 1.9 کیلوگرم؛ 20 میلی گرم در روز: 2.3 کیلوگرم؛ 40 میلی گرم در روز: 3 کیلوگرم) با تفاوت معنی داری بین 10 در مقابل 40 میلی گرم در روز مشاهده شد. بروز افزایش اورژانسی پرولاکتین >24.2 نانوگرم در میلی لیتر (زن) یا > 18.77 نانوگرم در میلی لیتر (مرد) در هر زمان در طول کارآزمایی (10 میلی گرم در روز: 31.2٪؛ 20 میلی گرم در روز: 42.7٪؛ 40 میلی گرم در روز): 61.1٪ با تفاوت معنی دار بین 10 در مقابل 40 میلی گرم در روز و 20 در مقابل 40 میلی گرم در روز. خستگی (10 میلی گرم در روز: 1.5٪؛ 20 میلی گرم در روز: 2.1٪؛ 40 میلی گرم در روز: 6.6٪) با تفاوت معنی دار بین 10 در مقابل 40 و 20 در مقابل 40 میلی گرم در روز؛ و سرگیجه (10 میلی گرم در روز: 2.6٪؛ 20 میلی گرم در روز: 1.6٪؛ 40 میلی گرم در روز: 6.6٪) با تفاوت معنی داری بین 20 در مقابل 40 میلی گرم، مشاهده شد. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی در زیر فهرستی از عوارض جانبی اورژانسی در درمان توسط بیماران تحت درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین در آزمایشات بالینی ارائه شده است. این فهرست شامل واکنش‌هایی نیست (1) که قبلاً در جداول قبلی یا در جای دیگری در برچسب‌گذاری فهرست شده‌اند، (2) که علت دارویی برای آن‌ها از راه دور بوده است، (3) که به قدری کلی بوده که غیر اطلاعاتی هستند، (4) که در نظر گرفته نمی‌شوند پیامدهای بالینی قابل‌توجهی داشته باشند، یا (5) که با سرعتی برابر یا کمتر از دارونما رخ داده‌اند. واکنش‌ها بر اساس سیستم بدن با استفاده از تعاریف زیر طبقه‌بندی می‌شوند: واکنش‌های نامطلوب مکرر آنهایی هستند که حداقل در 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. و واکنش های نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. بدن به عنوان یک کل - مکرر: لرز، سفتی گردن، واکنش حساسیت به نور. نادر: مرگ 1. سیستم قلبی عروقی - مکرر: اتساع عروق. دستگاه گوارش - مکرر: اسهال. به ندرت: گاستریت، گاستروانتریت، تهوع و استفراغ، زخم معده. نادر: خونریزی گوارشی، انسداد روده، رسوب چربی کبد، پانکراتیت. سیستم همیک و لنفاوی - مکرر: اکیموز. به ندرت: کم خونی، ترومبوسیتوپنی؛ نادر: لکوپنی، پورپورا. متابولیک و تغذیه - مکرر: ادم عمومی، کاهش وزن. نادر: بیلی روبینمی، افزایش کراتینین، نقرس. سیستم اسکلتی عضلانی - نادر: پوکی استخوان. سیستم عصبی - مکرر: فراموشی. به ندرت: آتاکسی، سندرم بوکوگلوسال، کما، مسخ شخصیت، دیس آرتری، ناتوانی عاطفی، سرخوشی، هیپوکینزی، اختلال حرکتی، میوکلونوس. نادر: هایپرکینزی، افزایش میل جنسی، سندرم ترک. سیستم تنفسی - به ندرت: اپیستاکسی، خمیازه. نادر: حنجره. پوست و ضمائم - به ندرت: آلوپسی، پوست خشک، خارش. نادر: درماتیت لایه بردار. حواس خاص - مکرر: انحراف طعم. به ندرت: غیر طبیعی بودن محل اقامت، خشکی چشم. دستگاه ادراری تناسلی - مکرر: درد سینه، منوراژی 2، تکرر ادرار، بی اختیاری ادرار. به ندرت: آمنوره 2، شیردهی زنان 2، هیپومنوره 2، متروراژی 2، احتباس ادرار، فوریت ادرار، اختلال در ادرار. نادر: پف سینه ۲. 1 این عبارت نشان دهنده یک عارضه جانبی جدی است اما با تعریف واکنش های جانبی دارویی مطابقت ندارد. به دلیل جدی بودن در اینجا گنجانده شده است. 2 بر اساس جنسیت تنظیم شده است. سایر عوارض جانبی مشاهده شده با مونوتراپی اولانزاپین یا فلوکستین در بیماران تحت درمان با اولانزاپین و فلوکستین در طی مطالعات بالینی قبل از بازاریابی، عوارض جانبی زیر مشاهده نشد، اما با تک درمانی اولانزاپین یا فلوکستین گزارش شده است: دندان قروچه، سوزش ادرار، زخم مری، خونریزی زنان، سردرد، افت فشار خون، نوتروپنی، مرگ ناگهانی و غیرمنتظره 3 و تعریق. 3 این عبارات نشان دهنده عوارض جانبی جدی هستند اما با تعریف واکنش های جانبی دارویی مطابقت ندارند. آنها به دلیل جدیت در اینجا گنجانده شده اند. کودکان و نوجوانان (سنین 10 تا 17 سال) با تشخیص افسردگی دوقطبی اطلاعات زیر از یک کارآزمایی بالینی تصادفی 8 هفته ای و کنترل شده با دارونما مشتق شده است که به بررسی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین برای درمان افسردگی دوقطبی I در بیماران 17 ساله تا 10 ساله می پردازد. عوارض جانبی مرتبط با قطع درمان در تک مطالعه اطفال - به طور کلی، 14.1٪ از 170 بیمار در گروه اولانزاپین و کپسول فلوکستین به دلیل عوارض جانبی در مقایسه با 5.9٪ از 85 بیمار برای دارونما، درمان را متوقف کردند. عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین شد (بروز حداقل 1% برای کپسول‌های الانزاپین و فلوکستین و بیشتر از دارونما) با استفاده از کدگذاری فرهنگ لغت MedDRA، افزایش وزن (2.9%)، افکار خودکشی (1.2%) (1.8%)، اختلال دو قطبی (1.2%) بود. در مقایسه با بیماران پلاسبو که 0 درصد وزن داشتند افزایش، اختلال دوقطبی، و خواب آلودگی، و بروز 1.2٪ افکار خودکشی. عوارض جانبی که با بروز 2٪ یا بیشتر و بیشتر از دارونما رخ می دهند - جدول 17 واکنش های جانبی اضطراری درمان مرتبط با استفاده از اولانزاپین و کپسول فلوکستین را برشمرده است (بروز حداقل 2٪ برای اولانزاپین و فلوکستین نسبت به کپسول های دارونما و دو برابر یا بیشتر). جدول 17: واکنش های جانبی اضطراری درمان: بروز در یک کارآزمایی بالینی تصادفی 8 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در افسردگی دوقطبی I کودکان. گروه ارگان سیستم درصد واکنش نامطلوب بیماران گزارش رویداد کپسول اولانزاپین و فلوکستین (N=170) دارونما (N=85) اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی a 24 2 لرزش 9 1 بررسی ها وزن افزایش یافت 20 1 تری گلیسیرید خون افزایش یافت 7 choleol2 . 9 1 اختلالات گوارشی سوء هاضمه 3 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه افزایش اشتها 17 1 اختلالات روانپزشکی اضطراب 3 1 بی قراری 3 1 افکار خودکشی 2 1 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمردرد 2 1 آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای مصرف بیش از حد تصادفی 3 1 اختلالات سیستم تولید مثل یا نارسایی سینه شامل اختلالات سیستم تولید مثل و سینه آرام بخش و پرخوابی بی حالی گزارش نشده است. b شامل افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آنزیم کبدی، غیر طبیعی بودن تست عملکرد کبد، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز و افزایش ترانس آمینازها می باشد. علائم حیاتی و مطالعات آزمایشگاهی بزرگسالان: علائم حیاتی - تاکی کاردی، برادی کاردی و افت فشار خون ارتواستاتیک در بیماران تحت درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. میانگین ضربان نبض ایستاده بیماران تحت درمان با کپسول اولانزاپین و فلوکستین 0.7 ضربه در دقیقه کاهش یافت. تغییرات آزمایشگاهی - در مطالعات بالینی کپسول های اولانزاپین و فلوکستین (از جمله افسردگی مقاوم به درمان، دوره های افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی یک، اختلال افسردگی اساسی همراه با روان پریشی، یا اختلال عملکرد جنسی)، کپسول های اولانزاپین و فلوکستین به طور قابل توجهی با موارد