اولانزاپین و سامیدورفان ال-مالات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس: افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا، از جمله مرگ و میر). ( 5.2 ) رسوب ترک مواد افیونی در بیمارانی که به مواد افیونی وابسته هستند : LYBALVI می تواند در بیمارانی که به مواد افیونی وابسته هستند، ترک مواد افیونی را تسریع کند. قبل از شروع LYBALVI، باید حداقل یک فاصله 7 روزه بدون مواد افیونی از آخرین استفاده از مواد افیونی کوتاه اثر، و حداقل یک فاصله 14 روزه بدون مواد افیونی از آخرین استفاده از مواد افیونی طولانی اثر وجود داشته باشد تا از تسریع ترک اعتیاد جلوگیری شود. (2.1، 5.3) آسیب‌پذیری در برابر مصرف بیش از حد مواد افیونی تهدیدکننده حیات: خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی ناشی از تلاش‌ها برای غلبه بر محاصره مواد افیونی LYBALVI: تلاش برای غلبه بر محاصره مواد افیونی LYBALVI با دوزهای بالا یا مکرر از مواد افیونی، به‌ویژه اگر درمان با مواد افیونی VI ممکن است منجر به سمیت شود. قطع یا قطع شده است. (5.4) خطر از سرگیری مواد افیونی در بیمارانی که قبلاً از مواد افیونی استفاده می کردند: بیماران با سابقه مصرف مزمن مواد افیونی قبل از درمان با LYBALVI ممکن است در صورت قطع یا قطع درمان با LYBALVI، تحمل آنها را کاهش دهند. (5.4) سندرم بدخیم نورولپتیک: با قطع فوری و نظارت دقیق کنترل شود. (5.5) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): در صورت مشکوک شدن به DRESS، مصرف دارو را متوقف کنید. (5.6) تغییرات متابولیک: از نظر هیپرگلیسمی/دیابت قندی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن نظارت کنید. (5.7) دیسکینزی دیررس: در صورت مناسب بودن بالینی، مصرف را قطع کنید. (5.8) هیپوتانسیون و سنکوپ ارتواستاتیک: ضربان قلب و فشار خون را کنترل کنید و به بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی یا عروق مغزی شناخته شده و خطر کم آبی بدن یا سنکوپ هشدار دهید. (5.9) لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز: انجام شمارش کامل خون در بیمارانی که سابقه شمارش کم گلبول های سفید (WBC) از نظر بالینی دارند. در صورت کاهش قابل توجه بالینی WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده، قطع را در نظر بگیرید. (5.11) تشنج: در بیمارانی که سابقه تشنج دارند یا با شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورند، با احتیاط مصرف شود. (5.13) بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی: هنگام کار با ماشین آلات احتیاط کنید. (5.14) اثرات آنتی کولینرژیک (ضد موسکارینی): با احتیاط با سایر داروهای آنتی کولینرژیک و در بیماران مبتلا به احتباس ادرار، هیپرتروفی پروستات، یبوست، ایلئوس فلجی یا شرایط مرتبط استفاده شود. (5.16) هیپرپرولاکتینمی: ممکن است سطح پرولاکتین را افزایش دهد. (5.17)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما بر روی بیماران مسن مبتلا به روان‌پریشی مرتبط با زوال عقل، بروز مرگ در بیماران تحت درمان با اولانزاپین به طور قابل‌توجهی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود (به ترتیب 3.5% در مقابل 1.5%). تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. LYBALVI برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 واکنش های نامطلوب عروق مغزی، از جمله سکته مغزی در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس، واکنش های جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا)، از جمله مرگ و میر، در بیمارانی که در کارآزمایی های اولانزاپین در بیماران سالخورده مبتلا به زوال عقل مبتلا به سایکوزیس مرتبط هستند، گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بروز واکنش‌های نامطلوب عروق مغزی در بیماران تحت درمان با اولانزاپین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما به‌طور قابل‌توجهی بالاتر بود. LYBALVI برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.3 رسوب ترک شدید مواد افیونی در بیمارانی که از نظر فیزیولوژیکی به مواد افیونی وابسته هستند سامیدورفان، یک آنتاگونیست مواد افیونی که جزء LYBALVI است، می‌تواند باعث ترک مواد افیونی در بیماران وابسته به مواد افیونی شود که گاهی اوقات می‌تواند منجر به بستری شدن مجدد در بیمارستان شود. بنابراین، LYBALVI در بیمارانی که از مواد افیونی استفاده می کنند یا تحت ترک حاد مواد افیونی هستند، منع مصرف دارد. قبل از شروع LYBALVI، باید حداقل یک فاصله 7 روزه بدون مواد افیونی از آخرین استفاده از مواد افیونی کوتاه اثر، و حداقل 14 روز فاصله بدون مواد افیونی از آخرین استفاده از مواد افیونی طولانی اثر وجود داشته باشد. خطرات مربوط به قطع سریع و اهمیت ارائه گزارش دقیق از آخرین مصرف مواد افیونی به بیماران و مراقبان را توضیح دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.4 آسیب پذیری در برابر مصرف بیش از حد مواد افیونی تهدید کننده زندگی خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی ناشی از تلاش برای غلبه بر محاصره سمیدورفان LYBALVI حاوی سامیدورفان، یک آنتاگونیست مواد افیونی است. تلاش برای غلبه بر محاصره مواد افیونی LYBALVI با دوزهای زیاد یا مکرر از مواد افیونی اگزوژن (مثلاً به دلیل بی دردی بی اثر یا علائم ترک مواد مخدر) می تواند منجر به مسمومیت با مواد افیونی تهدید کننده زندگی یا کشنده شود (به عنوان مثال، ایست تنفسی، به ویژه در صورت اختلال در گردش خون، به ویژه در صورت اختلال در گردش خون)، قرار دادن بیمار در معرض سطوح بالای بدون مخالفت آگونیست اپیوئیدی با کاهش محاصره سامیدورفان. بیماران را از عواقب بالقوه تلاش برای غلبه بر محاصره مواد افیونی و خطرات جدی مصرف همزمان با LYBALVI یا در حین خروج از LYBALVI آگاه کنید. در شرایط اورژانسی، اگر بیمار تحت درمان با LYBALVI به درمان مواد افیونی به عنوان بخشی از بیهوشی یا بی دردی نیاز داشته باشد: قطع مصرف LYBALVI، مصرف اپیوئیدها باید توسط افراد آموزش دیده در استفاده از داروهای بیهوشی و مدیریت اثرات تنفسی مواد افیونی، به ویژه ایجاد و نگهداری راه هوایی ثبت شده و تهویه کمکی انجام شود، و پرسنل آموزش دیده مناسب باید به طور مداوم بیمار را در یک محیط مجهز و پرسنل مجهز به ماشین کنترل کنند. احیا برای توصیه های مربوط به شروع مواد افیونی در بیماران تحت درمان با LYBALVI در شرایط غیر اورژانسی، به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. خطر از سرگیری مواد افیونی در بیمارانی که قبلاً از مواد افیونی استفاده می کردند بیمارانی که سابقه مصرف مزمن مواد افیونی قبل از درمان با LYBALVI دارند، در صورت قطع یا قطع درمان با LYBALVI ممکن است تحمل مواد مخدر را کاهش دهند. به بیماران توصیه کنید که این کاهش تحمل ممکن است خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی را افزایش دهد، در صورتی که مصرف مواد افیونی با دوز قبلی از سر گرفته شود.

5.5 سندرم بدخیم نورولپتیک سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS)، یک مجموعه علائم بالقوه کشنده، در ارتباط با تجویز داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از هیپرپیرکسی، سفتی عضلانی، دلیریوم و بی ثباتی اتونومیک. علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. در صورت مشکوک به NMS، فوراً LYBALVI را قطع کرده و درمان و نظارت شدید علامتی را انجام دهید.

5.6 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) با قرار گرفتن در معرض اولانزاپین، یکی از اجزای LYBALVI گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. DRESS ممکن است با یک واکنش پوستی (مانند راش یا درماتیت لایه بردار)، ائوزینوفیلی، تب و/یا لنفادنوپاتی همراه با عوارض سیستمیک مانند هپاتیت، نفریت، پنومونیت، میوکاردیت و/یا پریکاردیت تظاهر کند. لباس گاهی کشنده است. در صورت مشکوک به DRESS، LYBALVI را قطع کنید.

5.7 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، از جمله LYBALVI، با تغییرات متابولیکی که شامل هیپرگلیسمی، دیابت شیرین، دیس لیپیدمی، و افزایش وزن بدن می شود، مرتبط بوده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در حالی که نشان داده شده است که تمام داروهای موجود در این کلاس تغییرات متابولیکی ایجاد می کنند، هر دارو مشخصات خطر خاص خود را دارد. هیپرگلیسمی، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک گزارش شده است. هر بیمار تحت درمان با LYBALVI باید از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر باشد. بیمارانی که در طول درمان با LYBALVI دچار علائم هیپرگلیسمی می شوند، باید آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. در برخی موارد، هیپرگلیسمی با قطع آنتی سایکوتیک غیر معمول برطرف شده است. با این حال، برخی از بیماران با وجود قطع داروی مشکوک، نیاز به درمان ضد دیابت داشتند. بیمارانی که درمان با LYBALVI را شروع می کنند باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. داروهای ضد روان پریشی باعث تغییرات نامطلوب در لیپیدها شده اند. بیمارانی که درمان با LYBALVI را شروع می کنند باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان تحت آزمایش پروفایل لیپیدی ناشتا قرار گیرند. افزایش وزن با استفاده از داروهای ضد روان پریشی مشاهده شده است. قبل از شروع LYBALVI و اغلب پس از آن وزن را کنترل کنید.

