Olipudase Alfa-Rpcp

برای توصیه های مهم قبل از شروع درمان با XENPOZYME به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.1) بزرگسالان: دوز شروع توصیه شده 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. (2.2) اطفال: دوز شروع توصیه شده 0.03 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. (2.3) برای افزایش دوز توصیه شده و دوز نگهداری، تغییرات دوز برای کاهش خطر عوارض جانبی، و دستورالعمل های آماده سازی و تجویز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2، 2.3، 2.5، 2.6، 2.7)

2.1 توصیه های مهم قبل از شروع درمان با XENPOZYME درمان با XENPOZYME باید با مشورت پزشکان آگاه در مدیریت ASMD انجام شود. برای جلوگیری از اشتباهات دوز از جمله مصرف بیش از حد [دوز بیش از حد (10) را ببینید]، تمام دستورالعمل های دوز و تجویز را دنبال کنید. تست آزمایشگاهی قبل از شروع XENPOZYME: سطح پایه ترانس آمیناز (آلانین آمینوترانسفراز [ALT] و آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]) را در همه بیماران ظرف 1 ماه قبل از شروع درمان دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. پیش دارو قبل از تجویز XENPOZYME، پیش داروسازی با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. حمایت پزشکی اقدامات حمایتی پزشکی مناسب از جمله تجهیزات احیای قلبی ریوی باید در طول تجویز XENPOZYME به راحتی در دسترس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اطلاعات دوز مبتنی بر وزن دوزهای توصیه شده XENPOZYME برای بزرگسالان و کودکان برای مراحل افزایش دوز و نگهداری [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.2، 2.3) ] بر اساس وزن بدن به شرح زیر برای بیماران با شاخص توده بدن (BMI): کمتر یا مساوی 30، دوز بزرگ بر اساس دوز بدن است (30). بر اساس وزن تنظیم شده بدن (کیلوگرم). وزن بدن تنظیم شده (کیلوگرم) را بر اساس قد بر حسب متر محاسبه کنید که در زیر توضیح داده شده است: وزن بدن تنظیم شده (کیلوگرم) = (قد واقعی بر حسب متر) 2 × 30 2.2 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال فاز افزایش دوز دوز اولیه توصیه شده XENPOZYME در بزرگسالان 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم است. به منظور کاهش خطر واکنش های مرتبط با انفوزیون یا افزایش سطح ترانس آمیناز، از رژیم افزایش دوز در جدول 1 پیروی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. XENPOZYME را از طریق انفوزیون داخل وریدی هر 2 هفته یکبار تجویز کنید. جدول 1: رژیم افزایش دوز XENPOZYME برای بیماران بزرگسال از وزن واقعی بدن برای بیماران با BMI کمتر یا مساوی 30 استفاده کنید. برای بیماران با BMI بیشتر از 30، وزن تنظیم شده بدن (کیلوگرم) = (قد واقعی بر حسب متر) 2 × 30 را محاسبه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. بیماران بزرگسال (18 سال و بالاتر) دوز اول (روز 1/هفته 0) 0.1 mg/kg دوز دوم (هفته 2) 0.3 mg/kg دوز سوم (هفته 4) 0.3 mg/kg دوز چهارم (هفته 6) 0.6 mg/kg 0.6 میلی گرم در کیلوگرم هر کیلوگرم دوز پنجم (هفته 2 هفته) 10) 1 mg/kg دوز هفتم (هفته 12) mg/kg 2 دوز هشتم (هفته 14) مرحله افزایش دوز شامل اولین دوز 3 mg/kg است. 3 mg/kg (دوز نگهدارنده توصیه شده) فاز نگهداری دوز توصیه شده نگهداری XENPOZYME در بزرگسالان mg/kg 3 از طریق انفوزیون داخل وریدی هر 2 هفته است.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران اطفال فاز افزایش دوز دوز شروع توصیه شده XENPOZYME در بیماران اطفال 0.03 میلی گرم بر کیلوگرم است. به منظور کاهش خطر حساسیت و واکنش های مرتبط با انفوزیون یا افزایش آنزیم های کبدی، از رژیم افزایش دوز در جدول 2 پیروی کنید [به هشدارها و احتیاط ها (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. XENPOZYME را از طریق انفوزیون داخل وریدی هر 2 هفته یکبار تجویز کنید. جدول 2: رژیم افزایش دوز XENPOZYME برای بیماران اطفال از وزن واقعی بدن برای بیمارانی که BMI کمتر یا مساوی 30 دارند استفاده کنید. بیماران اطفال (0 تا 17 سال) دوز اول (روز 1/هفته 0) 0.03 mg/kg دوز دوم (هفته 2) 0.1 mg/kg دوز سوم (هفته 4) 0.3 mg/kg دوز چهارم (هفته 6) 0.3 mg/kg هر هفته ششم دوز هر کیلوگرم (هفته 10) 0.6 mg/kg دوز هفتم (هفته 12) mg/kg 1 دوز هشتم (هفته 14) 2 mg/kg دوز نهم (هفته 16) فاز افزایش دوز شامل اولین دوز 3 mg/kg است. 3 mg/kg (دوز نگهدارنده توصیه شده) فاز نگهداری دوز توصیه شده نگهداری XENPOZYME در بیماران اطفال mg/kg 3 از طریق انفوزیون داخل وریدی هر 2 هفته است.