زیر مرتبط بودند. آنالیت های آزمایشگاهی (طبیعی در ابتدا تا غیر طبیعی در هر زمان در طول کارآزمایی) در مقایسه با دارونما: افزایش پرولاکتین (28٪ در مقابل 5٪). نیتروژن اوره بالا (3٪ در مقابل 0.8٪)؛ اسید اوریک بالا (3٪ در مقابل 0.5٪)؛ آلبومین کم (3٪ در مقابل 0.3٪)؛ بی کربنات کم (14٪ در مقابل 9٪)؛ هموگلوبین کم (3٪ در مقابل 0٪)؛ فسفر معدنی کم (2٪ در مقابل 0.3٪)؛ لنفوسیت کم (2٪ در مقابل 0٪)؛ و بیلی روبین کل کم (15% در مقابل 4%). همانند اولانزاپین، افزایش بدون علامت آمینوترانسفرازهای کبدی [ALT، AST و GGT] و آلکالین فسفاتاز با اولانزاپین و کپسول فلوکستین مشاهده شده است. در پایگاه داده کنترل شده با اولانزاپین و کپسول فلوکستین، افزایش بالینی قابل توجه ALT (تغییر از کمتر از 3 برابر حد بالای نرمال [ULN] در ابتدا به ≥3 برابر ULN) در 5٪ (38/698) از بیمارانی که در معرض اولانزاپین و فلوکستین قرار گرفتند (در مقایسه با 2/5٪ کپسول) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با پلاسبو و 4٪ (33/751) از بیماران تحت درمان با اولانزاپین. افزایش ALT ≥5 برابر ULN در 2% (701/11) از بیماران تحت درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین، در مقایسه با 0.3% (1/379) از بیماران تحت درمان با دارونما و 1% (760/11) از بیماران تحت درمان با اولانزاپین مشاهده شد. هیچ بیمار با مقادیر ALT بالا، زردی یا نارسایی کبدی را تجربه نکرد یا معیارهای قانون Hy را برآورده نکرد. مقادیر ALT در آخرین پیگیری در اکثر بیمارانی که یا درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین را ادامه دادند یا کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین را قطع کردند، به حالت عادی بازگشت یا در حال کاهش بود. گزارش های نادر پس از فروش هپاتیت در بیماران تحت درمان با اولانزاپین دریافت شده است. موارد بسیار نادری از آسیب کلستاتیک یا مختلط کبد نیز در دوره پس از فروش در بیماران تحت درمان با اولانزاپین گزارش شده است. در بیمارانی که علائم و نشانه‌های نارسایی کبدی دارند، در بیمارانی که از قبل شرایط مرتبط با ذخیره عملکردی محدود کبدی دارند و در بیمارانی که تحت درمان با داروهای بالقوه سمیت کبدی هستند، باید احتیاط کرد. افزایش کراتین فسفوکیناز در بیماران تحت درمان با اولانزاپین و فلوکستین و به ندرت در آزمایشات بالینی بیماران تحت درمان با اولانزاپین گزارش شده است. طولانی شدن فاصله QT - در بیماران تحت درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین، QT c F≥450 میلی‌ثانیه برای مردان و QT c F≥470 میلی‌ثانیه برای زنان اغلب گزارش شده است (≥1٪). بروز QT c F> 500 میلی‌ثانیه مرتبط با درمان با اولانزاپین و کپسول فلوکستین در کارآزمایی‌های بالینی نادر بوده است و تفاوت معنی‌داری با بروز مرتبط با دارونما نداشت. میانگین افزایش فاصله QT c برای بیماران تحت درمان با اولانزاپین و فلوکستین (17/5 میلی‌ثانیه) در یک مطالعه بالینی که مستقیماً کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین را با دارونما در بیماران بزرگسال مقایسه کرد، به طور قابل‌توجهی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود (66/1- میلی‌ثانیه). کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال): در یک کارآزمایی بالینی تصادفی 8 هفته ای و کنترل شده با پلاسبو که کپسول های اولانزاپین و فلوکستین را برای درمان افسردگی دوقطبی I در بیماران 10 تا 17 ساله بررسی می کرد، موارد زیر مشاهده شد: علائم حیاتی - در بیماران تحت درمان با اولانزاپین و فلوکستین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما، میانگین فشار خون ارتواستاتیک و ضربان نبض ایستاده بین گروه‌های درمان تفاوت معنی‌داری نداشت. وزن بدن: افزایش وزن بیشتر یا مساوی 7 درصد در 52.4 درصد از گروه کپسول اولانزاپین و فلوکستین و 3.6 درصد از گروه دارونما رخ داد. افزایش وزن بیشتر یا مساوی 15 درصد در 14.1 درصد از گروه کپسول اولانزاپین و فلوکستین و هیچ یک از گروه دارونما رخ نداد. تغییرات آزمایشگاهی - کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین با فراوانی آماری قابل‌توجهی بیشتر برای یافته‌های اورژانسی درمان زیر در آنالیت‌های آزمایشگاهی (طبیعی یا کم در ابتدا تا غیرطبیعی در هر زمانی در طول کارآزمایی) در مقایسه با دارونما همراه بودند: افزایش ALT (45.9% در مقابل 2.5%)؛ افزایش AST (33.7٪ در مقابل 7.6٪). کلسترول تام ناشتا بالا (28.9٪ در مقابل 8.2٪)؛ کلسترول LDL ناشتا بالا (19.7٪ در مقابل 6.5٪)؛ تری گلیسیرید ناشتا بالا (52.3% در مقابل 27.3%) و پرولاکتین بالا (85% در مقابل 36%). هیچ بیمار با مقادیر بالای آنزیم کبدی زردی یا نارسایی کبدی را تجربه نکرد یا معیارهای قانون Hy را رعایت نکرد. پنج بیمار یک عارضه جانبی را تجربه کردند که به طور بالقوه با افزایش پرولاکتین مرتبط بود. این رویدادها شامل دیسمنوره، گالاکتوره و اختلال تخمک گذاری بود. طولانی شدن فاصله QT - کپسول های اولانزاپین و فلوکستین با افزایش میانگین آماری قابل توجهی در فاصله QT c F (8.2 میلی ثانیه [95% فاصله اطمینان (CI 6.2، 10.2]) در مقایسه با دارونما همراه بودند. هیچ بیماری QT c را ≥60 میلی ثانیه یا QT c ≥480 میلی ثانیه افزایش نمی دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید از اولانزاپین و کپسول فلوکستین، فلوکستین، یا تک درمانی اولانزاپین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، تخمین قابل اعتماد فراوانی آن‌ها یا ارزیابی رابطه علی با قرار گرفتن در معرض دارو دشوار است. واکنش‌های نامطلوب گزارش شده از زمان معرفی به بازار که به طور موقت (اما نه لزوماً علت) به درمان با اولانزاپین و فلوکستین، فلوکستین یا اولانزاپین مرتبط بودند، شامل موارد زیر می‌شوند: کپسول‌های اولانزاپین و فلوکستین: رابدومیولیز و ترومبوآمبولی وریدی و رویدادهای ترومبوآمبولی وریدی و آمبولی‌های عمیق. فلوکستین: آنوسمی، کم خونی آپلاستیک، یرقان کلستاتیک، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، ذات الریه ائوزینوفیلیک 3، اریتم مولتی فرم، رفتار خشونت آمیز 3، فیبریلاسیون دهلیزی 3، آب مروارید، سانحه عروقی مغزی 3 ، نارسایی/نکروز کبدی، هیپوگلیسمی، هیپوسمی، نارسایی کلیه، اختلال حافظه، بینایی نوریت، فشار خون ریوی، سندرم استیونز-جانسون. اولانزاپین: کمای دیابتی، یرقان، سطوح تصادفی تری گلیسیرید ≥1000 میلی گرم در دسی لیتر، سندرم پای بیقرار، لکنت 4، ترشح بیش از حد بزاق، واکنش آلرژیک (مانند واکنش آنافیلاکتوئید، آنژیوادم، خارش یا کهیر)، واکنش دیس افروز دیابتی، استفاده از کتواسیدیس واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، بی اختیاری مدفوع، خواب آلودگی، و سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH). 3 این عبارات نشان دهنده عوارض جانبی جدی هستند اما با تعریف واکنش های جانبی دارویی مطابقت ندارند. آنها به دلیل جدیت در اینجا گنجانده شده اند. 4 لکنت فقط در فرمول‌های اولانزاپین با تزریق خوراکی و طولانی اثر (LAI) مورد مطالعه قرار گرفت.

