سدیم اولزارسن

TRYNGOLZA ® به عنوان مکمل رژیم غذایی نشان داده شده است: برای کاهش تری گلیسیرید (TG) در بزرگسالان مبتلا به سندرم شیلومیکرونمی خانوادگی (FCS). برای کاهش TG و خطر پانکراتیت حاد در بزرگسالان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی شدید (sHTG: TG بیشتر یا مساوی 500 میلی گرم در دسی لیتر). TRYNGOLZA یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس (ASO) با آپولیپوپروتئین C-III (apoC-III) است که به عنوان مکمل رژیم غذایی نشان داده شده است: کاهش تری گلیسیرید (TG) در بزرگسالان مبتلا به سندرم شیلومیکرونمی خانوادگی (FCS). (1) برای کاهش TG و خطر پانکراتیت حاد در بزرگسالان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی شدید (sHTG: TG بیشتر یا مساوی 500 میلی گرم در دسی لیتر). (1)

بزرگسالان مبتلا به FCS: دوز توصیه شده TRYNGOLZA 80 میلی گرم به صورت زیر جلدی یک بار در ماه است. (2.1) بزرگسالان مبتلا به sHTG: دوز توصیه شده TRYNGOLZA 50 میلی گرم به صورت زیر جلدی یک بار در ماه تزریق می شود. برای بیماران مبتلا به sHTG که دوز 50 میلی گرمی را تحمل می کنند و کاهش TG اضافی از نظر بالینی اندیکاسیون دارد، دوز ممکن است به 80 میلی گرم تزریق زیر جلدی یک بار در ماه افزایش یابد. ( 2.1 ) TRYNGOLZA را به صورت زیر جلدی در شکم یا جلوی ران تزریق کنید. اگر یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا مراقبت کننده تزریق را انجام دهد، می توان از پشت بازو به عنوان محل تزریق نیز استفاده کرد. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده در بزرگسالان مبتلا به FCS: دوز توصیه شده TRYNGOLZA 80 میلی گرم است که به صورت زیر جلدی یک بار در ماه تزریق می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. در بزرگسالان مبتلا به sHTG: دوز توصیه شده TRYNGOLZA 50 میلی گرم به صورت زیر جلدی یک بار در ماه تزریق می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. TG را در صورت مناسب بودن بالینی ارزیابی کنید. اثر کاهش TG TRYNGOLZA ممکن است در عرض 3 ماه پس از شروع اندازه گیری شود. برای بیمارانی که دوز 50 میلی گرم را تحمل می کنند و کاهش TG اضافی از نظر بالینی اندیکاسیون دارد، دوز ممکن است تا 80 میلی گرم تزریق زیر جلدی یک بار در ماه افزایش یابد.

2.2 دستورالعمل های تجویز قبل از شروع، به بیماران و/یا مراقبان در مورد تهیه و تجویز مناسب TRYNGOLZA آموزش دهید [دستورالعمل های استفاده را ببینید]. به بیماران توصیه کنید همراه با TRYNGOLZA یک رژیم غذایی کم چرب داشته باشند. به بیماران مبتلا به FCS دستور دهید که 20 گرم یا کمتر چربی در روز مصرف کنند. اتوانژکتور تک دوز را از یخچال خارج کنید و اجازه دهید 30 دقیقه قبل از تزریق اتوانژکتور به دمای اتاق برسد. از روش های دیگر گرم کردن استفاده نکنید. قبل از تجویز، TRYNGOLZA را از نظر ذرات معلق بررسی کنید. محلول باید مایعی شفاف و بی رنگ تا زرد باشد. در صورت مشاهده کدر شدن، ذرات معلق یا تغییر رنگ قبل از مصرف از مصرف آن خودداری کنید. TRYNGOLZA را به صورت زیر جلدی در شکم یا جلوی ران تزریق کنید. اگر یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا مراقبت کننده تزریق را انجام دهد، می توان از پشت بازو به عنوان محل تزریق نیز استفاده کرد. پس از فراموشی دوز، TRYNGOLZA را در اسرع وقت تجویز کنید. دوز را در فواصل ماهانه از تاریخ آخرین دوز تجویز شده از سر بگیرید.

