اولیسریدین

فقط برای تجویز داخل وریدی. OLINVYK باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند تجویز شود. (2.1) از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آن‌ها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح از خطرات قابل توجه آن بیشتر است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر OLINVYK رزرو کنید. (2.1، 5) با در نظر گرفتن علت زمینه ای و شدت درد بیمار، درمان و پاسخ ضد درد قبلی و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده، رژیم دوز را برای هر بیمار به طور جداگانه آغاز کنید. (2.1، 5.1) دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و بعد از آن دوز با OLINVYK افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. (2.1، 5.2) درمان را با دوز 1.5 میلی گرم شروع کنید. (2.2) برای بی‌دردی کنترل‌شده بیمار (PCA)، دوز تقاضای توصیه‌شده 0.35 میلی‌گرم، با قفل کردن 6 دقیقه است. ممکن است دوز تقاضای 0.5 میلی گرم در نظر گرفته شود. (2.2) دوزهای مکمل 0.75 میلی گرم را می توان تجویز کرد که 1 ساعت پس از دوز اولیه شروع می شود و پس از آن هر ساعت، در صورت نیاز. (2.2) به‌طور دوره‌ای بیماران دریافت‌کننده OLINVYK را مجدداً ارزیابی کنید تا نیاز مستمر به مسکن‌های اپیوئیدی برای حفظ کنترل درد، علائم یا نشانه‌های واکنش‌های جانبی، و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید. (2.3) OLINVYK را در بیماران وابسته به جسم به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. ( 2.4 , 5.14 )

2.1 دوز مهم و دستورالعمل های مصرف فقط برای تجویز داخل وریدی. OLINVYK باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند تجویز شود. دوزهای منفرد بیش از 3 میلی گرم ارزیابی نشده است. دوز تجمعی روزانه نباید بیش از 27 میلی گرم باشد. ویال OLINVYK 30 میلی گرم در 30 میلی لیتر (1 میلی گرم در میلی لیتر) فقط برای استفاده از بی دردی تحت کنترل بیمار (PCA) در نظر گرفته شده است. OLINVYK را مستقیماً از ویال به داخل سرنگ PCA یا کیسه IV بدون رقیق کردن بکشید. از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که خطر مصرف بیش از حد با افزایش دوز مواد افیونی افزایش می‌یابد، تیتراسیون به دوزهای بالاتر OLINVYK برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آن‌ها به اندازه کافی مؤثر نیستند و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل‌توجه است، رزرو کنید. استفاده از OLINVYK بیش از 48 ساعت در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده مورد مطالعه قرار نگرفته است. در دوز و مدت زمان مورد نیاز برای مدیریت درد به اندازه کافی درد، به دلیل درد و عوامل فردی بیمار، تنوع وجود دارد. رژیم دوز را برای هر بیمار به صورت جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ مسکن قبلی و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده شروع کنید (5.1). دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و دوز بعدی با OLINVYK افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. قبل از تجویز، OLINVYK را از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ بررسی کنید. محلول یک محلول شفاف، بی رنگ و بدون مواد نگهدارنده برای استفاده داخل وریدی است. در صورت مشاهده ذرات مات، تغییر رنگ یا سایر ذرات خارجی، از استفاده نکنید.

2.2 دوز اولیه OLINVYK می تواند توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی با دوز اولیه 1.5 میلی گرم تجویز شود. برای PCA، دوز اولیه را می توان با دسترسی به دوزهای تقاضای بیمار با قفل کردن 6 دقیقه دنبال کرد. دوز مورد نیاز توصیه شده 0.35 میلی گرم است. اگر منافع بالقوه بیشتر از خطرات باشد، ممکن است برای برخی از بیماران دوز تقاضای 0.5 میلی گرم در نظر گرفته شود. دوزهای تکمیلی 0.75 میلی گرم OLINVYK را می توان توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تجویز کرد که 1 ساعت پس از دوز اولیه شروع می شود و پس از آن در صورت نیاز هر ساعت. شروع اثر ضد درد ظرف 2 تا 5 دقیقه پس از دوز اولیه انتظار می رود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. دوزهای منفرد بیش از 3 میلی گرم را تجویز نکنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. دوز کل تجمعی روزانه نباید بیش از 27 میلی گرم باشد. اگر بیماران به دوز تجمعی روزانه 27 میلی‌گرم برسند و همچنان نیاز به بی‌دردی است، یک رژیم ضددرد جایگزین باید تا زمانی که روز بعد OLINVYK از سر گرفته شود، تجویز شود. بی دردی جایگزین ممکن است شامل درمان های چند وجهی باشد. ایمنی OLINVYK بیش از 48 ساعت استفاده در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده مورد ارزیابی قرار نگرفت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. تبدیل بین تزریق داخل وریدی مورفین و تزریق داخل وریدی OLINVYK بر اساس داده های جمع آوری شده در مطالعات بالینی، دوز اولیه 1 میلی گرم OLINVYK تقریباً برابر با 5 میلی گرم مورفین است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. از آنجایی که تک تک بیماران در پاسخ به داروهای اپیوئیدی متفاوت هستند، این مقایسه باید تنها به عنوان راهنما مورد استفاده قرار گیرد.

2.3 تیتراسیون و حفظ درمان دوز را بر اساس پاسخ هر بیمار به دوز اولیه OLINVYK تیتر کنید. OLINVYK را به صورت جداگانه به دوزی که مسکن مناسبی ایجاد می کند و عوارض جانبی را به حداقل می رساند، تیتر کنید. بیماران دریافت کننده OLINVYK را برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و سایر واکنش های نامطلوب، و همچنین برای ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده مجدد مورد ارزیابی قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.14) مراجعه کنید]. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، قبل از افزایش دوز OLINVYK، سعی کنید منبع افزایش درد را شناسایی کنید. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید.

2.4 کاهش ایمن یا قطع OLINVYK هنگامی که بیماری که به طور منظم مواد افیونی مصرف می کند و ممکن است از نظر فیزیکی وابسته باشد دیگر نیازی به درمان با OLINVYK ندارد، دوز را به تدریج کاهش دهید و به طور منظم علائم و نشانه های ترک را ارزیابی کنید. اگر بیمار این علائم یا علائم را داشت، دوز را به سطح قبلی افزایش دهید و به آرامی کاهش دهید، یا با افزایش فاصله بین کاهش، کاهش مقدار تغییر در دوز، یا هر دو. در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، OLINVYK را به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.14)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید. سم شناسی غیر بالینی (13.2)].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پردردی و آلوداینیا ناشی از مواد افیونی: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک ضد درد اپیوئیدی به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز ضددرد یا چرخش اوپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید. (5.7) احتمال طولانی شدن QT با دوزهای روزانه بیش از 27 میلی گرم: ممکن است خطر طولانی شدن فاصله QT را افزایش دهد. از دوز تجمعی روزانه 27 میلی گرم تجاوز نکنید. (5.5) افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به ويژه در زمان شروع و تيتراسيون به دقت تحت نظر باشيد. (5.8) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با کورتیکواستروئیدهای جایگزین فیزیولوژیک درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.9) هیپوتانسیون شدید: بیماران را در طول شروع یا تیتراسیون تحت نظر بگیرید. از مصرف OLINVYK در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.10) خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری: علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی را کنترل کنید. از مصرف OLINVYK در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.11)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده OLINVYK حاوی اولیسریدین است، یک ماده کنترل شده در جدول II. OLINVYK به عنوان یک ماده افیونی، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید]. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب OLINVYK تجویز کرده اند رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید]. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست، و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از تجویز OLINVYK، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را برای اعتیاد به مواد افیونی ارزیابی کنید و همه بیماران دریافت کننده OLINVYK را برای ایجاد این رفتارها یا شرایط زیر نظر بگیرید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. ممکن است برای بیمارانی که در معرض خطر هستند، مواد افیونی مانند OLINVYK تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی نیاز به مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از OLINVYK همراه با نظارت شدید برای علائم اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده دارد. مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع OLINVYK در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، دپرسيون تنفسي شديد و تهديد كننده حيات با مصرف مواد افيوني گزارش شده است، حتي در صورتي كه طبق توصيه مصرف شود. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، بسته به وضعیت بالینی بیمار باشد [به مصرف بیش از حد (10.2) مراجعه کنید]. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخشی مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که افسردگی جدی، تهدید کننده حیات یا کشنده تنفسی می تواند در هر زمانی در طول مصرف مواد افیونی رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. بیماران را از نظر افسردگی تنفسی از نزدیک تحت نظر بگیرید، به ویژه در هنگام شروع درمان با OLINVYK و افزایش دوز بعدی. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب OLINVYK ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. تخمین بیش از حد دوز OLINVYK هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد دوز کشنده با اولین دوز شود. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید.