2.4 دوزهای از دست رفته زمانی که دوز از دست رفته در عرض 3 روز از تاریخ برنامه ریزی شده تجویز نشود، فراموش شده تلقی می شود. هنگامی که یک دوز XENPOZYME فراموش می شود، به جدول 3 مراجعه کنید. بسته به اینکه بیمار در چه مرحله ای دوز را از دست داده است، دستورالعمل های "فاز تشدید" یا "مرحله نگهداری" را دنبال کنید. جدول 3: توصیه‌های دوز برای دوزهای فراموش شده XENPOZYME در انفوزیون برنامه‌ریزی شده پس از دوز فراموش شده، اگر دوز تجویز شده 0.3 یا 0.6 میلی‌گرم بر کیلوگرم است، آن دوز را دو بار مطابق جدول 1 و 2 تجویز کنید. و دوزهای بعدی پس از فراموشی دوز: افزایش دوز را در انفوزیون بعدی طبق جدول 1 برای بیماران بزرگسال یا جدول 2 برای بیماران اطفال از سر بگیرید دوزهای اول و بعدی پس از فراموشی دوز: دوز نگهدارنده 2 دوز فراموش شده متوالی را تجویز کنید اولین دوز بعد از دوز فراموش شده: 1 دوز زیر آخرین دوز تحمل شده تجویز کنید دوز دوم و بعدی پس از فراموشی: از سرگیری افزایش دوز طبق جدول 1 برای بزرگسالان یا جدول 2 برای بیماران اطفال اولین دوز پس از فراموشی دوز: تجویز 1 دوز زیر دوز نگهدارنده دوم و دوز بعدی پس از فراموشی دوز: دوز نگهدارنده را 3 یا بیشتر از دوزهای فراموش شده متوالی از سر بگیرید برای بیماران بزرگسالی که مرحله افزایش دوز را کامل نکرده اند: رژیم افزایش دوز را با 0.1 mg/kg شروع کنید و جدول 1 را دنبال کنید. برای بیماران اطفال که مرحله افزایش دوز را کامل نکرده‌اند: رژیم افزایش دوز را با 0.03 میلی‌گرم بر کیلوگرم شروع کنید و جدول 2 را دنبال کنید. دوزهای اول و بعدی پس از فراموشی دوز T10 و بزرگسالان پس از مصرف مجدد دوز mg/kg. جدول 2 برای بیماران اطفال. برای بیماران بزرگسالی که 3 دوز متوالی یا بیشتر را در مرحله نگهداری فراموش کرده‌اند که طی آن اسفنگومیلین ممکن است دوباره جمع شود: پزشک معالج ممکن است دوز 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم را از سر بگیرد و طبق جدول 1 دوز را افزایش دهد. پزشک معالج ممکن است دوز 0.03 mg/kg را از سر بگیرد و طبق جدول 2 دوز را افزایش دهد.

2.5 تغییرات دوز و تجویز و نظارت در صورت بروز یک واکنش حساسیت شدید (به عنوان مثال، آنافیلاکسی) یا یک واکنش شدید مرتبط با انفوزیون (IAR)، فوراً مصرف XENPOZYME را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط خفیف تا متوسط ​​یا IAR خفیف تا متوسط، به طور موقت نگه دارید یا سرعت انفوزیون را کاهش دهید و/یا دوز XENPOZYME را کاهش دهید. در صورت کاهش دوز، پس از افزایش دوز شرح داده شده در جداول 1 و 2 به ترتیب برای بیماران بزرگسال و اطفال، دوباره افزایش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. اگر قبل از تجویز برنامه ریزی شده بعدی، سطح ترانس آمینازها بالاتر از سطح پایه و بیش از 2 برابر ULN باشد، می توان دوز XENPOZYME را تنظیم کرد (دوز قبلی را تکرار یا کاهش داد) یا درمان را می توان به طور موقت متوقف کرد تا زمانی که ترانس آمینازهای کبدی به مقدار اولیه بیمار برگردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.3)].

2.6 دستورالعمل های آماده سازی از روش آسپتیک در طول آماده سازی استفاده کنید. XENPOZYME را به روش زیر بازسازی و رقیق کنید: دستورالعمل های بازسازی و رقیق سازی 1. تعداد ویال های XENPOZYME را که باید بازسازی شوند بر اساس دوز محاسبه شده تعیین کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. 2. ویال های XENPOZYME را از یخچال خارج کرده و حدود 20 تا 30 دقیقه کنار بگذارید تا ویال ها به دمای اتاق برسند. 3. هر ویال را با: 1.1 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP در ویال 4 میلی گرم، 5.1 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP در ویال 20 میلی گرمی با هدایت جریان رقیق کننده به دیواره داخلی ویال برای جلوگیری از کف کردن، دوباره بسازید. 4. به آرامی ویال(های) را بچرخانید و کج کنید تا XENPOZYME دوباره ساخته شود و از تشکیل کف جلوگیری شود. هر ویال بازسازی شده یک محلول شفاف و بی رنگ 4 میلی گرم در میلی لیتر تولید می کند. 5. محلول بازسازی شده در ویال ها را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. محلول باید شفاف و بی رنگ باشد. در صورت تغییر رنگ محلول یا وجود ذرات معلق آن را دور بریزید. 6. حجم مورد نیاز XENPOZYME را از ویال(ها) خارج کنید و محلول انفوزیون XENPOZYME را با 0.9% کلرید سدیم تزریقی، USP در یک سرنگ یا کیسه انفوزیون بسته به حجم انفوزیون رقیق کنید (جدول 4 را ببینید). برای بیمارانی که وزن کمتر از 10 کیلوگرم دریافت می کنند 0.03 mg/kg و 0.1 mg/kg و بیمارانی که بین 10 تا 20 کیلوگرم وزن دارند که دوز 0.03 mg/kg دریافت می کنند، حجم انفوزیون برای دستیابی به غلظت نهایی ثابت 0.1 mg/mL متفاوت است (جدول 4 را ببینید). دوز مورد نیاز را به غلظت نهایی 0.1 میلی گرم در میلی لیتر در یک سرنگ برای انفوزیون رقیق کنید. برای تمام وزن‌ها و دوزهای بیمار دیگر، غلظت نهایی برای دستیابی به حجم کلی ثابت متفاوت است (جدول 4 را ببینید). - برای حجم کل کمتر یا مساوی 20 میلی لیتر، یک سرنگ برای انفوزیون آماده کنید: حجم مورد نیاز محلول XENPOZYME بازسازی شده (4 میلی گرم در میلی لیتر) را از مرحله 3 به آرامی در دیواره داخلی سرنگ تزریق کنید. مقدار کافی از تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP را به آرامی اضافه کنید تا حجم کامل انفوزیون مورد نیاز به دست آید (از ایجاد کف در داخل سرنگ خودداری کنید). - برای حجم کل بیشتر یا مساوی 50 میلی لیتر یک کیسه انفوزیون تهیه کنید: حجم مورد نیاز محلول XENPOZYME بازسازی شده (4 میلی گرم در میلی لیتر) را از مرحله 3 به آرامی به کیسه تزریق کلرید سدیم 0.9٪ با اندازه مناسب اضافه کنید (از ایجاد کف در داخل کیسه جلوگیری کنید) تا به یک حجم کلی ثابت در جدول 4 برسید. 