تزریق: 50 mg/0.8 میلی لیتر اولزارسن به عنوان محلول شفاف، بی رنگ تا زرد در اتوینژکتور تک دوز 80 میلی گرم در 0.8 میلی لیتر اولزارسن به عنوان محلول شفاف، بی رنگ تا زرد در اتوانژکتور تک دوز تزریق: 50 میلی گرم در 0.8 میلی لیتر در اتوینژکتور تک دوز. (3) 80 میلی گرم/0.8 میلی لیتر در اتوانژکتور تک دوز. (3)

TRYNGOLZA در بیماران با سابقه حساسیت مفرط جدی به اولزارسن یا هر یک از مواد کمکی موجود در TRYNGOLZA منع مصرف دارد. واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله علائم اسپاسم برونش، اریتم منتشر، تورم صورت، کهیر، لرز، و میالژی‌ها که نیاز به درمان پزشکی دارند، رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سابقه واکنش های شدید حساسیت به اولزارسن یا هر یک از مواد کمکی در TRYNGOLZA. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط: در بیماران تحت درمان با TRYNGOLZA گزارش شده است. به بیماران در مورد علائم و نشانه های واکنش های حساسیت بیش از حد توصیه کنید و به بیماران آموزش دهید که فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند و در صورت بروز واکنش های حساسیت، مصرف TRYNGOLZA را قطع کنند. (5.1) ناهنجاری های آنزیم کبدی: افزایش آنزیم های کبدی و چربی کبد در بزرگسالان رخ داده است. آزمایش آنزیم های کبدی را قبل از شروع TRYNGOLZA یا افزایش دوز و زمانی که از نظر بالینی اندیکاسیون پس از آن نشان داده شود، در نظر بگیرید. اگر افزایش مداوم آنزیم های کبدی رخ داد، قطع دوز و/یا کاهش دوز را در نظر بگیرید. در صورت بروز آسیب جدی کبدی با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی، فورا مصرف TRYNGOLZA را قطع کنید. (5.2)

5.1 واکنش های حساسیتی واکنش های حساسیت مفرط (شامل علائم برونکواسپاسم، اریتم منتشر، تورم صورت، کهیر، لرز و میالژی) در بیماران تحت درمان با TRYNGOLZA گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به بیماران در مورد علائم و نشانه های واکنش های حساسیت بیش از حد توصیه کنید و به بیماران آموزش دهید که فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند و در صورت بروز واکنش های حساسیت، مصرف TRYNGOLZA را قطع کنند. TRYNGOLZA در بیماران با سابقه حساسیت مفرط جدی به اولزارسن یا هر یک از مواد کمکی موجود در TRYNGOLZA منع مصرف دارد.