5.3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان OLINVYK با بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل (مانند داروهای غیر بنزودیازپین، ضداکسینوژیک) باشد. آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین] و سایر مواد افیونی یا الکل). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های افسردگی و آرامبخشی تنفسی به دقت تحت نظر بگیرید.

5.4 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان استفاده از OLINVYK برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنانی که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند، در مورد خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان توسط متخصصان نوزادان هنگام زایمان در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.5 پتانسیل برای طولانی شدن QT با دوزهای روزانه بیش از 27 میلی گرم اثر اولیسریدین بر فیزیولوژی قلب در مطالعات QT کامل با دوز تک و چند دوز مورد مطالعه قرار گرفت. مطالعه با دوز چندگانه با حداکثر دوز تجمعی روزانه 27 میلی گرم انجام شد. در هر دو مطالعه، افزایش خفیف فاصله QTc وجود داشت. در مطالعه چند دوز، حداکثر میانگین ΔΔQTcI 11.7 میلی ثانیه (دو طرفه 90٪ UCI 14.7 میلی ثانیه) در 9 ساعت بود. اثر بر طولانی شدن QT در مجموع دوزهای تجمعی روزانه بیش از 27 میلی گرم در یک مطالعه QT کامل مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مجموع دوزهای تجمعی روزانه بیش از 27 میلی گرم در روز ممکن است خطر طولانی شدن فاصله QTc را افزایش دهد. بنابراین، مجموع دوز تجمعی روزانه OLINVYK نباید از 27 میلی گرم تجاوز کند [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.2)].

5.6 خطر مصرف در بیماران با کاهش عملکرد سیتوکروم P450 2D6 یا مصرف همزمان یا قطع با مهارکننده‌ها و محرک‌های سیتوکروم P450 3A4 خطر افزایش غلظت اولیسریدین پلاسما، افزایش غلظت پروسریدین پلاسما و افزایش طولانی مدت واکنش اولیسروئید در پلاسما تشدید دپرسیون تنفسی، ممکن است زمانی رخ دهد که OLINVYK در زیر استفاده شود شرایط زیر: در بیماران با کاهش عملکرد سیتوکروم P450 (CYP) 2D6 (متابولیزکننده ضعیف CYP2D6 یا متابولیزورهای طبیعی که مهارکننده های CYP2D6 متوسط ​​یا قوی مصرف می کنند) [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)؛ استفاده در جمعیت های خاص (8.8)]. در بیمارانی که از مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​یا قوی استفاده می کنند در بیمارانی با کاهش عملکرد CYP2D6 که همچنین مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​یا قوی دریافت می کنند، قطع یک القاء کننده CYP3A4 این بیماران ممکن است به دوز کمتری از OLINVYK نیاز داشته باشند. این بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخش در فواصل زمانی مکرر از نزدیک تحت نظر بگیرید و دوزهای بعدی OLINVYK را بر اساس شدت درد و پاسخ بیمار به درمان قرار دهید. [به تداخلات دارویی (7)، استفاده در جمعیت های خاص (8.8)، فارماکولوژی بالینی (12.3، 12.5) مراجعه کنید]. خطر غلظت‌های پلاسمایی اولیسریدین کمتر از حد انتظار غلظت‌های کمتر از حد انتظار اولیسریدین، که ممکن است منجر به کاهش اثربخشی شود، ممکن است در شرایط زیر رخ دهد: مصرف همزمان OLINVYK با القاء کننده های CYP3A4 قطع یک مهارکننده متوسط ​​یا قوی CYP3A4 یا CYP2D6 این بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نزدیک تحت نظر بگیرید و دوزهای مکمل OLINVYK را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، تداخل دارویی (7) مراجعه کنید.

5.7 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک ضد درد اپیوئیدی به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز ضددرد یا چرخش اپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر مواد افیونی تغییر دهید) [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید). هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)].

5.8 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران سالخورده، كاككتيك يا ناتوان استفاده از OLINVYK در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط كنترل نشده يا در غياب تجهيزات احياكننده منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با OLINVYK با بیماری انسدادی مزمن ریه یا کور ریوی، و کسانی که دارای ذخیره تنفسی قابل توجهی کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا دپرسیون تنفسی از قبل موجود هستند، حتی در دوزهای توصیه شده OLINVYK، در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه هستند. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. چنین بیمارانی را به‌ویژه هنگام شروع و تیتراسیون OLINVYK و زمانی که OLINVYK همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می‌دهند تجویز می‌شود، به دقت کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید. تداخلات دارویی (7)]. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.9 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.10 هیپوتانسیون شدید OLINVYK ممکن است باعث افت فشار خون شدید، از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. این بیماران را از نظر علائم افت فشار خون پس از شروع یا تیتر کردن دوز OLINVYK تحت نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، OLINVYK ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف OLINVYK در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.11 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مثلا کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند، ممکن است باعث کاهش مجدد فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی مجدد شوند OLIN) می تواند فشار داخل جمجمه را بیشتر افزایش دهد. این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه هنگام شروع درمان با OLINVYK، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف OLINVYK در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.12 خطرات عوارض گوارشی OLINVYK در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. اولیسریدین موجود در OLINVYK ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم زیر نظر بگیرید. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. بیماران را به طور منظم از نظر علائم و نشانه های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیر قلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد افیونی را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.13 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج OLINVYK ممکن است فراوانی تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر وقوع تشنج در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج را افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را برای تشدید کنترل تشنج در طول درمان با OLINVYK تحت نظر بگیرید.

5.14 قطع مصرف داروی OLINVYK را در بیمارانی که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. هنگام قطع مصرف OLINVYK در یک بیمار وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید. کاهش سریع اولیسریدین در بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است به سندرم ترک و بازگشت درد منجر شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، سوء مصرف و وابستگی به دارو (9.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید. علاوه بر این، از استفاده از آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) در بیمارانی که یک مسکن آگونیست کامل اوپیوئیدی، از جمله OLINVYK دریافت می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، داروهای ضد درد آگونیست/آنتاگونیست و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش داده و/یا علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.15 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین آلات OLINVYK ممکن است توانایی های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات OLINVYK تحمل کنند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد.

5.16 بی دردی کنترل شده توسط بیمار (PCA) اگرچه تجویز خودسرانه مواد افیونی توسط PCA ممکن است به هر بیمار اجازه دهد تا به صورت جداگانه تا سطح قابل قبولی از بی دردی تیتر شود، تجویز PCA منجر به پیامدهای نامطلوب و دوره های افسردگی تنفسی شده است. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی و اعضای خانواده که بیماران دریافت کننده بی دردی PCA را تحت نظر دارند باید در مورد نیاز به نظارت مناسب برای آرامبخشی بیش از حد، افسردگی تنفسی یا سایر عوارض جانبی داروهای مخدر آموزش ببینند.