5.8 دیسکینزی دیررس دیسکینزی دیررس، یک سندرم متشکل از حرکات غیر ارادی و غیر قابل برگشت بالقوه، ممکن است در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی ایجاد شود. به نظر می رسد این خطر در میان افراد مسن، به ویژه زنان مسن، بالاتر باشد، اما نمی توان پیش بینی کرد که کدام بیماران احتمال دارد به این سندرم مبتلا شوند. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. خطر ابتلا به دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با طول مدت درمان و دوز تجمعی افزایش می یابد. این سندرم می تواند پس از یک دوره درمانی نسبتاً کوتاه، حتی در دوزهای پایین ایجاد شود. همچنین ممکن است پس از قطع درمان رخ دهد. در صورت قطع درمان ضد روان پریشی، دیسکینزی دیررس ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. با این حال، خود درمان ضد روان پریشی ممکن است علائم و نشانه های سندرم را سرکوب کند (یا تا حدی سرکوب کند)، و احتمالاً روند اصلی را پنهان کند. اثر سرکوب علامتی بر سیر طولانی مدت سندرم ناشناخته است. با توجه به این ملاحظات، LYBALVI باید به روشی تجویز شود که به احتمال زیاد خطر دیسکینزی دیررس را کاهش دهد. درمان آنتی سایکوتیک مزمن به طور کلی باید برای بیمارانی باشد: 1) که از یک بیماری مزمن رنج می برند که به داروهای ضد روان پریشی پاسخ می دهد. و 2) برای کسانی که درمان های جایگزین، موثر، اما بالقوه کمتر مضر در دسترس یا مناسب نیستند. در بیمارانی که نیاز به درمان مزمن دارند، باید از کمترین دوز و کوتاه‌ترین مدت درمان استفاده کرد تا پاسخ بالینی رضایت‌بخشی ایجاد شود. به طور دوره ای نیاز به ادامه درمان را مجددا ارزیابی کنید. اگر علائم و نشانه های دیسکینزی دیررس در بیمار مبتلا به LYBALVI ظاهر شود، باید قطع دارو را در نظر گرفت. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود سندرم نیاز به درمان با LYBALVI داشته باشند.

5.9 هیپوتانسیون و سنکوپ ارتوستاتیک آنتی سایکوتیک های آتیپیک باعث افت فشار خون و سنکوپ ارتوستاتیک می شوند. به طور کلی، خطر در طول تیتراسیون دوز اولیه و هنگام افزایش دوز بیشتر است. در مطالعه 4 هفته ای کنترل شده با دارونما، از تجزیه و تحلیل داده های علائم حیاتی، میزان افت فشار خون ارتواستاتیک در بیماران تحت درمان با LYBALVI و دارونما و اولانزاپین کمتر از 2٪ بود. در مطالعه 24 هفته ای کنترل شده با اولانزاپین، از تجزیه و تحلیل داده های علائم حیاتی، میزان افت فشار خون ارتواستاتیک در بیماران تحت درمان با LYBALVI 3.7٪ بود، در مقایسه با 0.4٪ در بیماران تحت درمان با اولانزاپین. علائم حیاتی ارتواستاتیک را در بیمارانی که در برابر فشار خون آسیب پذیر هستند (مانند بیماران مسن، بیماران مبتلا به کم آبی بدن، هیپوولمی، درمان همزمان با داروهای ضد فشار خون یا داروهای مضعف CNS [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7.1، 7.2)]، بیماران مبتلا به بیماری ایسکی قلبی عروقی نارسایی قلبی یا هدایت ناهنجاری ها) و بیماران مبتلا به بیماری عروق مغزی. LYBALVI در بیماران با سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا بیماری قلبی عروقی ناپایدار ارزیابی نشده است. چنین بیمارانی از آزمایشات بالینی قبل از بازاریابی حذف شدند.

5.10 سقوط داروهای ضد روان پریشی، از جمله LYBALVI، ممکن است باعث خواب آلودگی، افت فشار خون وضعیتی، بی ثباتی حرکتی و حسی شوند که ممکن است منجر به افتادن و در نتیجه شکستگی یا آسیب های دیگر شود. برای بیماران مبتلا به بیماری‌ها، شرایط یا داروهایی که می‌توانند این اثرات را تشدید کنند، ارزیابی خطر سقوط را در هنگام شروع درمان ضد روان پریشی و به طور مکرر برای بیمارانی که درمان طولانی‌مدت آنتی‌سایکوتیک دارند، کامل کنید.

5.11 لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز لکوپنی و نوتروپنی در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی، از جمله LYBALVI گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. آگرانولوسیتوز (از جمله موارد کشنده) با سایر عوامل این دسته گزارش شده است. عوامل خطر احتمالی برای لکوپنی و نوتروپنی عبارتند از: تعداد کم گلبول های سفید خون (WBC) یا تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) و سابقه لکوپنی یا نوتروپنی ناشی از دارو. در بیمارانی که قبلاً دارای WBC یا ANC کم یا سابقه لکوپنی یا نوتروپنی ناشی از دارو هستند، در چند ماه اول درمان مرتباً شمارش کامل خون (CBC) انجام دهید. در چنین بیمارانی، قطع LYBALVI را در اولین نشانه کاهش بالینی قابل توجه در WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده در نظر بگیرید. بیماران مبتلا به نوتروپنی بالینی قابل توجه را از نظر تب یا سایر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه هایی به سرعت درمان کنید. LYBALVI را در بیماران مبتلا به نوتروپنی شدید (تعداد مطلق نوتروفیل <1000/mm 3) قطع کنید و WBC آنها را تا زمان بهبودی دنبال کنید.

5.12 دیسفاژی اختلال حرکت و آسپیراسیون مری با مصرف داروهای ضد روان پریشی مرتبط است. داروهای ضد روان پریشی، از جمله LYBALVI، در بیماران در معرض خطر آسپیراسیون باید با احتیاط استفاده شود.

5.13 تشنج مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، LYBALVI ممکن است باعث تشنج شود. این خطر در بیمارانی که سابقه تشنج دارند یا با شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورند، بیشتر است. شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورد ممکن است در بیماران مسن‌تر شایع‌تر باشد.

5.14 پتانسیل برای اختلالات شناختی و حرکتی LYBALVI، مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، ممکن است باعث خواب آلودگی شود و این پتانسیل را دارد که قضاوت، تفکر، یا مهارت های حرکتی را مختل کند. در یک مطالعه کنترل شده با دارونما LYBALVI، خواب آلودگی در 9٪ از بیماران تحت درمان با LYBALVI در مقایسه با 2.2٪ در بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک از جمله وسایل نقلیه موتوری احتیاط کنند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با LYBALVI بر آنها تأثیر نامطلوب ندارد.

5.15 اختلال در تنظیم دمای بدن داروهای ضد روان پریشی غیر معمول ممکن است توانایی بدن در کاهش دمای مرکزی بدن را مختل کنند. ورزش شدید، قرار گرفتن در معرض گرمای شدید، کم آبی بدن، و داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است به افزایش دمای مرکزی بدن کمک کند. در بیمارانی که ممکن است این شرایط را تجربه کنند، از LYBALVI با احتیاط استفاده کنید.

5.16 اثرات آنتی کولینرژیک (ضد موسکارینی) اولانزاپین، جزء LYBALVI، میل گیرنده موسکارینی in vitro را نشان می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی با اولانزاپین خوراکی، اولانزاپین با یبوست، خشکی دهان و تاکی کاردی همراه بود که همه عوارض جانبی احتمالاً به آنتاگونیسم کولینرژیک مربوط می‌شدند. چنین واکنش‌های نامطلوبی اغلب مبنای قطع مصرف نبودند، اما LYBALVI باید با احتیاط در بیمارانی با تشخیص فعلی یا سابقه قبلی احتباس ادرار، هیپرتروفی بالینی مهم پروستات، یبوست، یا سابقه ایلئوس فلجی یا شرایط مرتبط استفاده شود. در تجربه پس از بازاریابی، خطر عوارض جانبی شدید (از جمله مرگ و میر) با استفاده همزمان از داروهای آنتی کولینرژیک افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.17 هیپرپرولاکتینمی مانند سایر داروهایی که گیرنده‌های دوپامین D2 را آنتاگونیزه می‌کنند، اولانزاپین، یکی از اجزای LYBALVI، سطح پرولاکتین را افزایش می‌دهد و این افزایش می‌تواند در طول تجویز مزمن ادامه یابد. هیپرپرولاکتینمی ممکن است GnRH هیپوتالاموس را سرکوب کند و در نتیجه ترشح گنادوتروپین هیپوفیز را کاهش دهد. این، به نوبه خود، ممکن است عملکرد تولید مثل را با اختلال در استروئیدوژنز غدد جنسی در بیماران زن و مرد مهار کند. گالاکتوره، آمنوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی در بیماران دریافت کننده ترکیبات افزایش دهنده پرولاکتین گزارش شده است. هیپرپرولاکتینمی طولانی مدت زمانی که با هیپوگنادیسم همراه باشد ممکن است منجر به کاهش تراکم استخوان در افراد زن و مرد شود. آزمایش‌های کشت بافت نشان می‌دهد که تقریباً یک سوم سرطان‌های سینه انسان در شرایط آزمایشگاهی وابسته به پرولاکتین هستند، که اگر تجویز این داروها در بیمار مبتلا به سرطان پستان قبلاً تشخیص داده شده در نظر گرفته شود، یک عامل بالقوه اهمیت دارد. همانند ترکیباتی که باعث افزایش ترشح پرولاکتین می شوند، در مطالعات سرطان زایی اولانزاپین که در موش ها و موش ها انجام شد، افزایش نئوپلازی غدد پستانی مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نتایج متناقضی را هنگام بررسی ارتباط بالقوه بین هیپرپرولاکتینمی و سرطان سینه نشان داده است. در کارآزمایی 4 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، تغییر از مقادیر طبیعی به مقادیر پرولاکتین بالا (بیش از 30 نانوگرم در میلی‌لیتر برای زنان؛ بیش از 20 نانوگرم در میلی‌لیتر برای مردان) در 41.4 درصد از زنان و 32.9 درصد از مردان تحت درمان با LYBALVI، در 56.1 درصد از زنان درمان‌شده با LYBALVI و در 56.1 درصد از زنان و 1 درصد از زنان و 37/56 درصد از زنان و 1 درصد از زنان تحت درمان با پین، تغییر یافت. 10٪ از زنان و 4.8٪ از مردان تحت درمان با دارونما [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. در مطالعه 24 هفته ای کنترل شده با اولانزاپین، تغییر از مقادیر طبیعی به مقادیر زیاد پرولاکتین در 32.9 درصد از زنان و 22.5 درصد از مردان تحت درمان با LYBALVI، و در 41.7 درصد از زنان و 28.5 درصد از مردان تحت درمان با اولانزاپین رخ داد.