5.2 ناهنجاری های آنزیم کبدی TRYNGOLZA می تواند باعث افزایش آنزیم های کبدی و چربی کبد در بزرگسالان شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. افزایش آنزیم های کبدی با دوز 80 میلی گرمی در مقایسه با دوز 50 میلی گرمی بیشتر گزارش شد. در بیماران مبتلا به sHTG، افزایش آنزیم های کبدی بیش از یا برابر با سه برابر حد بالای نرمال، بیشتر با TRYNGOLZA 80 میلی گرم (7%) در مقایسه با TRYNGOLZA 50 میلی گرم (3%) و دارونما (3%) گزارش شد. آزمایش آنزیم های کبدی را قبل از شروع TRYNGOLZA یا افزایش دوز و زمانی که از نظر بالینی اندیکاسیون پس از آن نشان داده شود، در نظر بگیرید. اگر افزایش مداوم آنزیم های کبدی رخ داد (مانند سه برابر حد بالای طبیعی یا بیشتر)، قطع دوز و/یا کاهش دوز را در نظر بگیرید. در صورت بروز آسیب جدی کبدی با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی، فورا مصرف TRYNGOLZA را قطع کنید.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد استفاده از TRYNGOLZA در زنان باردار وجود ندارد تا خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو را مطلع کند. بیماران مبتلا به FCS یا sHTG به دلیل افزایش سطح TG در معرض خطر پانکراتیت در دوران بارداری هستند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی که با الیگونوکلئوتید آنتی سنس غیر کونژوگه (بدون N-acetylgalactosamine [GalNAc]) در خرگوش و موش انجام شد، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد یا بارداری به ترتیب در دوزهای 21 بار یا 20 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده مشاهده نشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین- جنین سطح تری گلیسیرید در طول سه ماهه سوم بارداری افزایش می یابد. در بیمارانی که دارای نقص های زمینه ای در متابولیسم تری گلیسیرید هستند، ممکن است هیپرتری گلیسیریدمی حاملگی شدید رخ دهد که خطر پانکراتیت حاد در دوران بارداری را افزایش می دهد. داده های حیوانی Olezarsen برای اثرات بالقوه بر رشد جنینی (EFD) مورد بررسی قرار نگرفت. با این حال، اثرات تجویز الیگونوکلئوتید آنتی سنس غیرکونژوگه (ASO)، که توالی نوکلئوتیدی یکسانی دارد اما فاقد بخش (GalNAc) است [نگاه کنید به توضیحات (11)]، ارزیابی شد. در یک مطالعه ترکیبی باروری و رشد جنین و جنین در موش‌ها، ASO غیر کونژوگه به ​​موش‌های نر و ماده با تزریق زیر جلدی در دوزهای 10.5، 35 و 87.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته قبل از جفت‌گیری و تا پایان ارگانوژنز (روز حاملگی) تزریق شد. هیچ پیامد رشد نامطلوبی در دوزهای تا 87.5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (تقریباً 21 برابر حداکثر دوز توصیه شده ماهانه انسان (MRHD) بر اساس مقایسه سطح بدن (BSA) از ASO غیر کونژوگه) رخ نداد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین در خرگوش های باردار، ASO غیر کونژوگه با تزریق زیر جلدی در دوزهای 10.5، 21 و 52.5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر منفی رشدی در دوزهای تا 21 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (تقریباً 20 برابر MRHD ماهانه بر اساس مقایسه BSA از ASO غیر کونژوگه) مشاهده نشد. در یک مطالعه سمیت قبل و بعد از تولد در موش، ASO غیر کونژوگه به ​​میزان 10.5، 35، یا 87.5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته در طول دوره اندام زایی و تا زمان از شیر گرفتن (روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی) تجویز شد. وزن بدن فرزندان در 87.5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (21 برابر MRHD ماهانه بر اساس BSA) در طول زندگی آنها کمتر بود و با تاخیر جزئی در دستیابی به علائم مورفولوژیکی و رشدی همراه بود. هیچ اثر نامطلوبی بر روی فرزندان در 35 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته مشاهده نشد (تقریباً 9 برابر MRHD ماهانه بر اساس مقایسه BSA از ASO غیر کونژوگه).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اولزارسن در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، آنتی سنس غیر کونژوگه ASO، که توالی نوکلئوتیدی یکسانی دارد اما فاقد GalNAc است، در شیر موش‌های شیرده در سطوح پایین وجود داشت. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. محصولات مبتنی بر الیگونوکلئوتید معمولاً فراهمی زیستی خوراکی ضعیفی دارند. بنابراین، بعید به نظر می رسد که سطوح پایین موجود در شیر منجر به سطوح مرتبط بالینی در شیرخوارانی شود که با شیر مادر تغذیه می شوند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به TRYNGOLZA و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از TRYNGOLZA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی TRYNGOLZA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تنظیم دوز در بیماران 65 سال و بالاتر توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی، 243 بیمار تحت درمان با TRYNGOLZA سن بالای 65 سال داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی TRYNGOLZA بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​[نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) ≥30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه] نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. TRYNGOLZA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی مطالعه نشده است.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، تنظیم دوز توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. TRYNGOLZA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است.