جدول 6 شامل تداخلات دارویی مهم با OLINVYK است. جدول 6: تداخلات دارویی مهم بالینی با مهارکننده های متوسط ​​تا قوی OLINVYK تأثیر بالینی CYP2D6: تجویز همزمان یک مهارکننده CYP2D6 متوسط ​​تا قوی می‌تواند غلظت پلاسمایی اولیسریدین را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و در نتیجه اثرات اوپیوئیدی افزایش یافته یا طولانی‌تر شود. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، بیمارانی که از مهارکننده های CYP2D6 متوسط ​​تا قوی استفاده می کنند ممکن است به دوز کمتری از OLINVYK نیاز داشته باشند. دپرسیون تنفسی و آرامبخشی را در فواصل زمانی مکرر به دقت بررسی کنید و دوزهای بعدی را بر اساس شدت درد و پاسخ بیمار به درمان قرار دهید. اگر یک مهارکننده CYP2D6 قطع شود، ممکن است افزایش دوز OLINVYK تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر گرفته شود. علائم ترک مواد افیونی را کنترل کنید. مثال ها: پاروکستین، فلوکستین، کینیدین، بوپروپیون مهارکننده‌های متوسط ​​تا قوی CYP3A4 تأثیر بالینی: تجویز همزمان مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط ​​تا قوی می‌تواند غلظت پلاسمایی اولیسریدین را افزایش دهد و منجر به افزایش یا طولانی‌مدت عوارض جانبی مواد افیونی شود. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت اولیسریدین ممکن است کاهش یابد و منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی یا سندرم ترک در بیمارانی شود که وابستگی فیزیکی به اولیسریدین ایجاد کرده بودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. مداخله: هنگام تجویز OLINVYK به بیمارانی که مهارکننده های آنزیم CYP3A4 مصرف می کنند باید احتیاط کرد. اگر مصرف همزمان ضروری باشد، بیمارانی که از مهارکننده های CYP3A4 استفاده می کنند ممکن است به دوز کمتری نیاز داشته باشند. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی در فواصل زمانی مکرر تحت نظر بگیرید. اگر یک مهارکننده CYP3A4 قطع شود، ممکن است افزایش دوز OLINVYK تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر گرفته شود. علائم ترک مواد افیونی را کنترل کنید. به عنوان مثال: آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده های پروتئاز (مانند ریتوناویر). تأثیر بالینی مهارکننده‌های قوی و متوسط ​​CYP3A4 و مهارکننده‌های CYP2D6: OLINVYK در درجه اول توسط هر دو CYP3A4 و CYP2D6 متابولیزه می شود. در مقایسه با مهار هر دو مسیر متابولیک، مهار هر دو مسیر می تواند منجر به افزایش بیشتر غلظت اولیسریدین پلاسما و طولانی شدن عوارض جانبی مواد افیونی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: بیمارانی که متابولیزورهای طبیعی CYP2D6 هستند که از یک مهارکننده CYP2D6 و یک مهارکننده قوی CYP3A4 (یا قطع القاء کننده های CYP3A4) استفاده می کنند، ممکن است به دوز کمتری نیاز داشته باشند. بیمارانی که متابولیسم‌های ضعیف CYP2D6 شناخته می‌شوند و از مهارکننده‌های CYP3A4 استفاده می‌کنند (یا قطع القاکننده‌های CYP3A4) ممکن است به دوز کمتری نیاز داشته باشند. این بیماران باید از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی در فواصل زمانی مکرر تحت نظارت دقیق قرار گیرند و دوزهای بعدی باید بر اساس شدت درد و پاسخ بیمار به درمان باشد. مثال‌ها: مهارکننده‌های CYP3A4: آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول)، عوامل ضد رتروویروس، مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده های پروتئاز (مانند ریتوناویر3/4A)، مهارکننده های CYP2D6: پاروکستین، فلوکستین، کینیدین، بوپروپیون القاء کننده تأثیر بالینی CYP3A4: استفاده همزمان از القاء کننده های OLINVYK و CYP3A4 می تواند غلظت پلاسمایی اولیسریدین را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی فیزیکی به اولیسریدین ایجاد کرده اند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. پس از قطع یک القاکننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت اولیسریدین پلاسما ممکن است افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می تواند هم اثرات درمانی و هم عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی جدی تنفسی شود. مداخله: اگر مصرف همزمان با القاء کننده CYP3A4 ضروری باشد، ممکن است افزایش دوز OLINVYK تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر گرفته شود. علائم ترک مواد افیونی را کنترل کنید. اگر القا کننده CYP3A4 قطع شد، کاهش دوز OLINVYK را در نظر بگیرید و علائم دپرسیون تنفسی را بررسی کنید. مثال ها: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تاثیر بالینی: به دلیل اثر دارویی افزایشی، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، خطر افت فشار خون، افت فشار خون و مرگ و میر، افسردگی شدید تنفسی را افزایش می دهد. اقدامات احتیاطی (5.3)]. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. علائم دپرسیون تنفسی و آرامبخشی را به دقت تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مثال ها: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر مواد افیونی، الکل داروهای سروتونرژیک تأثیر بالینی: استفاده همزمان از داروهای سرتونرژیک بر روی سیستم عصبی ترانس های عصبی تأثیر می گذارد. سندرم سروتونین مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به‌ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز به دقت تحت نظر قرار دهید. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، OLINVYK را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین اثر می‌گذارند (به عنوان مثال، ترامازون عضلانی خاص، میرتازوپین، ترازوپین، برخی از عضله‌ها، میرتازوپین)، (به عنوان مثال، سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند. اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). اثرات بالینی ضددردهای افیونی آگونیست مختلط/آنتاگونیست و آگونیست جزئی: ممکن است اثر ضددردی OLINVYK را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال‌ها: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: OLINVYK ممکن است عملکرد انسداد عصبی-عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد تحت نظر داشته باشید و در صورت لزوم دوز OLINVYK و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. مثال: سیکلوبنزاپرین، دیورتیک‌های متاکسالون تأثیر بالینی: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از OLINVYK با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. مهارکننده های CYP2D6 و CYP3A4 متوسط ​​و قوی: بیماران ممکن است به دوز کمتری نیاز داشته باشند. به دقت نظارت کنید و دوزهای بعدی را بر اساس شدت درد و پاسخ بیمار تجویز کنید. (5.6، 7) داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، OLINVYK را قطع کنید. ( 7 ) ضد دردهای افیونی آگونیست / آنتاگونیست و آگونیست جزئی : از مصرف با OLINVYK خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضد دردی OLINVYK را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (7)

