اولاپاریب

Lynparza یک مهارکننده پلی (ADP-ribose) پلیمراز (PARP) است که نشان داده شده است: سرطان تخمدان

• برای درمان نگهدارنده بیماران بالغ مبتلا به سرطان زای زایا مضر یا مشکوک به جهش یافته با BRCA اپیتلیال پیشرفته تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه که در پاسخ کامل یا جزئی به شیمی درمانی خط اول مبتنی بر پلاتین هستند. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید. (1.1، 2.1)
• در ترکیب با بواسیزوماب برای درمان نگهدارنده بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان اپیتلیال پیشرفته تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه که در پاسخ کامل یا نسبی به شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین خط اول هستند و سرطان آن‌ها با کمبود نوترکیبی همولوگ (HRD) مرتبط است - وضعیت مثبت با یکی از موارد زیر تعریف می‌شود:
• یک جهش مضر یا مشکوک مضر BRCA و/یا
• بی ثباتی ژنومی بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید. (1.2، 2.1)
• برای درمان نگهدارنده بیماران بزرگسال مبتلا به رده زاینده مضر یا مشکوک مضر یا جهش یافته با BRCA سوماتیک عودکننده اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه، که در پاسخ کامل یا جزئی به شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین هستند. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید. (1.3، 2.1) سرطان سینه
• برای درمان کمکی بیماران بالغ با مضر یا مشکوک مضر گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2 (HER2) منفی سرطان اولیه پستان که با نئوادجوانت یا شیمی درمانی کمکی درمان شده اند. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید. (1.4، 2.1)
• برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک HER2 منفی یا مضر مضر یا مشکوک به سرطان سینه که با شیمی درمانی در شرایط نئوادجوانت، کمکی یا متاستاتیک درمان شده اند. بیماران مبتلا به سرطان پستان با گیرنده هورمونی (HR) مثبت باید با یک درمان غدد درون ریز قبلی درمان شده باشند یا برای درمان غدد درون ریز نامناسب در نظر گرفته شوند. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید. (1.5، 2.1) سرطان پانکراس
• برای درمان نگهدارنده بیماران بزرگسال مبتلا به آدنوکارسینوم متاستاتیک پانکراس متاستاتیک gBRCA m که بیماری آنها حداقل 16 هفته از یک رژیم شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین خط اول پیشرفت نکرده است. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید. (1.6، 2.1) سرطان پروستات
• برای درمان بیماران بالغ مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک (mCRPC) که به دنبال درمان قبلی با انزالوتامید یا آبیراترون پیشرفت کرده‌اند، دارای مولفه مضر یا مشکوک به ترمیم نوترکیبی همولوگ سوماتیک یا ترمیم نوترکیبی همولوگ سوماتیک (HRR) هستند. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید. ( 1.7 , 2.1 )
• در ترکیب با آبیراترون و پردنیزون یا پردنیزولون برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته (mCRPC) مضر یا مشکوک به مضر BRCA جهش یافته (BRCA m). بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید. ( 1.8 , 2.1 )

1.1 درمان نگهدارنده خط اول سرطان تخمدان پیشرفته جهش یافته با BRCA Lynparza برای درمان نگهدارنده بیماران بزرگسال مبتلا به رده زاینده مضر یا مشکوک مضر یا سوماتیک BRCA جهش یافته اپیتلیال پیشرفته تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه اولیه به سرطان پلاکم کامل یا جزئی نشان داده شده است. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

1.2 درمان نگهدارنده خط اول سرطان تخمدان پیشرفته HRD مثبت در ترکیب با بواسیزوماب Lynparza در ترکیب با بواسیزوماب برای درمان نگهدارنده بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان اپیتلیال پیشرفته تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه که در پاسخ کامل یا نسبی به سرطان پلاتین و خط اول درمان هستند نشان داده شده است. مرتبط با وضعیت مثبت کمبود نوترکیبی همولوگ (HRD) که توسط یکی از موارد زیر تعریف شده است:

• یک جهش مضر یا مشکوک مضر BRCA و/یا
• بی ثباتی ژنومی بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

1.3 درمان نگهداری سرطان تخمدان عودکننده جهش یافته با BRCA Lynparza برای درمان نگهدارنده بیماران بزرگسال مبتلا به ژرمینال مضر یا مشکوک مضر یا جهش یافته با BRCA جسمی اپیتلیال عود کننده تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه، که در حال پاسخ درمانی کامل یا جزئی با پلاتین هستند، اندیکاسیون دارد. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

1.4 درمان کمکی سرطان پستان زودرس پرخطر HER2 منفی جهش یافته با BRCA ژرملاین Lynparza برای درمان کمکی بیماران بالغ مبتلا به مضر یا مشکوک مضر گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2 (HER2) که با سرطان پستان پرخطر زودهنگام درمان شده اند یا با سرطان پستان در معرض خطر بالا درمان شده اند. شیمی درمانی بیماران را برای درمان بر اساس یک تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

1.5 سرطان سینه متاستاتیک HER2 منفی جهش یافته با BRCA ژرملاین Lynparza برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک متاستاتیک HER2 منفی، مضر یا مشکوک، که با شیمی درمانی در نئوادجوانت، متا کمکی یا کمکی درمان شده اند، نشان داده شده است. بیماران مبتلا به سرطان پستان با گیرنده هورمونی (HR) مثبت باید با یک درمان غدد درون ریز قبلی درمان شده باشند یا برای درمان غدد درون ریز نامناسب در نظر گرفته شوند. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

1.6 درمان نگهدارنده خط اول آدنوکارسینومای پانکراس متاستاتیک جهش یافته با BRCA ژرملاین Lynparza برای درمان نگهدارنده بیماران بزرگسال مبتلا به آدنوکارسینوم متاستاتیک پانکراس متاستاتیک gBRCA m که بیماری آنها حداقل 16 هفته از هفته اول پلاتین پیشرفت نکرده است، برای درمان نگهدارنده نشان داده شده است. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

1.7 HRR سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک متاستاتیک جهش یافته لینپارزا برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان پروستات مضر یا مشکوک به مضر یا ترمیم نوترکیبی همولوگ سوماتیک (HRR) که دارای جهش ژنی متاستاتیک مقاوم به اخته شدن سرطان پروستات هستند (mCRPC) که دارای سرطان پروستات جهش یافته (mCRPC) هستند. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

1.8 درمان سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک جهش یافته با BRCA در ترکیب با Abiraterone و پردنیزون یا پردنیزولون Lynparza در ترکیب با abiraterone و پردنیزون یا پردنیزولون برای درمان بیماران بالغ با مضر یا مشکوک به metaration-mutration-muterious (BRCA) مضر استاتیستماستاتیک مضر نشان داده می شود. سرطان پروستات (mCRPC). بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای Lynparza انتخاب کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

• دوز توصیه شده 300 میلی گرم خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا مصرف می شود. اطلاعات کامل تجویز را برای مدت زمان توصیه شده ببینید. (2.2)
• بیمارانی که Lynparza برای mCRPC دریافت می‌کنند باید همزمان آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) را نیز دریافت کنند یا باید ارکیکتومی دوطرفه داشته باشند. (2.2)
• برای نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 31-50 میلی لیتر در دقیقه)، دوز Lynparza را به 200 میلی گرم خوراکی دو بار در روز کاهش دهید. (2.5)