7. سرنگ یا کیسه تزریق را به آرامی برعکس کنید. تکان نخورید. از آنجایی که این محلول پروتئینی است، لخته سازی جزئی (که به عنوان الیاف نازک نیمه شفاف توصیف می شود) گاهی پس از رقیق شدن رخ می دهد. 8. ویال ها فقط برای تک دوز هستند. محلول های استفاده نشده را دور بریزید. نگهداری و استفاده از محلول های بازسازی شده و رقیق شده اگر ویال های XENPOZYME بازسازی شده بلافاصله استفاده نمی شوند، در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) حداکثر تا 24 ساعت یا در دمای اتاق کنترل شده در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد تا 7 تا 7 تا 68 درجه فارنهایت نگهداری کنید. محلول بازسازي نشده XENPOZYME را پس از 24 ساعت در صورت نگهداري در يخچال يا 6 ساعت در صورت نگهداري در دماي اتاق كنترل شده دور بريزيد. اگر محلول رقیق شده بلافاصله استفاده نشد، محلول رقیق شده را در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت در یخچال بگذارید یا در دمای اتاق در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) تا 12 ساعت (با احتساب زمان انفوزیون) نگهداری کنید. یخ نزنید. جدول 4: حجم تزریق XENPOZYME برای بیماران اطفال و بزرگسالان بر اساس وزن بدن استفاده از وزن واقعی یا تنظیم شده بدن به ازای BMI بیمار. به بخش 2 مراجعه کنید. [دوز و تجویز (2.2، 2.3) را ببینید] بیماران اطفال (0 تا 17 سال) بیماران بزرگسال (18 سال و بالاتر) وزن بدن ≥2 کیلوگرم و کمتر از 10 کیلوگرم وزن بدن ≥10 کیلوگرم و وزن کمتر از 20 کیلوگرم وزن بدن ≥20 کیلوگرم وزن بدن ≥20 کیلوگرم XENPOZYME دوز مجموع انفوزیون حجم 3 میلی گرم به مقدار 0 متغیر است. غلظت نهایی 0.1 میلی گرم در میلی لیتر (0.6 میلی لیتر تا 3 میلی لیتر) حجم واقعی متفاوت خواهد بود (3 میلی لیتر تا 6 میلی لیتر) 5 میلی لیتر NA 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم حجم واقعی خواهد بود متغیر (2 میلی‌لیتر تا 10 میلی‌لیتر) 5 میلی‌لیتر، 10 میلی‌لیتر، 20 میلی‌لیتر، 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 5 میلی‌لیتر، 10 میلی‌لیتر، 20 میلی‌لیتر، 100 میلی‌لیتر، 0.6 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 10 میلی‌لیتر، 20 میلی‌لیتر، 50 میلی‌لیتر، 100 میلی‌لیتر، 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 20 میلی‌لیتر، 20 میلی‌لیتر mg/kg 50 ml 75 ml 200 ml 100 ml 3 mg/kg 50 ml 100 ml 250 ml 100 ml 2.7 دستورالعمل مصرف قبل از تجویز، سرنگ یا کیسه انفوزیون را از نظر کف کردن بررسی کنید. در صورت وجود کف، قبل از تجویز XENPOZYME اجازه دهید فوم از بین برود. در طول تجویز از یک فیلتر درون خطی 0.2 میکرون با اتصال پروتئین کم استفاده کنید. مواد زیر را می توان مورد استفاده قرار داد: پلی اولفین یا پلی وینیل کلراید (PVC) با DEHP برای کیسه های تزریق، پلی پروپیلن برای سرنگ، پلی اورتان یا PVC بدون DEHP برای مجموعه های تزریق و پلی اتر سولفون یا پلی تترافلوئورواتیلن برای فیلترهای درون خطی. XENPOZYME را با استفاده از سرعت های انفوزیون شرح داده شده در جدول 5 و جدول 6 انفوزیون کنید. در صورت عدم وجود واکنش های مرتبط با انفوزیون، نرخ انفوزیون را در هر مرحله انفوزیون همانطور که نشان داده شده است (+/- 5 دقیقه) افزایش دهید. هر مرحله از انفوزیون 20 دقیقه طول می کشد به استثنای مرحله آخر که باید تا اتمام حجم انفوزیون طول بکشد. در پایان انفوزیون، خط انفوزیون را با تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP با همان سرعت انفوزیون مورد استفاده در قسمت آخر انفوزیون بشویید. XENPOZYME را در یک خط داخل وریدی با سایر محصولات انفوزیون نکنید. جدول 5: نرخ تزریق XENPOZYME برای بیماران بزرگسال میزان تزریق دوز مرحله 1 مرحله 2 مرحله 3 مرحله 4 NA: قابل استفاده نیست. انفوزیون را در مرحله 1 شروع کنید و در صورت عدم وجود واکنش مرتبط با انفوزیون، سرعت انفوزیون را به صورت متوالی در هر مرحله انفوزیون افزایش دهید. 0.1 میلی‌گرم/کیلوگرم 20 میلی‌لیتر/ساعت 60 میلی‌لیتر/ساعت NA NA 0.3 تا 3 میلی‌گرم/کیلوگرم، 3.33 میلی‌لیتر در ساعت، 10 میلی‌لیتر/ساعت، 20 میلی‌لیتر در ساعت، 33.33 میلی‌لیتر در ساعت جدول 6: مرحله 3 مرحله انفوزیون XENPOZYME نرخ انفوزیون گام 3 برای کودکان مرحله 3 سرعت تزریق در کودکان NA: قابل اجرا نیست. انفوزیون را در مرحله 1 شروع کنید و در صورت عدم وجود واکنش های مرتبط با