5.18 خطرات مرتبط با درمان ترکیبی با لیتیوم یا والپروات اگر LYBALVI با لیتیوم یا والپروات تجویز می شود، برای شرح خطرات این محصولات از جمله، اما نه محدود به، هشدارها و اقدامات احتیاطی در مورد لیتیوم، به اطلاعات تجویز لیتیوم یا والپروات مراجعه کنید (4).

5.19 تداخل با تست‌های آزمایشگاهی برای تشخیص مواد افیونی LYBALVI ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب با روش‌های ایمونواسی ادراری مورد استفاده برای تشخیص مواد افیونی شود. از یک روش تحلیلی جایگزین (مانند روش‌های کروماتوگرافی) برای تأیید نتایج مثبت غربالگری داروهای مخدر ادرار استفاده کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

القا کننده های قوی CYP3A4: توصیه نمی شود. (7.1) مهارکننده های قوی CYP1A2: کاهش دوز جزء اولانزاپین LYBALVI را در نظر بگیرید. (7.1) القاء کننده CYP1A2: افزایش دوز جزء اولانزاپین LYBALVI را در نظر بگیرید. ( 7.1 ) داروهای اثرگذار CNS: ممکن است افت فشار خون ارتواستاتیک را تشدید کند. (7.1) داروهای آنتی کولینرژیک: می توانند خطر عوارض جانبی شدید گوارشی را افزایش دهند. (7.1) عوامل ضد فشار خون: فشار خون را کنترل کنید. (7.2) لوودوپا و آگونیست های دوپامین: توصیه نمی شود. (7.2)

7.1 اثرات سایر داروها بر LYBALVI جدول 4 تداخلات دارویی مهم بالینی را توضیح می دهد که در آن استفاده همزمان از سایر داروها بر LYBALVI تأثیر می گذارد. جدول 4: اثرات سایر داروها بر القا کننده قوی CYP3A4 LYBALVI پیامد بالینی: مصرف همزمان LYBALVI با یک القاء کننده قوی CYP3A4 باعث کاهش AUC inf اولانزاپین و سامیدورفان می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی LYBALVI را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت: مصرف همزمان LYBALVI با القا کننده های قوی CYP3A4 توصیه نمی شود. پیامد بالینی مهارکننده قوی CYP1A2: مصرف همزمان LYBALVI با یک مهار کننده قوی CYP1A2 باعث افزایش AUC و C max اولانزاپین می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی LYBALVI را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت: کاهش دوز جزء اولانزاپین در LYBALVI را در صورت استفاده همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP1A2 در نظر بگیرید. پیامدهای بالینی القاء کننده CYP1A2: مصرف همزمان LYBALVI با القاء کننده های CYP1A2 قرار گرفتن در معرض اولانزاپین را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی LYBALVI را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت: افزایش دوز جزء اولانزاپین در LYBALVI را در صورت استفاده همزمان با القاء کننده های CYP1A2 در نظر بگیرید. پیامدهای بالینی دیازپام، الکل، و سایر داروهای موثر بر CNS: مصرف همزمان دیازپام، الکل، یا سایر داروهای مؤثر بر CNS با LYBALVI ممکن است افت فشار خون ارتواستاتیک مشاهده شده با اولانزاپین را تشدید کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت: LYBALVI باید با احتیاط در بیمارانی که همزمان دیازپام یا سایر داروهای مؤثر بر سیستم عصبی مرکزی مصرف می‌کنند یا الکل مصرف می‌کنند، استفاده شود. پیامدهای بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: درمان همزمان با اولانزاپین و سایر داروهای دارای فعالیت آنتی کولینرژیک می تواند خطر عوارض جانبی شدید گوارشی مرتبط با کم تحرکی را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت: LYBALVI باید با احتیاط در بیماران دریافت کننده داروهای دارای اثرات آنتی کولینرژیک (ضد موسکارینی) استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید].

7.2 اثرات LYBALVI بر سایر داروها جدول 5 تداخلات دارویی مهم بالینی را توضیح می دهد که در آن استفاده همزمان از LYBALVI بر سایر داروها تأثیر می گذارد. جدول 5: اثرات LYBALVI بر داروهای دیگر داروهای ضد فشار خون مفهوم بالینی: LYBALVI ممکن است اثرات برخی از داروهای ضد فشار خون را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت: فشار خون را کنترل کنید و دوز داروی ضد فشار خون را مطابق با برچسب محصول مورد تایید آن کاهش دهید. مفهوم بالینی لوودوپا و آگونیست های دوپامین: LYBALVI ممکن است با اثرات لوودوپا و آگونیست های دوپامین مخالفت کند. پیشگیری یا مدیریت: مصرف همزمان LYBALVI با لوودوپا و آگونیست های دوپامین توصیه نمی شود.

7.3 اپیوئیدها LYBALVI در بیمارانی که از مواد افیونی استفاده می کنند یا تحت ترک حاد مواد افیونی هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. LYBALVI خطر ترک حاد مواد افیونی را در بیماران وابسته به مواد افیونی افزایش می دهد. قبل از شروع LYBALVI، باید حداقل یک فاصله 7 روزه بدون مواد افیونی از آخرین استفاده از مواد افیونی کوتاه اثر، و حداقل یک فاصله 14 روزه بدون مواد افیونی از آخرین استفاده از مواد افیونی طولانی اثر وجود داشته باشد [دوز و تجویز (2.1)، هشدارها] (5.3) را ببینید. در شرایط اضطراری، اگر بیمار تحت درمان با LYBALVI برای بیهوشی یا بی دردی به درمان با مواد افیونی نیاز داشته باشد، LYBALVI را قطع کنید. اپیوئید باید توسط فرد یا افراد آموزش دیده مناسب تجویز شود، و بیمار باید به درستی در یک محیط مجهز و پرسنل برای احیای قلبی ریوی تحت نظر باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در شرایط غیر اورژانسی، اگر انتظار می رود که بیمار تحت درمان با LYBALVI به درمان با مواد افیونی نیاز داشته باشد (مثلاً برای بی دردی در حین یا بعد از یک روش جراحی انتخابی)، LYBALVI را حداقل 5 روز قبل از درمان با مواد افیونی قطع کنید و در صورت نیاز، اولانزاپین یا یک داروی ضد روان پریشی دیگر را شروع کنید. با توجه به اینکه LYBALVI حاوی سامیدورفان، یک آنتاگونیست مواد افیونی است، درمان با مواد مخدر ممکن است مدت کوتاهی پس از قطع LYBALVI به دلیل وجود سامیدورفان کمتر موثر یا بی اثر باشد.