خلاصه خطر داده‌ای در مورد مصرف TRYNGOLZA در زنان باردار وجود ندارد تا خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. بیماران مبتلا به FCS یا sHTG به دلیل افزایش سطح TG در معرض خطر پانکراتیت در دوران بارداری هستند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی که با الیگونوکلئوتید آنتی سنس غیر کونژوگه (بدون N-acetylgalactosamine [GalNAc]) در خرگوش و موش انجام شد، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد یا بارداری به ترتیب در دوزهای 21 بار یا 20 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده مشاهده نشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین- جنین سطح تری گلیسیرید در طول سه ماهه سوم بارداری افزایش می یابد. در بیمارانی که دارای نقص های زمینه ای در متابولیسم تری گلیسیرید هستند، ممکن است هیپرتری گلیسیریدمی حاملگی شدید رخ دهد که خطر پانکراتیت حاد در دوران بارداری را افزایش می دهد. داده های حیوانی Olezarsen برای اثرات بالقوه بر رشد جنینی (EFD) مورد بررسی قرار نگرفت. با این حال، اثرات تجویز الیگونوکلئوتید آنتی سنس غیرکونژوگه (ASO)، که توالی نوکلئوتیدی یکسانی دارد اما فاقد بخش (GalNAc) است [نگاه کنید به توضیحات (11)]، ارزیابی شد. در یک مطالعه ترکیبی باروری و رشد جنین و جنین در موش‌ها، ASO غیر کونژوگه به ​​موش‌های نر و ماده با تزریق زیر جلدی در دوزهای 10.5، 35 و 87.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته قبل از جفت‌گیری و تا پایان ارگانوژنز (روز حاملگی) تزریق شد. هیچ پیامد رشد نامطلوبی در دوزهای تا 87.5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (تقریباً 21 برابر حداکثر دوز توصیه شده ماهانه انسان (MRHD) بر اساس مقایسه سطح بدن (BSA) از ASO غیر کونژوگه) رخ نداد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین در خرگوش های باردار، ASO غیر کونژوگه با تزریق زیر جلدی در دوزهای 10.5، 21 و 52.5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر منفی رشدی در دوزهای تا 21 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (تقریباً 20 برابر MRHD ماهانه بر اساس مقایسه BSA از ASO غیر کونژوگه) مشاهده نشد. در یک مطالعه سمیت قبل و بعد از تولد در موش، ASO غیر کونژوگه به ​​میزان 10.5، 35، یا 87.5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته در طول دوره اندام زایی و تا زمان از شیر گرفتن (روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی) تجویز شد. وزن بدن فرزندان در 87.5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (21 برابر MRHD ماهانه بر اساس BSA) در طول زندگی آنها کمتر بود و با تاخیر جزئی در دستیابی به علائم مورفولوژیکی و رشدی همراه بود. هیچ اثر نامطلوبی بر روی فرزندان در 35 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته مشاهده نشد (تقریباً 9 برابر MRHD ماهانه بر اساس مقایسه BSA از ASO غیر کونژوگه).

ایمنی و اثربخشی TRYNGOLZA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

هیچ تنظیم دوز در بیماران 65 ساله و بالاتر توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی، 243 بیمار تحت درمان با TRYNGOLZA سن بالای 65 سال داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی TRYNGOLZA بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است.