انفوزیون، سرعت انفوزیون را به صورت متوالی در هر مرحله انفوزیون افزایش دهید. 0.03 mg/kg 0.1 mg/kg/ ساعت برای تمام طول انفوزیون NA NA NA 0.1 mg/kg 0.1 mg/kg/h 0.3 mg/kg/h NA NA 0.3 mg/kg 0.1 mg/kg/h 0.3 mg/kg/h0.6 mg/kh mg/kg 0.1 mg/kg/hour 0.3 mg/kg/h 0.6 mg/kg/h 1 mg/kg/h 1 mg/kg 2 mg/kg 3 mg/kg انفوزیون خانگی تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ممکن است برای بیمارانی که دوز نگهدارنده دارند در نظر گرفته شود. [دوز و تجویز (2.2، 2.3) را ببینید] و کسانی که انفوزیون خود را به خوبی تحمل می کنند. تصمیم برای انتقال بیماران به انفوزیون خانگی باید پس از ارزیابی و توصیه پزشک گرفته شود. دوز و سرعت انفوزیون مورد استفاده در خانه باید همان مقداری باشد که در محیط بالینی تحت نظارت استفاده شد و نباید بدون نظارت پزشک تغییر داده شود. در صورت فراموش کردن دوز یا انفوزیون تاخیری، با پزشک تماس بگیرید زیرا ممکن است انفوزیون های بعدی در یک محیط بالینی تحت نظارت انجام شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های مرتبط با انفوزیون (IARs): در صورت بروز IARs شدید، XENPOZYME را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. (5.2) ترانس آمینازهای بالا: ALT و AST را در یک ماه قبل از شروع XENPOZYME، ظرف 72 ساعت قبل از هر انفوزیون در طول افزایش دوز، یا قبل از انفوزیون برنامه ریزی شده بعدی XENPOZYME پس از از سرگیری درمان پس از دوز فراموش شده، ارزیابی کنید. (5.3) خطر ناهنجاری های جنینی در طول شروع دوز یا افزایش در بارداری: شروع یا افزایش دوز XENPOZYME در هر زمانی از بارداری توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به افزایش سطح متابولیت اسفنگومیلین شود که ممکن است خطر ناهنجاری های جنینی را افزایش دهد. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و تا 14 روز پس از آخرین دوز در صورت قطع XENPOZYME از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. (5.4، 8.1، 8.3)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده حیات، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران تحت درمان با الیپوداز آلفا گزارش شده است. یک بیمار 18 ماهه تحت درمان با XENPOZYME یک واکنش آنافیلاکتیک را در طول انفوزیون ششم در دوره افزایش دوز در کارآزمایی 2 تجربه کرد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، یک بیمار 16 ماهه مبتلا به ASMD نوع A که با نسخه ای از الیپوداز آلفا ساخته شده از فرآیند متفاوتی تحت درمان قرار گرفت، دو واکنش آنافیلاکتیک را در طی انفوزیون پنجم و ششم در دوره افزایش دوز تجربه کرد. بیمار قبل از درمان یک درمان القایی تحمل ایمنی دریافت کرد. در هر دوی این بیماران اطفال مبتلا به آنافیلاکسی، آنتی بادی های ضد الیپوداز آلفا-rpcp IgE (IgE ADA) و IgG (IgG ADA) شناسایی شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید. واکنش‌های حساسیت مفرط با شدت خفیف تا متوسط ​​در 10 (33%) از بیماران بزرگسال تحت درمان با XENPOZYME و 4 (50%) از بیماران کودکان تحت درمان با XENPOZYME در کارآزمایی‌های بالینی رخ داد. واکنش های حساسیت بیش از حد در بزرگسالان شامل کهیر، خارش، اریتم، بثورات پوستی، بثورات اریتماتوز، اگزما، آنژیوادم و اریتم ندوزوم بود. واکنش های حساسیت بیش از حد در بیماران اطفال شامل کهیر، خارش، بثورات پوستی، اریتم و ادم موضعی بود [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. قبل از تجویز XENPOZYME، داروی اولیه با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید. در طول تجویز XENPOZYME، نظارت و اقدامات حمایتی پزشکی مناسب، از جمله تجهیزات احیای قلبی ریوی، باید به راحتی در دسترس باشد. در صورت بروز واکنش حساسیت شدید (مانند آنافیلاکسی)، فورا XENPOZYME را قطع کرده و درمان دارویی مناسب را آغاز کنید. خطرات و مزایای مصرف مجدد XENPOZYME به دنبال واکنش شدید حساسیت (از جمله آنافیلاکسی) را در نظر بگیرید. یک بیمار با استفاده از سرعت انفوزیون آهسته تر با دوز کمتر از دوز توصیه شده مجدداً به چالش کشیده شده است. در بیماران مبتلا به واکنش حساسیت شدید، ممکن است یک روش حساسیت زدایی متناسب با XENPOZYME در نظر گرفته شود. اگر تصمیم به تجویز مجدد XENPOZYME گرفته می شود، مطمئن شوید که بیمار انفوزیون را تحمل می کند. اگر بیمار انفوزیون را تحمل کند، ممکن است دوز (دوز و/یا سرعت) برای رسیدن به دوز توصیه شده افزایش یابد. آزمایش IgE ADA را در بیماران تحت درمان با XENPOZYME در نظر بگیرید که واکنش‌های حساسیت شدید شدید، از جمله آنافیلاکسی را تجربه کرده‌اند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید. آزمایش برای آنتی بادی‌ها علیه الیپوداز آلفا-rpcp از طریق شرکت Genzyme (در 1-800-745-4447) در دسترس است. سایر آزمایشات آزمایشگاهی بالینی مانند تریپتاز سرم و فعال سازی مکمل را در بیمارانی که آنافیلاکسی را تجربه می کنند، در نظر بگیرید. اگر یک واکنش حساسیت مفرط خفیف یا متوسط ​​رخ داد، به طور موقت نگه داشتن انفوزیون، کاهش سرعت انفوزیون و/یا کاهش دوز XENPOZYME را در نظر بگیرید.