7.4 تداخل با تست های آزمایشگاهی تداخل با تست های آزمایشگاهی برای تشخیص مواد افیونی از آنجا که LYBALVI حاوی سامیدورفان، یک آنتاگونیست مواد افیونی است، LYBALVI ممکن است با روش های ایمونواسی ادراری که برای تشخیص مواد مخدر استفاده می شود واکنش متقاطع داشته باشد و منجر به نتایج مثبت کاذب شود. از یک روش تحلیلی جایگزین (مثلاً روش‌های کروماتوگرافی) برای تأیید نتایج مثبت غربالگری داروهای مخدر ادرار استفاده کنید [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر به تفصیل در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [به هشدارهای جعبه ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش های نامطلوب عروقی مغزی، از جمله سکته، در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [نگاه کنید به هشدارهای پیش نویسی] و 5. قطع مصرف در بیمارانی که به مواد افیونی وابسته هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] آسیب پذیری در برابر مصرف بیش از حد مواد افیونی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] سندرم بدخیم نورولپتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک [نگاه کنید به هشدارها و احتیاطات پیشگیرانه 5.6] و اقدامات احتیاطی (5.7)] دیسکینزی دیررس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] هیپوتانسیون ارتواستاتیک و سنکوپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]] سقوط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] لکوپنی، نوتروپنی، و آگرانولوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] دیسفاژی [به هشدارها و پیش‌بینی‌ها مراجعه کنید] (1. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] تنظیم دمای بدن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)] اثرات آنتی کولینرژیک (ضد موسکارینی) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)] هیپرپرولاکتینمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)] خطرات مرتبط با درمان ترکیبی پیش از وارنینگ و [درمان وارنینگ با لینتز و داروی درمانی] 5.18) شایع ترین عوارض جانبی (شود ≥5٪ و حداقل دو بار دارونما): اسکیزوفرنی (LYBALVI): افزایش وزن، خواب آلودگی، خشکی دهان و سردرد. ( 6.1 ) اختلال دوقطبی I، دوره های مانیک یا مختلط (اولانزاپین): خواب آلودگی، خشکی دهان، سرگیجه، آستنی، یبوست، سوء هاضمه، افزایش اشتها، لرزش. (6.1) اختلال دوقطبی I، مانیک یا دوره های مختلط، همراه با لیتیوم یا والپروات (اولانزاپین): خشکی دهان، افزایش وزن، افزایش اشتها، سرگیجه، کمردرد، یبوست، اختلال گفتار، افزایش بزاق، فراموشی، پارستزی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alkermes با شماره 1-888-235-8008 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی قرار گرفتن در معرض بیمار ایمنی LYBALVI در 1262 بیمار (18 تا 67 ساله) با تشخیص اسکیزوفرنی در چهار مطالعه کنترل شده دوسوکور و سه مطالعه طولانی مدت ایمنی طولانی مدت تا 3 سال مورد ارزیابی قرار گرفت. این تجربه تقریباً به 910 نفر-سال مربوط می شود. در این مطالعات، در مجموع 663 بیمار برای حداقل 6 ماه و 386 بیمار برای حداقل یک سال در معرض LYBALVI قرار گرفتند. عوارض جانبی در کوتاه مدت (4 هفته) کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی شایع ترین عوارض جانبی (بروز حداقل 5 درصد از بیماران در معرض LYBALVI و بیش از دو برابر میزان دارونما) افزایش وزن، خواب آلودگی، خشکی دهان و سردرد است. عوارض جانبی مرتبط با استفاده از LYBALVI (بروز 2٪ یا بیشتر و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما) در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با LYBALVI و بیشتر از دارونما در یک کارآزمایی 4 هفته ای اسکیزوفرنی واکنش نامطلوب دارونما (N = 134) % LYBALVI (10 میلی گرم / 10 میلی گرم، 20 میلی گرم / 10 میلی گرم) (N = 134 درصد افزایش در دهان 39 درصد Weight 134) 1 7 سردرد 3 6 افزایش انسولین خون 1 3 آرام بخش 0 2 سرگیجه 1 2 تعداد نوتروفیل ها کاهش یافت 0 2 عوارض جانبی که منجر به قطع بیماران تحت درمان با LYBALVI در کارآزمایی کوتاه مدت کنترل شده با پلاسبو در بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی شامل اسکیزوفرنی (1٪) و تست های عملکرد غیر طبیعی کبد (1٪) است. عوارض جانبی درازمدت (24 هفته)، کارآزمایی با کنترل فعال در بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی در کارآزمایی 24 هفته ای کنترل شده با اولانزاپین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی پایدار، عوارض جانبی مرتبط با استفاده از LYBALVI (بروز 2٪ یا بیشتر) شامل: افزایش وزن (25%)، خواب‌آلودگی (21%)، خشکی دهان (13%)، افزایش اشتها (11%)، افزایش دور کمر (6%)، افزایش کراتین فسفوکیناز خون (5%)، سردرد (4%)، بی‌حالی (4%)، آرام‌بخشی (4%)، آکاتیزیا (3%)، افزایش آمینوترانسفراز (3%)، آلانین آمینوترانسفراز (3%) افزایش یافت. یبوست (3%)، سرگیجه (3%)، خستگی (3%)، حالت تهوع (3%)، افزایش فشار خون (3%)، تعداد نوتروفیل ها کاهش یافت (3%)، انسولین خون افزایش یافت (2%)، وزن کاهش یافت (2%) و دیس لیپیدمی (2%). عوارض جانبی که منجر به قطع درمان با LYBALVI در بیش از یک بیمار شد عبارتند از: خواب آلودگی (2%)، افزایش وزن (2%)، نوتروپنی (2%)، افزایش هموگلوبین گلیکوزیله (1%)، اسکیزوفرنی (1%) و تست عملکرد کبدی غیرطبیعی (1%). هیپرگلیسمی میانگین افزایش در گلوکز خون در بیماران تحت درمان (متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 2/9 ماه) با اولانزاپین در فاز 1 کارآزمایی بالینی اثربخشی مداخله ضد روان پریشی (CATIE) مشاهده شده است. میانگین افزایش گلوکز سرم (نمونه های ناشتا و غیر ناشتا) از پایه به میانگین 2 بالاترین غلظت سرمی 0/15 میلی گرم در دسی لیتر بود. هیپرگلیسمی، همانطور که با گلوکز ناشتا ≥126 میلی گرم در دسی لیتر تعریف می شود، در بیماران تحت درمان با LYBALVI مشاهده شده است. در کارآزمایی 4 هفته ای کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی، تغییر در گلوکز ناشتا از نرمال به بالا در 4٪ از بیماران تحت درمان با LYBALVI، 1٪ از بیماران تحت درمان با اولانزاپین و هیچ بیمار تحت درمان با دارونما رخ داد. در کارآزمایی 24 هفته‌ای کنترل‌شده با اولانزاپین، بیماران تحت درمان با LYBALVI نسبت به بیمارانی که با اولانزاپین درمان می‌شوند، بیشتر احتمال داشت تغییرات غیرطبیعی در پارامترهای گلیسمی تجربه کنند (جدول 3). شیفت ها؛ ن: تعداد بیمارانی که هم در ابتدا و هم در نقطه پایانی برای تغییر میانگین یا نرمال در ابتدا و حداقل 1 ارزیابی بعد از شروع برای شیفت ارزیابی داشتند. LYBALVI نسبت اولانزاپین بیماران با شیفت، % (n/N)* گلوکز نرمال به بالا (<100 mg/dL تا ≥126 mg/dL) 12 (26/223) 8 (18/219) اختلال (≥100 mg/dL تا 6 ≥1 mg/dL) mg/dL) 24 (9/38) 11 (5/47) افزایش ≥10 mg/dL 66 (174/265) 57 (154/270) هموگلوبین A1c نرمال (<5.7٪) تا اختلال (≥5.7٪ و 6.5٪) (≥5.7٪ و 6.5٪) (8/6/22) <6.5٪ به بالا (<5.7٪ تا ≥6.5٪) 0.5 (1/204) 1.5 (3/197) اختلال (≥5.7٪ و <6.5٪) تا زیاد (≥6.5٪) 9.5 (6/63) 9.2 (7/76) دیس لیپیدمی در کارآزمایی 4 هفته ای، کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی، تغییر در تری گلیسیرید ناشتا از طبیعی به 4٪ از بیماران VIALB بالا و 4٪ بیماران درمان شده با LYB. با دارونما درمان می شود. در مطالعه 24 هفته ای کنترل شده با اولانزاپین، میانگین تغییرات در کلسترول تام ناشتا، کلسترول LDL، کلسترول HDL و تری گلیسیرید در بیماران تحت درمان با LYBALVI و در بیماران تحت درمان با اولانزاپین مشابه بود. افزایش وزن در مطالعه 4 هفته ای کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی، میانگین تغییرات وزن و نسبت بیماران با افزایش وزن ≥7% در بیماران تحت درمان با LYBALVI و اولانزاپین بیشتر از بیمارانی بود که دارونما دریافت می کردند. در آن مطالعه، میانگین افزایش وزن در بیماران تحت درمان با LYBALVI 3.0 کیلوگرم، در بیماران تحت درمان با اولانزاپین 2.4 کیلوگرم و در بیماران تحت درمان با دارونما 0.2 کیلوگرم بود. نسبت بیماران با افزایش وزن ≥7% در بیماران تحت درمان با LYBALVI 26%، در بیماران تحت درمان با اولانزاپین 20% و در بیماران تحت درمان با دارونما 5% بود. در کارآزمایی 24 هفته ای، بیماران تحت درمان با LYBALVI به طور متوسط ​​4.2 درصد از وزن اولیه بدن را افزایش دادند. نسبت بیماران تحت درمان با LYBALVI با افزایش وزن ≥10% 17.8% بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. علائم خارج هرمی در کارآزمایی 4 هفته‌ای کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی، بیماران با استفاده از مقیاس رتبه‌بندی سیمپسون-انگوس (SAS) برای علائم خارج هرمی (EPS) (امتیاز کلی از 1 تا 14)، از مقیاس رتبه‌بندی بارنز آکاتیزیا (مقیاس رتبه‌بندی atothisia از BA) مورد ارزیابی قرار گرفتند. 14) و مقیاس حرکت غیر ارادی غیرطبیعی (AIMS) برای دیسکینزی ها (کل امتیاز از 0 تا 28 است). میانگین تغییرات از پایه تا آخرین ویزیت مطالعه برای SAS، BARS، و AIMS در بیماران تحت درمان با LYBALVI و در بیماران تحت درمان با دارونما مشابه بود. میانگین تغییرات برای LYBALVI- در مقابل بیماران تحت درمان با دارونما به ترتیب 0.00 در مقابل 0.2 - برای AIMS، 0.0 در مقابل 0.1 - برای BARS و 0.0 در مقابل 0.3 - برای SAS بود. میزان پارکینسونیسم (امتیاز کل SAS > 3) در بیماران تحت درمان با LYBALVI (4٪) در مقایسه با بیمارانی که دارونما (10٪) دریافت می کردند، کمتر بود. میزان آکاتیزیا (نمره ارزیابی بالینی جهانی BARS ≥2) و دیسکینزی (امتیاز AIMS ≥ 3 در هر یک از 7 مورد اول، یا نمره ≥2 در دو یا بیشتر از هر یک از 7 مورد اول) در بیماران تحت درمان با LYBALVI و در بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند مشابه بود. میزان آکاتیزیا در بیماران تحت درمان با LYBALVI و دارونما به ترتیب 0/6 و 2/8 درصد بود و میزان دیسکینزی هم در بیماران تحت درمان با LYBALVI و هم در بیماران تحت درمان با دارونما 5/1 درصد بود. فراوانی عوارض جانبی گزارش‌شده مربوط به علائم خارج هرمی، از جمله آکاتیزیا، بی‌قراری، اسپاسم عضلانی، برادی‌کینزی، لرزش، اختلال خارج هرمی و پارکینسونیسم هم در بیماران تحت درمان با LYBALVI و هم در بیماران تحت درمان با دارونما 2 درصد بود. در کارآزمایی 24 هفته‌ای کنترل‌شده فعال، میانگین تغییر از پایه تا آخرین ویزیت برای SAS، BARS، و AIMS در بیماران تحت درمان با LYBALVI و در بیماران تحت درمان با کنترل فعال مشابه بود. عوارض جانبی اکستراپیرامیدال، از جمله پارکینسونیسم، آکاتیزیا و دیسکینزیا، در بیماران تحت درمان با LYBALVI و در بیماران تحت درمان با کنترل فعال، بروز مشابهی داشتند: هر علامت خارج هرمی 8 درصد، آکاتیزیا 3 درصد بود. دیستونی علائم دیستونی، (انقباضات غیرطبیعی طولانی گروه های عضلانی) ممکن است در افراد مستعد در چند روز اول درمان رخ دهد. علائم دیستونیک عبارتند از: اسپاسم عضلات گردن، گاهی اوقات به سمت سفتی گلو، مشکل در بلع، مشکل در تنفس، و/یا بیرون زدگی زبان. اگرچه این علائم می توانند در دوزهای پایین رخ دهند، اما با قدرت بالا و در دوزهای بالاتر داروهای ضد روان پریشی نسل اول، اغلب و با شدت بیشتری بروز می کنند. خطر ابتلا به دیستونی حاد در مردان و گروه های سنی جوان تر مشاهده می شود. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی ایمنی LYBALVI برای درمان تک‌تراپی اختلال دوقطبی I (مختلط یا مانیک) و مکمل لیتیوم یا والپروات به اطلاعات حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در مورد قرص‌های الانزاپین در اختلال دوقطبی I متکی است. شایع‌ترین عوارض جانبی (بروز حداقل 5 درصد از بیمارانی که در معرض اولانزاپین قرار گرفته‌اند و بیش از یا برابر با دو برابر دارونما) ناشی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت اولانزاپین (قسمت‌های شیدایی یا مختلط) عبارتند از: خواب‌آلودگی، خشکی دهان، سرگیجه، آستنی، یبوست، سوء هاضمه، و افزایش اشتها. شایع‌ترین عوارض جانبی (بروز حداقل 5 درصد از بیمارانی که در معرض اولانزاپین قرار گرفته‌اند و بیش از یا برابر با دو برابر دارونما) از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت اولانزاپین به عنوان مکمل لیتیوم یا والپروات (قسمت‌های شیدایی یا مختلط) عبارتند از: خشکی دهان، افزایش وزن، افزایش اشتها، افزایش درد، سرگیجه، سرگیجه، افزایش اشتها، سرگیجه، سرگیجه، پارستزی