Olezarsen یک مهارکننده ASO برای آپولیپوپروتئین C-III (apoC-III) mRNA است که به لیگاند حاوی سه باقیمانده GalNAc کونژوگه شده است تا ASO را به سلول‌های کبدی تحویل دهد. TRYNGOLZA حاوی اولزارسن سدیم به عنوان ماده فعال است. سدیم اولزارسن یک جامد سفید تا زرد است و آزادانه در آب و در بافر فسفات محلول است. فرمول مولکولی سدیم اولزارسن C 296 H 419 N 71 O 154 P 20 S 19 Na 20 و وزن مولکولی آن 9124.48 دالتون است. نام شیمیایی اولزارسن سدیم DNA است، d(P-thio) ([2'-O-(2-methoxyethyl)] rA-[2'-O-(2-methoxyethyl)] rG-[2'-O-(2-methoxyethyl)] m5rC-[2'-O-(2-methoxyethyl)] -(2-متوکسی اتیل)] m5rU-m5C-T-T-G-T-m5C-m5C-A-G-m5C-[2'- O -(2-متوکسی اتیل)] m5rU-[2'- O -(2-متوکسی اتیل)] m5rU-[2'- O -(2-Methoxy) -(2-متوکسی اتیل)] rA-[2'-O-(2-متوکسی اتیل)] m5rU)، 5'-[26-[[2-(استیلامینو)-2-دئوکسی-β-D-گالاکتوپیرانوزیل]اکسی]-14،14-بیس[[3-[[6-[[2-(استیلامینو)-2-دئوکسی-β- D-galactopyranosyl]oxy]hexyl]amino]-3-oxopropoxy]methyl]-8،12،19-trioxo-16-oxa-7،13،20-triazahexacos-1-yl هیدروژن فسفات]، نمک سدیم (1:20). ساختار اولزارسن سدیم در زیر ارائه شده است: TRYNGOLZA یک محلول استریل و بدون مواد نگهدارنده برای تزریق زیر جلدی است. هر اتوانژکتور تک دوز حاوی 50 میلی گرم اولزارسن (معادل 53 میلی گرم اولزارسن سدیم) در 0.8 میلی لیتر محلول یا 80 میلی گرم اولزارسن (معادل 84 میلی گرم اولزارسن سدیم) در 0.8 میلی لیتر محلول است. محلول همچنین حاوی مواد غیرفعال زیر است: دی سدیم هیدروژن فسفات، سدیم کلرید، سدیم دی هیدروژن فسفات برای حفظ pH و ایجاد تونیک، و آب برای تزریق. محلول ممکن است شامل اسید کلریدریک و/یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH بین 6.9 تا 7.9 باشد. هر دوز 50 میلی گرمی از تزریق TRYNGOLZA حاوی 4 میلی گرم فسفر و 4 میلی گرم سدیم است. هر دوز 80 میلی گرمی از تزریق TRYNGOLZA حاوی 6 میلی گرم فسفر و 5 میلی گرم سدیم است. ساختار شیمیایی

Olezarsen یک مزدوج ASO-GalNAc 3 است که به mRNA apoC-III متصل می شود که منجر به تخریب mRNA و در نتیجه کاهش پروتئین apoC-III سرم می شود. کاهش پروتئین apoC-III منجر به افزایش کلیرانس TG پلاسما و لیپوپروتئین با چگالی بسیار کم (VLDL) می شود.

ApoC-III اولزارسن ناشتا پس از تجویز دوز 80 میلی گرمی TRYNGOLZA هر 4 هفته به بیماران مبتلا به FCS، apoC-III ناشتا را کاهش داد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. درصد تغییر در apoC-III ناشتا با دارونما نسبت به سطح پایه 57- درصد در 1 ماه، 69- درصد در 3 ماه، 72- درصد در 6 ماهگی و 80- درصد در 12 ماهگی بود. Olezarsen همچنین پس از تجویز TRYNGOLZA 50 میلی گرم و 80 میلی گرم هر 4 هفته یکبار در بیماران مبتلا به sHTG، apoC-III ناشتا را کاهش داد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. درصد تغییر در apoC-III ناشتا با دارونما از ابتدا در کارآزمایی 2 -68-٪ در ماه 6 و -67٪ در ماه 12 در بیماران تحت درمان با TRYNGOLZA 50 میلی گرم و -77٪ در ماه 6 و -72٪ در ماه 12 در بیماران تحت درمان با TRYNGOLZA 80 میلی گرم بود. در کارآزمایی 3، درصد تغییر در apoC-III ناشتا با دارونما از سطح پایه 57-% در ماه 6 و 53-% در ماه 12 در بیماران تحت درمان با TRYNGOLZA 50 میلی گرم و 63-% در ماه 6 و 58-% در ماه 12 در بیماران تحت درمان با TRYNGOLZA 80 میلی گرم بود. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 1.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده، TRYNGOLZA فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