P regnan c y : SSRI use, particularly later in pregnancy, may increase the risk for persistent pulmonary hypertension and symptoms of poor adaptation (respiratory distress, temperature instability, feeding difficulty, hypotonia, irritability, tremor) in the neonate. Olanzapine may cause extrapyramidal symptoms and/or withdrawal symptoms in neonates with third trimester exposure (8.1) P ed iatric Use : Safety and efficacy of olanzapine and fluoxetine capsules for the treatment of bipolar I depression in patients under 10 years of age have not been established. Safety and efficacy of olanzapine and fluoxetine capsules for treatment resistant depression in patients under 18 years of age have not been established (8.4) Hepa t ic Impairment : Use a lower or less frequent dose in patients with cirrhosis (8.6)

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to psychiatric medications, including olanzapine and fluoxetine capsules, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by contacting the National Pregnancy Registry for Psychiatric Medications at 1-866-961-2388 or https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/. Risk Summary Based on data from published observational studies, exposure to SSRIs, particularly in the month before delivery, has been associated with a less than 2-fold increase in the risk of postpartum hemorrhage [see Warnings and Precautions (5.16) and Clinical Considerations]. Neonates exposed to antipsychotic drugs, including the olanzapine component of olanzapine and fluoxetine capsules, during the third trimester are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery (see Clinical Considerations). Overall available data from published epidemiologic studies and postmarketing reports of pregnant women exposed to olanzapine or fluoxetine have not established a drug-associated increased risk of major birth defects or miscarriage (see Data). Some studies in pregnant women exposed to fluoxetine have reported an increased incidence of cardiovascular malformations; however, these studies results do not establish a causal relationship (see Data). There are risks associated with untreated depression in pregnancy and risks of persistent pulmonary hypertension (PPHN) (see Data) and poor neonatal adaptation with exposure to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), including fluoxetine, during pregnancy (see Clinical Considerations). Neonates exposed to antipsychotic drugs, including the olanzapine component of olanzapine and fluoxetine capsules, during the third trimester are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery (see Clinical Considerations). In animal studies, administration of the combination of olanzapine and fluoxetine during the period of organogenesis resulted in adverse effects on development (decreased fetal body weights in rats and rabbits and retarded skeletal ossification in rabbits) at maternally toxic doses greater than those used clinically. When administered to rats throughout pregnancy and lactation, an increase in early postnatal mortality was observed at doses similar to those used clinically (see Data) . The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defects, miscarriage, or another adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk Women who discontinue antidepressants during pregnancy are more likely to experience a relapse of major depression than women who continue antidepressants. This finding is from a prospective, longitudinal study that followed 201 pregnant women with a history of major depressive disorder who were euthymic and taking antidepressants at the beginning of pregnancy. Consider the risk of untreated depression when discontinuing or changing treatment with antidepressant medication during pregnancy and the postpartum. Maternal Adverse Reactions Use of olanzapine and fluoxetine capsules in the month before delivery may be associated with an increased risk of postpartum hemorrhage [see Warnings and Precautions (5.16)]. Fetal/Neonatal adverse reactions Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress and feeding disorder have been reported in neonates who were exposed to antipsychotic drugs, including olanzapine, during the third trimester of pregnancy. These symptoms have varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Neonates exposed to fluoxetine, and other SSRIs or SNRIs late in the third trimester have developed complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Such complications can arise immediately upon delivery. Reported clinical findings have included respiratory distress, cyanosis, apnea, seizures, temperature instability, feeding difficulty, vomiting, hypoglycemia, hypotonia, hypertonia, hyperreflexia, tremor, jitteriness, irritability, and constant crying. These findings are consistent with either a direct toxic effect of SSRIs and SNRIs or, possibly, a drug discontinuation syndrome. It should be noted that, in some cases, the clinical picture is consistent with serotonin syndrome [see Warnings and Precautions (5.6)] . Infants exposed to SSRIs, particularly later in pregnancy may have an increased risk for persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN). PPHN occurs in 1 to 2 per 1,000 live births in the general population and is associated with substantial neonatal morbidity and mortality. Several recent epidemiologic studies suggest a positive statistical association between SSRI (including fluoxetine) use in pregnancy and PPHN. Other studies do not show a significant statistical association. Data Human Data It has been shown that olanzapine and fluoxetine can cross the placenta. Placental passage of olanzapine has been reported in published study reports; however, the placental passage ratio was highly variable ranging between 7% to 167% at birth following exposure during pregnancy. The clinical relevance of this finding is unknown. Published data from observational studies, birth registries, and case reports on the use of atypical antipsychotics during pregnancy do not establish an increased risk of major birth defects. A retrospective cohort study from a Medicaid database of 9258 women exposed to antipsychotics during pregnancy did not indicate an overall increased risk for major birth defects. Several publications reported an increased incidence of cardiovascular malformations in children with in utero exposure to fluoxetine. However, these studies results do not establish a causal relationship. Methodologic limitations of these observational studies include possible exposure and outcome misclassification, lack of adequate controls, adjustment for confounders and confirmatory studies. However, these studies cannot definitely establish or exclude any drug-associated risk during pregnancy. Exposure to SSRIs, particularly later in pregnancy, may have an increased risk for persistent pulmonary hypertension (PPHN). PPHN occurs in 1 to 2 per 1000 live births in the general population and is associated with substantial neonatal morbidity and mortality. Animal Data Olanzapine and fluoxetine capsules — Embryo-fetal development studies were conducted in rats and rabbits with olanzapine and fluoxetine in low-dose and high-dose combinations. In rats, the doses were: 2 and 4 mg/kg/day (low-dose) [approximately 2 and 1 times the maximum recommended human dose (MRHD) for olanzapine and fluoxetine capsules: for olanzapine (12 mg) and fluoxetine (50 mg), respectively based on mg/m 2 body surface area], and 4 and 8 mg/kg/day (high-dose) [approximately 3 and 2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area, respectively]. In rabbits, the doses were 4 and 4 mg/kg/day (low-­dose) [approximately 6 and 2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area, respectively], and 8 and 8 mg/kg/day (high-dose) [approximately 13 and 3 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area, respectively]. In these studies, olanzapine and fluoxetine were also administered alone at the high-doses (4 and 8 mg/kg/day, respectively, in the rat; 8 and 8 mg/kg/day, respectively, in the rabbit). In the rabbit, there was no evidence of teratogenicity; however, the high-dose combination produced decreases in fetal weight and retarded skeletal ossification in conjunction with maternal toxicity. Similarly, in the rat there was no evidence of teratogenicity; however, a decrease in fetal weight was observed with the high-dose combination. In a pre- and postnatal study conducted in rats, olanzapine and fluoxetine were orally administered during pregnancy and throughout lactation in combination at dose levels up to 2 (olanzapine) plus 4 (fluoxetine) mg/kg/day (2 and 1 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area, respectively). An elevation of early postnatal mortality (survival through postnatal day 4 was 69% per litter) and reduced body weight (approximately 8% in female) occurred among offspring at the highest dose: the no-effect dose was 0.5 (olanzapine) plus 1 (fluoxetine) mg/kg/day (less than the MRHD based on mg/m 2 body surface area). Among the surviving progeny, there were no adverse effects on physical or neurobehavioral development and reproductive performance at any dose. Olanzapine — In oral reproduction studies in rats at doses up to 18 mg/kg/day and in rabbits, at doses up to 30 mg/kg/day (15 and 49 times the daily oral MRHD of 12 mg based on mg/m 2 body surface area, respectively) no evidence of teratogenicity was observed. In an oral rat teratology study, early resorptions and increased numbers of nonviable fetuses were observed at a dose of 18 mg/kg/day (15 times the daily oral MRHD based on mg/m 2 body surface area). Gestation was prolonged at 10 mg/kg/day (8 times the daily oral MRHD based on mg/m 2 body surface area). In an oral rabbit teratology study, fetal toxicity manifested as increased resorptions and decreased fetal weight, occurred at a maternally toxic dose of 30 mg/kg/day (49 times the daily oral MRHD based on mg/m 2 body surface area). Fluoxetine — In embryo-fetal development studies in rats and rabbits, there was no evidence of malformations or developmental variations following administration of fluoxetine at doses up to 12.5 and 15 mg/kg/day, respectively (2 and 6 times, respectively, the MRHD of 50 mg based on mg/m 2 body surface area) throughout organogenesis. However, in rat reproduction studies, an increase in stillborn pups, a decrease in pup weight, and an increase in pup deaths during the first 7 days postpartum occurred following maternal exposure to 12 mg/kg/day (approximately 2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area) during gestation or 7.5 mg/kg/day (approximately 1 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area) during gestation and lactation. There was no evidence of developmental neurotoxicity in the surviving offspring of rats treated with 12 mg/kg/day during gestation. The no-effect dose for rat pup mortality was 5 mg/kg/day (approximately equal to the MRHD based on mg/m 2 body surface area).

8.2 Lactation Risk Summary Data from published literature report the presence of olanzapine, fluoxetine, and norfluoxetine in human milk (see Data). There are reports of excess sedation, irritability, poor feeding and extrapyramidal symptoms (tremors and abnormal muscle movements) in infants exposed to olanzapine through breast milk and reports of agitation, irritability, poor feeding and poor weight gain in infants exposed to fluoxetine through breast milk (see Clinical Considerations). There is no information on the effects of olanzapine or fluoxetine and their metabolites on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for olanzapine and fluoxetine capsules and any potential adverse effects on the breastfed child from olanzapine and fluoxetine capsules or the underlying maternal condition. Clinical Considerations Infants exposed to olanzapine and fluoxetine capsules should be monitored for agitation, irritability, poor feeding, poor weight gain, excess sedation, and extrapyramidal symptoms (tremors and abnormal muscle movements). Data A study of nineteen nursing mothers on fluoxetine with daily doses of 10 to 60 mg showed that fluoxetine was detectable in 30% of nursing infant sera (range: 1 to 84 ng/mL), whereas norfluoxetine was found in 85% (range: <1 to 265 ng/mL).

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Females Based on the pharmacologic action of olanzapine (dopamine D 2 receptor blockade), treatment with olanzapine and fluoxetine capsules may result in an increase in serum prolactin levels, which may lead to a reversible reduction in fertility in females of reproductive potential [see Warnings and Precautions (5.22)].

8.4 Pediatric Use Olanzapine and fluoxetine capsules - The safety and efficacy of olanzapine and fluoxetine capsules in patients 10 to 17 years of age has been established for the acute treatment of Depressive Episodes Associated with Bipolar I Disorder in a single 8-week randomized, placebo-controlled clinical trial (N = 255) [see Clinical Studies (14.1)] . Patients were initiated at a dose of 3/25 mg/day and force-titrated to the maximum dose of 12/50 mg/day over two weeks. After Week 2, there was flexible dosing of olanzapine and fluoxetine capsules in the range of 6/25, 6/50, 12/25, or 12/50 mg/day. The average dose was olanzapine 7.7 mg and fluoxetine 37.6 mg. The recommended starting dose for children and adolescents is 3/25 mg per day (lower than that for adults). Flexible dosing is recommended, rather than the forced titration used in the study [see Dosage and Administration (2.1)] . The types of adverse events observed with olanzapine and fluoxetine capsules in children and adolescents were generally similar to those observed in adults. However, the magnitude and frequency of some changes were greater in children and adolescents than adults. These included increases in lipids, hepatic enzymes, and prolactin, as well as increases in the QT interval [see Warnings and Precautions (5.5, 5.20, 5.22), and Vital Signs and Laboratory Studies (6.1)] . The frequency of weight gain ≥7%, and the magnitude and frequency of increases in lipids, hepatic analytes, and prolactin in children and adolescents treated with olanzapine and fluoxetine capsules were similar to those observed in adolescents treated with olanzapine monotherapy. The safety and efficacy of olanzapine and fluoxetine in combination for the treatment of bipolar I depression in patients under the age of 10 years have not been established. The safety and effectiveness of olanzapine and fluoxetine in combination for treatment resistant depression in patients less than 18 years of age have not been established. Anyone considering the use of olanzapine and fluoxetine capsules in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1)] . Olanzapine — Safety and effectiveness of olanzapine in children <13 years of age have not been established. Compared to patients from adult clinical trials, adolescents treated with oral olanzapine were likely to gain more weight, experience increased sedation, and have greater increases in total cholesterol, triglycerides, LDL cholesterol, prolactin and hepatic aminotransferase levels. Juvenile Animal Toxicity Data Fluoxetine — Juvenile animal toxicity studies were performed for fluoxetine alone. Significant toxicity on muscle tissue, neurobehavior, reproductive organs, and bone development has been observed following exposure of juvenile rats to fluoxetine from weaning through maturity. Oral administration of fluoxetine to rats from weaning postnatal day 21 through adulthood day 90 at 3, 10, or 30 mg/kg/day was associated with testicular degeneration and necrosis, epididymal vacuolation and hypospermia (at 30 mg/kg/day corresponding to plasma exposures [AUC] approximately 5 to 10 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD of 20 mg/day), increased serum levels of creatine kinase (at AUC as low as 1 to 2 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD of 20 mg/day), skeletal muscle degeneration and necrosis, decreased femur length/growth and body weight gain (at AUC 5 to 10 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD of 20 mg/day). The high dose of 30 mg/kg/day exceeded a maximum tolerated dose. When animals were evaluated after a drug-free period (up to 11 weeks after cessation of dosing), fluoxetine was associated with neurobehavioral abnormalities (decreased reactivity at AUC as low as approximately 0.1 to 0.2 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD and learning deficit at the high dose), and reproductive functional impairment (decreased mating at all doses and impaired fertility at the high dose). In addition, the testicular and epididymal microscopic lesions and decreased sperm concentrations found in high dose group were also observed, indicating that the drug effects on reproductive organs are irreversible. The reversibility of fluoxetine-induced muscle damage was not assessed. These fluoxetine toxicities in juvenile rats have not been observed in adult animals. Plasma exposures (AUC) to fluoxetine in juvenile rats receiving 3, 10, or 30 mg/kg/day doses in this study are approximately 0.1 to 0.2, 1 to 2, and 5 to 10 times, respectively, the average exposure in pediatric patients receiving the MRHD of 20 mg/day. Rat exposures to the major metabolite, norfluoxetine, are approximately 0.3 to 0.8, 1 to 8, and 3 to 20 times, respectively, the pediatric exposure at the MRHD. A specific effect on bone development was reported in juvenile mice administered fluoxetine by the intraperitoneal route to 4 week old mice for 4 weeks at doses 0.5 and 2 times the oral MRHD of 20 mg/day on mg/m 2 basis. There was a decrease in bone mineralization and density at both doses, but the overall growth (body weight gain or femur length) was not affected.