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول مصرف پس از تایید اولانزاپین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، تخمین قابل اعتماد فراوانی آن‌ها یا ارزیابی رابطه علی با قرار گرفتن در معرض دارو دشوار است. واکنش های آلرژیک (به عنوان مثال، واکنش آنافیلاکتوئید، آنژیوادم، خارش یا کهیر) آسیب کلستاتیک یا مختلط کبد، هپاتیت، کمای دیابتی زردی، واکنش قطع کتواسیدوز دیابتی (دیافورز، تهوع یا استفراغ) واکنش دارویی با علائم ائوزینوفیلی سیستمیک (ائوزینوفیلی نسوز) سطح کلسترول ≥240 میلی گرم در دسی لیتر و تری گلیسیرید تصادفی سطوح ≥1000 میلی گرم در دسی لیتر گزارش شده است) نوتروپنی پانکراتیت پریاپیسم راش سندرم پاهای بی قرار رابدومیولیز سندرم ترشح بیش از حد بزاق ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار (SIADH) خواب آلودگی لکنت لکنت زبان فقط به صورت دهانی و طولانی مدت مورد مطالعه قرار گرفت (LAI) حوادث ترومبوآمبولی وریدی (از جمله آمبولی ریه و ترومبوز وریدی عمقی)

Pregnancy: May cause extrapyramidal and/or withdrawal symptoms in neonates with third trimester exposure. ( 8.1 ) Renal Impairment: Use is not recommended in patients with end-stage renal disease. ( 8.7 )

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to atypical antipsychotics, including LYBALVI, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by contacting the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics at 1-866-961-2388 or visit https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry/atypicalantipsychotic/ . Risk Summary Neonates exposed to antipsychotic drugs, including the olanzapine component of LYBALVI, during the third trimester are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery (see Clinical Considerations ) . Overall published epidemiologic studies of pregnant women exposed to olanzapine have not established a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes (see Data ) . There are no available data on the use of samidorphan or the combination of olanzapine and samidorphan in pregnant women to determine a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. There are risks to the mother associated with untreated schizophrenia or bipolar I disorder and with exposure to antipsychotics, including LYBALVI, during pregnancy (see Clinical Considerations ) . LYBALVI In an animal reproduction study, oral administration of olanzapine and samidorphan to pregnant rats during the period of organogenesis produced adverse effects on embryofetal development and fetal toxicity at maternally toxic doses that are 6 times and >400 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg/10 mg olanzapine/samidorphan in LYBALVI, respectively based on AUC. There were no adverse effects on embryofetal development at doses of olanzapine and samidorphan that are approximately 1 and 80 times, respectively, the MRHD based on AUC (see Data ) . Olanzapine In animal reproduction studies, there was no evidence of malformations in rats or rabbits when orally administered olanzapine at doses up to 9 and 30 times the MRHD dose (20 mg) based on mg/m 2 body surface area, respectively. In an oral rat embryofetal developmental toxicity study, early resorptions and increased numbers of nonviable fetuses were observed at a dose 9 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area and gestation was prolonged at 5 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. In an oral rabbit embryofetal developmental toxicity study, fetal toxicity (manifested as increased resorptions and decreased fetal weight) occurred at a maternally toxic dose of olanzapine which is 30 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area (see Data ) . Samidorphan In animal reproduction studies, oral administration of samidorphan to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis caused fetal toxicities in rats only at maternally toxic doses that are >248 times the human exposure at the MRHD of 10 mg/day based on AUC. Oral administration of samidorphan to pregnant rats during pregnancy and lactation resulted in lower pup survival and decreased pup weights at 188 times the human exposure at the MRHD based on AUC (see Data ) . The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryofetal Risk There is risk to the mother from untreated schizophrenia or bipolar I disorder, including increased risk of relapse, hospitalization and suicide. Schizophrenia and bipolar I disorder are associated with increased adverse perinatal outcomes, including preterm birth. It is not known if this is a direct result of the illness or other comorbid factors. Fetal/ Neonatal Risks Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress and feeding disorder have been reported in neonates who were exposed to antipsychotic drugs, including the olanzapine component of LYBALVI, during the third trimester of pregnancy. These symptoms have varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Data Human Data Published data from observational studies, birth registries, and case reports on the use of atypical antipsychotics during pregnancy do not report a clear association with antipsychotics and major birth defects. A retrospective cohort study from a Medicaid database of 9258 women exposed to antipsychotics during pregnancy did not indicate an overall increased risk for major birth defects. Animal Data LYBALVI Olanzapine and samidorphan were orally administered to pregnant rats during the period of organogenesis at doses of 0.5/10, 2/50, 6/200, and 0/200 mg/kg/day (olanzapine/samidorphan) which are approximately <1/10 times to 6/448 times the MRHD of 20 mg/10 mg, olanzapine/samidorphan, respectively, based on AUC. Maternal toxicity consisting of decreased body weight and food consumption was observed at all dose levels. Administration of samidorphan alone (200 mg/kg/day) and 6/200 mg/kg/day olanzapine/samidorphan decreased mean fetal body weights, increased litter incidence of bent ribs and bent scapula; however, the incidence of bent scapula and bent ribs was not increased when samidorphan was administered in combination with olanzapine compared to the incidence with samidorphan alone. Administration of olanzapine/samidorphan at 6/200 mg/kg/day also increased resorptions and post-implantation loss, with correlating lower mean viable fetuses and litter size. The no observed adverse effect level (NOAEL) for embryofetal development is 2/50 mg/kg/day, which is approximately 1/80 times the MRHD of 20 mg/10 mg olanzapine/samidorphan respectively, based on AUC. Olanzapine Olanzapine was orally administered to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis at doses up to 18 mg/kg/day in rats and at doses up to 30 mg/kg/day in rabbits (9 times and 30 times the MRHD of 20 mg/day based on mg/m 2 body surface area, respectively), and no evidence of malformations was observed. In an oral rat embryofetal developmental toxicity study, early resorptions and increased numbers of nonviable fetuses were observed at a dose of 18 mg/kg/day (9 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area). Gestation was prolonged at 10 mg/kg/day (5 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area). In an oral rabbit embryofetal developmental toxicity study, fetal toxicity (manifested as increased resorptions and decreased fetal weight) occurred at a maternally toxic dose of olanzapine at 30 mg/kg/day (30 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area). Samidorphan Samidorphan was orally administered to pregnant rats during the period of organogenesis at doses of 25, 100, and 300 mg/kg/day, which are approximately 29 to 742 times the MRHD of 10 mg/day based on AUC. Samidorphan was associated with an increased incidence of skeletal variations (unossified sternebrae and bent ribs) at maternally toxic doses of ≥100 mg/kg/day, and skeletal malformations (bent or misshapen forelimbs, hindlimbs, and/or scapula) at 300 mg/kg/day which are >248 and 742 times the MRHD based on AUC, respectively. The NOAEL for embryofetal development is 25 mg/kg/day, which is approximately 29 times the MRHD based on AUC. Samidorphan did not cause adverse effects on embryofetal development when orally administered to pregnant rabbits during the period of organogenesis at doses of 10, 30, and 90 mg/kg/day, which are up to approximately 143 times the MRHD based on AUC. Samidorphan was orally administered to pregnant rats during pregnancy and lactation at doses of 10, 30, or 100 mg/kg/day, which are approximately 7 to 188 times the MRHD based on AUC. Reduced pup survival, lower birth weights, and decreased pup body weight gains were observed at 100 mg/kg/day, which is 188 times the MRHD based on AUC. The NOAEL of 30 mg/kg/day is approximately 36 times the MRHD based on AUC. There were no adverse effects on pup developmental landmarks, learning, memory, reflexes, or fertility.