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] تداخلات با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 با واروناتال‌دراویید)] اقدامات احتیاطی (5.4)] پردردی و آلودینیا ناشی از مواد مخدر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7 مراجعه کنید) )] نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]] فشار خون شدید پایین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]] عوارض جانبی دستگاه گوارش [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] تشنج (5.12)] [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] شایع ترین (شود 10٪) عوارض جانبی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده (مطالعات 1 و 2) تهوع، استفراغ، سرگیجه، سردرد، یبوست، خارش و هیپوکسی بود. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Trevena، Inc. در 1-844-465-4686 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. در مجموع 1535 بیمار با OLINVYK در کارآزمایی های کنترل شده و برچسب باز در بیماران مبتلا به درد حاد متوسط ​​تا شدید تحت درمان قرار گرفتند. از این تعداد، 1181 بیمار مجموع دوز روزانه ≤27 میلی گرم و 354 بیمار مجموع دوز روزانه بیش از 27 میلی گرم را در طول دوره درمان 24 ساعته اول دریافت کردند. از بین بیمارانی که دوز روزانه بیش از 27 میلی گرم دریافت کردند، 198 بیمار دوز روزانه بین 27 میلی گرم تا 40 میلی گرم و 142 بیمار دوز روزانه بیش از 40 میلی گرم دریافت کردند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی دارویی (≥10%) در کارآزمایی‌های اثربخشی کنترل‌شده (مطالعه 1 و مطالعه 2) تهوع، استفراغ، سرگیجه، سردرد، یبوست، خارش و هیپوکسی بود. عوارض جانبی که منجر به قطع OLINVYK شد عبارت بودند از افت فشار خون، هیپوکسی، تهوع، هیپوونتیلاسیون، کاهش اشباع اکسیژن، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام و کهیر. در دو مطالعه تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما و مورفین، زمانی که طبق حد مجاز دوز 27 میلی‌گرم در روز طبقه‌بندی شد، قطع OLINVYK به دلیل عوارض جانبی در 4 درصد از بیمارانی که دوز روزانه 27 میلی‌گرم دریافت کردند و کمتر از 1 درصد از بیمارانی که دوز روزانه بیش از 27 میلی‌گرم دریافت کردند، رخ داد. در همین مطالعات، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 5 درصد از بیماران تحت درمان با مورفین و هیچ بیمار تحت درمان با پلاسبو رخ نداد. در یک مطالعه ایمنی برچسب باز، قطع مصرف OLINVYK به دلیل عوارض جانبی دارویی در 3٪ از بیمارانی که دوز روزانه ≤ 27 میلی گرم دریافت کردند و 1٪ از بیمارانی که دوز روزانه بیش از 27 میلی گرم دریافت کردند، رخ داد. در دو مطالعه تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما و مرفین در بیماران مبتلا به درد حاد متوسط ​​تا شدید به دنبال جراحی ارتوپدی-بونیونکتومی (مطالعه 1)، یا جراحی پلاستیک-ابدومینوپلاستی (مطالعه 2)، بیماران یکی از سه رژیم دوز OLINVYK، یک رژیم کنترل حجم مورفین، یک رژیم پلاسمای کنترل شده، یا یک رژیم کنترل حجم مورفین دریافت کردند. همه رژیم‌های دوز از طریق بی‌دردی کنترل‌شده توسط بیمار (PCA) اجرا می‌شدند، که به بیماران این امکان را می‌داد تا دوز موجود را تا سطح قابل قبولی از بی‌دردی تیتر کنند. بیماران تا 48 ساعت در مطالعه بونیونکتومی (مطالعه 1) و تا 24 ساعت در مطالعه ابدومینوپلاستی (مطالعه 2) تحت درمان قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. دوز بارگیری برای همه رژیم های درمانی OLINVYK 1.5 میلی گرم بود. دوزهای تقاضا 0.1، 0.35، یا 0.5 میلی گرم، با توجه به گروه درمانی اختصاص داده شد. دوزهای تکمیلی 0.75 میلی گرم مجاز بود که 1 ساعت پس از دوز بارگیری شروع می شود و پس از آن هر ساعت، در صورت نیاز. دوز بارگیری برای رژیم درمانی مورفین 4 میلی گرم بود. دوز تقاضا 1 میلی گرم بود. و دوزهای تکمیلی 2 میلی گرم مجاز بود، که 1 ساعت پس از دوز بارگیری شروع می شود و پس از آن هر ساعت، در صورت نیاز. یک فاصله قفل 6 دقیقه برای تمام رژیم های PCA استفاده شد. در مطالعه 1، در مجموع 136 بیمار OLINVYK ≤27 میلی گرم در روز و 98 بیمار OLINVYK > 27 میلی گرم در روز در طول 24 ساعت اول دریافت کردند. در مطالعه 2، در مجموع 180 بیمار OLINVYK ≤27 میلی گرم در روز و 56 بیمار OLINVYK > 27 میلی گرم در روز در طول 24 ساعت اول دریافت کردند. جدول 1 و جدول 2 واکنش های جانبی دارویی را که در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با OLINVYK در هر مطالعه گزارش شده است، و در حداقل یکی از مطالعات در فرکانس بیشتر از دارونما رخ داده اند، فهرست می کنند. جدول 2 و جدول 3 عوارض جانبی دارویی را که در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با OLINVYK برای مطالعات تلفیقی 1 و 2 گزارش شده است فهرست می کند که بر اساس دوز کل روزانه (≤27 میلی گرم در روز یا > 27 میلی گرم در روز) طبقه بندی شده اند. این داده ها مبنای مناسبی برای مقایسه میزان بین گروه درمانی OLINVYK و گروه درمان با مورفین نیستند. رژیم‌های دوز OLINVYK و مورفین مورد مطالعه، هم‌توان در نظر گرفته نمی‌شوند. جدول 1: واکنش های دارویی نامطلوب گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با OLINVYK به دنبال جراحی ارتوپدی-بونیونکتومی (مطالعه 1) واکنش نامطلوب دارویی دارونما (N = 79) OLINVYK 0.35 میلی گرم در a (N = 79. OLINVYK = 0. 76) بیماران مبتلا به هر گونه TEAE c (%) 68 86 91 96 تهوع 24 56 63 65 استفراغ 6 39 41 50 سرگیجه 10 32 35 34 خواب آلودگی 6 19 13 13 یبوست 14 14 14 111 هیپوکسی 0 5 9 9 آرامبخشی 1 5 4 3 اشباع اکسیژن کاهش یافت 0 4 5 9 a هر رژیم OLINVYK شامل دوز بارگیری 1.5 میلی گرم بود، به دنبال آن دسترسی به دوزهای تقاضای 0.35 یا 0.5 میلی گرم، با یک دوره 6 دقیقه ای، 1 ساعت، 1 ساعت و شروع دوره قفلی 0.7 دقیقه بین دوزهای دوز بود. دوز اولیه، و پس از آن هر ساعت، در صورت نیاز. b رژیم مورفین شامل دوز بارگیری 4 میلی گرم، به دنبال آن دسترسی به دوز تقاضای 1 میلی گرم، با دوره قفل 6 دقیقه ای بین دوزها و دوزهای مکمل 2 میلی گرم بود که 1 ساعت پس از دوز اولیه شروع می شود و پس از آن هر ساعت، در صورت نیاز. ج عوارض جانبی اضطراری درمان جدول 2: واکنش های دارویی نامطلوب گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با OLINVYK پس از جراحی پلاستیک - ابدومینوپلاستی (مطالعه 2) واکنش نامطلوب دارویی دارونما (N = 83) OLINVYK 0.35 mg a (N = 79) OLINVYK = 79 82) بیماران مبتلا به هر گونه TEAE c (%) 78 94 95 98 تهوع 46 62 75 74 استفراغ 13 22 43 54 هیپوکسی 5 20 18 23 یبوست 7 17 11 11 خارش 119 116 Diz 5 19 آرام بخش 8 14 9 23 کمردرد 6 13 11 9 خواب آلودگی 1 0 5 7 a هر رژیم OLINVYK شامل دوز بارگیری 1.5 میلی گرم بود و به دنبال آن دسترسی به دوزهای تقاضای 0.35 یا 0.5 میلی گرم با یک دوره قفل 6 دقیقه ای پس از شروع 5 دوز اولیه و 1 دوز اولیه مکمل بود. و ساعتی پس از آن در صورت نیاز. b رژیم مورفین شامل دوز بارگیری 4 میلی گرم، به دنبال آن دسترسی به دوز تقاضای 1 میلی گرم با دوره قفل 6 دقیقه ای بین دوزها، و دوزهای مکمل 2 میلی گرمی بود که 1 ساعت پس از دوز اولیه شروع می شود و پس از آن هر ساعت، در صورت لزوم. ج عوارض جانبی اضطراری درمان جدول 3: واکنش های دارویی نامطلوب گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با OLINVYK طبقه بندی شده بر اساس دوز روزانه (مطالعه 1 و 2 جمع آوری شده) واکنش نامطلوب دارویی دارونما (N = 162) OLINVYK ≤ 27 میلی گرم (N = 316) OLINVYK = 217 =158) بیماران مبتلا به هر گونه TEAE a (%) 73 86 92 96 تهوع 35 52 66 70 استفراغ 10 26 42 52 سردرد 30 26 26 30 سرگیجه 11 18 27 25 یبوست 11 18 27 25 یبوست 4xia 126 19 17 خارش 6 9 14 19 آرامبخشی 5 7 7 13 خواب آلودگی 4 6 10 10 کمردرد 4 6 4 6 گرگرفتگی 4 4 7 8 خارش عمومی 1 2 5 10 a درمان عارضه جانبی اورژانسی در یک مطالعه بی خطر با برچسب باز پزشکی یا درد شدید در بیماران مبتلا به درد شدید (مطالعه 3)، در مجموع 768 بیمار حداقل یک دوز OLINVYK دریافت کردند. OLINVYK از طریق دوز بولوس تجویز شده توسط پزشک، PCA یا ترکیبی از این دو تجویز شد. دوز بولوس با دوز 1 تا 2 میلی گرم، با دوزهای تکمیلی 1 تا 3 میلی گرم هر 1 تا 3 ساعت، در صورت نیاز، بر اساس نیاز فردی بیمار و پاسخ قبلی به OLINVYK آغاز شد. اگر OLINVYK از طریق PCA تجویز می شد، دوز بارگیری 1.5 میلی گرم، دوز تقاضا 0.5 میلی گرم و فاصله قفل 6 دقیقه بود. دوزهای تکمیلی 1 میلی گرم در صورت نیاز، با در نظر گرفتن استفاده بیمار از دوزهای مورد نیاز PCA، نیاز بیمار و پاسخ قبلی به OLINVYK داده شد. در مطالعه 3، برای بیمارانی که در گروه بالاترین دوز تجمعی (قرار گرفتن در معرض بیش از 36 میلی گرم) قرار داشتند، میانگین مواجهه تجمعی 67 میلی گرم (محدوده: 37 میلی گرم تا 224 میلی گرم) و میانگین مدت زمان تجمعی قرار گرفتن در معرض 54 ساعت (محدوده: 6 ساعت تا 143 ساعت) بود. میانگین دوز تجمعی OLINVYK به بیماران در مطالعه 3 30 میلی گرم در مدت میانگین تجمعی 29 ساعت بود. شایع ترین وضعیت درمان شده در مطالعه 3 درد حاد پس از جراحی بود و شامل (به ترتیب کاهش دفعات): روش های جراحی ارتوپدی، زنان، کولورکتال، عمومی، پلاستیک، اورولوژی، نورولوژیک (شامل ستون فقرات)، چاقی، و جراحی قلب توراسیک. در مطالعه 3، از 768 بیمار تحت درمان با OLINVYK، 32٪ 65 سال یا بیشتر سن داشتند و 78٪ دارای شاخص توده بدنی ≥25 کیلوگرم بر متر مربع بودند. OLINVYK در صورت نیاز تجویز شد. 55% بیماران OLINVYK را فقط از طریق تجویز بولوس توسط پزشک دریافت کردند و 45% از بیماران OLINVYK را از طریق خود تجویز PCA یا ترکیبی از بولوس بالینی و خود تجویز PCA دریافت کردند. در مطالعه 3 (برچسب باز)، در مجموع 592 بیمار OLINVYK ≤27 میلی گرم در روز و 176 بیمار OLINVYK > 27 میلی گرم در طول 24 ساعت اول دریافت کردند. واکنش های جانبی دارویی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران دریافت کننده OLINVYK در مطالعه 3، طبقه بندی شده بر اساس دوز کل روزانه (≤27 میلی گرم در روز یا > 27 میلی گرم در روز)، در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: واکنش‌های دارویی نامطلوب گزارش شده در ≥5٪ بیماران تحت درمان با OLINVYK در مطالعه 3 (برچسب باز) واکنش نامطلوب دارویی یبوست 10 13 استفراغ 9 15 سردرد 4 5 هیپوکالمی 4 7 خارش 4 8 پیرکسی 3 5 الف درمان عارضه جانبی اورژانسی واکنش های نامطلوب دارویی در >1% تا <5% بیماران گزارش شده است مطالعات کنترل شده و برچسب باز (مطالعه 1، مطالعه 2، و مطالعه 3) به ترتیب نزولی فراوانی در کلاس ارگان سیستم در جدول 5 فهرست شده اند. جدول 5: واکنش های نامطلوب دارویی در > 1% تا <5% بیماران گزارش شده در مطالعات 1-3 طبقه سیستم ارگانی واکنش نامطلوب دارویی دوره ترجیحی اختلالات خونی و لنفاوی کم خونی اختلالات قلبی تاکی کاردی اختلالات گوارشی نفخ، خشکی دهان، سوء هاضمه، اسهال، اختلالات تبخالی، اسهال، ناراحتی های عمومی در محل مصرف. جراحت، مسمومیت و رویه عوارض تهوع رویه ای بررسی کاهش اشباع اکسیژن، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش فشار خون اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی، هیپوکلسمی، هیپوفسفاتمی، هیپومنیزمی اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند در اسپاسم عضلانی اختلالات اضطرابی، اختلالات روانی، اختلالات عصبی بی قراری اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه، تنگی نفس اختلالات پوست و بافت زیر جلدی هیپرهیدروزیس، راش، خارش عمومی اختلالات عروقی فشار خون بالا، گرگرفتگی، گرگرفتگی 6.2 تجربه پس از بازاریابی سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین در طول عمر بالقوه، استفاده از سروتونین گزارش شده است. مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با مواد موجود در OLINVYK گزارش شده است. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت زمان طولانی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. پردردی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): مواردی از OIED در بیمارانی که مواد افیونی مصرف می کنند گزارش شده است و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می کنند، و/یا در بیمارانی که مدت طولانی تر از مواد افیونی مصرف می کنند، بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت کنندگان در مطالعه شامل یک یا چند تجزیه و تحلیل هستند که حداقل به مدت یک سال در طرح های بیمه یا سیستم های بهداشتی انتخاب شده ثبت نام کرده بودند، حداقل یک نتیجه را در ابتدا نداشتند، حداقل تعداد ارزیابی های بعدی را تکمیل کردند، و یا: 1) چندین نسخه ضددرد اپیوئیدی با انتشار / طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کردند (978=n). یا 2) هر گونه نسخه ضددرد مواد افیونی جدول II را که حداقل 70 روز از 90 روز را پوشش می دهد (1244=n) پر کرده است. آنهایی که شامل می شوند نیز در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه: تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، نسخه پنجم (DSM-5) معیارها، و تقریباً 9٪ و 22٪ از شرکت کنندگان در معیارهای همگام با معیارهای جدید ارزیابی شد. سوء مصرف و سوء استفاده از مواد افیونی [تعریف شده در سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9.2)]، به ترتیب، همانطور که با یک ابزار خود گزارش معتبر اندازه گیری شد. یک مطالعه همگروهی مشاهده ای گذشته نگر، خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی را در بیماران با استفاده طولانی مدت جدید از مسکن های اپیوئیدی Schedule II از سال 2006 تا 2016 تخمین زد (n=220,249). بیماران شامل حداقل 9 ماه در یکی از دو برنامه بیمه تجاری، یک برنامه مراقبت مدیریت شده، یا یک برنامه مدیکید ثبت نام کرده بودند. استفاده طولانی‌مدت جدید به‌عنوان داشتن نسخه‌های ضددرد مواد افیونی برنامه دوم که حداقل 70 روز را در 3 ماه قبل از ورود به مطالعه پوشش می‌دهد و هیچ‌یک در طول 6 ماه قبل تعریف نشده است. بیماران در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی در 9 ماه قبل از ورود به مطالعه از مطالعه حذف شدند. اوردوز با استفاده از یک الگوریتم معتبر مبتنی بر کد پزشکی با پیوند به پایگاه داده شاخص ملی مرگ اندازه گیری شد. برآوردهای وقوع تجمعی 5 ساله برای مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی از حدود 1.5٪ تا 4٪ در سراسر سایت های مورد مطالعه متغیر بود، که تنها اولین رویداد در طول پیگیری است. تقریباً 17 درصد از اولین مصرف بیش از حد مواد افیونی مشاهده شده در کل دوره مطالعه (11-5 سال، بسته به محل مطالعه) کشنده بود. دوز پایه بالاتر مواد افیونی قوی‌ترین و ثابت‌ترین پیش‌بینی‌کننده مصرف بیش از حد ناشی از مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر بود. معیارهای خروج از مطالعه ممکن است بیمارانی را انتخاب کرده باشد که در معرض خطر کمتر اوردوز قرار دارند و از دست دادن قابل توجه پیگیری (تقریباً 80٪) نیز ممکن است تخمین های جانبدارانه داشته باشد. تخمین خطر از مطالعاتی که در بالا توضیح داده شد ممکن است برای همه بیمارانی که داروهای ضددرد اپیوئیدی دریافت می کنند، قابل تعمیم نباشد، مانند بیمارانی که قرار گرفتن در معرض آنها کمتر یا بیشتر از مدت زمان ارزیابی شده در مطالعات است.