2.1 اطلاعات انتخاب بیمار در مورد آزمایش های مورد تایید FDA برای تشخیص جهش های ژنتیکی در http://www.fda.gov/companiondiagnostics موجود است. بیماران را برای درمان با Lynparza بر اساس وجود جهش‌های مضر یا مشکوک در ژن HRR، از جمله جهش‌های BRCA یا بی‌ثباتی ژنومی بر اساس اندیکاسیون، بیومارکر و نوع نمونه انتخاب کنید (جدول 1). جدول 1 آزمایش نشانگر زیستی برای انتخاب بیمار در مواردی که آزمایش با شکست مواجه شد یا نمونه بافت در دسترس نیست/ناکافی است، یا زمانی که آزمایش ژرمینال منفی است، در صورت وجود، از یک آزمایش جایگزین استفاده کنید. نشانگر بیومارکر نوع نمونه تومور پلاسمای خون (ctDNA) خط اول درمان نگهدارنده سرطان تخمدان پیشرفته ژرمینی یا سوماتیک BRCAm BRCA1 m، BRCA2 m X X درمان نگهدارنده خط اول سرطان تخمدان پیشرفته HRD مثبت در ترکیب با بواسیزوماب BRCA1 m، BRC A2m غیرقابلیت زایی یا عدم توانایی ژنوماتیک XBRCAm سرطان مکرر تخمدان BRCA1 m، BRCA2 m X X درمان کمکی gBRCA m HER2 منفی سرطان پستان پرخطر زودرس gBRCA1 m، gBRCA2 m X g BRCA m سرطان متاستاتیک پستان HER2 منفی gBRCA1 m، gBRCA2 m X خط اول درمان نگهدارنده ژرمینال BRCA-Mutated pankaroma BRCA1 m. X Germline یا سوماتیکی جهش یافته ژن HRR متاستاتیک سرطان پروستات مقاوم به اختگی ATM m، BRCA1 m، BRCA2 m، BARD1 m، BRIP1 m، CDK12 m، CHEK1 m، CHEK2 m، FANCL m، PALB2 m، RAD51B m، RAD51C m، RAD51D m، RAD54L m X g BRCA1 m، g BRCA2 m، MBRCA2 m XBRCA1، m سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک جهش یافته در ترکیب با آبیراترون و پردنیزون یا پردنیزولون BRCA1 m, BRCA2 m X X X 2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده Lynparza 300 میلی گرم است. خوراکی دو بار در روز، با یا بدون غذا. اگر بیمار یک دوز از Lynparza را فراموش کرد، به بیمار دستور دهید که دوز بعدی خود را در زمان مقرر مصرف کند. به بیماران آموزش دهید که قرص ها را به طور کامل ببلعند. قرص را نجوید، له نکنید، حل نکنید یا تقسیم نکنید. درمان خط اول نگهداری سرطان تخمدان پیشرفته جهش یافته با BRCA درمان را تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تکمیل 2 سال درمان ادامه دهید. بیماران با پاسخ کامل (بدون شواهد رادیولوژیکی بیماری) در 2 سالگی باید درمان را متوقف کنند. بیمارانی که شواهد بیماری در 2 سال دارند، که به نظر ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی درمان کننده می توانند از درمان مداوم بهره مند شوند، می توانند بیش از 2 سال درمان شوند. خط اول درمان نگهدارنده سرطان تخمدان پیشرفته HRD مثبت در ترکیب با بواسیزوماب درمان Lynparza را تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تکمیل 2 سال درمان ادامه دهید. بیماران با پاسخ کامل (بدون شواهد رادیولوژیکی بیماری) در 2 سالگی باید درمان را متوقف کنند. بیماران با شواهد بیماری در 2 سال، که به نظر ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی درمان کننده می توانند از درمان مستمر لینپارزا بهره بیشتری ببرند، می توانند بیش از 2 سال درمان شوند. هنگام استفاده با Lynparza، دوز توصیه شده بواسیزوماب 15 میلی گرم بر کیلوگرم هر سه هفته است. بواسیزوماب باید در مجموع به مدت 15 ماه با احتساب دوره شیمی درمانی و به عنوان نگهدارنده داده شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز بواسیزوماب در صورت استفاده در ترکیب با Lynparza مراجعه کنید. درمان کمکی سرطان پستان زودرس با خطر بالا HER2 منفی جهش یافته با BRCA ژرملاین درمان را در مجموع به مدت 1 سال یا تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول، هر کدام که اول اتفاق بیفتد، ادامه دهید. بیمارانی که Lynparza را برای سرطان پستان HER2 منفی گیرنده هورمونی دریافت می‌کنند، باید درمان همزمان با درمان غدد درون ریز را طبق دستورالعمل‌های بالینی فعلی ادامه دهند. سرطان تخمدان عودکننده جهش یافته با ژرملاین یا سوماتیک BRCA، سرطان سینه متاستاتیک HER2 منفی جهش یافته با ژرملاین BRCA، آدنوکارسینوم متاستاتیک پانکراس متاستاتیک جهش یافته BRCA و HRR متاستاتیک متاستاتیک جهش یافته ژن مقاوم در برابر اخته شدن سرطان پروستات درمان غیرقابل قبول برای سرطان پروستات یا ادامه درمان:

• درمان نگهدارنده سرطان تخمدان عودکننده جهش یافته ژرملاین یا سوماتیک BRCA.
• ژرملاین BRCA - سرطان سینه متاستاتیک منفی HER-2 جهش یافته.
• خط اول درمان نگهدارنده آدنوکارسینوم پانکراس متاستاتیک جهش یافته BRCA.
• سرطان پروستات مقاوم به اختگی متاستاتیک جهش یافته با ژن HRR. سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک جهش یافته BRCA در ترکیب با آبیراترون و پردنیزون یا پردنیزولون درمان را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول ادامه دهید. در صورت استفاده با Lynparza، دوز توصیه شده ابیراترون 1000 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز مصرف می شود. Abiraterone باید همراه با پردنیزون یا پردنیزولون 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز تجویز شود. برای اطلاعات دوز به اطلاعات مربوط به تجویز abiraterone مراجعه کنید. بیماران مبتلا به mCRPC همچنین باید یک آنالوگ هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) را به طور همزمان دریافت کنند یا باید ارکیکتومی دوطرفه داشته باشند.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی برای مدیریت عوارض جانبی، قطع درمان یا کاهش دوز را در نظر بگیرید. کاهش دوز توصیه شده 250 میلی گرم دو بار در روز است. در صورت نیاز به کاهش بیشتر دوز، آن را به 200 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید.

2.4 تغییرات دوز برای استفاده همزمان با مهارکننده‌های CYP3A قوی یا متوسط ​​از مصرف همزمان مهارکننده‌های CYP3A قوی یا متوسط ​​با Lynparza خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز Lynparza را به موارد زیر کاهش دهید:

• 100 میلی گرم دو بار در روز در صورت استفاده همزمان با یک مهار کننده قوی CYP3A.
• 150 میلی گرم دو بار در روز در صورت استفاده همزمان با یک مهارکننده CYP3A متوسط. پس از اینکه مهارکننده برای 3 تا 5 نیمه عمر حذف قطع شد، دوز Lynparza را که قبل از شروع مهارکننده CYP3A مصرف شده بود، از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.5 تغییرات دوز برای نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی متوسط ​​در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 31-50 میلی لیتر در دقیقه)، دوز Lynparza را به 200 میلی گرم خوراکی دو بار در روز کاهش دهید [استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی را ببینید] (12.3)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سندرم میلودیسپلاستیک/ لوسمی میلوئید حاد (MDS/AML): تقریباً در 1.2 درصد از بیماران مبتلا به سرطان های مختلف BRCA m، g BRCA m، HRR جهش یافته ژنی یا HRD مثبت که در معرض Lynparza قرار گرفته بودند، رخ داد و اکثر رویدادها نتیجه کشنده داشتند. بیماران را از نظر سمیت خونی در ابتدا و پس از آن ماهانه پایش کنید. در صورت تایید MDS/AML، آن را متوقف کنید. (5.1)
• پنومونیت: در 1.0 درصد از بیمارانی که در معرض لینپارزا قرار گرفته بودند رخ داد و برخی موارد کشنده بود. در صورت مشکوک شدن به پنومونی، درمان را قطع کنید. در صورت تایید پنومونیت، مصرف را قطع کنید. (5.2)
• ترومبوآمبولی وریدی (VTE)، از جمله آمبولی شدید یا کشنده ریه (PE)، در بیماران تحت درمان با Lynparza رخ داد. VTE در 8 درصد از بیماران مبتلا به mCRPC رخ داد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های VTE و PE تحت نظر قرار دهید و از نظر پزشکی مناسب درمان کنید. (5.3)
• سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI): در بیماران تحت درمان با Lynparza رخ داده است. اگر مشکوک به DILI است، لینپارزا را قطع کنید. اگر DILI تایید شد، درمان را قطع کنید. (5.4)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.5، 8.1، 8.3)