8.2 Lactation Risk Summary Olanzapine and samidorphan are present in human milk. A clinical lactation study in 12 healthy lactating women demonstrated that olanzapine and samidorphan are present in low levels in human milk (see Data ) . However, there are reports of excess sedation, irritability, poor feeding and extrapyramidal symptoms (tremors and abnormal muscle movements) in infants exposed to olanzapine through breast milk (see Clinical Considerations ) . There are no data on the effects of samidorphan or the combination of olanzapine and samidorphan on the breastfed infant, or on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for LYBALVI and any potential adverse effects on the breastfed infant from LYBALVI or from the underlying maternal condition. Clinical Considerations Infants exposed to LYBALVI should be monitored for excess sedation, irritability, poor feeding and extrapyramidal symptoms (tremors and abnormal muscle movements). Data A single dose milk-only lactation study was conducted in 12 healthy adult lactating women. Following a 5 mg/10 mg oral dose of olanzapine and samidorphan, the mean quantities in human milk were detected to be 0.002 mg and 0.006 mg, respectively. The calculated weight-adjusted infant daily oral dose for olanzapine (~ 0.0005 mg/kg) and samidorphan (0.001 mg/kg) was less than 1% of the weight-adjusted maternal dose for olanzapine (0.07 mg/kg) and samidorphan (0.15 mg/kg), respectively.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Females Based on the pharmacologic action of olanzapine (D2 antagonism), treatment with LYBALVI may result in an increase in serum prolactin levels, which may lead to a reversible reduction in fertility in females of reproductive potential [see Warnings and Precautions ( 5.17 )].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of LYBALVI have not been established in pediatric patients.

8.5 Geriatric Use Clinical studies of LYBALVI did not include sufficient numbers of patients 65 years of age and older to determine whether they responded differently than younger adult patients. Olanzapine Of the 2,500 patients in premarketing clinical studies with orally administered olanzapine, 11% (263) were 65 years of age or over. Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. LYBALVI is not approved for the treatment of patients with dementia-related psychosis [see Dosage and Administration ( 2.5 ), Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Studies in elderly patients with dementia-related psychosis have suggested that there may be a different tolerability profile in this population compared to younger patients with schizophrenia. Elderly patients with dementia-related psychosis treated with olanzapine are at an increased risk of death compared to placebo. In placebo-controlled studies of olanzapine in elderly patients with dementia-related psychosis, there was a higher incidence of cerebrovascular adverse events (e.g., stroke, transient ischemic attack) in patients treated with olanzapine, compared to patients treated with placebo. In five placebo-controlled studies of olanzapine in elderly patients with dementia-related psychosis (n=1,184), the following adverse reactions were reported in olanzapine-treated patients at an incidence of at least 2% and significantly greater than in placebo-treated patients: falls, somnolence, peripheral edema, abnormal gait, urinary incontinence, lethargy, increased weight, asthenia, pyrexia, pneumonia, dry mouth and visual hallucinations. The rate of discontinuation due to adverse reactions was greater with olanzapine than with placebo (13% vs 7%). Consider a lower dosage of the olanzapine component of LYBALVI in geriatric patients who may have decreased clearance or an exaggerated pharmacodynamic response to olanzapine (e.g., oversedation) [see Dosage and Administration ( 2.5 )].

8.6 Hepatic Impairment Olanzapine and samidorphan plasma exposures were found to be higher in subjects with moderate hepatic impairment than in subjects with normal hepatic function. The effect of severe hepatic impairment was not studied. The higher plasma exposure in patients with moderate hepatic impairment was not expected to be clinically relevant. No dose adjustment of LYBALVI is needed in patients with hepatic impairment [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

8.7 Renal Impairment Plasma exposure to olanzapine and samidorphan was higher in patients with severe renal impairment (eGFR 15 to 29 mL/minute/1.73 m 2 ) compared to those with normal renal function [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . No dose adjustment of LYBALVI is needed in patients with mild (eGFR 60 to 89 mL/minute/1.73 m 2 ), moderate (eGFR 30 to 59 mL/minute/1.73 m 2 ), or severe renal impairment (eGFR 15 to 29 mL/minute/1.73 m 2 ). The effect of LYBALVI in patients with end-stage renal disease was not studied. LYBALVI is not recommended for patients with end-stage renal disease (eGFR of <15 mL/minute/1.73 m 2 ).

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to atypical antipsychotics, including LYBALVI, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by contacting the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics at 1-866-961-2388 or visit https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry/atypicalantipsychotic/ . Risk Summary Neonates exposed to antipsychotic drugs, including the olanzapine component of LYBALVI, during the third trimester are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery (see Clinical Considerations ) . Overall published epidemiologic studies of pregnant women exposed to olanzapine have not established a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes (see Data ) . There are no available data on the use of samidorphan or the combination of olanzapine and samidorphan in pregnant women to determine a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. There are risks to the mother associated with untreated schizophrenia or bipolar I disorder and with exposure to antipsychotics, including LYBALVI, during pregnancy (see Clinical Considerations ) . LYBALVI In an animal reproduction study, oral administration of olanzapine and samidorphan to pregnant rats during the period of organogenesis produced adverse effects on embryofetal development and fetal toxicity at maternally toxic doses that are 6 times and >400 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg/10 mg olanzapine/samidorphan in LYBALVI, respectively based on AUC. There were no adverse effects on embryofetal development at doses of olanzapine and samidorphan that are approximately 1 and 80 times, respectively, the MRHD based on AUC (see Data ) . Olanzapine In animal reproduction studies, there was no evidence of malformations in rats or rabbits when orally administered olanzapine at doses up to 9 and 30 times the MRHD dose (20 mg) based on mg/m 2 body surface area, respectively. In an oral rat embryofetal developmental toxicity study, early resorptions and increased numbers of nonviable fetuses were observed at a dose 9 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area and gestation was prolonged at 5 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. In an oral rabbit embryofetal developmental toxicity study, fetal toxicity (manifested as increased resorptions and decreased fetal weight) occurred at a maternally toxic dose of olanzapine which is 30 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area (see Data ) . Samidorphan In animal reproduction studies, oral administration of samidorphan to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis caused fetal toxicities in rats only at maternally toxic doses that are >248 times the human exposure at the MRHD of 10 mg/day based on AUC. Oral administration of samidorphan to pregnant rats during pregnancy and lactation resulted in lower pup survival and decreased pup weights at 188 times the human exposure at the MRHD based on AUC (see Data ) . The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryofetal Risk There is risk to the mother from untreated schizophrenia or bipolar I disorder, including increased risk of relapse, hospitalization and suicide. Schizophrenia and bipolar I disorder are associated with increased adverse perinatal outcomes, including preterm birth. It is not known if this is a direct result of the illness or other comorbid factors. Fetal/ Neonatal Risks Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress and feeding disorder have been reported in neonates who were exposed to antipsychotic drugs, including the olanzapine component of LYBALVI, during the third trimester of pregnancy. These symptoms have varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Data Human Data Published data from observational studies, birth registries, and case reports on the use of atypical antipsychotics during pregnancy do not report a clear association with antipsychotics and major birth defects. A retrospective cohort study from a Medicaid database of 9258 women exposed to antipsychotics during pregnancy did not indicate an overall increased risk for major birth defects. Animal Data LYBALVI Olanzapine and samidorphan were orally administered to pregnant rats during the period of organogenesis at doses of 0.5/10, 2/50, 6/200, and 0/200 mg/kg/day (olanzapine/samidorphan) which are approximately <1/10 times to 6/448 times the MRHD of 20 mg/10 mg, olanzapine/samidorphan, respectively, based on AUC. Maternal toxicity consisting of decreased body weight and food consumption was observed at all dose levels. Administration of samidorphan alone (200 mg/kg/day) and 6/200 mg/kg/day olanzapine/samidorphan decreased mean fetal body weights, increased litter incidence of bent ribs and bent scapula; however, the incidence of bent scapula and bent ribs was not increased when samidorphan was administered in combination with olanzapine compared to the incidence with samidorphan alone. Administration of olanzapine/samidorphan at 6/200 mg/kg/day also increased resorptions and post-implantation loss, with correlating lower mean viable fetuses and litter size. The no observed adverse effect level (NOAEL) for embryofetal development is 2/50 mg/kg/day, which is approximately 1/80 times the MRHD of 20 mg/10 mg olanzapine/samidorphan respectively, based on AUC. Olanzapine Olanzapine was orally administered to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis at doses up to 18 mg/kg/day in rats and at doses up to 30 mg/kg/day in rabbits (9 times and 30 times the MRHD of 20 mg/day based on mg/m 2 body surface area, respectively), and no evidence of malformations was observed. In an oral rat embryofetal developmental toxicity study, early resorptions and increased numbers of nonviable fetuses were observed at a dose of 18 mg/kg/day (9 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area). Gestation was prolonged at 10 mg/kg/day (5 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area). In an oral rabbit embryofetal developmental toxicity study, fetal toxicity (manifested as increased resorptions and decreased fetal weight) occurred at a maternally toxic dose of olanzapine at 30 mg/kg/day (30 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area). Samidorphan Samidorphan was orally administered to pregnant rats during the period of organogenesis at doses of 25, 100, and 300 mg/kg/day, which are approximately 29 to 742 times the MRHD of 10 mg/day based on AUC. Samidorphan was associated with an increased incidence of skeletal variations (unossified sternebrae and bent ribs) at maternally toxic doses of ≥100 mg/kg/day, and skeletal malformations (bent or misshapen forelimbs, hindlimbs, and/or scapula) at 300 mg/kg/day which are >248 and 742 times the MRHD based on AUC, respectively. The NOAEL for embryofetal development is 25 mg/kg/day, which is approximately 29 times the MRHD based on AUC. Samidorphan did not cause adverse effects on embryofetal development when orally administered to pregnant rabbits during the period of organogenesis at doses of 10, 30, and 90 mg/kg/day, which are up to approximately 143 times the MRHD based on AUC. Samidorphan was orally administered to pregnant rats during pregnancy and lactation at doses of 10, 30, or 100 mg/kg/day, which are approximately 7 to 188 times the MRHD based on AUC. Reduced pup survival, lower birth weights, and decreased pup body weight gains were observed at 100 mg/kg/day, which is 188 times the MRHD based on AUC. The NOAEL of 30 mg/kg/day is approximately 36 times the MRHD based on AUC. There were no adverse effects on pup developmental landmarks, learning, memory, reflexes, or fertility.

12.1 Mechanism of Action The mechanism of action of olanzapine is unclear; however, its efficacy in the treatment of schizophrenia or bipolar I disorder could be mediated through a combination of dopamine and serotonin type 2 (5HT 2 ) antagonism. The mechanism of action of samidorphan could be mediated through opioid receptor antagonism.