8.5 Geriatric Use Olanzapine and fluoxetine capsules — Clinical studies of olanzapine and fluoxetine capsules did not include sufficient numbers of patients ≥65 years of age to determine whether they respond differently from younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy [see Dosage and Administration (2.3)] . Olanzapine — Of the 2500 patients in premarketing clinical studies with olanzapine, 11% (263 patients) were ≥65 years of age. In patients with Schizophrenia, there was no indication of any different tolerability of olanzapine in the elderly compared with younger patients. Studies in elderly patients with dementia-related psychosis have suggested that there may be a different tolerability profile in this population compared with younger patients with Schizophrenia. In placebo-controlled studies of olanzapine in elderly patients with dementia-related psychosis, there was a higher incidence of cerebrovascular adverse reactions (e.g., stroke, transient ischemic attack) in patients treated with olanzapine compared to patients treated with placebo. In 5 placebo-controlled studies of olanzapine in elderly patients with dementia-related psychosis (n=1184), the following adverse reactions were reported in olanzapine-treated patients at an incidence of at least 2% and significantly greater than placebo-treated patients: falls, somnolence, peripheral edema, abnormal gait, urinary incontinence, lethargy, increased weight, asthenia, pyrexia, pneumonia, dry mouth, and visual hallucinations. The rate of discontinuation due to adverse reactions was significantly greater with olanzapine than placebo (13% vs 7%). Elderly patients with dementia-related psychosis treated with olanzapine are at an increased risk of death compared to placebo. Olanzapine is not approved for the treatment of patients with dementia-related psychosis [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.2)] . Also, the presence of factors that might decrease pharmacokinetic clearance or increase the pharmacodynamic response to olanzapine should lead to consideration of a lower starting dose for any geriatric patient. Fluoxetine — U.S. fluoxetine clinical studies included 687 patients ≥65 years of age and 93 patients ≥75 years of age. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. SNRIs and SSRIs, including olanzapine and fluoxetine capsules, have been associated with cases of clinically significant hyponatremia in elderly patients, who may be at greater risk for this adverse reaction [see Warnings and Precautions (5.17)] .

8.6 Hepatic Impairment In subjects with cirrhosis of the liver, the clearances of fluoxetine and its active metabolite, norfluoxetine, were decreased, thus increasing the elimination half-lives of these substances. A lower or less frequent dose of the fluoxetine-component of olanzapine and fluoxetine capsules should be used in patients with cirrhosis. Caution is advised when using olanzapine and fluoxetine capsules in patients with diseases or conditions that could affect its metabolism [see Dosage and Administration (2.3) and Clinical Pharmacology (12.4)] .

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to psychiatric medications, including olanzapine and fluoxetine capsules, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by contacting the National Pregnancy Registry for Psychiatric Medications at 1-866-961-2388 or https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/. Risk Summary Based on data from published observational studies, exposure to SSRIs, particularly in the month before delivery, has been associated with a less than 2-fold increase in the risk of postpartum hemorrhage [see Warnings and Precautions (5.16) and Clinical Considerations]. Neonates exposed to antipsychotic drugs, including the olanzapine component of olanzapine and fluoxetine capsules, during the third trimester are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery (see Clinical Considerations). Overall available data from published epidemiologic studies and postmarketing reports of pregnant women exposed to olanzapine or fluoxetine have not established a drug-associated increased risk of major birth defects or miscarriage (see Data). Some studies in pregnant women exposed to fluoxetine have reported an increased incidence of cardiovascular malformations; however, these studies results do not establish a causal relationship (see Data). There are risks associated with untreated depression in pregnancy and risks of persistent pulmonary hypertension (PPHN) (see Data) and poor neonatal adaptation with exposure to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), including fluoxetine, during pregnancy (see Clinical Considerations). Neonates exposed to antipsychotic drugs, including the olanzapine component of olanzapine and fluoxetine capsules, during the third trimester are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery (see Clinical Considerations). In animal studies, administration of the combination of olanzapine and fluoxetine during the period of organogenesis resulted in adverse effects on development (decreased fetal body weights in rats and rabbits and retarded skeletal ossification in rabbits) at maternally toxic doses greater than those used clinically. When administered to rats throughout pregnancy and lactation, an increase in early postnatal mortality was observed at doses similar to those used clinically (see Data) . The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defects, miscarriage, or another adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk Women who discontinue antidepressants during pregnancy are more likely to experience a relapse of major depression than women who continue antidepressants. This finding is from a prospective, longitudinal study that followed 201 pregnant women with a history of major depressive disorder who were euthymic and taking antidepressants at the beginning of pregnancy. Consider the risk of untreated depression when discontinuing or changing treatment with antidepressant medication during pregnancy and the postpartum. Maternal Adverse Reactions Use of olanzapine and fluoxetine capsules in the month before delivery may be associated with an increased risk of postpartum hemorrhage [see Warnings and Precautions (5.16)]. Fetal/Neonatal adverse reactions Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress and feeding disorder have been reported in neonates who were exposed to antipsychotic drugs, including olanzapine, during the third trimester of pregnancy. These symptoms have varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Neonates exposed to fluoxetine, and other SSRIs or SNRIs late in the third trimester have developed complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Such complications can arise immediately upon delivery. Reported clinical findings have included respiratory distress, cyanosis, apnea, seizures, temperature instability, feeding difficulty, vomiting, hypoglycemia, hypotonia, hypertonia, hyperreflexia, tremor, jitteriness, irritability, and constant crying. These findings are consistent with either a direct toxic effect of SSRIs and SNRIs or, possibly, a drug discontinuation syndrome. It should be noted that, in some cases, the clinical picture is consistent with serotonin syndrome [see Warnings and Precautions (5.6)] . Infants exposed to SSRIs, particularly later in pregnancy may have an increased risk for persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN). PPHN occurs in 1 to 2 per 1,000 live births in the general population and is associated with substantial neonatal morbidity and mortality. Several recent epidemiologic studies suggest a positive statistical association between SSRI (including fluoxetine) use in pregnancy and PPHN. Other studies do not show a significant statistical association. Data Human Data It has been shown that olanzapine and fluoxetine can cross the placenta. Placental passage of olanzapine has been reported in published study reports; however, the placental passage ratio was highly variable ranging between 7% to 167% at birth following exposure during pregnancy. The clinical relevance of this finding is unknown. Published data from observational studies, birth registries, and case reports on the use of atypical antipsychotics during pregnancy do not establish an increased risk of major birth defects. A retrospective cohort study from a Medicaid database of 9258 women exposed to antipsychotics during pregnancy did not indicate an overall increased risk for major birth defects. Several publications reported an increased incidence of cardiovascular malformations in children with in utero exposure to fluoxetine. However, these studies results do not establish a causal relationship. Methodologic limitations of these observational studies include possible exposure and outcome misclassification, lack of adequate controls, adjustment for confounders and confirmatory studies. However, these studies cannot definitely establish or exclude any drug-associated risk during pregnancy. Exposure to SSRIs, particularly later in pregnancy, may have an increased risk for persistent pulmonary hypertension (PPHN). PPHN occurs in 1 to 2 per 1000 live births in the general population and is associated with substantial neonatal morbidity and mortality. Animal Data Olanzapine and fluoxetine capsules — Embryo-fetal development studies were conducted in rats and rabbits with olanzapine and fluoxetine in low-dose and high-dose combinations. In rats, the doses were: 2 and 4 mg/kg/day (low-dose) [approximately 2 and 1 times the maximum recommended human dose (MRHD) for olanzapine and fluoxetine capsules: for olanzapine (12 mg) and fluoxetine (50 mg), respectively based on mg/m 2 body surface area], and 4 and 8 mg/kg/day (high-dose) [approximately 3 and 2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area, respectively]. In rabbits, the doses were 4 and 4 mg/kg/day (low-­dose) [approximately 6 and 2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area, respectively], and 8 and 8 mg/kg/day (high-dose) [approximately 13 and 3 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area, respectively]. In these studies, olanzapine and fluoxetine were also administered alone at the high-doses (4 and 8 mg/kg/day, respectively, in the rat; 8 and 8 mg/kg/day, respectively, in the rabbit). In the rabbit, there was no evidence of teratogenicity; however, the high-dose combination produced decreases in fetal weight and retarded skeletal ossification in conjunction with maternal toxicity. Similarly, in the rat there was no evidence of teratogenicity; however, a decrease in fetal weight was observed with the high-dose combination. In a pre- and postnatal study conducted in rats, olanzapine and fluoxetine were orally administered during pregnancy and throughout lactation in combination at dose levels up to 2 (olanzapine) plus 4 (fluoxetine) mg/kg/day (2 and 1 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area, respectively). An elevation of early postnatal mortality (survival through postnatal day 4 was 69% per litter) and reduced body weight (approximately 8% in female) occurred among offspring at the highest dose: the no-effect dose was 0.5 (olanzapine) plus 1 (fluoxetine) mg/kg/day (less than the MRHD based on mg/m 2 body surface area). Among the surviving progeny, there were no adverse effects on physical or neurobehavioral development and reproductive performance at any dose. Olanzapine — In oral reproduction studies in rats at doses up to 18 mg/kg/day and in rabbits, at doses up to 30 mg/kg/day (15 and 49 times the daily oral MRHD of 12 mg based on mg/m 2 body surface area, respectively) no evidence of teratogenicity was observed. In an oral rat teratology study, early resorptions and increased numbers of nonviable fetuses were observed at a dose of 18 mg/kg/day (15 times the daily oral MRHD based on mg/m 2 body surface area). Gestation was prolonged at 10 mg/kg/day (8 times the daily oral MRHD based on mg/m 2 body surface area). In an oral rabbit teratology study, fetal toxicity manifested as increased resorptions and decreased fetal weight, occurred at a maternally toxic dose of 30 mg/kg/day (49 times the daily oral MRHD based on mg/m 2 body surface area). Fluoxetine — In embryo-fetal development studies in rats and rabbits, there was no evidence of malformations or developmental variations following administration of fluoxetine at doses up to 12.5 and 15 mg/kg/day, respectively (2 and 6 times, respectively, the MRHD of 50 mg based on mg/m 2 body surface area) throughout organogenesis. However, in rat reproduction studies, an increase in stillborn pups, a decrease in pup weight, and an increase in pup deaths during the first 7 days postpartum occurred following maternal exposure to 12 mg/kg/day (approximately 2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area) during gestation or 7.5 mg/kg/day (approximately 1 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area) during gestation and lactation. There was no evidence of developmental neurotoxicity in the surviving offspring of rats treated with 12 mg/kg/day during gestation. The no-effect dose for rat pup mortality was 5 mg/kg/day (approximately equal to the MRHD based on mg/m 2 body surface area).