5.1 سندرم میلودیسپلاستیک/ لوسمی میلوئید حاد سندرم میلودیسپلاستیک (MDS)/ لوسمی میلوئید حاد (AML) در بیماران تحت درمان با Lynparza رخ داده است و برخی موارد کشنده بوده است. در مطالعات بالینی، در بین 2219 بیمار مبتلا به سرطان‌های مختلف BRCA m، g BRCA m، HRR جهش‌یافته یا سرطان HRD مثبت که Lynparza را به‌عنوان یک داروی منفرد یا به عنوان بخشی از رژیم ترکیبی، مطابق با اندیکاسیون‌های تایید شده دریافت کرده‌اند، بروز تجمعی MDS/AML تقریباً 1.2٪ بود (26/2219 reverse). از این تعداد، 54 درصد (26/14) عاقبت کشنده داشتند. میانگین مدت درمان با Lynparza در بیمارانی که MDS/AML ایجاد کردند تقریباً 2 سال بود (محدوده: < 6 ماه تا > 4 سال). همه این بیماران قبلاً شیمی درمانی با عوامل پلاتین و/یا سایر عوامل آسیب رسان به DNA از جمله رادیوتراپی دریافت کرده بودند. در SOLO1، بیماران مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته BRCA m تازه تشخیص داده شده، بروز MDS/AML 1.9٪ (5/260) در بیمارانی که Lynparza دریافت کردند و 0.8٪ (1/130) در بیمارانی که دارونما دریافت کردند بر اساس تجزیه و تحلیل به روز شد. در PAOLA-1، از بیماران مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته تازه تشخیص داده شده با وضعیت HRD مثبت، بروز MDS/AML 1.6٪ (4/255) در بیمارانی که Lynparza دریافت کردند و 2.3٪ (3/131) در گروه کنترل بود. در SOLO2، بیماران مبتلا به سرطان تخمدان عودکننده حساس به پلاتین BRCA m، بروز MDS/AML 8٪ (15/195) در بیمارانی که Lynparza دریافت کردند و 4٪ (4/99) در بیمارانی که دارونما دریافت کردند، بود. طول مدت درمان با Lynparza قبل از تشخیص MDS/AML از 0.6 سال تا 4.5 سال متغیر بود. تا زمانی که بیماران از سمیت خونی ناشی از شیمی درمانی قبلی (≤ درجه 1) بهبود نیافته اند، لینپارزا را شروع نکنید. شمارش کامل خون را برای سیتوپنی در ابتدا و پس از آن ماهانه برای تغییرات بالینی قابل توجه در طول درمان کنترل کنید. برای سمیت های خونی طولانی مدت، لینپارزا را قطع کنید و شمارش خون را به صورت هفتگی تا زمان بهبودی کنترل کنید. اگر بعد از 4 هفته سطوح به درجه 1 یا کمتر نرسید، بیمار را برای بررسی های بیشتر، از جمله تجزیه و تحلیل مغز استخوان و نمونه خون برای سیتوژنتیک، به یک متخصص خون ارجاع دهید. اگر MDS/AML تایید شد، Lynparza را قطع کنید.

5.2 پنومونیت پنومونیت، از جمله موارد شدید و کشنده، در بیماران تحت درمان با Lynparza رخ داده است. در مطالعات بالینی، در بین بیمارانی که Lynparza را به عنوان یک دارو یا به عنوان بخشی از یک رژیم ترکیبی دریافت کردند [به Error! مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ]، بروز پنومونیت، از جمله موارد کشنده، 1.0٪ بود (29/2851). اگر بیماران با علائم تنفسی جدید یا بدتر شده مانند تنگی نفس، سرفه و تب یا ناهنجاری رادیولوژیکی مراجعه کنند، درمان لینپارزا را قطع کرده و به سرعت منبع علائم را ارزیابی کنید. اگر پنومونیت تایید شد، درمان لینپارزا را قطع کرده و بیمار را به طور مناسب درمان کنید.

5.3 ترومبوآمبولی وریدی ترومبوآمبولی وریدی (VTE)، از جمله آمبولی ریه شدید یا کشنده (PE)، در بیماران تحت درمان با Lynparza رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در داده‌های ترکیبی دو مطالعه بالینی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما (PROfound و PROpel) در بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک (N=1180)، VTE در 8٪ بیمارانی که Lynparza دریافت کردند، از جمله آمبولی ریه در 6٪ رخ داد. در گروه کنترل، VTE در 2.5٪ از جمله آمبولی ریه در 1.5٪ رخ داد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های بالینی ترومبوز وریدی و آمبولی ریه تحت نظر بگیرید و از نظر پزشکی مناسب درمان کنید، که ممکن است شامل ضد انعقاد طولانی‌مدت مطابق با اندیکاسیون بالینی باشد.

5.4 سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو سمیت کبدی، از جمله موارد شدید و بالقوه کشنده آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI)، در بیماران تحت درمان با Lynparza رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. بیلی روبین و ترانس آمینازها را در ابتدا و در طول درمان با Lynparza ارزیابی کنید. برای بیمارانی که بعد از Lynparza آزمایش‌های کبدی غیرطبیعی ایجاد می‌کنند، بیشتر از نظر ناهنجاری‌های آزمایش کبد و علائم و نشانه‌های بالینی سمیت کبدی تحت نظر باشند. اگر مشکوک به DILI است، از Lynparza خودداری کنید. پس از تایید DILI، Lynparza را قطع کنید.