12.2 Pharmacodynamics Olanzapine Olanzapine binds with high affinity to the following receptors: serotonin 5HT 2A/2C , 5HT 6 (K i =4, 11, and 5 nM, respectively), dopamine D 1-4 (K i =11–31 nM), histamine H 1 (K i =7 nM), and adrenergic α 1 receptors (K i =19 nM). Olanzapine is an antagonist with moderate affinity binding for serotonin 5HT 3 (K i =57 nM) and muscarinic M 1-5 (K i =73, 96, 132, 32, and 48 nM, respectively). Olanzapine binds with low affinity to GABA A , BZD, and β-adrenergic receptors (K i >10 μM). Samidorphan Samidorphan binds to the mu-, kappa-, and delta-opioid receptors (K i =0.052, 0.23, and 2.7 nM, respectively). Samidorphan is an antagonist at the mu-opioid receptors with partial agonist activity at kappa- and delta-opioid receptors. The N-dealkylated major human metabolite binds to the mu-, kappa-, and delta-opioid receptors (K i =0.26, 23, and 56 nM, respectively), and functions as a mu-opioid receptor agonist. The N-oxide major human metabolite binds to mu-, kappa-, and delta-opioid receptors (K i =8, 110, and 280 nM, respectively) and functions as a mu-opioid receptor antagonist. Cardiac Electrophysiology At doses up to 30 mg/30 mg (1.5 times and 3 times the maximum recommended daily dosage of olanzapine and samidorphan, respectively), LYBALVI does not prolong QTc interval to any clinically relevant extent.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of both olanzapine and samidorphan are linear over the clinical dose range and there is no PK interaction between olanzapine and samidorphan after oral administration of LYBALVI. Steady-state concentrations of olanzapine and samidorphan are reached within 7 days of commencement of once-daily administration of LYBALVI. The primary pharmacological activities of LYBALVI are due to the parent drugs, olanzapine and samidorphan. Following a single dose administration of LYBALVI (10 mg olanzapine/10 mg samidorphan), the mean AUC 0-inf and C max of olanzapine was 628 ng·h/mL and 16 ng/mL, respectively. The mean AUC 0-inf and C max of olanzapine after 10 mg single dose administration of olanzapine tablet was 610 ng·h/mL and 16 ng/mL, respectively. Pharmacokinetic properties of the components of LYBALVI are provided in Table 6 . Table 6: Pharmacokinetic Properties of the Components of LYBALVI Parameters Olanzapine Samidorphan Abbreviations: AUC 24h =area under the concentration-time curve over the 24-hour dosing interval; C max =maximum plasma concentration; CYP=cytochrome P450; NA=not applicable; T max =time to C max ; t ½ =terminal elimination half-life; UGT=Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase. a Presented as arithmetic mean (standard deviation). b Presented as range of the median across multiple studies. c Geometric mean ratio (90% confidence interval) [high fat meal/fasting]. High fat meal defined as meal containing approximately 900-1000 calories and 50% fat content. No clinically relevant food effect. d Presented as range of the mean across multiple studies. General Steady State Exposure (20 mg olanzapine/10 mg samidorphan) C max (ng/mL) a 64.6 (28.9) 45.1 (11.4) AUC 24h (ng∙hr/mL) a 1086 (556) 364 (112) Time to Reach Steady State 7 days 5 days Accumulation at Steady State 2-fold 1.3-fold Absorption Absolute Oral Bioavailability NA 69% T max (h) b 4.5–7 1–2 Effect of Food C max Ratio c 0.88 (0.82, 0.95) 0.85 (0.76, 0.94) AUC Ratio c 0.93 (0.91, 0.96) 1.03 (1.00, 1.05) Distribution Plasma Protein Binding 93% 23% - 33% Blood-to-Plasma Ratio Not Determined 0.8 Elimination t 1/2 (h) d 35–52 7–11 CL/F (L/h) d 15–22 35–45 Metabolism Primary Pathway(s) UGT1A4, CYP1A2 CYP3A4 Minor Pathway(s) CYP2D6 CYP3A5, CYP2C19, CYP2C8 Major Circulating Metabolites 10-N-glucuronide and 4′-N-desmethyl-olanzapine. Both metabolites lack pharmacological activity at the therapeutic concentrations N-dealkylated and cis-N-oxide metabolites. Neither metabolite contributes to the pharmacological effects of samidorphan Excretion Primary Route of Elimination Metabolism Metabolism Urine (Unchanged) 7% 18% Urine (Unchanged + metabolites) 57% 67% Feces (Unchanged + metabolites) 30% 16% Specific Populations Geriatric Patients The pharmacokinetics of olanzapine may be altered in geriatric patients [see Dosage and Administration ( 2.5 ), Use in Specific Populations ( 8.5 )] . In a study involving 24 healthy subjects, the mean elimination half-life of olanzapine was about 1.5 times greater in elderly subjects (≥65 years) than in non-elderly subjects (<65 years). No effect of age on samidorphan pharmacokinetics was found in a study involving 12 elderly [aged 66-80 years old (6 male, 6 female)] and 24 young [aged 18-39 years old (12 male, 12 female)] healthy subjects administered a single oral dose of 10 mg samidorphan. Male and Female Patients Clearance of olanzapine is approximately 30% lower in females than males. In clinical trials, however, there were no apparent differences between males and females in efficacy or adverse reactions. In clinical studies and population pharmacokinetic analysis, LYBALVI pharmacokinetics were consistent with that of olanzapine (as monotherapy) with no apparent effect of sex on samidorphan pharmacokinetics. Racial or Ethnic Groups In vivo studies of olanzapine as monotherapy have shown that olanzapine exposures are similar among Japanese, Chinese, and Caucasians, especially after normalization for body weight difference. A population pharmacokinetic analysis found that the clearance of olanzapine is greater in Black subjects (N=255) than non-Black subjects (N=329 White and N=17 other races), and that samidorphan pharmacokinetics are not affected by race. Patients with Hepatic and Renal Impairment Effects of hepatic and renal impairment on the exposure of olanzapine and samidorphan are summarized in Figure 1 . Figure 1: Effects of Hepatic Impairment and Renal Impairment on Olanzapine and Samidorphan Pharmacokinetics * Based on PBPK simulations, the predicted C max and AUC ratios for samidorphan in subjects with severe hepatic impairment relative to healthy subjects were 2.1 and 2.3, respectively. Figure 1 Smoking Status Olanzapine clearance was approximately 40% higher in smokers than in non-smokers. Samidorphan pharmacokinetics were not affected by smoking. Combined Effects The combined effects of age, smoking, and sex could lead to substantial difference in olanzapine pharmacokinetics. The clearance of olanzapine in young smoking males, for example, may be 3 times higher than that in elderly nonsmoking females. Population pharmacokinetic analysis indicated that samidorphan pharmacokinetics was not affected by age, sex, race, and smoking status. Drug Interaction Studies Effect of Other Drugs on LYBALVI Coadministration of LYBALVI with rifampin, a strong CYP3A4 inducer, decreased the total systemic exposure (based on area under the concentration-time curve from time 0 extrapolated to infinity [AUC inf ]) of olanzapine and samidorphan by 48% and 73%, respectively ( Figure 2 ). Fluvoxamine, a strong CYP1A2 inhibitor, decreases clearance of olanzapine. This results in a mean increase in olanzapine C max following fluvoxamine of 54% in female nonsmokers and 77% in male smokers. The mean increase in olanzapine AUC in female nonsmokers and male smokers is 52% and 108%, respectively. Carbamazepine therapy (200 mg bid) causes an approximately 50% increased clearance of olanzapine. This increase is likely due to the fact that carbamazepine is a CYP1A2 inducer. Based on PBPK simulations, Itraconazole, a strong CYP3A inhibitor, is predicted to increase samidorphan C max by 25% and AUC by 56%. Figure 2: Effect of Other Drugs on LYBALVI Figure 2 Effect of LYBALVI on Other Drugs Coadministration of LYBALVI and lithium or valproate did not have a clinically significant effect on the PK of lithium or valproate ( Figure 3 ). Based on these results, no dosage adjustment of lithium or valproate is necessary when coadministered with LYBALVI. Figure 3: Effect of LYBALVI on Other Drugs Figure 3 In vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes : Olanzapine does not inhibit CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4/5. Samidorphan does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4/5. Samidorphan does not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4/5. Transporter Systems: Samidorphan is not a substrate of P-glycoprotein (P-gp; multidrug resistance protein 1), organic anion transporter (OATP) 1B1, or OATP1B3. Samidorphan does not inhibit these transporters or breast cancer resistance protein (BCRP), organic anion transporter (OAT)1, OAT3, or organic cation transporter (OCT)2.