Olanzapine and fluoxetine capsules - The safety and efficacy of olanzapine and fluoxetine capsules in patients 10 to 17 years of age has been established for the acute treatment of Depressive Episodes Associated with Bipolar I Disorder in a single 8-week randomized, placebo-controlled clinical trial (N = 255) [see Clinical Studies (14.1)] . Patients were initiated at a dose of 3/25 mg/day and force-titrated to the maximum dose of 12/50 mg/day over two weeks. After Week 2, there was flexible dosing of olanzapine and fluoxetine capsules in the range of 6/25, 6/50, 12/25, or 12/50 mg/day. The average dose was olanzapine 7.7 mg and fluoxetine 37.6 mg. The recommended starting dose for children and adolescents is 3/25 mg per day (lower than that for adults). Flexible dosing is recommended, rather than the forced titration used in the study [see Dosage and Administration (2.1)] . The types of adverse events observed with olanzapine and fluoxetine capsules in children and adolescents were generally similar to those observed in adults. However, the magnitude and frequency of some changes were greater in children and adolescents than adults. These included increases in lipids, hepatic enzymes, and prolactin, as well as increases in the QT interval [see Warnings and Precautions (5.5, 5.20, 5.22), and Vital Signs and Laboratory Studies (6.1)] . The frequency of weight gain ≥7%, and the magnitude and frequency of increases in lipids, hepatic analytes, and prolactin in children and adolescents treated with olanzapine and fluoxetine capsules were similar to those observed in adolescents treated with olanzapine monotherapy. The safety and efficacy of olanzapine and fluoxetine in combination for the treatment of bipolar I depression in patients under the age of 10 years have not been established. The safety and effectiveness of olanzapine and fluoxetine in combination for treatment resistant depression in patients less than 18 years of age have not been established. Anyone considering the use of olanzapine and fluoxetine capsules in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1)] . Olanzapine — Safety and effectiveness of olanzapine in children <13 years of age have not been established. Compared to patients from adult clinical trials, adolescents treated with oral olanzapine were likely to gain more weight, experience increased sedation, and have greater increases in total cholesterol, triglycerides, LDL cholesterol, prolactin and hepatic aminotransferase levels. Juvenile Animal Toxicity Data Fluoxetine — Juvenile animal toxicity studies were performed for fluoxetine alone. Significant toxicity on muscle tissue, neurobehavior, reproductive organs, and bone development has been observed following exposure of juvenile rats to fluoxetine from weaning through maturity. Oral administration of fluoxetine to rats from weaning postnatal day 21 through adulthood day 90 at 3, 10, or 30 mg/kg/day was associated with testicular degeneration and necrosis, epididymal vacuolation and hypospermia (at 30 mg/kg/day corresponding to plasma exposures [AUC] approximately 5 to 10 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD of 20 mg/day), increased serum levels of creatine kinase (at AUC as low as 1 to 2 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD of 20 mg/day), skeletal muscle degeneration and necrosis, decreased femur length/growth and body weight gain (at AUC 5 to 10 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD of 20 mg/day). The high dose of 30 mg/kg/day exceeded a maximum tolerated dose. When animals were evaluated after a drug-free period (up to 11 weeks after cessation of dosing), fluoxetine was associated with neurobehavioral abnormalities (decreased reactivity at AUC as low as approximately 0.1 to 0.2 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD and learning deficit at the high dose), and reproductive functional impairment (decreased mating at all doses and impaired fertility at the high dose). In addition, the testicular and epididymal microscopic lesions and decreased sperm concentrations found in high dose group were also observed, indicating that the drug effects on reproductive organs are irreversible. The reversibility of fluoxetine-induced muscle damage was not assessed. These fluoxetine toxicities in juvenile rats have not been observed in adult animals. Plasma exposures (AUC) to fluoxetine in juvenile rats receiving 3, 10, or 30 mg/kg/day doses in this study are approximately 0.1 to 0.2, 1 to 2, and 5 to 10 times, respectively, the average exposure in pediatric patients receiving the MRHD of 20 mg/day. Rat exposures to the major metabolite, norfluoxetine, are approximately 0.3 to 0.8, 1 to 8, and 3 to 20 times, respectively, the pediatric exposure at the MRHD. A specific effect on bone development was reported in juvenile mice administered fluoxetine by the intraperitoneal route to 4 week old mice for 4 weeks at doses 0.5 and 2 times the oral MRHD of 20 mg/day on mg/m 2 basis. There was a decrease in bone mineralization and density at both doses, but the overall growth (body weight gain or femur length) was not affected.

12.1 Mechanism of Action The mechanism of action of olanzapine and fluoxetine in the listed indications, is unclear. However, the combined effect of olanzapine and fluoxetine at the monoaminergic neural systems (serotonin, norepinephrine, and dopamine) could be responsible for the pharmacological effect.

12.2 Pharmacodynamics Olanzapine binds with high affinity to the following receptors: serotonin 5HT 2A/2C , 5HT 6 (K i =4, 11, and 5 nM, respectively), dopamine D 1-4 (K i =11 to 31 nM), histamine H 1 (K i =7 nM), and adrenergic α 1 receptors (K i =19 nM). Olanzapine is an antagonist with moderate affinity binding for serotonin 5HT 3 (K i =57 nM) and muscarinic M 1-5 (K i =73, 96, 132, 32, and 48 nM, respectively). Olanzapine binds weakly to GABA A , BZD, and β-adrenergic receptors (K i >10 µM). Fluoxetine is an inhibitor of the serotonin transporter and is a weak inhibitor of the norepinephrine and dopamine transporters.

12.3 Pharmacokinetics Olanzapine and fluoxetine capsules — Fluoxetine (administered as a 60 mg single dose or 60 mg daily for 8 days) caused a small increase in the mean maximum concentration of olanzapine (16%) following a 5 mg dose, an increase in the mean area under the curve (17%) and a small decrease in mean apparent clearance of olanzapine (16%). In another study, a similar decrease in apparent clearance of olanzapine of 14% was observed following olanzapine doses of 6 or 12 mg with concomitant fluoxetine doses of 25 mg or more. The decrease in clearance reflects an increase in bioavailability. The terminal half-life is not affected, and therefore the time to reach steady-state should not be altered. The overall steady-state plasma concentrations of olanzapine and fluoxetine when given as the combination in the therapeutic dose ranges were comparable with those typically attained with each of the monotherapies. The small change in olanzapine clearance, observed in both studies, likely reflects the inhibition of a minor metabolic pathway for olanzapine via CYP2D6 by fluoxetine, a potent CYP2D6 inhibitor, and was not deemed clinically significant. Therefore, the pharmacokinetics of the individual components is expected to reasonably characterize the overall pharmacokinetics of the combination. Absorption and Bioavailability Olanzapine and fluoxetine capsules — Following a single oral 12 mg/50 mg dose of olanzapine and fluoxetine capsules, peak plasma concentrations of olanzapine and fluoxetine occur at approximately 4 and 6 hours, respectively. The effect of food on the absorption and bioavailability of olanzapine and fluoxetine capsules have not been evaluated. The bioavailability of olanzapine given as Zyprexa, and the bioavailability of fluoxetine given as Prozac were not affected by food. It is unlikely that there would be a significant food effect on the bioavailability of olanzapine and fluoxetine capsules. Olanzapine — Olanzapine is well absorbed and reaches peak concentration approximately 6 hours following an oral dose. Food does not affect the rate or extent of olanzapine absorption when olanzapine is given as Zyprexa. It is eliminated extensively by first pass metabolism, with approximately 40% of the dose metabolized before reaching the systemic circulation. Fluoxetine — Following a single oral 40 mg dose, peak plasma concentrations of fluoxetine from 15 to 55 ng/mL are observed after 6 to 8 hours. Food does not appear to affect the systemic bioavailability of fluoxetine given as Prozac, although it may delay its absorption by 1 to 2 hours, which is probably not clinically significant. Distribution Olanzapine and fluoxetine capsules — The in vitro binding to human plasma proteins of olanzapine and fluoxetine in combination is similar to the binding of the individual components. Olanzapine — Olanzapine is extensively distributed throughout the body, with a volume of distribution of approximately 1000 L. It is 93% bound to plasma proteins over the concentration range of 7 to 1100 ng/mL, binding primarily to albumin and α 1 -acid glycoprotein. Fluoxetine — Over the concentration range from 200 to 1000 ng/mL, approximately 94.5% of fluoxetine is bound in vitro to human serum proteins, including albumin and α 1 -glycoprotein. The interaction between fluoxetine and other highly protein-bound drugs has not been fully evaluated [see Drug Interactions (7.7)] . Metabolism and Elimination Olanzapine and fluoxetine capsules — Olanzapine and fluoxetine capsules therapy yielded steady-state concentrations of norfluoxetine similar to those seen with fluoxetine in the therapeutic dose range. Olanzapine — Olanzapine displays linear pharmacokinetics over the clinical dosing range. Its half-life ranges from 21 to 54 hours (5th to 95th percentile; mean of 30 hr), and apparent plasma clearance ranges from 12 to 47 L/hr (5th to 95th percentile; mean of 25 L/hr). Administration of olanzapine once daily leads to steady-state concentrations in about 1 week that are approximately twice the concentrations after single doses. Plasma concentrations, half-life, and clearance of olanzapine may vary between individuals on the basis of smoking status, gender, and age [see Dosage and Administration (2.3) and Clinical Pharmacology (12.4)] . Following a single oral dose of 14 C-labeled olanzapine, 7% of the dose of olanzapine was recovered in the urine as unchanged drug, indicating that olanzapine is highly metabolized. Approximately 57% and 30% of the dose was recovered in the urine and feces, respectively. In the plasma, olanzapine accounted for only 12% of the AUC for total radioactivity, indicating significant exposure to metabolites. After multiple dosing, the major circulating metabolites were the 10-N-glucuronide, present at steady-state at 44% of the concentration of olanzapine, and 4´-N-desmethyl olanzapine, present at steady-state at 31% of the concentration of olanzapine. Both metabolites lack pharmacological activity at the concentrations observed. Direct glucuronidation and CYP450-mediated oxidation are the primary metabolic pathways for olanzapine. In vitro studies suggest that CYP1A2, CYP2D6, and the flavin-containing monooxygenase system are involved in olanzapine oxidation. CYP2D6-mediated oxidation appears to be a minor metabolic pathway in vivo , because the clearance of olanzapine is not reduced in subjects who are deficient in this enzyme. Fluoxetine — Fluoxetine is a racemic mixture (50/50) of R -fluoxetine and S -fluoxetine enantiomers. In animal models, both enantiomers are specific and potent serotonin uptake inhibitors with essentially equivalent pharmacologic activity. The S -fluoxetine enantiomer is eliminated more slowly and is the predominant enantiomer present in plasma at steady-state. Fluoxetine is extensively metabolized in the liver to its only identified active metabolite, norfluoxetine, via the CYP2D6 pathway. A number of unidentified metabolites exist. In animal models, S -norfluoxetine is a potent and selective inhibitor of serotonin uptake and has activity essentially equivalent to R - or S -fluoxetine. R -norfluoxetine is significantly less potent than the parent drug in the inhibition of serotonin uptake. The primary route of elimination appears to be hepatic metabolism to inactive metabolites excreted by the kidney. Clinical Issues Related to Metabolism and Elimination The complexity of the metabolism of fluoxetine has several consequences that may potentially affect the clinical use of olanzapine and fluoxetine capsules. Variability in Metabolism — A subset (about 7%) of the population has reduced activity of the drug metabolizing enzyme CYP2D6. Such individuals are referred to as “poor metabolizers” of drugs such as debrisoquin, dextromethorphan, and the tricyclic antidepressants (TCAs). In a study involving labeled and unlabeled enantiomers administered as a racemate, these individuals metabolized S -fluoxetine at a slower rate and thus achieved higher concentrations of S -fluoxetine. Consequently, concentrations of S- norfluoxetine at steady-state were lower. The metabolism of R -fluoxetine in these poor metabolizers appears normal. When compared with normal metabolizers, the total sum at steady-state of the plasma concentrations of the 4 enantiomers was not significantly greater among poor metabolizers. Thus, the net pharmacodynamic activities were essentially the same. Alternative nonsaturable pathways (non-CYP2D6) also contribute to the metabolism of fluoxetine. This explains how fluoxetine achieves a steady-state concentration rather than increasing without limit. Because the metabolism of fluoxetine, like that of a number of other compounds including TCAs and other selective serotonin antidepressants, involves the CYP2D6 system, concomitant therapy with drugs also metabolized by this enzyme system (such as the TCAs) may lead to drug interactions [see Drug Interactions (7.7)] . Accumulation and Slow Elimination — The relatively slow elimination of fluoxetine (elimination half-life of 1 to 3 days after acute administration and 4 to 6 days after chronic administration) and its active metabolite, norfluoxetine (elimination half-life of 4 to 16 days after acute and chronic administration), leads to significant accumulation of these active species in chronic use and delayed attainment of steady state, even when a fixed dose is used. After 30 days of dosing at 40 mg/day, plasma concentrations of fluoxetine in the range of 91 to 302 ng/mL and norfluoxetine in the range of 72 to 258 ng/mL have been observed. Plasma concentrations of fluoxetine were higher than those predicted by single-dose studies, because the metabolism of fluoxetine is not proportional to dose. However, norfluoxetine appears to have linear pharmacokinetics. Its mean terminal half-life after a single dose was 8.6 days and after multiple dosing was 9.3 days. Steady-state levels after prolonged dosing are similar to levels seen at 4 to 5 weeks. The long elimination half-lives of fluoxetine and norfluoxetine assure that, even when dosing is stopped, active drug substance will persist in the body for weeks (primarily depending on individual patient characteristics, previous dosing regimen, and length of previous therapy at discontinuation). This is of potential consequence when drug discontinuation is required or when drugs are prescribed that might interact with fluoxetine and norfluoxetine following the discontinuation of fluoxetine.