9.1 ماده کنترل شده OLINVYK حاوی اولیسریدین، یک ماده کنترل شده در جدول II است.

9.2 سوء استفاده OLINVYK حاوی اولیسریدین است، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء استفاده و سوء استفاده، که می تواند منجر به ایجاد اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. استفاده نادرست و سوء استفاده از OLINVYK خطر مصرف بیش از حد را افزایش می دهد که ممکن است منجر به افسردگی سیستم عصبی مرکزی و تنفسی، افت فشار خون، تشنج و مرگ شود. این خطر با سوء مصرف همزمان OLINVYK با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف و اعتیاد به مواد افیونی در برخی افراد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد رخ دهد. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به ارزیابی مجدد دقیق و مکرر از نظر علائم سوء استفاده، سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از محصولات ضددرد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب خطر اعتیاد را به همراه دارد. بیماران در معرض خطر بالای سوء مصرف OLINVYK شامل افرادی با سابقه مصرف طولانی مدت هر گونه مواد افیونی، از جمله محصولات حاوی اولیسریدین، افرادی با سابقه سوء مصرف مواد مخدر یا الکل، یا کسانی که از OLINVYK در ترکیب با سایر داروهای مورد سوء استفاده استفاده می کنند، می باشند. رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس برای سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. "خرید دکتر" (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه های اضافی) در بین افرادی که مواد مخدر مصرف می کنند و افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ناکافی درد باشد. OLINVYK، مانند سایر مواد افیونی، می تواند برای استفاده غیرپزشکی به کانال های توزیع غیرقانونی هدایت شود. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطر خاص سوء استفاده از OLINVYK سوء استفاده از تزریق OLINVYK خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با مصرف همزمان OLINVYK با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول استفاده از درمان با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. ترک ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد. در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند، به سرعت آن را کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را قطع نکنید [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.4)]. اگر OLINVYK به طور ناگهانی در یک بیمار وابسته به بدن قطع شود، ممکن است یک سندرم ترک رخ دهد که معمولاً با بیقراری، اشک ریزش، رینوره، تعریق، لرز، میالژی و میدریاز مشخص می شود. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. نوزادانی که از مادرانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به دنیا می آیند همچنین از نظر جسمی وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

بارداری: ممکن است باعث آسیب جنین شود (8.1) کاهش عملکرد CYP2D6: بیماران ممکن است به دوز کمتری نیاز داشته باشند. به دقت نظارت کنید و دوزهای بعدی را بر اساس شدت درد و پاسخ بیمار تجویز کنید. (8.8)