5.2 واکنش های مرتبط با انفوزیون IAR در تقریباً 75% از کودکان و 50% بیماران بزرگسال تحت درمان با XENPOZYME در کارآزمایی های بالینی رخ داده است. IAR شدید در یک (12.5٪) از بیماران اطفال رخ داده است. متداول ترین IAR ها در: ≥10٪ از بیماران بزرگسال سردرد، خارش، استفراغ و کهیر بودند > 20٪ از بیماران کودکان کهیر، اریتم، سردرد، حالت تهوع، تب و استفراغ بودند واکنش فاز حاد (APR)، یک پاسخ التهابی حاد همراه با افزایش در غلظت‌های پروتئین سرم التهابی مشاهده شده XYME در بزرگسالان، 1-POEN. بیمار اطفال تحت درمان با XENPOZYME. اکثر APR ها در 48 ساعت پس از انفوزیون در طول دوره افزایش دوز رخ دادند. افزایش پروتئین C-reactive، کلسی تونین و IL-6 و کاهش آهن سرم مشاهده شد. شایع ترین علائم بالینی مرتبط با APR ها، تب، استفراغ و اسهال بود. واکنش‌های فاز حاد مشابه سایر IARها مدیریت شدند. در شرایط پس از بازاریابی، 24 ساعت پس از دریافت XENPOZYME با دوز اولیه بالاتر از توصیه شده، یک بیمار مرد 2 ساله مبتلا به ASMD، تب، دیسترس تنفسی، افت فشار خون و مرگ را تجربه کرد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. قبل از تجویز XENPOZYME، قبل از داروسازی با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها برای کاهش خطر واکنش های مرتبط با انفوزیون (IARs) در نظر بگیرید. با این حال، IAR ها ممکن است پس از دریافت پیش درمان همچنان در بیماران رخ دهد. برای به حداقل رساندن IARها، رژیم افزایش دوز را دنبال کنید [دوز و تجویز (2.2 و 2.3) را ببینید]. اگر IAR شدید رخ داد، فورا XENPOZYME را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. خطرات و مزایای مصرف مجدد XENPOZYME پس از IAR شدید را در نظر بگیرید. یک بیمار با استفاده از سرعت انفوزیون آهسته تر با دوز کمتر از دوز توصیه شده مجدداً به چالش کشیده شده است. اگر بیمار انفوزیون را تحمل کند، ممکن است دوز (دوز و/یا سرعت) برای رسیدن به دوز توصیه شده افزایش یابد. اگر IAR خفیف یا متوسط ​​رخ داد، به طور موقت انفوزیون را نگه دارید، سرعت انفوزیون را کاهش دهید و/یا دوز XENPOZYME را کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

5.3 افزایش سطح ترانس آمیناز XENPOZYME ممکن است با افزایش ترانس آمینازها (ALT، AST، یا هر دو) طی 24 تا 48 ساعت پس از انفوزیون همراه باشد. افزایش سطح ترانس آمیناز در 4 (13%) بزرگسال تحت درمان با XENPOZYME و 1 (13%) بیمار کودکان تحت درمان با XENPOZYME در طول مرحله افزایش دوز در آزمایشات بالینی گزارش شد. در زمان انفوزیون برنامه ریزی شده بعدی، این سطوح ترانس آمیناز افزایش یافته عموماً به سطوح مشاهده شده قبل از انفوزیون XENPOZYME بازگشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. برای مدیریت خطر افزایش سطوح ترانس آمیناز، ALT و AST را ظرف یک ماه قبل از شروع XENPOZYME، ظرف 72 ساعت قبل از هر انفوزیون در طول افزایش دوز، که شامل اولین دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم ذکر شده در جداول 1 و 2 می شود، یا قبل از برنامه ریزی بعدی برنامه ریزی شده بعدی پس از تزریق مجدد XENPOZYME ارزیابی کنید. اگر سطح ترانس آمیناز پایه یا قبل از انفوزیون (در طول مرحله افزایش دوز) بیش از 2 برابر ULN باشد، سطح ترانس آمیناز را ظرف 72 ساعت پس از پایان انفوزیون تکرار کنید. اگر قبل از تجویز برنامه ریزی شده بعدی، سطح ترانس آمینازهای قبل از انفوزیون بالاتر از سطح پایه و بیش از 2 برابر ULN باشد، می توان دوز XENPOZYME را کاهش داد (دوز پایین تر قبلی را تکرار کنید یا دوز را کاهش دهید) یا XENPOZYME را می توان به طور موقت تا زمانی که ترانس آمینازهای کبدی به مقدار اولیه بیمار بازگردد متوقف کرد. پس از رسیدن به دوز نگهداری توصیه شده، آزمایش ترانس آمیناز به عنوان بخشی از مدیریت بالینی معمول ASMD توصیه می شود.

5.4 خطر ناهنجاری های جنینی در طول شروع یا افزایش دوز در بارداری شواهدی مبنی بر عبور الیپوداز آلفا-rpcp از جفت انسان وجود ندارد. با این حال، ادبیات منتشر شده گزارش می‌دهد که قرار گرفتن در معرض جنینی اولیه با متابولیت اسفنگومیلین (سرامید) یا فینگولیمود تعدیل‌کننده گیرنده S1P می‌تواند به ترتیب در جوجه‌ها و موش‌ها باعث ایجاد اگزانسفالی شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، اگزانسفالی، یک نقص لوله عصبی که در سه ماهه اول بارداری رخ می دهد، در جنین های موش در مواجهه کمتر از قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز توصیه شده انسانی الیپوداز آلفا-rpcp مشاهده شد. شروع یا افزایش دوز XENPOZYME در هر زمانی از بارداری توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به افزایش سطح متابولیت اسفنگومیلین شود که ممکن است خطر ناهنجاری های جنینی را افزایش دهد [به مصرف در جمعیت خاص (8.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. تصمیم برای ادامه یا قطع دوز نگهدارنده XENPOZYME در بارداری باید نیاز زن به XENPOZYME، خطرات احتمالی مرتبط با دارو برای جنین و پیامدهای نامطلوب بالقوه بیماری ASMD مادر را در نظر بگیرد. قبل از شروع درمان با XENPOZYME وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 14 روز پس از آخرین دوز در صورت قطع مصرف XENPOZYME از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های مرتبط با انفوزیون (IARs) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] ] افزایش سطح ترانس آمیناز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی در بیشتر بیماران (5.3) ≥10٪ عبارتند از سردرد، سرفه، اسهال، افت فشار خون و پرخونی چشمی. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی در بیماران اطفال (شود 20 ≥٪) تب، سرفه، اسهال، رینیت، درد شکم، استفراغ، سردرد، کهیر، تهوع، بثورات پوستی، آرترالژی، خارش، خستگی، و فارنژیت است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genzyme Corporation به شماره 1-800-745-4447 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی از 3 کارآزمایی بالینی شامل 38 بیمار تحت درمان با XENPOZYME (30 بزرگسال و 8 بیمار کودک) با محدوده سنی 1.5 تا 59 سال بود که دوزهای داخل وریدی تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم را هر 2 هفته دریافت می کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین مدت مواجهه 2.5 سال (محدوده: 0.4 تا 3.7 سال) در بیماران بزرگسال و 2.7 سال (محدوده: 2.5 تا 3.2 سال) در بیماران اطفال. عوارض جانبی جدی واکنش آنافیلاکتیک در 2 بیمار (25%) کودکان تحت درمان با XENPOZYME گزارش شد. شایع ترین واکنش های نامطلوب دارویی گزارش شده در بزرگسالان (بروز ≥10%) سردرد، سرفه، اسهال، افت فشار خون و پرخونی چشمی بود. شایع ترین واکنش های جانبی دارویی گزارش شده در بیماران اطفال (بروز 20 ≥٪)، تب، سرفه، اسهال، رینیت، درد شکم، استفراغ، سردرد، کهیر، تهوع، بثورات، آرترالژی، خارش، خستگی و فارنژیت بود. بیماران بزرگسال مبتلا به ASMD نوع B و نوع A/B (کارآزمایی 1) در کارآزمایی 1، 13 بیمار بزرگسال XENPOZYME را هر 2 هفته یک بار به مدت 52 هفته (دوره آنالیز اولیه (PAP)) با دوزهای افزایش یافته از 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم تا دوز هدف 3 میلی گرم بر کیلوگرم دریافت کردند [14 مطالعات بالینی را ببینید. عوارض جانبی که در حداقل 7 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با XENPOZYME در طول PAP رخ داده است در جدول 7 توضیح داده شده است. جدول 7: عوارض جانبی بیش از 7% در بیماران بزرگسال مبتلا به ASMD در طول دوره 52 هفته ای آنالیز اولیه در کارآزمایی 1 واکنش نامطلوب XENPOZYME N=13 دارونما N=18 سردرد 7 (54%) 8 (44%) 8 (44%) سرفه 4 (31%) (21%) (1%) (1%) (1%) فشار خون 2 (15%) 2 (11%) پرخونی چشمی 2 (15%) 1 (6%) اریتم 1 (8%) 1 (6%) استنی 1 (8%) 1 (6%) فارنژیت 1 (8%) 1 (6%) تنگی نفس 1 (8%) 0 کهیر 1 (8%) 0 پاپول 1 (8%) 0 میالژی 1 (8%) 0 تحریک گلو 1 (8%) 0 پروتئین واکنشی C غیر طبیعی 1 (8%) 0 کودکان مبتلا به ASMD نوع B و نوع A/B (کارآزمایی 2 و کارآزمایی 3) در کارآزمایی 2، 8 بیمار اطفال در سنین کمتر از ENPOY کمتر از 17 سال دریافت کردند. هر 2 هفته یک بار به مدت 64 هفته [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. پس از 64 هفته، همه بیماران اطفال وارد کارآزمایی 3 شدند. عوارض جانبی که در حداقل 13 درصد از بیماران اطفال رخ داده است در جدول 8 توضیح داده شده است. جدول 8: عوارض جانبی که در بیماران اطفال تحت درمان با XENPOZYME با ASMD در کارآزمایی 2 رخ می دهد 64 هفته طول می کشد. همه بیماران به کارآزمایی 3 ادامه دادند. و کارآزمایی 3 برای دوره مشاهده کلی 2.5 تا 3.2 سال عوارض جانبی XENPOZYME N=8 درد شکمی شامل درد شکم و درد شکم فوقانی خستگی شامل خستگی و آستنی راش شامل راش و اریتم پیرکسی 8 (75%) سرفه 8 (75%)6 سرفه 6 6 (75%) درد شکم 5 (63%) استفراغ 4 (50%) سردرد 4 (50%) کهیر 4 (50%) تهوع 3 (38%) راش 3 (38%) آرترالژی 3 (38%) خارش 2 (25%) خستگی 2 (25%) فارنژیت 2 (25%) پروتئین واکنشی C افزایش 1 (13%) فشار خون بالا 1 (13%) واکنش آنافیلاکسی 1 (13%) حساسیت مفرط 1 (13%) 1 (13%) محل انفوزیون 1% تورم تاکی (13% تورم فیزیکی) 1 (13%) واکنش‌های جانبی جدی مرتبط با درمان، واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی، و IAR در طی 24 ساعت پس از آن رخ داد. انفوزیون و در درصد بیشتری از بیماران اطفال نسبت به بیماران بزرگسال مشاهده شد. واکنش نامطلوب آزمایشگاهی افزایش سطح ترانس آمیناز از 3 برابر تا 14 برابر حد بالای طبیعی (ULN) در 4 (13%) بزرگسال و 1 (13%) بیمار کودک در طول مرحله افزایش دوز XENPOZYME در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شد. ایمنی زایی: واکنش‌های جانبی مرتبط با آنتی‌بادی ضد دارو در کارآزمایی 1، واکنش‌های مرتبط با انفوزیون (از جمله واکنش‌های حساسیت مفرط) در بیماران تحت درمان با XENPOZYME که IgG ADA ایجاد کردند در مقایسه با بیمارانی که IgG ADA ایجاد نکردند (73٪ در مقابل 44٪) در درصد بالاتری رخ داد [به مطالعات بالینی و بالینی مراجعه کنید. (14.2) ] . در کارآزمایی 2، یک بیمار اطفال تحت درمان با XENPOZYME (18 ماهه) واکنش آنافیلاکسی را در طی انفوزیون ششم تجربه کرد و IgE ADA و بالاترین تیتر IgG ADA (پیک تیتر ADA 1600) را در بیماران این کارآزمایی ایجاد کرد. پس از قطع درمان، XENPOZYME چهار ماه بعد با استفاده از محلول دارویی رقیق شده و یک روش حساسیت زدایی از سر گرفته شد. یک بیمار کودک (16 ماهه) مبتلا به ASMD نوع A، تحت درمان با نسخه ای از الیپوداز آلفا ساخته شده از فرآیندی متفاوت، واکنش های آنافیلاکتیک را تجربه کرد (هم در طی تزریق پنجم و هم در ششم) و IgG ADA (بالاترین تیتر 1600) و IgE ADA [و 1 توجه کنید] توجه داشت.