5.5 سمیت جنینی- جنینی Lynparza بر اساس مکانیسم اثر و یافته های آن در حیوانات، زمانی که به زن باردار تجویز می شود، می تواند باعث آسیب به جنین شود. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز اولاپاریب به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز باعث تراتوژنیسیته و سمیت جنینی-جنی در تماس‌های کمتر از بیمارانی شد که دوز توصیه شده 300 میلی‌گرم را دو بار در روز دریافت می‌کردند. زنان باردار را از خطرات احتمالی جنین و خطر احتمالی از دست دادن بارداری آگاه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز لینپارزا از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. بر اساس یافته‌های حاصل از مطالعات سمیت ژنتیکی و تولیدمثل حیوانی، به بیماران مذکر با شریک زن با پتانسیل باروری یا باردار توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز Lynparza از روش‌های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• سندرم میلودیسپلاستیک/لوسمی میلوئید حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• ترومبوآمبولی وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥10%):
• به عنوان یک عامل منفرد تهوع، خستگی (از جمله آستنی)، کم خونی، استفراغ، اسهال، کاهش اشتها، سردرد، دیسگوزی، سرفه، نوتروپنی، تنگی نفس، سرگیجه، سوء هاضمه، لکوپنی و ترومبوسیتوپنی بودند. (6.1)
• در ترکیب با بواسیزوماب تهوع، خستگی (از جمله استنی)، کم خونی، لنفوپنی، استفراغ، اسهال، نوتروپنی، لکوپنی، عفونت مجاری ادراری و سردرد بود. (6.1)
• در ترکیب با آبیراترون و پردنیزون یا پردنیزولون کم خونی، خستگی، تهوع، اسهال، کاهش اشتها، لنفوپنی، سرگیجه و درد شکم بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AstraZeneca به شماره 1-800-236-9933 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مگر اینکه در غیر این صورت مشخص شده باشد، داده های شرح داده شده در اخطارها و اقدامات احتیاطی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض Lynparza به عنوان یک داروی منفرد یا به عنوان بخشی از یک رژیم ترکیبی (SOLO-1، SOLO-2، PAOLA-1، OlympiA، OlympiAD، POLO، PROfound، و PROpel) در 2851 بیمار است. داده های اضافی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض Lynparza به عنوان یک عامل منفرد در 2901 بیمار است. 2135 بیمار با قرار گرفتن در معرض 300 میلی گرم دوز قرص دو بار در روز شامل پنج کارآزمایی کنترل شده، تصادفی شده (SOLO-1، SOLO-2، OlympiAD، POLO، و PROfound) و با دوز 400 میلی گرم دو بار در روز در 766 بیمار در کارآزمایی های دیگر که برای انجام آنالیزهای ایمنی گردآوری شده بودند. در این جمعیت تلفیقی ایمنی تک عاملی، 56 درصد از بیماران به مدت 6 ماه یا بیشتر و 28 درصد برای بیش از یک سال در گروه Lynparza در معرض قرار گرفتند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی تک عاملی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در ≥10% بیماران عبارت بودند از تهوع (60%)، خستگی (55%)، کم خونی (36%)، استفراغ (32%)، اسهال (24%)، کاهش اشتها (22%)، سردرد (16%)، ناهماهنگی (15%)، ناهنجاری (15%). تنگی نفس (14%)، سرگیجه (12%)، سوء هاضمه (12%)، لکوپنی (11%) و ترومبوسیتوپنی (10%). درمان خط اول نگهداری سرطان تخمدان پیشرفته جهش یافته با BRCA SOLO-1 ایمنی Lynparza برای درمان نگهدارنده بیماران مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته جهش یافته با BRCA پس از درمان خط اول با شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین در SOLO-1 مورد بررسی قرار گرفت [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14.1). بیماران قرص لینپارزا 300 میلی گرم خوراکی را دو بار در روز (260=n) یا دارونما (130=n) تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول دریافت کردند. میانگین مدت درمان مطالعه برای بیمارانی که Lynparza دریافت کردند 25 ماه و برای بیمارانی که دارونما دریافت کردند 14 ماه بود. در بین بیمارانی که Lynparza دریافت کردند، وقفه دوز به دلیل یک واکنش جانبی با هر درجه در 52٪ و کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 28٪ رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز لینپارزا شد، کم خونی (23%)، تهوع (14%) و استفراغ (10%) بود. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 12 درصد از بیمارانی که لینپارزا دریافت می کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع لینپارزا شد، خستگی (1/3%)، کم خونی (3/2%) و حالت تهوع (3/2%) بود. جداول 2 و 3 واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در SOLO-1 خلاصه می کنند. جدول 2 واکنش های نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب مؤسسه ملی سرطان (NCI CTCAE)، نسخه 4.0 درجه بندی شده است. در SOLO-1 (≥10% از بیمارانی که لینپارزا دریافت کردند) واکنش نامطلوب قرص لینپارزا n=260 دارونما n=130 همه درجات (%) درجه 3 تا 4 (%) همه درجات (%) درجات 3 تا 4 (%) اختلالات گوارشی 1 درد شکم 87 شامل درد شکمی درد شکم پایین، درد شکم در قسمت بالایی، اتساع شکم، ناراحتی شکم و حساسیت به لمس شکم. 45 2 35 1 استفراغ 40 0 ​​15 1 اسهال شامل کولیت، اسهال و گاستروانتریت است. 37 3 26 0 یبوست 28 0 19 0 سوء هاضمه 17 0 12 0 استوماتیت شامل استوماتیت، زخم آفتی و زخم دهان است. 11 0 2 0 اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت خستگی شامل آستنی، خستگی، بی حالی و بی حالی است. 67 4 42 2 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 38 21 9 2 نوتروپنی شامل نوتروپنی و نوتروپنی تب دار است. 17 6 7 3 لکوپنی شامل لکوپنی و کاهش تعداد گلبول های سفید خون است. 13 3 8 0 ترومبوسیتوپنی شامل کاهش تعداد پلاکت و ترومبوسیتوپنی است. 11 1 4 2 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی / آنفولانزا / نازوفارنژیت / برونشیت 28 0 23 0 UTI شامل اوروسپسیس، عفونت دستگاه ادراری، درد مجاری ادراری و پیوری است. 13 1 7 0 اختلالات سیستم عصبی دیسگوزی 26 0 4 0 سرگیجه 20 0 15 1 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 20 0 10 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس و تنگی نفس شامل تنگی نفس. 15 0 6 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10 درصد از بیماران دریافت کننده Lynparza رخ داد، افزایش کراتینین خون (8٪)، لنفوپنی (6٪)، VTE (3٪)، حساسیت (2٪)، MDS/AML (1.9٪)، پنومونیت (1.9٪)، افزایش حجم سلولی (1.0٪)، درماتیت (1.4٪)، افزایش حجم سلولی (1.0٪) بود. جدول 3 ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در ≥25٪ از بیماران در SOLO-1 پارامتر پارامتر آزمایشگاهی بیماران مجاز به ورود به مطالعات بالینی با مقادیر آزمایشگاهی CTCAE درجه 1 بودند. قرص Lynparza n این عدد نشان دهنده جمعیت ایمنی است. مقادیر مشتق شده در جدول بر اساس تعداد کل بیماران قابل ارزیابی برای هر پارامتر آزمایشگاهی است. =260 دارونما n = 130 درجه 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) کاهش هموگلوبین 87 19 63 2 افزایش در حجم متوسط بدن 87 - 43 - کاهش لکوسیت 2174 در 70 مگاپیکسل 70 سیتی کاهش می یابد. 29 5 کاهش تعداد مطلق نوتروفیل ها 51 9 38 6 کاهش پلاکت ها 35 1 20 2 افزایش کراتینین سرم 34 0 18 0 خط اول نگهدارنده درمان HRD مثبت سرطان تخمدان پیشرفته در ترکیب با بواسیزوماب PAOLA-1 ایمنی Lynparza در ترکیب با بواسیزوماب برای درمان نگهدارنده بیماران مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته پس از درمان خط اول حاوی شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین و بواسیزوماب در PAOLA-1 مورد بررسی قرار گرفت [14.2 به مطالعات بالینی]. این مطالعه یک مطالعه دوسوکور کنترل شده با دارونما بود که در آن 802 بیمار لینپارزا 300 میلی گرم BID را در ترکیب با بواسیزوماب (535=n) یا دارونما در ترکیب با بواسیزوماب (n=267) تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. میانگین مدت درمان با Lynparza 17.3 ماه و 11 ماه برای بواسیزوماب پس از تصادفی سازی در بازوی Lynparza/bovacizumab بود. عوارض جانبی کشنده در 1 بیمار به دلیل پنومونی همزمان و کم خونی آپلاستیک رخ داد. عوارض جانبی جدی در 31 درصد از بیمارانی که Lynparza/bovacizumab دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 5% بیماران شامل فشار خون بالا (19%) و کم خونی (17%) بود. قطع دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب از هر درجه در 54٪ از بیماران دریافت کننده Lynparza/bovacizumab و کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 41٪ از بیمارانی که Lynparza/bovacizumab دریافت کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دوز در بازوی لینپارزا/بواسیزوماب شد، کم خونی (21%)، تهوع (7%)، استفراغ (3%) و خستگی (3%) بود و شایع ترین عوارض جانبی که منجر به کاهش در بازوی لینپارزا/بواسیزوماب شد، کم خونی (19%)، تهوع (7%) بود. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 20 درصد از بیمارانی که Lynparza/bovacizumab دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی خاصی که اغلب منجر به قطع مصرف در بیماران تحت درمان با Lynparza/bovacizumab شد، کم خونی (4%) و حالت تهوع (3%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) برای بیمارانی که Lynparza/bovacizumab دریافت می کردند، صرف نظر از فراوانی در مقایسه با گروه دارونما/بواسیزوماب، تهوع (53%)، خستگی (شامل آستنی) (53%)، کم خونی (41%)، لنفوپنی (24%)، استفراغ 18% (24%)، استفراغ 18% بود. (18%)، لکوپنی (18%)، عفونت ادراری (15%) و سردرد (14%). جداول 4 و 5 به ترتیب عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در PAOLA-1 خلاصه می کنند. جدول 4 واکنش های نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب مؤسسه ملی سرطان (NCI CTCAE)، نسخه 4.0 درجه بندی شده است. در ≥10% از بیماران تحت درمان با Lynparza/bovacizumab در PAOLA-1 و با فرکانس ≥5% در مقایسه با دارونما/bevacizumab واکنش های جانبی بازوی Lynparza/bevacizumab n=535 پلاسبو/bevacizumab=3-4-4% (%) درجات 1-4 (%) درجات 3-4 (%) اختلالات عمومی و شرایط محل درمان خستگی (از جمله آستنی) شامل آستنی و خستگی است. 53 5 32 1.5 اختلالات گوارشی تهوع 53 2.4 22 0.7 استفراغ 22 1.7 11 1.9 اختلالات خونی و لنفاوی کم خونی شامل کم خونی، کم خونی ماکروسیتیک، اریتروپنی، کاهش هماتوکریت، کاهش نرمیوکرومیک، هموگلرومیک نرمی کم خونی، کم خونی نرموسیتیک و تعداد گلبول های قرمز کاهش یافت. 41 17 10 0.4 لنفوپنی شامل کاهش تعداد لنفوسیت های B، کاهش تعداد لنفوسیت ها، کاهش لنفوپنی و تعداد لنفوسیت های T می باشد. 24 7 9 1.1 لکوپنی شامل لکوپنی و کاهش تعداد گلبول های سفید خون است. 18 1.9 10 1.5 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10 درصد از بیماران دریافت کننده Lynparza/bovacizumab رخ داد، دیسگوزی (8٪)، تنگی نفس (8٪)، استوماتیت (5٪)، سوء هاضمه (4.3٪)، اریتم (3٪)، سرگیجه (7٪)، سرگیجه (7.6٪)، سرگیجه (2.6٪)، سرگیجه (2.6٪) بود. (0.9%) و MDS/AML (0.7%). ترومبوآمبولی وریدی در بیماران دریافت کننده Lynparza/bovacizumab (5%) بیشتر از بیماران دریافت کننده دارونما/bovacizumab (1.9%) رخ داد. جدول 5 ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در ≥25٪ از بیماران در PAOLA-1 که ظرف 30 روز پس از آخرین دوز گزارش شده است. پارامترهای آزمایشگاهی بیماران مجاز به ورود به مطالعات بالینی با مقادیر آزمایشگاهی درجه 1 CTCAE بودند. Lynparza/bevacizumab n =535 Placebo/bevacizumab n این عدد نشان دهنده جمعیت ایمنی است. مقادیر مشتق شده در جدول بر اساس تعداد کل بیماران قابل ارزیابی برای هر پارامتر آزمایشگاهی است. =267 درجه 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) کاهش هموگلوبین 79 13 55 0.4 کاهش لنفوسیت ها 63 10 42 3 افزایش کراتینین سرم 61 کاهش 0.4 لنفوسیت 61 636 کاهش 0.4 3.4 45 2.2 کاهش تعداد مطلق نوتروفیل ها 35 7 30 3.7 کاهش پلاکت ها 35 2.4 28 0.4 درمان نگهداری سرطان تخمدان عود کننده جهش یافته BRCA SOLO-2 ایمنی Lynparza برای درمان نگهدارنده بیماران مبتلا به سرطان تخمدان BRCA m حساس به پلاتین در SOLO-2 مورد بررسی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران قرص های Lynparza 300 میلی گرم خوراکی را دو بار در روز (195=n) یا دارونما (n=99) تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول دریافت کردند. میانگین مدت درمان مطالعه برای بیمارانی که Lynparza دریافت کردند 19.4 ماه و برای بیمارانی که دارونما دریافت کردند، 5.6 ماه بود. در بین بیمارانی که Lynparza دریافت کردند، قطع دوز به دلیل واکنش نامطلوب از هر درجه در 45٪ و کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 27٪ رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز لینپارزا شد، کم خونی (22%)، نوتروپنی (9%) و خستگی/استنی (8%) بود. قطع مصرف به دلیل یک واکنش نامطلوب در 11 درصد از بیمارانی که لینپارزا دریافت می کردند رخ داد. جداول 6 و 7 واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در SOLO-2 خلاصه می کنند. جدول 6 واکنش های نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب موسسه ملی سرطان (NCI CTCAE)، نسخه 4.0 درجه بندی شده است. در SOLO-2 (≥20٪ از بیمارانی که Lynparza دریافت کردند) واکنش نامطلوب قرص Lynparza n=195 دارونما n=99 درجه 1-4 (%) درجه 3-4 (%) درجه 1-4 (%) درجه 3-4 (%) اختلالات گوارشی 63933 تهوع 1 اسهال 33 2 22 0 استوماتیت بیانگر اصطلاح گروهی متشکل از آبسه دهان، زخم آفتی، آبسه لثه، اختلال لثه، درد لثه، التهاب لثه، دهان است. زخم، عفونت مخاطی، التهاب مخاط، کاندیدیازیس دهان، ناراحتی دهان، تبخال دهان، عفونت دهان، اریتم مخاطی دهان، درد دهان، ناراحتی اوروفارنکس و درد اوروفارنکس. 20 1 16 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی از جمله آستنی 66 4 39 2 اختلالات خونی و لنفاوی کم خونی عبارت گروهی شامل کم خونی، کاهش هماتوکریت، کاهش هموگلوبین، کمبود آهن، افزایش میانگین حجم سلول ها و کاهش گلبول های قرمز را نشان می دهد. 44 20 9 2 عفونت ها و عفونت ها نازوفارنژیت/URI/سینوزیت/رینیت/آنفولانزا 36 0 29 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی/میالژی 30 0 28 0 اختلالات سیستم عصبی 2 دیسژی 710 14 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 22 0 11 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 20 درصد بیماران دریافت کننده Lynparza رخ داد نوتروپنی (19%)، سرفه (18%)، لکوپنی (16%)، هیپومنیزیمی (14%)، ترومبوسیتوپنی (14%)، سرگیجه (13%)، سوء هاضمه (11%)، افزایش کراتینین (11%)، MDS/AML (8%)، ادم (8%)، TEئوم (6%)، ورم (8%)، TEonitis (6%). لنفوپنی (1%). جدول 7 ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در ≥25٪ از بیماران در پارامترهای آزمایشگاهی SOLO-2 بیماران مجاز به ورود به مطالعات بالینی با مقادیر آزمایشگاهی CTCAE درجه 1 بودند. قرص های Lynparza n این عدد نشان دهنده جمعیت ایمنی است. مقادیر مشتق شده در جدول بر اساس تعداد کل بیماران قابل ارزیابی برای هر پارامتر آزمایشگاهی است. =195 دارونما n =99 نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) افزایش میانگین حجم بدنی نشان دهنده نسبت آزمودنی هایی است که میانگین حجم جسمی آنها > حد بالای طبیعی (ULN) بود. 89 - 52 - کاهش هموگلوبین 83 17 69 0 کاهش لکوسیت ها 69 5 48 1 کاهش لنفوسیت ها 67 11 37 1 کاهش تعداد نوتروفیل مطلق 51 7 34 3 افزایش 29لت سرم افزایش 40 پلاکیت 42 2 22 1 درمان کمکی BRCA جهش یافته HER2 منفی با خطر بالای سرطان پستان OlympiA بی خطر بودن Lynparza به عنوان تک درمانی برای درمان کمکی بیماران مبتلا به سرطان پستان پرخطر اولیه HER2 منفی جهش یافته با gBRCA در Olympia مورد بررسی قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. این مطالعه یک مطالعه تصادفی، دوسوکور و چند مرکزی بود که در آن بیماران قرص لینپارزا 300 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (911=n) یا دارونما (904=n) را در مجموع به مدت 1 سال یا تا زمان عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. میانگین مدت درمان در هر دو بازو 1 سال بود. قطع دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب از هر درجه در 31٪ از بیماران دریافت کننده Lynparza رخ داده است. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 23٪ از بیماران دریافت کننده Lynparza رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دوز لینپارزا شد، کم خونی (11%)، نوتروپنی (6%)، تهوع (5%)، لکوپنی (3.5%)، خستگی (3%) و استفراغ (2.9%) و شایع ترین واکنش های جانبی منجر به کاهش دوز لینپارزا عبارت بودند از کم خونی (4.7%)، 4.7% netropeni، تهوع (8%). خستگی (3.3٪)، لکوپنی (1.8٪) و استفراغ (1.5٪). قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 10 درصد از بیمارانی که Lynparza دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی که اغلب منجر به قطع لینپارزا شد تهوع (2%)، کم خونی (1.8%) و خستگی (1.3%) بود. جداول 8 و 9 به ترتیب عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در بیماران در OlympiA خلاصه می کنند. جدول 8 واکنش های نامطلوب درجه بندی شده بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE)، نسخه 4.03 در Olympia (≥ 10٪ از بیمارانی که Lynparza دریافت کردند) واکنش های نامطلوب قرص های Lynparza n=9119-4-4% (%) درجه 1-4 (%) درجه 3-4 (%) اختلالات گوارشی تهوع 57 0.8 23 0 استفراغ 23 0.7 8 0 اسهال 18 0.3 14 0.3 استوماتیت شامل زخم آفتی، زخم دهان و استوماتیت است. 10 0.1 4.5 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی (شامل آستنی) 42 1.8 28 0.7 اختلالات خونی و لنفاوی کم خونی شامل کم خونی، کم خونی ماکروسیتی، اریتروپنی، کاهش هماتوکریت، کاهش هموگلوبین آنرموکومیک، آنمی نورموکرومیک، کم خونی نرموسیتیک و تعداد گلبول های قرمز کاهش یافت. 24 9 3.9 0.3 لکوپنی شامل لکوپنی و کاهش تعداد گلبول های سفید خون است. 17 3 6 0.3 نوتروپنی شامل آگرانولوسیتوز، نوتروپنی تب دار، کاهش تعداد گرانولوسیت، گرانولوسیتوپنی، نوتروپنی ایدیوپاتیک، نوتروپنی، عفونت نوتروپنی، سپسیس نوتروپنیک و کاهش تعداد نوتروفیل ها می باشد. 16 5 7 0.8 اختلالات سیستم عصبی سردرد 20 0.2 17 0.1 دیسگوزی شامل دیسگوزی و اختلال چشایی است. 12 0 4.8 0 سرگیجه 11 0.1 7 0.1 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 13 0.2 6 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10 درصد از بیماران دریافت کننده لینپارزا رخ داده است، سرفه (9.2 درصد)، لنفوپنی، لنفوپنی، 7 درصد درد، لنفوپنی (7 درصد) بود. (4.9%)، راش (4.9%)، تنگی نفس (4.2%)، ترومبوسیتوپنی (4.2%)، افزایش کراتینین (2%)، حساسیت مفرط (0.9%)، پنومونیت (0.8%)، VTE (0.5%)، درماتیت (0.5%)، افزایش میانگین حجم بدن (0.2%) و MDS/AML (0.2%). جدول 9 ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در ≥25٪ از بیماران در OlympiA پارامتر پارامتر آزمایشگاهی بیماران مجاز به ورود به مطالعات بالینی با مقادیر آزمایشگاهی CTCAE درجه 1 بودند. قرص های Lynparza n این تعداد نشان دهنده جمعیت ایمنی است. مقادیر مشتق شده در جدول بر اساس تعداد کل بیماران قابل ارزیابی برای هر پارامتر آزمایشگاهی است. = 911 دارونما n = 904 نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) کاهش لنفوسیت ها 77 13 59 3.7 افزایش متوسط ​​حجم جسمی نشان دهنده نسبت آزمودنی هایی است که میانگین حجم ULN آنها > بود. 67 0 4.8 0 کاهش هموگلوبین 65 8 31 0.9 کاهش لکوسیت ها 64 5 42 0.7 کاهش تعداد مطلق نوتروفیل ها 39 7 27 1.1 ژرملاین BRCA جهش یافته با HER2-منفی سرطان متاستاتیک در LymnAd ارزیابی شد. بیماران BRCA m مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک HER2 منفی که قبلاً تا دو خط شیمی درمانی برای درمان متاستاتیک دریافت کرده بودند. بیماری در المپیاد [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. بیماران یا قرص لینپارزا 300 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (205=n) یا شیمی درمانی (کاپسیتابین، اریبولین، یا وینورلبین) به انتخاب ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی (91=n) تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول دریافت کردند. میانگین طول مدت درمان مطالعه در بیمارانی که لینپارزا دریافت کردند 2/8 ماه و در بیمارانی که شیمی درمانی دریافت کردند 4/3 ماه بود. در بین بیمارانی که Lynparza دریافت کردند، وقفه دوز به دلیل واکنش نامطلوب از هر درجه در 35٪ و کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 25٪ رخ داد. قطع مصرف به دلیل یک واکنش نامطلوب در 5 درصد از بیمارانی که لینپارزا دریافت می کردند رخ داد. جداول 10 و 11 عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی در OlympiAD را خلاصه می کند. جدول 10 واکنش های نامطلوب بر اساس NCI CTCAE v4.0 درجه بندی شده است. در OlympiAD (≥20٪ از بیمارانی که Lynparza دریافت کردند) عوارض جانبی قرص Lynparza n=205 شیمی درمانی n=91 درجه 1-4 (%) درجه 3-4 (%) درجه 1-4 (%) درجه 3-4 (%) اختلالات گوارشی 81035 تهوع 1035 تهوع 1 اسهال 21 1 22 0 اختلالات خونی و لنفاوی کم خونی بیانگر اصطلاحات گروه بندی شده شامل کم خونی (آنمی اریتروپنی، کاهش هماتوکریت، هموگلوبین است. کاهش یافت و تعداد گلبول های قرمز کاهش یافت). 40 16 26 4 نوتروپنی بیانگر اصطلاحات گروه بندی شده متشکل از نوتروپنی (نوتروپنی تب دار، کاهش تعداد گرانولوسیت، گرانولوسیتوپنی، نوتروپنی، عفونت نوتروپنی، سپسیس نوتروپنی، و کاهش تعداد نوتروفیل ها) است. 27 9 50 26 لکوپنی بیانگر اصطلاحات گروه بندی شده متشکل از لکوپنی است (لکوپنی و تعداد گلبول های سفید کاهش یافته است). 25 5 31 13 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی (از جمله آستنی) 37 4 36 1 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی بیانگر اصطلاحات گروه بندی شده شامل برونشیت، آنفولانزا، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، نازوفارنژیت، عفونت مجرای تنفسی، نازوفارنژیت، التهاب سینه تنفسی است. عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و دستگاه تنفسی فوقانی عفونت باکتریایی 27 1 22 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 20 1 15 2 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 20 درصد از بیماران دریافت کننده Lynparza رخ داد، سرفه (18٪)، کاهش اشتها (16٪)، ترومبوسیتوپنی (11٪)، دیسگوزی (9٪)، دیسگوزی (8٪)، دیس ژئوزی (8٪)، گیجی (8٪) (7%)، استوماتیت (7%)، درد بالای شکم (7%)، بثورات پوستی (5%)، افزایش کراتینین سرم (3%)، درماتیت (1%) و VTE (1%). جدول 11 ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در ≥25٪ از بیماران در OlympiAD پارامتر پارامتر آزمایشگاهی بیماران مجاز به ورود به مطالعات بالینی با مقادیر آزمایشگاهی CTCAE درجه 1 بودند. قرص Lynparza n این عدد نشان دهنده جمعیت ایمنی است. مقادیر مشتق شده در جدول بر اساس تعداد کل بیماران قابل ارزیابی برای هر پارامتر آزمایشگاهی است. = 205 شیمی درمانی n = 91 درجه 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) کاهش هموگلوبین 82 17 66 3 کاهش در لنفوسیت ها 73 21 63 3 کاهش حجم 238 لکوسیت 77 نشان دهنده نسبت آزمودنی هایی است که میانگین حجم جسمی آنها > ULN بود. 71 - 33 - کاهش تعداد مطلق نوتروفیل ها 46 11 65 38 کاهش پلاکت ها 33 3 28 0 درمان نگهدارنده خط اول جهش یافته متاستاتیک پانکراس آدنوکارسینوم پانکراس POLO ایمنی Lynparzata BRCA به عنوان درمان نگهدارنده ژرملین BRCA آدنوکارسینوم پس از درمان خط اول با شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین در POLO ارزیابی شد [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.6) ] . بیماران قرص های Lynparza 300 میلی گرم خوراکی را دو بار در روز (90=n) یا دارونما (n=61) تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول دریافت کردند. در بین بیمارانی که Lynparza دریافت کرده بودند، 34٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 25٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. در بین بیمارانی که Lynparza دریافت کردند، وقفه در دوز به دلیل یک واکنش جانبی از هر درجه در 35٪ و کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 17٪ رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز در بیمارانی که لینپارزا دریافت کردند، کم خونی (11%)، استفراغ (5%)، درد شکم (4%)، آستنی (3%) و خستگی (2%) بود. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 6 درصد بیمارانی که لینپارزا دریافت می کردند رخ داد. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع لینپارزا شد، خستگی (2.2%) بود. جداول 12 و 13 عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی در بیماران POLO را خلاصه می کند. جدول 12 واکنش های نامطلوب بر اساس NCI CTCAE، نسخه 4.0 درجه بندی شده است. در POLO (در ≥10٪ بیمارانی که Lynparza دریافت کرده اند رخ می دهد) عوارض جانبی قرص Lynparza (n=91) این عدد نشان دهنده جمعیت ایمنی است. مقادیر مشتق شده در جدول بر اساس تعداد کل بیماران قابل ارزیابی برای هر پارامتر آزمایشگاهی است. دارونما (n=60) همه نمرات (%) نمرات 3 تا 4 (%) همه نمرات (%) نمرات 3 تا 4 (%) اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت خستگی شامل آستنی و خستگی است. 60 5 35 2 اختلالات گوارشی تهوع 45 0 23 2 درد شکم شامل درد شکم، درد شکم در قسمت بالایی و درد شکم در پایین است. 34 2 37 5 اسهال 29 0 15 0 یبوست 23 0 10 0 استفراغ 20 1 15 2 استوماتیت شامل استوماتیت و زخم دهان می شود. 10 0 5 0 اختلالات خون و سیستم لنفاوی کم خونی 27 11 17 3 ترومبوسیتوپنی شامل کاهش تعداد پلاکت ها و ترومبوسیتوپنی است. 14 3 7 0 نوتروپنی شامل نوتروپنی، نوتروپنی تب دار و کاهش تعداد نوتروفیل است. 12 4 8 3 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 25 3 7 0 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمر درد 19 0 17 2 آرترالژی 15 1 10 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش، راش، راش و راش، راش، راش و ماکولو-پاپولار. 15 0 5 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس شامل تنگی نفس و تنگی نفس است. 13 0 5 2 عفونت ها و هجوم نازوفارنژیت 12 0 3 0 اختلالات سیستم عصبی دیسگوزی 11 0 5 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در <10% بیماران دریافت کننده Lynparza رخ داد، سرفه (9%)، درد شکم بالا (7%)، درد بالای سر (7%)، افزایش درد سر (7%) بود. (7%)، سوء هاضمه (5%)، لکوپنی (5%)، VTE (3%)، حساسیت مفرط (2%) و لنفوپنی (2%)، و پنومونیت (1.1%). جدول 13 ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در ≥25٪ از بیماران در POLO پارامتر پارامتر آزمایشگاهی بیماران مجاز به ورود POLO با هموگلوبین ≥9 گرم در دسی لیتر (CTCAE درجه 2) و سایر مقادیر آزمایشگاهی CTCAE درجه 1 بودند. قرص های Lynparza n این تعداد نشان دهنده ایمنی است. مقادیر مشتق شده در جدول بر اساس تعداد کل بیماران قابل ارزیابی برای هر پارامتر آزمایشگاهی است. =91 دارونما n = 60 درجه 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) افزایش کراتینین سرم 99 2 85 0 کاهش هموگلوبین 86 11 65 0 افزایش در میانگین حجم جسمی بیش از N آزمودنی بود. 71 - 30 - کاهش لنفوسیت ها 61 9 27 0 کاهش پلاکت ها 56 2 39 0 کاهش لکوسیت ها 50 3 23 0 کاهش تعداد مطلق نوتروفیل ها 25 3 10 0 HRR ژنتیکی جهش یافته Cannate-Restatic Prostacer Lynparza به عنوان مونوتراپی در بیماران مبتلا به جهش ژن mCRPC و HRR که به دنبال درمان قبلی با انزالوتامید یا پیشرفت کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. abiraterone در PROfound [به مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید]. این مطالعه یک مطالعه تصادفی، برچسب باز و چند مرکزی بود که در آن 386 بیمار یا قرص لینپارزا 300 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (256=n) یا به انتخاب محقق از انزالوتامید یا ابیراترون استات (130=n) تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. در بین بیمارانی که Lynparza دریافت کرده بودند، 62٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 20٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی کشنده در 4 درصد از بیماران تحت درمان با Lynparza رخ داد. اینها شامل پنومونی (1.2٪)، نارسایی قلبی ریوی (0.4٪)، پنومونی آسپیراسیون (0.4٪)، دیورتیکول روده (0.4٪)، شوک سپتیک (0.4٪)، سندرم Budd-Chiari (0.4٪)، مرگ ناگهانی (0.4٪) و نارسایی حاد قلبی (0.0٪) بود. عوارض جانبی جدی در 36 درصد از بیمارانی که Lynparza دریافت می کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی (≥2%) کم خونی (9%)، ذات الریه (4%)، آمبولی ریه (2%)، خستگی/استنی (2%) و عفونت دستگاه ادراری (2%) بود. قطع دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب از هر درجه در 45٪ از بیماران دریافت کننده Lynparza رخ داده است. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 22٪ از بیماران Lynparza رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع دوز لینپارزا شد، کم خونی (25%) و ترومبوسیتوپنی (6%) و شایع ترین واکنش نامطلوب منجر به کاهش لینپارزا، کم خونی (16%) بود. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 18 درصد از Lynparza رخ داد. واکنش نامطلوبی که اغلب منجر به قطع لینپارزا شد، کم خونی (7%) بود. جداول 14 و 15 به ترتیب عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در بیماران در PROfound خلاصه می کنند. جدول 14 واکنش های نامطلوب طبقه بندی شده بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب موسسه ملی سرطان (NCI CTCAE)، نسخه 4.03. گزارش شده در ≥10٪ از بیماران در عوارض جانبی PROFound قرص لینپارزا n=256 Enzalutamide یا Abiraterone n=130 درجه 1-4 (%) درجات 3-4 (%) درجه 1-4 (%) درجات 3-4 (%) درجات 3-4 (%) اختلالات خونی و لنفاوی شامل کم خونی و کم خونی. 46 21 15 5 ترومبوسیتوپنی شامل کاهش تعداد پلاکت و ترومبوسیتوپنی است. 12 4 3 0 اختلالات گوارشی تهوع 41 1 19 0 اسهال 21 1 7 0 استفراغ 18 2 12 1 اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف خستگی (از جمله آستنی) 41 3 32 5 اختلالات متابولیسم و تغذیه 1 کاهش تنفس 18 اختلالات قفسه سینه و مدیاستن سرفه 11 0 2 0 تنگی نفس 10 2 3 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10 درصد بیماران رخ داده است دریافت کننده Lynparza عبارت بودند از نوتروپنی (9%)، VTE (7%)، سرگیجه (7%)، دیسگوزی (7%)، سوء هاضمه (7%)، سردرد (6%)، ذات الریه (5%)، استوماتیت (5%)، بثورات پوستی (4%)، افزایش کراتینین خون (4%)، پنومونیت (2%) (2.%) (2.%) حساسیت شکمی (2%)، افزایش حسی شکمی (2%). جدول 15 ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در ≥25٪ از بیماران در پارامترهای آزمایشگاهی PROfound بیماران مجاز به ورود به مطالعات بالینی با مقادیر آزمایشگاهی CTCAE درجه 1 بودند. قرص های Lynparza n این تعداد نشان دهنده جمعیت ایمنی است. مقادیر مشتق شده در جدول بر اساس تعداد کل بیماران قابل ارزیابی برای هر پارامتر آزمایشگاهی است. = 256 Enzalutamide یا Abiraterone n = 130 درجه 1-4 (%) درجات 3-4 (%) نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) کاهش هموگلوبین 98 13 73 4 کاهش در لنفوسیت ها 62 23 34 کاهش لکوسیت ها 2304 در تعداد مطلق نوتروفیل 34 3 9 0 درمان سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم در برابر اخته شدن متاستاتیک جهش یافته BRCA در ترکیب با Abiraterone و پردنیزون یا پردنیزولون PROpel The ایمنی Lynparza در ترکیب با abiraterone و prednisone یا prednisolone برای درمان بیماران در تنظیمات خط اول mCRPC در PROpel مورد بررسی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید]. بیماران برای دریافت قرص لینپارزا 300 میلی گرم خوراکی دو بار در روز به همراه قرص آبیراترون 1000 میلی گرم یک بار در روز (Lynparza/abiraterone) (n=398)، یا دارونما به علاوه …

شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های حیوانات و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، لین‌پارزا می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف Lynparza در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز اولاپاریب به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز باعث تراتوژنیسیته و سمیت جنینی-جنی در مواجهه‌های کمتر از بیمارانی شد که دوز توصیه شده 300 میلی‌گرم را دو بار در روز دریافت می‌کردند (به داده‌ها مراجعه کنید). زنان باردار را از خطرات احتمالی برای جنین و خطر احتمالی از دست دادن بارداری آگاه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. خطر پس زمینه تخمین زده شده در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص مادرزادی 2-4٪ است. و خطر سقط جنین خود به خود در حاملگی های بالینی شناخته شده تقریباً 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنینی در موش های ماده، اولاپاریب به مدت 14 روز قبل از جفت گیری تا روز 6 بارداری به صورت خوراکی تجویز شد که منجر به افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی در سطح دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (با قرار گرفتن در معرض سیستمیک مادر تقریباً 2 درصد از دوز 0 ساعته انسان) شد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین، موش‌های باردار دوزهای خوراکی 0.05 و 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز اولاپاریب را در طول دوره اندام‌زایی دریافت کردند. دوز 0.5 mg/kg/day (با قرار گرفتن در معرض سیستمیک مادر تقریباً 0.18٪ از قرار گرفتن در معرض انسان (AUC 0-24 ساعت) در دوز توصیه شده) باعث سمیت جنینی- جنینی از جمله افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و ناهنجاری های عمده چشم (آنوفتالمی، میکروفتالمی، ریبروکست (میکروفتالمی) شد. قوس‌های عصبی، دنده‌ها و استرنبرا، جمجمه (برون اکسیپیتال ذوب شده) و دیافراگم (فتق) ذوب شده یا وجود ندارد. ناهنجاری‌ها یا انواع دیگر شامل استخوان‌سازی ناقص یا غایب (مهره‌ها/استرنبرا، دنده‌ها، اندام‌ها) و سایر یافته‌ها در مهره‌ها/استرنبرا، کمربند لگنی، ریه، تیموس، کبد، حالب و شریان نافی بود. برخی از یافته‌های ذکر شده در بالا در چشم‌ها، دنده‌ها و حالب با دوز 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز اولاپاریب با بروز کمتر مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اولاپاریب در شیر انسان یا اثرات آن بر شیرخوار شیرده یا تولید شیر در دسترس نیست. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوارانی که از لین‌پارزا تغذیه می‌کنند، به یک زن شیرده توصیه کنید که در طول درمان با لین‌پارزا و تا یک ماه پس از دریافت آخرین دوز، شیر ندهد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری Lynparza می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری قبل از شروع درمان با Lynparza وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. زنان پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Lynparza و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان بر اساس یافته‌های مطالعات سمیت ژنتیکی و تولیدمثل حیوانی، به بیماران مذکری که شریک زن با پتانسیل باروری دارند یا باردار هستند توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز لینپارزا از روش‌های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز لینپارزا اسپرم اهدا نکنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Lynparza در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 2901 بیمار مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته که Lynparza را به عنوان یک دارو دریافت کردند، 680 (23%) بیمار بالای 65 سال سن داشتند و این شامل 206 (7%) بیمار با سن ≥75 سال بود. سیزده نفر (0.4%) از بیماران بالای 85 سال سن داشتند. از 535 بیمار مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته که قرص های Lynparza 300 میلی گرم خوراکی را دو بار در روز همراه با بواسیزوماب (PAOLA-1) دریافت کردند، 204 بیمار (38%) در سنین 65 سال بیشتر بودند و این شامل 31 بیمار (6%) با سن بالای 75 سال بود. از 398 بیمار مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته که قرص لینپارزا 300 میلی گرم خوراکی را دو بار در روز در ترکیب با آبیراترون و پردنیزولون یا پردنیزولون (PROpel) دریافت کردند، 268 بیمار (67%) بالای 65 سال سن داشتند و این شامل 95 (24%) بیمار با سن بالای 75 سال بود. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی Lynparza بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تغییر دوز در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی توصیه نمی شود (CLcr 51 تا 80 میلی لیتر در دقیقه تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault). در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 31 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) دوز Lynparza را به 200 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری در مرحله پایانی (CLcr ≤30 میلی لیتر در دقیقه) وجود ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(طبقه بندی A و B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز اولیه نیست. هیچ داده ای در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (طبقه بندی C Child-Pugh) وجود ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Olaparib یک مهار کننده آنزیم های پلی (ADP-ribose) پلیمراز (PARP) از جمله PARP1، PARP2 و PARP3 است. آنزیم های PARP در عملکردهای طبیعی سلولی، مانند رونویسی DNA و ترمیم DNA نقش دارند. نشان داده شده است که اولاپاریب رشد رده های سلولی تومور منتخب را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند و رشد تومور را در مدل های موش پیوند زنوگرافت سرطان انسانی، هم به صورت تک درمانی و هم به دنبال شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین کاهش می دهد. افزایش سمیت سلولی و فعالیت ضد توموری پس از درمان با اولاپاریب در رده‌های سلولی و مدل‌های تومور موش با کمبود در BRCA1/2، ATM یا سایر ژن‌های دخیل در ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) آسیب DNA و مرتبط با پاسخ پلاتین مشاهده شد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که سمیت سلولی ناشی از اولاپاریب ممکن است شامل مهار فعالیت آنزیمی PARP و افزایش تشکیل کمپلکس‌های PARP-DNA باشد که منجر به آسیب DNA و مرگ سلول‌های سرطانی می‌شود. در مدل های سرطان پروستات، نشان داده شده است که PARP1 به تنظیم فعالیت گیرنده آندروژن (AR) کمک می کند. ترکیب اولاپاریب و مهار AR منجر به سمیت سلولی در شرایط آزمایشگاهی و فعالیت ضد توموری در مدل‌های پیوند زنوگرافت موش شد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر اولاپاریب بر رپلاریزاسیون قلب در 119 بیمار پس از یک دوز واحد 300 میلی گرم و در 109 بیمار پس از دوزهای متعدد 300 میلی گرم دو بار در روز ارزیابی شد. هیچ اثر مرتبط بالینی اولاپاریب بر فاصله QT مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک ناحیه زیر منحنی (AUC) اولاپاریب تقریباً به طور متناسب پس از تجویز دوزهای منفرد 25 میلی گرم تا 450 میلی گرم (0.08 تا 1.5 برابر دوز توصیه شده) افزایش می یابد و غلظت حداکثر (C max) کمی کمتر از نسبت به همان محدوده دوز افزایش می یابد. اولاپاریب فارماکوکینتیک وابسته به زمان را نشان داد و میانگین نسبت تجمع AUC 8/1 در حالت پایدار پس از دوز 300 میلی گرم دو بار در روز مشاهده شد. میانگین (CV٪) اولاپاریب C max 5.4 میکروگرم در میلی لیتر (32٪) و AUC 39.2 میکروگرم * ساعت / میلی لیتر (44٪) پس از یک دوز 300 میلی گرم است. میانگین حالت پایدار اولاپاریب C max و AUC 7.6 میکروگرم در میلی لیتر (35٪) و 49.2 میکروگرم * ساعت در میلی لیتر (44٪) است، پس از دوز 300 میلی گرم دو بار در روز. جذب پس از مصرف خوراکی اولاپاریب، زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی 1.5 ساعت است. تأثیر غذا مصرف همزمان یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (800-1000 کیلو کالری، 50 درصد محتوای کالری تشکیل شده از چربی) با اولاپاریب سرعت جذب (t max با تأخیر 2.5 ساعت) را کاهش داد، اما میزان جذب اولاپاریب را به میزان قابل توجهی تغییر نداد. توزیع میانگین (± انحراف معیار) حجم ظاهری توزیع اولاپاریب 136 ± 158 لیتر به دنبال یک دوز 300 میلی گرمی از Lynparza است. اتصال به پروتئین اولاپاریب تقریباً 82 درصد در شرایط آزمایشگاهی است. حذف میانگین (± انحراف استاندارد) نیمه عمر نهایی پلاسمایی اولاپاریب 2/8 ± 9/14 ساعت و کلیرانس پلاسما ظاهری 9/3 ± 4/7 لیتر در ساعت پس از یک دوز 300 میلی گرمی از Lynparza است. متابولیسم Olaparib توسط سیتوکروم P450 (CYP) 3A در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. به دنبال دوز خوراکی اولاپاریب نشاندار شده رادیویی به بیماران زن، اولاپاریب بدون تغییر 70 درصد از رادیواکتیویته در گردش پلاسما را تشکیل می دهد. این به طور گسترده با داروی بدون تغییر متابولیزه شد که به ترتیب 15% و 6% از رادیواکتیویته در ادرار و مدفوع را تشکیل می داد. بیشتر متابولیسم به واکنش های اکسیداسیون مربوط می شود که تعدادی از اجزای تولید شده تحت کونژوگاسیون گلوکورونید یا سولفات بعدی هستند. دفع پس از یک دوز اولاپاریب نشاندار شده رادیواکتیو، 86 درصد از رادیواکتیویته دوز شده در یک دوره جمع آوری 7 روزه، 44 درصد از طریق ادرار و 42 درصد از طریق مدفوع بازیابی شد. اکثر مواد به صورت متابولیت دفع می شوند. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک کارآزمایی نارسایی کلیوی، زمانی که اولاپاریب در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی دوز مصرف شد، میانگین AUC 24% و Cmax 15% افزایش یافت (CLcr=51-80 میلی لیتر در دقیقه که توسط معادله Cockcroft-Gault تعریف شده است. n=13) و به ترتیب 44٪ و 26٪، زمانی که اولاپاریب در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr=31-50 میلی لیتر در دقیقه؛ 13=n)، در مقایسه با بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr ≥81 میلی لیتر در دقیقه؛ 12=n) دوز مصرف شد. هیچ مدرکی دال بر ارتباط بین میزان اتصال اولاپاریب به پروتئین پلاسما و کلیرانس کراتینین وجود نداشت. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی (CLcr ≤30 میلی لیتر در دقیقه) وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در یک کارآزمایی نارسایی کبدی، میانگین AUC 15% افزایش یافت و میانگین Cmax تا 13% افزایش یافت وقتی که اولاپاریب در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی مصرف شد (طبقه بندی Child-Pugh A; n=10) و میانگین AUC 8 درصد افزایش یافت و میانگین Cmax 13 درصد کاهش یافت وقتی که اولاپاریب در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی مصرف شد (طبقه بندی Child-Pugh B؛ n=8)، در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد (13=n). نارسایی کبدی هیچ تأثیری بر اتصال اولاپاریب به پروتئین ندارد و بنابراین، قرار گرفتن در معرض کل پلاسما نماینده داروی آزاد بود. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی وجود ندارد (طبقه بندی C Child-Pugh). مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مهارکننده‌های CYP3A: مصرف همزمان ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) Cmax اولاپاریب را تا 42% و AUC را تا 170% افزایش داد. پیش بینی می شود مصرف همزمان فلوکونازول (مهارکننده CYP3A متوسط) Cmax اولاپاریب را تا 14% و AUC را تا 121% افزایش دهد. القاء کننده های CYP3A: مصرف همزمان ریفامپیسین (القاء کننده قوی CYP3A) Cmax اولاپاریب را تا 71% و AUC را تا 87% کاهش داد. پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان افاویرنز (القاءکننده CYP3A متوسط) Cmax اولاپاریب را تا 31% و AUC را تا 60% کاهش دهد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP: اولاپاریب هم مهارکننده و القاکننده CYP3A و هم یک القاکننده CYP2B6 است. پیش‌بینی می‌شود که اولاپاریب یک مهارکننده ضعیف CYP3A در انسان باشد. آنزیم های UGT: اولاپاریب یک مهارکننده UGT1A1 است. ناقل: اولاپاریب مهارکننده BCRP، OATP1B1، OCT1، OCT2، OAT3، MATE1 و MATE2K است. اولاپاریب یک سوبسترا و بازدارنده انتقال دهنده جریان P-gp است. پتانسیل اولاپاریب برای القای P-gp مورد ارزیابی قرار نگرفته است.