میانگین هندسی حالت پایدار اولزارسن (ضریب تغییرات درصد هندسی [%CV] هندسی) حداکثر غلظت (Cmax ) 659 (88.5%) ng/mL و سطح زیر منحنی (AUC τ) 8030 (83.7%) ng*h/mL در بیماران توصیه شده در بیماران توصیه شده در 0 میلی‌گرم در ساعت توصیه شده است. 157 (90%) ng/mL و 3470 (104%) ng*h/mL به ترتیب در 50 میلی گرم یک بار در ماه در بیماران مبتلا به sHTG و 251 (90%) ng/mL و 5550 (104%) ng*h/mL به ترتیب در بیماران با mgHT یکبار در ماه 80. Olezarsen C max و AUC پس از دوزهای زیر جلدی منفرد از 10 تا 120 میلی گرم (یعنی 0.13 تا 1.5 برابر دوز توصیه شده تایید شده) در داوطلبان سالم، به طور متناسب دوز را افزایش می دهند. با تکرار دوز، تجمع اولزارسن رخ نمی دهد. زمان جذب اولزارسن تا C max (T max) تقریباً 2 ساعت پس از تزریق زیر جلدی است. توزیع برآورد جمعیت برای حجم مرکزی ظاهری توزیع 96.1 L و 127 L و حجم ظاهری محیطی توزیع 3920 L و 6660 L برای بیماران مبتلا به FCS و sHTG به ترتیب برای اولزارسن است. الزارسن در شرایط آزمایشگاهی بیش از 99 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شود. اولزارسن پس از تزریق زیر جلدی عمدتاً در کبد و کلیه توزیع می شود. نیمه عمر حذف نهایی اولزارسن تقریباً 4 هفته است. متابولیسم Olezarsen توسط اندو و اگزونوکلئازها به قطعات الیگونوکلئوتیدی کوتاه با اندازه های مختلف در کبد متابولیزه می شود. دفع کمتر از 1% از دوز تجویز شده اولزارسن بدون تغییر در ادرار طی 24 ساعت دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک اولزارسن بر اساس سن (<65 تا 75 سال)، وزن بدن، جنس، نژاد (سفید پوست، سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، آسیایی، ژاپنی، سرخپوست آمریکایی یا بومی آلاسکا، بومی هاوایی یا جزایر اقیانوس آرام)، خفیف تا متوسط (≥30G تا متوسط کلیوی) مشاهده نشد. میلی لیتر در دقیقه) [CKD-EPI]، نارسایی خفیف کبدی (کل بیلی روبین ≤ULN و AST >ULN، یا بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 x ULN و هر گونه AST، معیارهای گروه کاری اختلال عملکرد ارگان موسسه ملی سرطان)، یا نارسایی متوسط ​​کبدی (نمره کلاس B Child-Pugh از 7 تا 9). تأثیر نارسایی شدید کلیوی (eGFR<30 میلی‌لیتر در دقیقه)، بیماری کلیوی در مرحله پایانی، یا نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل بیش از 3 برابر ULN با هر AST) بر روی فارماکوکینتیک اولزارسن ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP450: اولزارسن مهارکننده یا القاکننده آنزیم‌های CYP450 نیست. سیستم های حمل و نقل: اولزارسن سوبسترا یا مهارکننده OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1، MATE2-K، BCRP، P-gp و BSEP نیست. اتصال به پروتئین: اولزارسن وارفارین و ایبوپروفن را از محل های اتصال به پروتئین پلاسما جابجا نمی کند.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی هیچ مطالعه سرطان زایی طولانی مدت با اولزارسن در حیوانات انجام نشد. با این حال، اولیگونوکلئوتید آنتی سنس غیر کونژوگه (ASO) فاقد GalNAc به صورت هفتگی در موش‌ها و موش‌های صحرایی در دوزهای زیر جلدی 0، 6، 25 و 40 میلی‌گرم/کیلوگرم در هفته (همراه با یک جایگزین ASO ویژه موش با دوزهای 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 0، 2، 0 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته) تجویز شد. mg/kg/week به ترتیب