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی، XENPOZYME ممکن است هنگام تجویز به یک ماده باردار باعث آسیب جنین به جنین شود. شروع یا افزایش دوز XENPOZYME در هر زمانی از بارداری توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به افزایش سطح متابولیت اسفنگومیلین شود که ممکن است خطر ناهنجاری های جنینی را افزایش دهد (به داده ها مراجعه کنید). با این حال، تصمیم به ادامه یا قطع دوز نگهدارنده XENPOZYME در بارداری باید نیاز زن به XENPOZYME، خطرات احتمالی مرتبط با دارو برای جنین و پیامدهای نامطلوب بالقوه بیماری ASMD مادر را در نظر بگیرد. در یک مطالعه سمیت جنینی- جنینی در موش‌های باردار، یک ناهنجاری نادر (اگزانسفالی) در فرزندان با قرار گرفتن در معرض کمتر از قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) الیپوداز آلفا-rpcp مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ داده ای در مورد استفاده از XENPOZYME در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. به زن باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار، الیپوداز آلفا-rpcp به صورت داخل وریدی در دوزهای 3، 10 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم روزانه از روز حاملگی (GD) 6 تا GD 15 تجویز شد. اگزانسفالی در 1 لیتر و 30 mg/kg در هر یک از گروه‌ها مشاهده شد. جنین ها به ترتیب). این داده‌ها با گزارش‌های منتشر شده مطابقت دارد که نشان می‌دهد مواجهه مختصر جنینی با متابولیت‌های اسفنگومیلین یا تعدیل‌کننده گیرنده اسفنگوزین-1-فسفات (S1P) باعث ایجاد نقص‌های لوله عصبی، از جمله اگزانسفالی، در جوجه‌ها و موش‌ها می‌شود. سطح بدون مشاهده عوارض جانبی رشدی (NOAEL) 3 میلی گرم بر کیلوگرم است. AUC مرتبط با این دوز 0.14 برابر مواجهه بالینی در MRHD است. پایین ترین سطح اثر نامطلوب مشاهده شده رشدی (LOAEL)، 10 میلی گرم بر کیلوگرم، همچنین با قرار گرفتن در معرض کمتر از مواجهه بالینی در MRHD همراه است. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش های باردار، الیپوداز آلفا-rpcp به صورت داخل وریدی در دوزهای 3، 10 یا 30 میلی گرم بر کیلوگرم روزانه از GD 6 تا GD 19 تجویز شد. هیچ گونه سمیت مادری یا رشدی وجود نداشت. NOAEL رشدی 30 میلی گرم بر کیلوگرم بود. AUC 0-24 در این دوز تقریباً 10.5 برابر نوردهی در MRHD است. در مطالعه‌ای روی رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، olipudase alfa-rpcp به صورت داخل وریدی یک روز در میان از GD 6 تا GD 18 تجویز شد. سپس یک روز در میان پس از زایمان، از روز شیردهی (LD) 1 تا LD 19 از سر گرفته شد. Olipudase alfa-rpcp هیچ تأثیری بر عملکرد تولید مثل مادر یا پارامترهای رشدی و تولید مثلی فرزندان نر و ماده نداشت. بنابراین، NOAEL مادر و رشد 30 میلی گرم بر کیلوگرم است. قرار گرفتن در معرض این دوز، بر اساس مطالعه رشد جنین و جنین، تقریباً 1.5 برابر MRHD الیپوداز آلفا-rpcp برآورد شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود الیپوداز آلفا-rpcp در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Olipudase alfa-rpcp در شیر حیوانات وجود دارد. (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به XENPOZYME و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از XENPOZYME یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها Olipudase alfa-rpcp به عنوان یک دوز داخل وریدی (3 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های CD1 شیرده در روز 7 پس از زایمان تجویز شد. شیر تا روز 9 پس از زایمان مورد ارزیابی قرار نگرفت، در آن زمان غلظت الیپوداز آلفا-rpcp شناسایی شده تقریباً 1.3٪ حداکثر غلظت پلاسمایی مادر برآورد شده بود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری XENPOZYME ممکن است هنگام تجویز در سه ماهه اول بارداری باعث آسیب جنین به جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع XENPOZYME بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و تا 14 روز پس از آخرین دوز در صورت قطع XENPOZYME از روش پیشگیری موثر استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی XENPOZYME برای درمان تظاهرات سیستم عصبی غیر مرکزی کمبود اسید اسفنگومیلیناز (ASMD) در بیماران اطفال تا زمان تولد ثابت شده است. استفاده از XENPOZYME برای این اندیکاسیون توسط شواهدی از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده (کارآزمایی 1) در بزرگسالان با داده های اثربخشی حمایتی، ایمنی و تحمل در بیماران اطفال (کارآزمایی 2 و کارآزمایی 3) پشتیبانی می شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) و مطالعات بالینی 4.3.4، 1.4 مراجعه کنید. . در مقایسه با بزرگسالان، درصد بیشتری از بیماران اطفال واکنش‌های جانبی جدی مرتبط با درمان، آنافیلاکسی، واکنش‌های حساسیت مفرط، و IAR را تجربه کردند که در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون رخ داد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید. دو بیمار کودک، یک کودک 18 ماهه دریافت کننده XENPOZYME و یک کودک 16 ماهه مبتلا به ASMD نوع A که نسخه ای از الیپوداز آلفا ساخته شده از فرآیندی متفاوت را دریافت کرده بود، دچار آنافیلاکسی شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی از تعداد کل بیماران بزرگسال تحت درمان با XENPOZYME در این کارآزمایی ها، 1 نفر (3%) 65 تا 74 سال سن داشتند و هیچ یک از آنها 75 سال به بالا بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. کارآزمایی‌های بالینی XENPOZYME شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر را شامل نمی‌شد.

12.1 مکانیسم عمل ASMD یک بیماری ذخیره لیزوزومی است که از کاهش فعالیت آنزیم اسید اسفنگومیلیناز (ASM) ناشی می شود که توسط انواع بیماری زا در ژن اسفنگومیلین فسفودی استراز 1 ایجاد می شود. ASM اسفنگومیلین را به سرامید و فسفوکولین تجزیه می کند. کمبود ASM باعث تجمع درون لیزوزومی اسفنگومیلین (و همچنین کلسترول و سایر چربی های غشای سلولی) در بافت های مختلف می شود. XENPOZYME منبع اگزوژن ASM را فراهم می کند. انتظار نمی رود XENPOZYME از سد خونی مغزی عبور کند یا تظاهرات CNS ASMD را تعدیل کند.