12.4 Specific Populations Geriatric — Based on the individual pharmacokinetic profiles of olanzapine and fluoxetine, the pharmacokinetics of olanzapine and fluoxetine capsules may be altered in geriatric patients. Caution should be used in dosing the elderly, especially if there are other factors that might additively influence drug metabolism and/or pharmacodynamic sensitivity. In a study involving 24 healthy subjects, the mean elimination half-life of olanzapine was about 1.5 times greater in elderly subjects (≥65 years of age) than in non-elderly subjects (<65 years of age). The disposition of single doses of fluoxetine in healthy elderly subjects (≥65 years of age) did not differ significantly from that in younger normal subjects. However, given the long half-life and nonlinear disposition of the drug, a single-dose study is not adequate to rule out the possibility of altered pharmacokinetics in the elderly, particularly if they have systemic illness or are receiving multiple drugs for concomitant diseases. The effects of age upon the metabolism of fluoxetine have been investigated in 260 elderly but otherwise healthy depressed patients (≥60 years of age) who received 20 mg fluoxetine for 6 weeks. Combined fluoxetine plus norfluoxetine plasma concentrations were 209.3 ± 85.7 ng/mL at the end of 6 weeks. No unusual age-associated pattern of adverse reactions was observed in those elderly patients. Renal Impairment — The pharmacokinetics of olanzapine and fluoxetine capsules have not been studied in patients with renal impairment. However, olanzapine and fluoxetine individual pharmacokinetics do not differ significantly in patients with renal impairment. Olanzapine and fluoxetine capsules dosing adjustment based upon renal impairment is not routinely required. Because olanzapine is highly metabolized before excretion and only 7% of the drug is excreted unchanged, renal dysfunction alone is unlikely to have a major impact on the pharmacokinetics of olanzapine. The pharmacokinetic characteristics of olanzapine were similar in patients with severe renal impairment and normal subjects, indicating that dosage adjustment based upon the degree of renal impairment is not required. In addition, olanzapine is not removed by dialysis. The effect of renal impairment on olanzapine metabolite elimination has not been studied. In depressed patients on dialysis (N=12), fluoxetine administered as 20 mg once daily for 2 months produced steady-state fluoxetine and norfluoxetine plasma concentrations comparable with those seen in patients with normal renal function. While the possibility exists that renally excreted metabolites of fluoxetine may accumulate to higher levels in patients with severe renal dysfunction, use of a lower or less frequent dose is not routinely necessary in renally impaired patients. Hepatic Impairment — Based on the individual pharmacokinetic profiles of olanzapine and fluoxetine, the pharmacokinetics of olanzapine and fluoxetine capsules may be altered in patients with hepatic impairment. The lowest starting dose should be considered for patients with hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.3) and Warnings and Precautions (5.20)] . Although the presence of hepatic impairment may be expected to reduce the clearance of olanzapine, a study of the effect of impaired liver function in subjects (N=6) with clinically significant cirrhosis (Child-Pugh Classification A and B) revealed little effect on the pharmacokinetics of olanzapine. As might be predicted from its primary site of metabolism, liver impairment can affect the elimination of fluoxetine. The elimination half-life of fluoxetine was prolonged in a study of cirrhotic patients, with a mean of 7.6 days compared with the range of 2 to 3 days seen in subjects without liver disease; norfluoxetine elimination was also delayed, with a mean duration of 12 days for cirrhotic patients compared with the range of 7 to 9 days in normal subjects. Gender — Clearance of olanzapine is approximately 30% lower in women than in men. There were, however, no apparent differences between men and women in effectiveness or adverse effects. Dosage modifications based on gender should not be needed. Smoking Status — Olanzapine clearance is about 40% higher in smokers than in nonsmokers, although dosage modifications are not routinely required. Race — No olanzapine and fluoxetine capsules pharmacokinetic study was conducted to investigate the effects of race. In vivo studies have shown that exposures to olanzapine are similar among Japanese, Chinese and Caucasians, especially after normalization for body weight differences. Dosage modifications for race, therefore, are not routinely required. Combined Effects — The combined effects of age, smoking, and gender could lead to substantial pharmacokinetic differences in populations. The clearance of olanzapine in young smoking males, for example, may be 3 times higher than that in elderly nonsmoking females. Olanzapine and fluoxetine capsules dosing modification may be necessary in patients who exhibit a combination of factors that may result in slower metabolism of the olanzapine component [see Dosage and Administration (2.3)] . Children and Adolescents (ages 10 to 17 years) — Based on the pediatric olanzapine and fluoxetine capsules study, steady-state olanzapine, fluoxetine, and norfluoxetine plasma concentrations were about 31%, 76%, and 38% higher, respectively, in pediatric patients with lower body weights (less than 50 kg) than in pediatric patients with high body weight (greater than or equal to 50 kg). Exposures in pediatric patients with high body weight were similar to those previously observed in adults. Dose modifications based on body weight are not required.