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری ممکن است منجر به سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هیچ داده‌ای در مورد مصرف OLINVYK در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ابتلا به نقایص مادرزادی و سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادری ناشی از مصرف دارو را ارزیابی کند. پیامدهای نامطلوبی در مواجهه با داروهای ضد درد اپیوئیدی گزارش شده است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثلی حیوانی، اولیسریدین اندازه بستر زنده را در هنگام تولد کاهش داد و مرگ و میر نوزادان پس از تولد را بین تولد تا روز 4 پس از تولد افزایش داد، هنگامی که به صورت داخل وریدی بر روی موش‌ها از ارگانوژنز از طریق از شیر گرفتن در دوزهایی که قرار گرفتن در معرض بالینی مرتبط با پلاسما را ایجاد می‌کردند، تجویز شد. وقتی اولیسریدین به صورت داخل وریدی در طول اندام زایی در دوزهایی که قرار گرفتن در معرض پلاسما را به ترتیب 7 و 8 برابر بیش از حد تخمین زده شده در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بر اساس AUC تولید می کند، تأثیری بر رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها نداشت (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. OLINVYK برای استفاده در زنان باردار در حین و بلافاصله قبل از زایمان، زمانی که سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند، توصیه نمی شود. مسکن های اپیوئیدی می توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می دهند، طولانی کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش میزان اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی که در طول زایمان در معرض OLINVYK قرار گرفته اند را از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های حیوانی اولیسریدین از طریق انفوزیون داخل وریدی مداوم در طول دوره اندام زایی جنینی با دوزهای 6، 12 یا 24 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار از روز حاملگی (GD) 6 تا 20 و 1.5، 3، یا 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تا 9 روز حاملگی تأثیر داشت. رشد جنینی در قرار گرفتن در معرض 7 (موش) تا 8 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض پلاسما تخمین زده شده در MRHD از 27 میلی گرم در روز بر اساس AUC. سمیت مادری (کاهش افزایش وزن بدن) در موش‌های صحرایی ≥12 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز و 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، اولیسریدین که از طریق انفوزیون داخل وریدی مداوم در دوزهای 0.6، 2.4 و 6.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 حاملگی تا روز 21 شیردهی تجویز شد، منجر به کاهش اندازه بستر زنده در بدو تولد در 1.5 برابر کمتر از میزان مواجهه با MAUC در پلاسما شد. بقا بین تولد و روز 4 پس از زایمان 0.6 برابر تخمین زده شده است قرار گرفتن در معرض پلاسما در MRHD بر اساس AUC.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا اولیسریدین در شیر انسان وجود دارد یا خیر. اثرات اولیسریدین بر روی شیرخوار شیرده و تولید شیر مورد ارزیابی قرار نگرفته است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به OLINVYK و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از OLINVYK یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض OLINVYK قرار گرفته اند از نظر آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. علائم ترک در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، زمانی که تجویز مسکن از سوی مادر متوقف شود یا شیردهی متوقف شود، ممکن است رخ دهد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری داده های انسانی استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری برگشت پذیر هستند [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. داده های حیوانی Oliceridine به مدت 14 روز قبل از زندگی مشترک به صورت داخل وریدی تجویز شده و از طریق GD15 تجویز می شود باعث طولانی شدن چرخه فحلی و کاهش تعداد لانه گزینی و جنین های زنده در موش های ماده در دوزهای تولید کننده پلاسما ≥ 3 برابر بر اساس AUCHD 13.1)].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی OLINVYK در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی کنترل شده OLINVYK شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. بیماران مسن (65 سال یا بالاتر) ممکن است حساسیت بیشتری به OLINVYK داشته باشند. به طور کلی، هنگام انتخاب دوز برای یک بیمار مسن احتیاط کنید، که معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی است و پس از تجویز دوزهای اولیه بالا در بیمارانی که به مواد افیونی متحمل نبودند یا زمانی که مواد افیونی با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز شد، رخ داده است. دوز OLINVYK را در بیماران سالمند به آرامی تیتر کنید و علائم سیستم عصبی مرکزی و افسردگی تنفسی را کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در کلیرانس اولیسریدین وجود نداشت. بنابراین، تنظیم دوز OLINVYK در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد نیاز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، نیازی به تنظیم دوز اولیه نیست. با این حال، این بیماران ممکن است به دوز کمتری نیاز داشته باشند. هنگام استفاده از OLINVYK در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، کاهش دوز اولیه را در نظر بگیرید و دوزهای بعدی را تنها پس از بررسی دقیق شدت درد و وضعیت کلی بالینی بیمار تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.8 متابولایزرهای ضعیف سوبستراهای CYP2D6 در بیمارانی که شناخته شده یا مشکوک به متابولیسم ضعیف CYP2D6 هستند، بر اساس ژنوتیپ یا سابقه/تجربه قبلی با سایر بسترهای CYP2D6، ممکن است به دوز کمتری از OLINVYK نیاز باشد. این بیماران باید به دقت تحت نظر باشند و دوزهای بعدی باید بر اساس شدت درد و پاسخ بیمار به درمان باشد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. فارماکولوژی بالینی (12.5)].

12.1 مکانیسم اثر اولیسریدین یک آگونیست کامل اپیوئیدی است و برای گیرنده مو-افیونی نسبتاً انتخابی است. اثر درمانی اصلی اولیسریدین بی دردی است. مانند تمام آگونیست های افیونی کامل، هیچ اثر سقفی برای بی دردی برای اولیسریدین وجود ندارد. از نظر بالینی، دوز برای ایجاد بی‌دردی کافی تیتر می‌شود و ممکن است با واکنش‌های جانبی، از جمله افسردگی تنفسی و CNS محدود شود. مکانیسم دقیق اثر ضد درد ناشناخته است. با این حال، گیرنده‌های خاص اوپیوئیدی CNS برای ترکیبات درون‌زا با فعالیت شبه افیونی در سراسر مغز و نخاع شناسایی شده‌اند و تصور می‌شود که در اثرات ضددردی این دارو نقش دارند.