به مدت 2 سال. در موش‌های نر، افزایش آماری معنی‌داری در بروز آدنوم و کارسینوم سلول‌های کبدی در 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته و همانژیوم و همانژیوسارکوم در هر دوز مشاهده شد. در موش‌های ماده، افزایش آماری معنی‌داری در بروز سارکوم‌های هیستیوسیتی در تمام دوزها (از جمله جانشین اختصاصی موش) و آدنوم غده هیپوفیز با mg/kg 25 در هفته مشاهده شد. در موش‌ها، بروز هیستیوسیتوم فیبری بدخیم در محل تزریق در هر دو جنس با دوزهای ≥1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته افزایش یافت. این تومورها پاسخی به تحریک بافت مزمن و التهاب ناشی از تزریق مکرر زیر جلدی در نظر گرفته می شوند. اهمیت بالینی این یافته ها نامشخص است. جهش زایی Olezarsen برای سمیت ژنی در شرایط آزمایشگاهی (آزمایش جهش معکوس باکتریایی و سنجش انحراف کروموزوم در سلول های ریه همستر چینی) و در داخل بدن (آزمایش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش) منفی بود. اختلال باروری اولزارسن در دوزهای 0، 5، 10، یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم یک هفته در میان به موش های نر و ماده قبل از جفت گیری، به دنبال آن دوز یک روز در میان پس از جفت گیری و تا روز 6 بارداری در ماده ها تجویز شد. هیچ تأثیری بر باروری در موش‌هایی که اولزارسن در دوزهای تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده ماهانه انسان بر اساس سطح بدن) تجویز شده بود، وجود نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. حساسیت بیش از حد به بیماران اطلاع دهید که در بیماران تحت درمان با TRYNGOLZA واکنش های حساسیت مفرط جدی، از جمله برونکواسپاسم، اریتم منتشر، تورم صورت، کهیر، لرز و میالژی گزارش شده است. به بیماران در مورد علائم و نشانه های واکنش های حساسیت بیش از حد توصیه کنید و به آنها آموزش دهید که مصرف TRYNGOLZA را قطع کنند و در صورت بروز چنین علائمی فوراً به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ناهنجاری های آنزیم های کبدی به بیماران اطلاع دهید که TRYNGOLZA ممکن است باعث افزایش آنزیم های کبدی شود. به بیماران توصیه کنید که فوراً خستگی، بی اشتهایی، ناراحتی در قسمت فوقانی راست شکم، ادرار تیره یا یرقان را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. رعایت رژیم غذایی به بیماران توصیه کنید که رژیم غذایی کم چرب را همراه با TRYNGOLZA حفظ کنند. به بیماران مبتلا به FCS دستور دهید که 20 گرم یا کمتر چربی در روز مصرف کنند [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. دوز از دست رفته به بیماران دستور دهید که TRYNGOLZA را طبق تجویز مصرف کنند. در صورت فراموشی یک نوبت، به بیماران دستور دهید که به محض یادآوری آن را مصرف کنند. دوز را در فواصل ماهانه از تاریخ آخرین دوز تجویز شده از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

اتوانژکتور TRYNGOLZA را در یخچال در دمای بین 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت و 46 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی نگهداری کنید. پس از خارج شدن از یخچال، اتوانژکتور TRYNGOLZA را می توان تا 6 هفته در دمای اتاق بین 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی نگهداری کرد. اگر ظرف 6 هفته در دمای اتاق استفاده نشود، TRYNGOLZA را دور بریزید. در معرض گرما قرار ندهید. از نور محافظت کنید.