Olanzapine and fluoxetine capsules — Fluoxetine (administered as a 60 mg single dose or 60 mg daily for 8 days) caused a small increase in the mean maximum concentration of olanzapine (16%) following a 5 mg dose, an increase in the mean area under the curve (17%) and a small decrease in mean apparent clearance of olanzapine (16%). In another study, a similar decrease in apparent clearance of olanzapine of 14% was observed following olanzapine doses of 6 or 12 mg with concomitant fluoxetine doses of 25 mg or more. The decrease in clearance reflects an increase in bioavailability. The terminal half-life is not affected, and therefore the time to reach steady-state should not be altered. The overall steady-state plasma concentrations of olanzapine and fluoxetine when given as the combination in the therapeutic dose ranges were comparable with those typically attained with each of the monotherapies. The small change in olanzapine clearance, observed in both studies, likely reflects the inhibition of a minor metabolic pathway for olanzapine via CYP2D6 by fluoxetine, a potent CYP2D6 inhibitor, and was not deemed clinically significant. Therefore, the pharmacokinetics of the individual components is expected to reasonably characterize the overall pharmacokinetics of the combination. Absorption and Bioavailability Olanzapine and fluoxetine capsules — Following a single oral 12 mg/50 mg dose of olanzapine and fluoxetine capsules, peak plasma concentrations of olanzapine and fluoxetine occur at approximately 4 and 6 hours, respectively. The effect of food on the absorption and bioavailability of olanzapine and fluoxetine capsules have not been evaluated. The bioavailability of olanzapine given as Zyprexa, and the bioavailability of fluoxetine given as Prozac were not affected by food. It is unlikely that there would be a significant food effect on the bioavailability of olanzapine and fluoxetine capsules. Olanzapine — Olanzapine is well absorbed and reaches peak concentration approximately 6 hours following an oral dose. Food does not affect the rate or extent of olanzapine absorption when olanzapine is given as Zyprexa. It is eliminated extensively by first pass metabolism, with approximately 40% of the dose metabolized before reaching the systemic circulation. Fluoxetine — Following a single oral 40 mg dose, peak plasma concentrations of fluoxetine from 15 to 55 ng/mL are observed after 6 to 8 hours. Food does not appear to affect the systemic bioavailability of fluoxetine given as Prozac, although it may delay its absorption by 1 to 2 hours, which is probably not clinically significant. Distribution Olanzapine and fluoxetine capsules — The in vitro binding to human plasma proteins of olanzapine and fluoxetine in combination is similar to the binding of the individual components. Olanzapine — Olanzapine is extensively distributed throughout the body, with a volume of distribution of approximately 1000 L. It is 93% bound to plasma proteins over the concentration range of 7 to 1100 ng/mL, binding primarily to albumin and α 1 -acid glycoprotein. Fluoxetine — Over the concentration range from 200 to 1000 ng/mL, approximately 94.5% of fluoxetine is bound in vitro to human serum proteins, including albumin and α 1 -glycoprotein. The interaction between fluoxetine and other highly protein-bound drugs has not been fully evaluated [see Drug Interactions (7.7)] . Metabolism and Elimination Olanzapine and fluoxetine capsules — Olanzapine and fluoxetine capsules therapy yielded steady-state concentrations of norfluoxetine similar to those seen with fluoxetine in the therapeutic dose range. Olanzapine — Olanzapine displays linear pharmacokinetics over the clinical dosing range. Its half-life ranges from 21 to 54 hours (5th to 95th percentile; mean of 30 hr), and apparent plasma clearance ranges from 12 to 47 L/hr (5th to 95th percentile; mean of 25 L/hr). Administration of olanzapine once daily leads to steady-state concentrations in about 1 week that are approximately twice the concentrations after single doses. Plasma concentrations, half-life, and clearance of olanzapine may vary between individuals on the basis of smoking status, gender, and age [see Dosage and Administration (2.3) and Clinical Pharmacology (12.4)] . Following a single oral dose of 14 C-labeled olanzapine, 7% of the dose of olanzapine was recovered in the urine as unchanged drug, indicating that olanzapine is highly metabolized. Approximately 57% and 30% of the dose was recovered in the urine and feces, respectively. In the plasma, olanzapine accounted for only 12% of the AUC for total radioactivity, indicating significant exposure to metabolites. After multiple dosing, the major circulating metabolites were the 10-N-glucuronide, present at steady-state at 44% of the concentration of olanzapine, and 4´-N-desmethyl olanzapine, present at steady-state at 31% of the concentration of olanzapine. Both metabolites lack pharmacological activity at the concentrations observed. Direct glucuronidation and CYP450-mediated oxidation are the primary metabolic pathways for olanzapine. In vitro studies suggest that CYP1A2, CYP2D6, and the flavin-containing monooxygenase system are involved in olanzapine oxidation. CYP2D6-mediated oxidation appears to be a minor metabolic pathway in vivo , because the clearance of olanzapine is not reduced in subjects who are deficient in this enzyme. Fluoxetine — Fluoxetine is a racemic mixture (50/50) of R -fluoxetine and S -fluoxetine enantiomers. In animal models, both enantiomers are specific and potent serotonin uptake inhibitors with essentially equivalent pharmacologic activity. The S -fluoxetine enantiomer is eliminated more slowly and is the predominant enantiomer present in plasma at steady-state. Fluoxetine is extensively metabolized in the liver to its only identified active metabolite, norfluoxetine, via the CYP2D6 pathway. A number of unidentified metabolites exist. In animal models, S -norfluoxetine is a potent and selective inhibitor of serotonin uptake and has activity essentially equivalent to R - or S -fluoxetine. R -norfluoxetine is significantly less potent than the parent drug in the inhibition of serotonin uptake. The primary route of elimination appears to be hepatic metabolism to inactive metabolites excreted by the kidney. Clinical Issues Related to Metabolism and Elimination The complexity of the metabolism of fluoxetine has several consequences that may potentially affect the clinical use of olanzapine and fluoxetine capsules. Variability in Metabolism — A subset (about 7%) of the population has reduced activity of the drug metabolizing enzyme CYP2D6. Such individuals are referred to as “poor metabolizers” of drugs such as debrisoquin, dextromethorphan, and the tricyclic antidepressants (TCAs). In a study involving labeled and unlabeled enantiomers administered as a racemate, these individuals metabolized S -fluoxetine at a slower rate and thus achieved higher concentrations of S -fluoxetine. Consequently, concentrations of S- norfluoxetine at steady-state were lower. The metabolism of R -fluoxetine in these poor metabolizers appears normal. When compared with normal metabolizers, the total sum at steady-state of the plasma concentrations of the 4 enantiomers was not significantly greater among poor metabolizers. Thus, the net pharmacodynamic activities were essentially the same. Alternative nonsaturable pathways (non-CYP2D6) also contribute to the metabolism of fluoxetine. This explains how fluoxetine achieves a steady-state concentration rather than increasing without limit. Because the metabolism of fluoxetine, like that of a number of other compounds including TCAs and other selective serotonin antidepressants, involves the CYP2D6 system, concomitant therapy with drugs also metabolized by this enzyme system (such as the TCAs) may lead to drug interactions [see Drug Interactions (7.7)] . Accumulation and Slow Elimination — The relatively slow elimination of fluoxetine (elimination half-life of 1 to 3 days after acute administration and 4 to 6 days after chronic administration) and its active metabolite, norfluoxetine (elimination half-life of 4 to 16 days after acute and chronic administration), leads to significant accumulation of these active species in chronic use and delayed attainment of steady state, even when a fixed dose is used. After 30 days of dosing at 40 mg/day, plasma concentrations of fluoxetine in the range of 91 to 302 ng/mL and norfluoxetine in the range of 72 to 258 ng/mL have been observed. Plasma concentrations of fluoxetine were higher than those predicted by single-dose studies, because the metabolism of fluoxetine is not proportional to dose. However, norfluoxetine appears to have linear pharmacokinetics. Its mean terminal half-life after a single dose was 8.6 days and after multiple dosing was 9.3 days. Steady-state levels after prolonged dosing are similar to levels seen at 4 to 5 weeks. The long elimination half-lives of fluoxetine and norfluoxetine assure that, even when dosing is stopped, active drug substance will persist in the body for weeks (primarily depending on individual patient characteristics, previous dosing regimen, and length of previous therapy at discontinuation). This is of potential consequence when drug discontinuation is required or when drugs are prescribed that might interact with fluoxetine and norfluoxetine following the discontinuation of fluoxetine.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility No carcinogenicity, mutagenicity, or fertility studies were conducted with olanzapine and fluoxetine capsules. The following data are based on findings in studies performed with the individual components, and all dose multiples (based on body surface area) reflect the maximum recommended human dose (MRHD) of 12 mg olanzapine, or 50 mg fluoxetine in olanzapine and fluoxetine capsules. Carcinogenesis Olanzapine — Oral carcinogenicity studies were conducted in mice and rats. Olanzapine was administered to mice in two 78-week studies at doses of 3, 10, and 30/20 mg/kg/day [equivalent to 1 to 12 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area] and 0.25, 2, and 8 mg/kg/day (equivalent to up to 3 times the oral MRHD based on mg/m 2 body surface area). Rats were dosed for 2 years at doses of 0.25, 1, 2.5 and 4 mg/kg/day (males) and 0.25, 1, 4 and 8 mg/kg/day (females) (equivalent to up to 3 and 7 times the oral MRHD based on mg/m 2 body surface area, respectively). The incidence of liver hemangiomas and hemangiosarcomas was significantly increased in 1 mouse study in female mice at 3 times the daily oral MRHD based on mg/m 2 body surface area. These tumors were not increased in another mouse study in females dosed at (up to 12 times the daily oral MRHD based on mg/m 2 body surface area); in this study, there was a high incidence of early mortalities in males of the 30/20 mg/kg/day group. The incidence of mammary gland adenomas and adenocarcinomas was significantly increased in female mice dosed at ≥2 mg/kg/day and in female rats dosed at ≥4 mg/kg/day (1 and 3 times the oral MRHD based on mg/m 2 body surface area, respectively). Antipsychotic drugs have been shown to chronically elevate prolactin levels in rodents. Serum prolactin levels were not measured during the olanzapine carcinogenicity studies; however, measurements during subchronic toxicity studies showed that olanzapine elevated serum prolactin levels up to 4-fold in rats at the same doses used in the carcinogenicity study. An increase in mammary gland neoplasms has been found in rodents after chronic administration of other antipsychotic drugs and is considered to be prolactin-mediated. The relevance for human risk of the finding of prolactin-mediated endocrine tumors in rodents is unknown [see Warnings and Precautions (5.22)] . Fluoxetine — The dietary administration of fluoxetine to rats and mice for 2 years at doses of up to 10 and 12 mg/kg/day, respectively (approximately 2 and 1 times, respectively, the MRHD of 20 mg given to children based on mg/m 2 body surface area), produced no evidence of carcinogenicity. Mutagenesis Olanzapine — No evidence of genotoxic potential for olanzapine was found in the following tests: Ames reverse mutation test, in vivo micronucleus test in mice, the chromosomal aberration test in Chinese hamster ovary cells, unscheduled DNA synthesis test in rat hepatocytes, induction of forward mutation test in mouse lymphoma cells, or in vivo sister chromatid exchange test in bone marrow of Chinese hamsters. Fluoxetine — No evidence of genotoxic potential for fluoxetine and norfluoxetine was found in the following tests: bacterial mutation assay, DNA repair assay in cultured rat hepatocytes, mouse lymphoma assay, and in vivo sister chromatid exchange assay in Chinese hamster bone marrow cells. Impairment of Fertility Olanzapine and fluoxetine capsules — Fertility studies were not conducted with olanzapine and fluoxetine capsules. However, in a repeat-dose rat toxicology study of 3 months duration, ovary weight was decreased in females treated with the low-dose [2 and 4 mg/kg/day (approximately 2 and 1 times the MRHD of 12 mg (olanzapine) and 50 mg (fluoxetine) based on mg/m 2 body surface area), respectively] and high-dose [4 and 8 mg/kg/day (3 and 2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area), respectively] combinations of olanzapine and fluoxetine. Decreased ovary weight, and corpora luteal depletion and uterine atrophy were observed to a greater extent in the females receiving the high-dose combination than in females receiving either olanzapine or fluoxetine alone. In a 3-month repeat-dose dog toxicology study, reduced epididymal sperm and reduced testicular and prostate weights were observed with the high-dose combination of olanzapine and fluoxetine [5 and 5 mg/kg/day (14 and 3 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area), respectively] and with olanzapine alone (5 mg/kg/day or 14 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area). Olanzapine — In an oral fertility and reproductive performance study in rats, male mating performance, but not fertility, was impaired at a dose of 22.4 mg/kg/day and female fertility was decreased at a dose of 3 mg/kg/day (18 and 2 times the daily oral MRHD of 12 mg given to adults based on mg/m 2 body surface area, respectively). Discontinuance of olanzapine treatment reversed the effects on male-mating performance. In female rats, the precoital period was increased and the mating index reduced at 5 mg/kg/day (4 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area). Diestrous was prolonged and estrous was delayed at 1.1 mg/kg/day (1 times the daily oral MRHD based on mg/m 2 body surface area); therefore, olanzapine may produce a delay in ovulation. Fluoxetine — Two fertility studies conducted in adult rats at doses of up to 7.5 and 12.5 mg/kg/day (approximately 1 and 2 times the MRHD of 50 mg given to adolescents based on mg/m 2 body surface area) indicated that fluoxetine had no adverse effects on fertility. However, adverse effects on fertility were seen when juvenile rats were treated with fluoxetine [see Use in Specific Populations (8.4)] .