12.2 فارماکودینامیک در مدل های غیر بالینی، اثر ضد دردی اولیسریدین می تواند توسط نالوکسون آنتاگونیست مواد افیونی تضاد شود. اثرات بر روی سیستم عصبی مرکزی مواد افیونی با اثر مستقیم بر مراکز تنفسی ساقه مغز باعث ایجاد افسردگی تنفسی می شوند. افسردگی تنفسی شامل کاهش پاسخگویی مراکز تنفسی ساقه مغز به افزایش تنش دی اکسید کربن و تحریک الکتریکی است. مواد افیونی حتی در تاریکی مطلق باعث میوز می شوند. مردمک های نقطه ای نشانه مصرف بیش از حد مواد افیونی هستند اما پاتوژنومیک نیستند (به عنوان مثال، ضایعات پونتین با منشاء هموراژیک یا ایسکمیک ممکن است یافته های مشابهی ایجاد کنند). میدریاز مشخص به جای میوز ممکن است به دلیل هیپوکسی در شرایط مصرف بیش از حد دیده شود. اثرات روی دستگاه گوارش و سایر اپیوئیدهای ماهیچه صاف باعث کاهش تحرک همراه با افزایش تون عضلات صاف در آنتروم معده و دوازدهه می شود. هضم غذا در روده کوچک به تأخیر می افتد و انقباضات پیشرانه کاهش می یابد. امواج پریستالتیک پیشرانه در روده بزرگ کاهش می یابد، در حالی که تون ممکن است تا نقطه اسپاسم افزایش یابد و در نتیجه یبوست ایجاد شود. سایر اثرات ناشی از مواد افیونی ممکن است شامل کاهش ترشحات صفراوی و پانکراس، اسپاسم اسفنکتر Oddi، افزایش گذرا در آمیلاز سرم، و اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) باشد. اثرات بر سیستم قلبی عروقی مواد افیونی باعث اتساع عروق محیطی می شود که ممکن است منجر به افت فشار خون یا سنکوپ شود. تظاهرات آزادسازی هیستامین و/یا اتساع عروق محیطی ممکن است شامل خارش، گرگرفتگی، قرمزی چشم، تعریق و/یا افت فشار خون ارتواستاتیک باشد. اثرات روی سیستم غدد درون ریز مواد افیونی ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، کورتیزول و هورمون لوتئینیزه کننده (LH) را در انسان مهار می کنند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. آنها همچنین پرولاکتین، ترشح هورمون رشد (GH) و ترشح پانکراس انسولین و گلوکاگون را تحریک می کنند. استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد تأثیر بگذارد و منجر به کمبود آندروژن شود که ممکن است به صورت کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی، اختلال نعوظ، آمنوره یا ناباروری ظاهر شود. نقش علّی مواد افیونی در سندرم بالینی هیپوگنادیسم ناشناخته است زیرا استرس‌های مختلف پزشکی، فیزیکی، سبک زندگی و روان‌شناختی که ممکن است بر سطوح هورمون غدد جنسی تأثیر بگذارند، در مطالعات انجام‌شده تا به امروز به اندازه کافی کنترل نشده‌اند. اثرات بر سیستم ایمنی نشان داده شده است که اپیوئیدها در مدل های آزمایشگاهی و حیوانی اثرات مختلفی بر اجزای سیستم ایمنی دارند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. به طور کلی، به نظر می رسد که اثرات مواد افیونی نسبتاً سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. روابط غلظت- بی‌دردی در یک کارآزمایی بونیونکتومی با دوز ثابت (N=192)، شروع اثر OLINVYK (که با روش دو کرونومتر اندازه‌گیری شد) تقریباً فوری (متوسط ​​1-3 دقیقه) پس از تجویز اولین دوز بود. تسکین درد قابل درک در اکثر بیماران در عرض 5 دقیقه پس از اولین دوز OLINVYK حاصل شد. حداقل غلظت مسکن موثر در بین بیماران، به ویژه در بین بیمارانی که قبلاً با آگونیست های اپیوئیدی درمان شده اند، بسیار متفاوت است. حداقل غلظت موثر ضد درد اولیسریدین برای هر بیمار منفرد ممکن است در طول زمان به دلیل افزایش درد، ایجاد سندرم درد جدید و/یا ایجاد تحمل ضد درد افزایش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) را ببینید]. روابط تمرکز-تجربه نامطلوب یک رابطه کلی بین افزایش دوزهای اولیسریدین و افزایش دفعات عوارض جانبی مواد افیونی مرتبط با دوز مانند تهوع، استفراغ، اثرات CNS و افسردگی تنفسی وجود دارد. در بیماران متحمل به مواد افیونی، وضعیت ممکن است با ایجاد تحمل نسبت به عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تغییر کند [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2، 2.3) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب اثر اولیسریدین بر فاصله QTc در 2 مطالعه اختصاصی QT/QTc مورد ارزیابی قرار گرفت. یک مطالعه متقاطع 4 دوره ای تک دوز، تصادفی، مثبت (موکسی فلوکساسین) و کنترل شده با دارونما، اثرات ECG اولیسریدین را در دوز درمانی (3 میلی گرم انفوزیون IV) و یک دوز فوق درمانی (6 میلی گرم انفوزیون IV) در 62 داوطلب سالم ارزیابی کرد. طولانی شدن QTc وابسته به دوز (3 میلی‌گرم: 7 میلی‌ثانیه [90 درصد فاصله اطمینان بالایی: 9 میلی‌ثانیه]؛ 6 میلی‌گرم: 12 ms [14 ms])، که پس از اوج غلظت اولیسریدین پلاسما رخ داد، در این مطالعه مشاهده شد. یک مطالعه متقاطع سه طرفه با چند دوز، تصادفی، مثبت (موکسی فلوکساسین) و کنترل شده با دارونما در 65 داوطلب سالم، دوز متناوب را طی 24 ساعت تا حداکثر دوز تجمعی روزانه 27 میلی گرم ارزیابی کرد. حداکثر میانگین ΔΔQTcI 11.7 ms (دو طرفه 90 درصد UCI 14.7 میلی ثانیه) در 9 ساعت بود. پس از آن، اثر QTc با تکرار دوز به تدریج افزایش پیدا نکرد و با وجود ادامه دوز پس از 12 ساعت شروع به کاهش کرد. مکانیسم زمینه ای و اهمیت بالینی تغییرات گذرا QT که در مطالعات تک دوز و چند دوز در داوطلبان سالم مشاهده می شود ناشناخته است. هنگامی که OLINVYK در محیط های بالینی که طولانی شدن فاصله QT یا به دلیل استفاده از داروهای همزمان شناخته شده برای طولانی کردن فاصله QT یا به دلیل شرایط پزشکی زمینه ای مرتبط با طولانی شدن فاصله QT مشاهده شده است، باید به دقت در نظر گرفته شوند.

12.3 توزیع فارماکوکینتیک میانگین حجم توزیع حالت پایدار اولیسریدین بین 90-120 لیتر است که نشان دهنده توزیع گسترده بافتی است. اتصال اولیسریدین به پروتئین پلاسما 77 درصد است. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که اولیسریدین در غلظت‌های مرتبط بالینی، مهارکننده هیچ یک از ناقل‌های اصلی، از جمله پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) و MDR1 نیست. حذف متابولیسم مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که اولیسریدین عمدتاً توسط آنزیم‌های کبدی CYP3A4 و CYP2D6 P450 متابولیزه می‌شود، با کمک‌های جزئی از CYP2C9 و CYP2C19 به متابولیت‌های غیرفعال. میانگین کلیرانس اولیسریدین با افزایش دوز اندکی کاهش می‌یابد که منجر به قرار گرفتن در معرض بیش از حد متناسب، به‌ویژه در دوزهای بیشتر از 2 میلی‌گرم می‌شود. درصد اولیسریدین بدون تغییر دفع شده در ادرار کم است (0.97-6.75 درصد دوز) که نشان دهنده کلیرانس پایین کلیوی آن است. فارماکوکینتیک اولیسریدین در زمان‌های مختلف انفوزیون به‌طور قابل‌توجهی (به جز غلظت‌های اوج) تغییر نکرد. دفع کلیرانس متابولیک راه اصلی حذف اولیسریدین است که عمدتاً از طریق اکسیداسیون همراه با گلوکورونیداسیون بعدی است. مسیرهای تبدیل زیستی اضافی شامل N-dealkylation، glucuronidation، و dehydrogenation بود. اکثر متابولیت ها (تقریباً 70٪) از طریق ادرار و بقیه از طریق مدفوع دفع می شوند. فقط مقدار کمی از داروی بدون تغییر (0.97-6.75٪ از دوز) در ادرار یافت می شود. نیمه عمر این متابولیت ها (~44 ساعت) بسیار بیشتر از اولیسریدین بدون تغییر است (1.3-3 ساعت). مطالعات اتصال آزمایشگاهی نشان داده اند که هیچ یک از این متابولیت ها فعالیت قابل توجهی در گیرنده مو-افیونی ندارند. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در مطالعه ای که افراد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (N = 8) را با افراد سالم همسان با سن و جنس (N = 8) مقایسه کرد، تفاوت معنی داری در کلیرانس اولیسریدین مشاهده نشد. دوز OLINVYK در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم ندارد. نارسایی کبدی در یک مطالعه بر روی نارسایی خفیف (N=8)، متوسط ​​(N=8) یا شدید (N=6)، هم کلیرانس و هم قرار گرفتن در معرض کل مشابه با افراد سالم همسان با سن و جنس (N=8) بود. میانگین نیمه عمر اولیسریدین در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​(4.3 ساعت) یا شدید (5.8 ساعت) در مقایسه با افراد سالم (2.1 ساعت) یا بیماران با نارسایی خفیف کبدی (2.6 ساعت) افزایش یافت. حجم تخمینی توزیع اولیسریدین در افراد با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (به ترتیب 212 و 348 لیتر) در مقایسه با افراد سالم (126 لیتر) یا بیماران با نارسایی خفیف کبدی (167 لیتر) به طور قابل توجهی بیشتر بود. بر اساس این داده ها، دوز اولیه OLINVYK در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​نیازی به کاهش ندارد، اما این بیماران ممکن است به دوز کمتری نیاز داشته باشند. هنگام مصرف OLINVYK در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی احتیاط کنید. کاهش دوز اولیه را در نظر بگیرید و دوزهای بعدی را فقط پس از بررسی دقیق شدت درد و وضعیت کلی بالینی بیمار تجویز کنید. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که اولیسریدین عمدتاً توسط آنزیم‌های کبدی CYP3A4 و CYP2D6 P450 متابولیزه می‌شود، با کمک‌های جزئی CYP2C9 و CYP2C19. مطالعات مهاری با استفاده از مهارکننده‌های انتخابی تمام آنزیم‌های اصلی CYP نشان می‌دهد که فقط مهار CYP3A4 و CYP2D6 به طور قابل‌توجهی بر متابولیسم اولیسریدین در این سنجش‌ها تأثیر می‌گذارد، که نشان می‌دهد سهم CYP2C9 و CYP2C19 در متابولیسم اولیسریدین جزئی است. اثر تجویز همزمان یک مهارکننده CYP2D6 بر فارماکوکینتیک OLINVYK، اگرچه مطالعه نشده است، ممکن است مشابه آن چیزی باشد که در افراد دارای متابولیسم ضعیف CYP2D6 ذکر شده است. کلیرانس پلاسمایی اولیسریدین در متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 تقریباً 50% کلرانس پلاسما در افرادی است که متابولیزورهای CYP2D6 ضعیفی ندارند [به فارماکوژنومیک (12.5) مراجعه کنید]. در افراد سالم متابولیزه کننده ضعیف CYP2D6 (4=n) که یک دوز 0.25 میلی گرمی OLINVYK پس از 5 روز مصرف ایتراکونازول 200 میلی گرم QD (یک مهارکننده قوی CYP3A4) داده شد، قرار گرفتن در معرض کل (AUC) OLINVYK تقریباً 80 درصد افزایش یافت. با این حال، غلظت اوج به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار نگرفت [به فارماکوژنومیکس (12.5) مراجعه کنید]. میانگین کلیرانس اولیسریدین به تقریباً 30 درصد کاهش یافت که در متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 مشاهده شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اولیسریدین هیچ آنزیم P450 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند.