12.2 فارماکودینامیک سطوح سرامید پلاسما سرامید در پلاسمای بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به ASMD افزایش می یابد. سطح سرامید پلاسما پس از هر بار مصرف (پس از تزریق) XENPOZYME افزایش گذرا را نشان داد. در مرحله افزایش دوز، سطح سرامید پلاسما به طور قابل توجهی در مقایسه با سطح پایه افزایش یافت. سطوح سرامید پلاسما به دنبال تجویز مکرر XENPOZYME به تدریج کاهش یافت و سطوح قبل از تزریق معمولاً در طول مرحله نگهداری درمان کمتر از سطح پایه بود. در بیماران بزرگسال مبتلا به ASMD در کارآزمایی 1 [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، میانگین (انحراف استاندارد، SD) غلظت سرامید پلاسما قبل از انفوزیون 3.7 (1.4) میلی گرم در لیتر در ابتدا بود و به 2.2 (0.6) میلی گرم در لیتر در هفته 52 پس از درمان با XENPOZME کاهش یافت. در بیماران کودکان مبتلا به ASMD در کارآزمایی 2 [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، میانگین (SD) غلظت سرامید پلاسما قبل از انفوزیون 4.7 (0.9) میلی گرم در لیتر در ابتدا بود و به 1.8 (0.3) میلی گرم در لیتر در هفته 52 پس از درمان با XENPOZYME کاهش یافت. سطوح لیزوسفنگومیلین پلاسما لیزوسفنگومیلین به طور قابل ملاحظه ای در پلاسمای بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به ASMD افزایش می یابد. سطح لیزوسفنگومیلین پلاسما پس از تجویز مکرر XENPOZYME کاهش یافت. در بیماران بالغ مبتلا به ASMD در کارآزمایی 1 [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، میانگین (SD) غلظت لیزوفنگومیلین پلاسما قبل از انفوزیون 379 (204) mcg/L در شروع مطالعه بود و به 99 (118) mcg/L در هفته XENPOZY پس از درمان با XENPOZY کاهش یافت. در بیماران اطفال مبتلا به ASMD در کارآزمایی 2 [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، میانگین (SD) غلظت لیزوسفنگومیلین پلاسما قبل از انفوزیون 625 (339) میکروگرم در لیتر در شروع مطالعه بود و به 80 (47) میکروگرم در لیتر در هفته 52 ENPOZ کاهش یافت. محتوای اسفنگومیلین کبد در بیماران بالغ، محتوای اسفنگومیلین کبد، همانطور که توسط هیستوپاتولوژی ارزیابی شد، از ابتدای شروع تا هفته 52 در گروه درمان XENPOZYME در مقایسه با افزایش در گروه دارونما کاهش یافت.

12.3 فارماکوکینتیک در بیماران بزرگسال مبتلا به ASMD، میانگین (SD) حداکثر غلظت الیپوداز آلفا-rpcp پلاسما (C max) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) در حالت پایدار به ترتیب 30 (5) mcg/mL و 607 (120) mcg/mg 3 mg/mL، mg/kg توصیه‌شده نگهداری بود. هر 2 هفته یک بار تجویز می شود. Olipudase alfa-rpcp C max و AUC به طور متناسب در محدوده دوز 0.1 تا 3 mg/kg (0.03 تا 1 برابر دوز نگهداری توصیه شده تایید شده) افزایش می یابد. توزیع میانگین (SD) حجم توزیع الیپوداز آلفا-rpcp 13 (2) لیتر در بیماران بزرگسال مبتلا به ASMD بود. حذف میانگین (SD) کلیرانس الیپوداز آلفا-rpcp 0.33 (0.07) L/h بود و میانگین نیمه عمر (t 1/2) در بیماران بزرگسال مبتلا به ASMD بین 32 تا 38 ساعت بود. متابولیسم مسیر متابولیک الیپوداز آلفا-rpcp مشخص نشده است. انتظار می رود Olipudase alfa-rpcp از طریق مسیرهای کاتابولیک به پپتیدها و اسیدهای آمینه کوچک متابولیزه شود. جمعیت های خاص بیماران اطفال در بیماران اطفال (1.5 تا 17.5 سال) با ASMD، میانگین (SD) C max 24.3 (2.8) mcg/mL و میانگین (SD) AUC 449 (70) mcg∙h/mL در هر 2 میلی گرم در هر میلی گرم در هر دوز توصیه شده توصیه شده بود.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله موارد الیپوداز آلفا-rpcp یا سایر محصولات الیپوداز آلفا، جلوگیری می‌کند. به دنبال 0.4 تا 3.7 سال درمان با XENPOZYME در کارآزمایی 1 [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، 9 نفر از 30 (30%) بیمار بزرگسال تحت درمان با XENPOZYME مبتلا به ASMD، آنتی بادی های ضد الیپوداز آلفا-rpcp IgG (که به عنوان Ig ADA نامیده می شود) تولید کردند. زمان متوسط ​​تا تبدیل سرمی از اولین انفوزیون XENPOZYME تقریباً 8 هفته بود. یکی از این 9 بیمار بزرگسال (11%) دارای آنتی بادی های خنثی کننده (NAb) بود که فعالیت آنزیم آلفا-rpcp الیپوداز را مهار می کرد. هیچ یک از این 9 بیمار NAb نداشتند که جذب سلولی الیپوداز آلفا-rpcp را مهار کند. به دنبال 2.5 تا 3.2 سال درمان با XENPOZYME در کارآزمایی 2 و 3 [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، 6 نفر از 8 بیمار اطفال تحت درمان با XENPOZYME مبتلا به ASMD دچار IgG ADA شدند. زمان متوسط ​​تا تبدیل سرمی از اولین انفوزیون XENPOZYME 10 هفته بود. یکی از 6 بیمار (17٪) کودک دچار NAb شد که فعالیت آنزیم آلفا-rpcp الیپوداز را مهار کرد. هیچ یک از این 6 بیمار NAb نداشتند که جذب سلولی الیپوداز آلفا-rpcp را مهار کند. واکنش‌های مرتبط با انفوزیون (از جمله واکنش‌های حساسیت مفرط) در بیماران تحت درمان با XENPOZYME که به ADA مبتلا شده‌اند در مقایسه با بیمارانی که ADA ایجاد نکرده‌اند، در درصد بیشتری رخ می‌دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از ADA بر روی فارماکوکینتیک XENPOZYME وجود نداشت.