The pharmacokinetics of both olanzapine and samidorphan are linear over the clinical dose range and there is no PK interaction between olanzapine and samidorphan after oral administration of LYBALVI. Steady-state concentrations of olanzapine and samidorphan are reached within 7 days of commencement of once-daily administration of LYBALVI. The primary pharmacological activities of LYBALVI are due to the parent drugs, olanzapine and samidorphan. Following a single dose administration of LYBALVI (10 mg olanzapine/10 mg samidorphan), the mean AUC 0-inf and C max of olanzapine was 628 ng·h/mL and 16 ng/mL, respectively. The mean AUC 0-inf and C max of olanzapine after 10 mg single dose administration of olanzapine tablet was 610 ng·h/mL and 16 ng/mL, respectively. Pharmacokinetic properties of the components of LYBALVI are provided in Table 6 . Table 6: Pharmacokinetic Properties of the Components of LYBALVI Parameters Olanzapine Samidorphan Abbreviations: AUC 24h =area under the concentration-time curve over the 24-hour dosing interval; C max =maximum plasma concentration; CYP=cytochrome P450; NA=not applicable; T max =time to C max ; t ½ =terminal elimination half-life; UGT=Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase. a Presented as arithmetic mean (standard deviation). b Presented as range of the median across multiple studies. c Geometric mean ratio (90% confidence interval) [high fat meal/fasting]. High fat meal defined as meal containing approximately 900-1000 calories and 50% fat content. No clinically relevant food effect. d Presented as range of the mean across multiple studies. General Steady State Exposure (20 mg olanzapine/10 mg samidorphan) C max (ng/mL) a 64.6 (28.9) 45.1 (11.4) AUC 24h (ng∙hr/mL) a 1086 (556) 364 (112) Time to Reach Steady State 7 days 5 days Accumulation at Steady State 2-fold 1.3-fold Absorption Absolute Oral Bioavailability NA 69% T max (h) b 4.5–7 1–2 Effect of Food C max Ratio c 0.88 (0.82, 0.95) 0.85 (0.76, 0.94) AUC Ratio c 0.93 (0.91, 0.96) 1.03 (1.00, 1.05) Distribution Plasma Protein Binding 93% 23% - 33% Blood-to-Plasma Ratio Not Determined 0.8 Elimination t 1/2 (h) d 35–52 7–11 CL/F (L/h) d 15–22 35–45 Metabolism Primary Pathway(s) UGT1A4, CYP1A2 CYP3A4 Minor Pathway(s) CYP2D6 CYP3A5, CYP2C19, CYP2C8 Major Circulating Metabolites 10-N-glucuronide and 4′-N-desmethyl-olanzapine. Both metabolites lack pharmacological activity at the therapeutic concentrations N-dealkylated and cis-N-oxide metabolites. Neither metabolite contributes to the pharmacological effects of samidorphan Excretion Primary Route of Elimination Metabolism Metabolism Urine (Unchanged) 7% 18% Urine (Unchanged + metabolites) 57% 67% Feces (Unchanged + metabolites) 30% 16% Specific Populations Geriatric Patients The pharmacokinetics of olanzapine may be altered in geriatric patients [see Dosage and Administration ( 2.5 ), Use in Specific Populations ( 8.5 )] . In a study involving 24 healthy subjects, the mean elimination half-life of olanzapine was about 1.5 times greater in elderly subjects (≥65 years) than in non-elderly subjects (<65 years). No effect of age on samidorphan pharmacokinetics was found in a study involving 12 elderly [aged 66-80 years old (6 male, 6 female)] and 24 young [aged 18-39 years old (12 male, 12 female)] healthy subjects administered a single oral dose of 10 mg samidorphan. Male and Female Patients Clearance of olanzapine is approximately 30% lower in females than males. In clinical trials, however, there were no apparent differences between males and females in efficacy or adverse reactions. In clinical studies and population pharmacokinetic analysis, LYBALVI pharmacokinetics were consistent with that of olanzapine (as monotherapy) with no apparent effect of sex on samidorphan pharmacokinetics. Racial or Ethnic Groups In vivo studies of olanzapine as monotherapy have shown that olanzapine exposures are similar among Japanese, Chinese, and Caucasians, especially after normalization for body weight difference. A population pharmacokinetic analysis found that the clearance of olanzapine is greater in Black subjects (N=255) than non-Black subjects (N=329 White and N=17 other races), and that samidorphan pharmacokinetics are not affected by race. Patients with Hepatic and Renal Impairment Effects of hepatic and renal impairment on the exposure of olanzapine and samidorphan are summarized in Figure 1 . Figure 1: Effects of Hepatic Impairment and Renal Impairment on Olanzapine and Samidorphan Pharmacokinetics * Based on PBPK simulations, the predicted C max and AUC ratios for samidorphan in subjects with severe hepatic impairment relative to healthy subjects were 2.1 and 2.3, respectively. Figure 1 Smoking Status Olanzapine clearance was approximately 40% higher in smokers than in non-smokers. Samidorphan pharmacokinetics were not affected by smoking. Combined Effects The combined effects of age, smoking, and sex could lead to substantial difference in olanzapine pharmacokinetics. The clearance of olanzapine in young smoking males, for example, may be 3 times higher than that in elderly nonsmoking females. Population pharmacokinetic analysis indicated that samidorphan pharmacokinetics was not affected by age, sex, race, and smoking status. Drug Interaction Studies Effect of Other Drugs on LYBALVI Coadministration of LYBALVI with rifampin, a strong CYP3A4 inducer, decreased the total systemic exposure (based on area under the concentration-time curve from time 0 extrapolated to infinity [AUC inf ]) of olanzapine and samidorphan by 48% and 73%, respectively ( Figure 2 ). Fluvoxamine, a strong CYP1A2 inhibitor, decreases clearance of olanzapine. This results in a mean increase in olanzapine C max following fluvoxamine of 54% in female nonsmokers and 77% in male smokers. The mean increase in olanzapine AUC in female nonsmokers and male smokers is 52% and 108%, respectively. Carbamazepine therapy (200 mg bid) causes an approximately 50% increased clearance of olanzapine. This increase is likely due to the fact that carbamazepine is a CYP1A2 inducer. Based on PBPK simulations, Itraconazole, a strong CYP3A inhibitor, is predicted to increase samidorphan C max by 25% and AUC by 56%. Figure 2: Effect of Other Drugs on LYBALVI Figure 2 Effect of LYBALVI on Other Drugs Coadministration of LYBALVI and lithium or valproate did not have a clinically significant effect on the PK of lithium or valproate ( Figure 3 ). Based on these results, no dosage adjustment of lithium or valproate is necessary when coadministered with LYBALVI. Figure 3: Effect of LYBALVI on Other Drugs Figure 3 In vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes : Olanzapine does not inhibit CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4/5. Samidorphan does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4/5. Samidorphan does not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4/5. Transporter Systems: Samidorphan is not a substrate of P-glycoprotein (P-gp; multidrug resistance protein 1), organic anion transporter (OATP) 1B1, or OATP1B3. Samidorphan does not inhibit these transporters or breast cancer resistance protein (BCRP), organic anion transporter (OAT)1, OAT3, or organic cation transporter (OCT)2.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ). Concomitant Use with Opioids is Contraindicated Advise patients to inform their healthcare provider if they are taking, or plan to take any opioids for any reason, as LYBALVI is contraindicated with use of opioids or those undergoing acute opioid withdrawal [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.3 ), Drug Interactions ( 7.3 )] . Precipitation of Opioid Withdrawal Advise patients not to take LYBALVI when using opioids because of the risks of opioid withdrawal syndrome, sometimes requiring hospitalization. Advise patients that they should have an opioid-free period of a minimum of 7 days after last use of short-acting opioids and 14 days from last use of long-acting opioids before initiating LYBALVI [see Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Risk of Opioid Overdosage Advise patients that they may be at increased risk of opioid overdosage if they attempt to use high or repeated opioid doses. Inform patients of the potential consequences of trying to overcome the opioid blockade and the serious risks of taking opioids concurrently with LYBALVI or while transitioning off LYBALVI [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Risk of Resuming Opioids in Patients with Prior Opioid Use Advise patients that if they used opioids prior to LYBALVI treatment, they may have decreased opioid tolerance if they use opioids after LYBALVI discontinuation or interruption [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Neuroleptic Malignant Syndrome Counsel patients about a potentially fatal adverse reaction, Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS), that has been reported with administration of antipsychotic drugs. Advise patients, family members, or caregivers to contact the healthcare provider or to report to the emergency room if they experience signs and symptoms of NMS [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms Advise patients to report to their health care provider at the earliest onset of any signs and symptoms that may be associated with Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Metabolic Changes Educate patients about the risk of metabolic changes, how to recognize symptoms of hyperglycemia and diabetes mellitus, and the need for specific monitoring, including blood glucose, lipids, and weight [see Warnings and Precautions ( 5.7 )]. Tardive Dyskinesia Counsel patients on the signs and symptoms of tardive dyskinesia and to contact their healthcare provider if these abnormal movements occur [see Warnings and Precautions ( 5.8 )]. Orthostatic Hypotension and Syncope Educate patients about the risk of orthostatic hypotension and syncope, especially early in treatment, and also at times of re-initiating treatment [see Warnings and Precautions ( 5.9 ), Drug Interactions ( 7.2 )] . Leukopenia/Neutropenia Advise patients with a pre-existing low WBC or a history of drug induced leukopenia/ neutropenia that they should have their CBC monitored while taking LYBALVI [see Warnings and Precautions ( 5.11 )]. Potential for Cognitive and Motor Impairment Caution patients about performing activities requiring mental alertness, such as operating hazardous machinery or operating a motor vehicle, until they are reasonably certain that LYBALVI therapy does not affect them adversely [see Warnings and Precautions ( 5.14 )] . Concomitant Medication Advise patients to inform their healthcare providers if they are taking, or plan to take any other olanzapine containing medication. Advise patients to inform their healthcare providers of any changes to their current prescription or over-the-counter medications because there is a potential for interactions [see Drug Interactions ( 7.1 , 7.2 , 7.3 )] . Body Temperature Dysregulation Educate patients regarding appropriate care in avoiding overheating and dehydration [see Warnings and Precautions ( 5.15 )] . Alcohol Advise patients to use caution consuming alcohol while taking LYBALVI [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Pregnancy Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with LYBALVI. Advise patients that LYBALVI used during the third trimester may cause extrapyramidal and/or withdrawal symptoms (agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress, and feeding disorder) in a neonate. Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to LYBALVI during pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Lactation Advise breastfeeding women using LYBALVI to monitor infants for excess sedation, irritability, poor feeding, and extrapyramidal symptoms (tremors and abnormal muscle movements) and to seek medical care if they notice these signs [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Infertility Advise females of reproductive potential that LYBALVI may impair fertility due to an increase in serum prolactin levels. The effects on fertility are reversible [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. Administration Information Advise patients to take LYBALVI once daily and not split or combine tablets [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Distributed by: Alkermes, Inc. Waltham, MA 02451 © 2026 Alkermes, Inc. All rights reserved. ALKERMES ® is a registered trademark of Alkermes, Inc. LYBALVI ® is a registered trademark of Alkermes Pharma Ireland Limited, used by Alkermes, Inc., under license. Printed in U.S.A. Alkermes Logo