12.5 فارماکوژنومیک اولیسریدین توسط آنزیم پلی مورف CYP2D6 متابولیزه می شود. متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 فعالیت آنزیمی کمی دارند یا اصلاً هیچ فعالیتی ندارند. تقریباً 3 تا 10 درصد از سفیدپوستان، 2 تا 7 درصد از آمریکایی های آفریقایی تبار، و کمتر از 2 درصد از آسیایی ها، به طور کلی فاقد ظرفیت متابولیزه کردن سوبستراهای CYP2D6 هستند و به عنوان متابولیزه کننده های ضعیف طبقه بندی می شوند. در افراد سالمی که متابولیزه کننده ضعیف CYP2D6 هستند، AUC 0-inf اولیسریدین تقریباً 2 برابر بیشتر از افرادی بود که متابولیسم CYP2D6 ضعیفی دارند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. استفاده در جمعیت های خاص (8.8)].

در مدل های غیر بالینی، اثر ضد دردی اولیسریدین را می توان با نالوکسون آنتاگونیست مواد افیونی آنتاگونیست کرد. اثرات بر روی سیستم عصبی مرکزی مواد افیونی با اثر مستقیم بر مراکز تنفسی ساقه مغز باعث ایجاد افسردگی تنفسی می شوند. افسردگی تنفسی شامل کاهش پاسخگویی مراکز تنفسی ساقه مغز به افزایش تنش دی اکسید کربن و تحریک الکتریکی است. مواد افیونی حتی در تاریکی مطلق باعث میوز می شوند. مردمک های نقطه ای نشانه مصرف بیش از حد مواد افیونی هستند اما پاتوژنومیک نیستند (به عنوان مثال، ضایعات پونتین با منشاء هموراژیک یا ایسکمیک ممکن است یافته های مشابهی ایجاد کنند). میدریاز مشخص به جای میوز ممکن است به دلیل هیپوکسی در شرایط مصرف بیش از حد دیده شود. اثرات روی دستگاه گوارش و سایر اپیوئیدهای ماهیچه صاف باعث کاهش تحرک همراه با افزایش تون عضلات صاف در آنتروم معده و دوازدهه می شود. هضم غذا در روده کوچک به تأخیر می افتد و انقباضات پیشرانه کاهش می یابد. امواج پریستالتیک پیشرانه در روده بزرگ کاهش می یابد، در حالی که تون ممکن است تا نقطه اسپاسم افزایش یابد و در نتیجه یبوست ایجاد شود. سایر اثرات ناشی از مواد افیونی ممکن است شامل کاهش ترشحات صفراوی و پانکراس، اسپاسم اسفنکتر Oddi، افزایش گذرا در آمیلاز سرم، و اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) باشد. اثرات بر سیستم قلبی عروقی مواد افیونی باعث اتساع عروق محیطی می شود که ممکن است منجر به افت فشار خون یا سنکوپ شود. تظاهرات آزادسازی هیستامین و/یا اتساع عروق محیطی ممکن است شامل خارش، گرگرفتگی، قرمزی چشم، تعریق و/یا افت فشار خون ارتواستاتیک باشد. اثرات روی سیستم غدد درون ریز مواد افیونی ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، کورتیزول و هورمون لوتئینیزه کننده (LH) را در انسان مهار می کنند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. آنها همچنین پرولاکتین، ترشح هورمون رشد (GH) و ترشح پانکراس انسولین و گلوکاگون را تحریک می کنند. استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد تأثیر بگذارد و منجر به کمبود آندروژن شود که ممکن است به صورت کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی، اختلال نعوظ، آمنوره یا ناباروری ظاهر شود. نقش علّی مواد افیونی در سندرم بالینی هیپوگنادیسم ناشناخته است زیرا استرس‌های مختلف پزشکی، فیزیکی، سبک زندگی و روان‌شناختی که ممکن است بر سطوح هورمون غدد جنسی تأثیر بگذارند، در مطالعات انجام‌شده تا به امروز به اندازه کافی کنترل نشده‌اند. اثرات بر سیستم ایمنی نشان داده شده است که اپیوئیدها در مدل های آزمایشگاهی و حیوانی اثرات مختلفی بر اجزای سیستم ایمنی دارند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. به طور کلی، به نظر می رسد که اثرات مواد افیونی نسبتاً سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. روابط غلظت- بی‌دردی در یک کارآزمایی بونیونکتومی با دوز ثابت (N=192)، شروع اثر OLINVYK (که با روش دو کرونومتر اندازه‌گیری شد) تقریباً فوری (متوسط ​​1-3 دقیقه) پس از تجویز اولین دوز بود. تسکین درد قابل درک در اکثر بیماران در عرض 5 دقیقه پس از اولین دوز OLINVYK حاصل شد. حداقل غلظت مسکن موثر در بین بیماران، به ویژه در بین بیمارانی که قبلاً با آگونیست های اپیوئیدی درمان شده اند، بسیار متفاوت است. حداقل غلظت موثر ضد درد اولیسریدین برای هر بیمار منفرد ممکن است در طول زمان به دلیل افزایش درد، ایجاد سندرم درد جدید و/یا ایجاد تحمل ضد درد افزایش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) را ببینید]. روابط تمرکز-تجربه نامطلوب یک رابطه کلی بین افزایش دوزهای اولیسریدین و افزایش دفعات عوارض جانبی مواد افیونی مرتبط با دوز مانند تهوع، استفراغ، اثرات CNS و افسردگی تنفسی وجود دارد. در بیماران متحمل به مواد افیونی، وضعیت ممکن است با ایجاد تحمل نسبت به عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تغییر کند [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2، 2.3) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب اثر اولیسریدین بر فاصله QTc در 2 مطالعه اختصاصی QT/QTc مورد ارزیابی قرار گرفت. یک مطالعه متقاطع 4 دوره ای تک دوز، تصادفی، مثبت (موکسی فلوکساسین) و کنترل شده با دارونما، اثرات ECG اولیسریدین را در دوز درمانی (3 میلی گرم انفوزیون IV) و یک دوز فوق درمانی (6 میلی گرم انفوزیون IV) در 62 داوطلب سالم ارزیابی کرد. طولانی شدن QTc وابسته به دوز (3 میلی‌گرم: 7 میلی‌ثانیه [90 درصد فاصله اطمینان بالایی: 9 میلی‌ثانیه]؛ 6 میلی‌گرم: 12 ms [14 ms])، که پس از اوج غلظت اولیسریدین پلاسما رخ داد، در این مطالعه مشاهده شد. یک مطالعه متقاطع سه طرفه با چند دوز، تصادفی، مثبت (موکسی فلوکساسین) و کنترل شده با دارونما در 65 داوطلب سالم، دوز متناوب را طی 24 ساعت تا حداکثر دوز تجمعی روزانه 27 میلی گرم ارزیابی کرد. حداکثر میانگین ΔΔQTcI 11.7 ms (دو طرفه 90 درصد UCI 14.7 میلی ثانیه) در 9 ساعت بود. پس از آن، اثر QTc با تکرار دوز به تدریج افزایش پیدا نکرد و با وجود ادامه دوز پس از 12 ساعت شروع به کاهش کرد. مکانیسم زمینه ای و اهمیت بالینی تغییرات گذرا QT که در مطالعات تک دوز و چند دوز در داوطلبان سالم مشاهده می شود ناشناخته است. هنگامی که OLINVYK در محیط های بالینی که طولانی شدن فاصله QT یا به دلیل استفاده از داروهای همزمان شناخته شده برای طولانی کردن فاصله QT یا به دلیل شرایط پزشکی زمینه ای مرتبط با طولانی شدن فاصله QT مشاهده شده است، باید به دقت در نظر گرفته شوند.