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Patients should be advised of the following issues and asked to alert their healthcare provider if these occur while taking olanzapine and fluoxetine capsules. Information on Medication Guide Healthcare providers should inform patients, their families, and their caregivers about the potential benefits and potential risks associated with treatment with olanzapine and fluoxetine capsules and should counsel them in its appropriate use. A patient Medication Guide is available for olanzapine and fluoxetine capsules. The healthcare providers should instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and should assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have. Suicidal Thoughts and Behaviors in Children, Adolescents, and Young Adults Patients, their families, and their caregivers should be encouraged to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Families and caregivers of patients should be advised to look for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient's healthcare provider, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1)] . Elderly Patients with Dementia-Related Psychosis: Increased Mortality and Cerebrovascular Adverse Events (CVAE), Including Stroke Patients and caregivers should be advised that elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at increased risk of death. Patients and caregivers should be advised that elderly patients with dementia-related psychosis treated with olanzapine had a significantly higher incidence of cerebrovascular adverse events (e.g., stroke, transient ischemic attack) compared with placebo. Olanzapine and fluoxetine capsules are not approved for elderly patients with dementia-related psychosis [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.2)] . Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) Patients and caregivers should be counseled that a potentially fatal symptom complex sometimes referred to as NMS has been reported in association with administration of antipsychotic drugs, including olanzapine, a component of olanzapine and fluoxetine capsules. Signs and symptoms of NMS include hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status, and evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis, and cardiac dysrhythmia) [see Warnings and Precautions (5.3)] . Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Patients should be advised to report to their health care provider at the earliest onset of any signs and symptoms that may be associated with Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) [see Warnings and Precautions (5.4)] . Hyperglycemia and Diabetes Mellitus Patients should be advised of the potential risk of hyperglycemia-related adverse reactions. Patients should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients and caregivers should be counseled that metabolic changes have occurred during treatment with olanzapine and fluoxetine capsules. Patients who have diabetes should follow their doctor's instructions about how often to check their blood sugar while taking olanzapine and fluoxetine capsules [see Warnings and Precautions (5.5)] . Dyslipidemia Patients should be counseled that dyslipidemia has occurred during treatment with olanzapine and fluoxetine capsules. Patients should have their lipid profile monitored regularly [see Warnings and Precautions (5.5)] . Weight Gain Patients should be counseled that weight gain has occurred during treatment with olanzapine and fluoxetine capsules. Patients should have their weight monitored regularly [see Warnings and Precautions (5.5)] . Serotonin Syndrome Patients should be cautioned about the risk of serotonin syndrome with the concomitant use of olanzapine and fluoxetine capsules and other serotonergic agents including triptans, tricyclic antidepressants, opioids, lithium, tryptophan, buspirone, amphetamines, and St. John’s Wort [see Contraindications (4.1) and Warnings and Precautions (5.6), and Drug Interactions (7.3)] . Patients should be advised of the signs and symptoms associated with serotonin syndrome that may include mental status changes (e.g., agitation, hallucinations, delirium, coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, dizziness, diaphoresis, flushing, hyperthermia), neuromuscular changes (e.g., tremor, rigidity, myoclonus, hyperreflexia, incoordination), seizures, and/or gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhea). Patients should be cautioned to seek medical care immediately if they experience these symptoms. Angle-Closure Glaucoma Patients should be advised that taking olanzapine and fluoxetine capsules can cause mild pupillary dilation, which in susceptible individuals, can lead to an episode of angle-closure glaucoma. Pre-existing glaucoma is almost always open-angle glaucoma because angle-closure glaucoma, when diagnosed, can be treated definitively with iridectomy. Open-angle glaucoma is not a risk factor for angle-closure glaucoma. Patients may wish to be examined to determine whether they are susceptible to angle-closure, and have a prophylactic procedure (e.g., iridectomy), if they are susceptible [see Warnings and Precautions (5.7)] . Allergic Reactions and Rash Patients should be advised to notify their healthcare provider if they develop a rash or hives [see Warnings and Precautions (5.8)] . Patients should also be advised of the signs and symptoms associated with a severe allergic reaction, including swelling of the face, eyes, or mouth, or have trouble breathing. Patients should be cautioned to seek medical care immediately if they experience these symptoms. Orthostatic Hypotension Patients should be advised of the risk of orthostatic hypotension, especially during the period of initial dose titration and in association with the use of concomitant drugs that may potentiate the orthostatic effect of olanzapine, e.g., diazepam or alcohol [see Warnings and Precautions (5.11) and Drug Interactions (7.6, 7.7)] . Patients should be advised to change positions carefully to help prevent orthostatic hypotension, and to lie down if they feel dizzy or faint, until they feel better. Patients should be advised to call their doctor if they experience any of the following signs and symptoms associated with orthostatic hypotension: dizziness, fast or slow heartbeat, or fainting. Increased Risk of Bleeding Patients should be cautioned about the concomitant use of olanzapine and fluoxetine capsules and NSAIDs, aspirin, warfarin, or other drugs that affect coagulation since the combined use of psychotropic drugs that interfere with serotonin reuptake and these agents have been associated with an increased risk of bleeding [see Warnings and Precautions (5.16)] . Patients should be advised to call their doctor if they experience any increased or unusual bruising or bleeding while taking olanzapine and fluoxetine capsules. Hyponatremia Patients should be advised that hyponatremia has been reported during treatment with SNRIs and SSRIs, including olanzapine and fluoxetine capsules. Signs and symptoms of hyponatremia include headache, difficulty concentrating, memory impairment, confusion, weakness, and unsteadiness, which may lead to falls. More severe and/or acute cases have been associated with hallucination, syncope, seizure, coma, respiratory arrest, and death [see Warnings and Precautions (5.17)] . Potential for Cognitive and Motor Impairment Olanzapine and fluoxetine capsules have the potential to impair judgment, thinking, or motor skills. Patients should be cautioned about operating hazardous machinery, including automobiles, until they are reasonably certain that olanzapine and fluoxetine capsules therapy does not affect them adversely [see Warnings and Precautions (5.18)] . Body Temperature Dysregulation Patients should be advised regarding appropriate care in avoiding overheating and dehydration. Patients should be advised to call their doctor right away if they become severely ill and have some or all of these symptoms of dehydration: sweating too much or not at all, dry mouth, feeling very hot, feeling thirsty, not able to produce urine [see Warnings and Precautions (5.19)] . Concomitant Medication Patients should be advised to inform their healthcare provider if they are taking Prozac, Sarafem, fluoxetine, Zyprexa, Zyprexa Zydis, or Zyprexa Relprevv. Patients should be advised to inform their healthcare providers if they are taking, plan to take, or have stopped taking any prescription or over-the-counter drugs, including herbal supplements, since there is a potential for interactions. Patients should also be advised to inform their healthcare providers if they plan to discontinue any medications they are taking while taking olanzapine and fluoxetine capsules, as stopping a medication may also impact the overall blood level of olanzapine and fluoxetine capsules [see Warnings and Precautions (5.23)] . Discontinuation of Treatment with Olanzapine and Fluoxetine Capsules Patients should be advised to take olanzapine and fluoxetine capsules exactly as prescribed, and to continue taking olanzapine and fluoxetine capsules as prescribed even after their mood symptoms improve. Patients should be advised that they should not alter their dosing regimen, or stop taking olanzapine and fluoxetine capsules, without consulting their healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.25)] . Alcohol Patients should be advised to avoid alcohol while taking olanzapine and fluoxetine capsules [see Drug Interactions (7.6, 7.7)] . Use in Specific Populations Pregnancy ― Advise pregnant women to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with olanzapine and fluoxetine capsules. Advise patients that olanzapine and fluoxetine capsules use later in pregnancy may lead to extrapyramidal symptoms (tremors, abnormal muscle movements), an increased risk for neonatal complications requiring prolonged hospitalization, respiratory distress, tube feeding, and/or persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN). Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to olanzapine and fluoxetine capsules during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1)] . Lactation ― Advise breastfeeding women using olanzapine and fluoxetine capsules to monitor infants for agitation, irritability, poor weight gain, poor feeding, excess sedation, and extrapyramidal symptoms (tremors and abnormal muscle movements) and to seek medical care if they notice these signs. [see Use in Specific Populations (8.2)] . Infertility Advise females of reproductive potential that olanzapine and fluoxetine capsules may impair fertility due to an increase in serum prolactin levels. The effects on fertility are reversible [see Use in Specific Populations (8.3)]. Pediatric Use ― Safety and efficacy of olanzapine and fluoxetine capsules in patients 10 to 17 years of age have been established for the acute treatment of Depressive Episodes Associated with Bipolar I Disorder. The types of adverse reactions observed with olanzapine and fluoxetine capsules in children and adolescents were generally similar to those observed in adults. However, the magnitude and frequency of some changes were greater in children and adolescents than adults. These included increases in lipids, hepatic enzymes, and prolactin, as well as increases in the QT interval. Educate patients, families, and caregivers about these risks [see Warnings and Precautions (5.5, 5.18, 5.20), Adverse Reactions (6.1), and Use in Specific Populations (8.4)]. The frequency of weight gain ≥7%, and the magnitude and frequency of increases in lipids, hepatic analytes, and prolactin in children and adolescents treated with olanzapine and fluoxetine capsules were similar to those observed in adolescents treated with olanzapine monotherapy [see Warnings and Precautions (5.5, 5.20), Adverse Reactions (6.1), and Use in Specific Populations (8.4)] . The safety and effectiveness of olanzapine and fluoxetine capsules for the treatment of bipolar I depression in patients under 10 years of age have not been established. The safety and effectiveness of olanzapine and fluoxetine capsules for treatment resistant depression in patients under 18 years of age have not been established. QT Prolongation Patients should be advised that QT interval prolongation and ventricular arrhythmia including Torsade de Pointes have been reported in patients treated with fluoxetine. Signs and symptoms of ventricular arrhythmia include fast, slow, or irregular heart rate, dyspnea, syncope, or dizziness, which may indicate serious cardiac arrhythmia [see Warnings and Precautions (5.20)] . Sexual Dysfunction Advise patients that use of olanzapine and fluoxetine capsules may cause symptoms of sexual dysfunction in both male and female patients. Inform patients that they should discuss any changes in sexual function and potential management strategies with their healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.26)] .