اولمسارتان مدوکسومیل

قرص اولمزارتان مدوکسومیل برای درمان فشار خون بالا در بزرگسالان و کودکان شش سال و بالاتر برای کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی‌های کنترل‌شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده‌ای از کلاس‌های دارویی از جمله کلاسی که این دارو عمدتاً به آن تعلق دارد، دیده شده است. هیچ کارآزمایی کنترل شده ای وجود ندارد که کاهش خطر را با اولمزارتان مدوکسومیل نشان دهد. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از یک دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. ممکن است به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون استفاده شود. قرص اولمزارتان مدوکسومیل یک مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین II (ARB) است که برای درمان فشار خون بالا در بیماران بزرگسال و کودکان شش سال و بالاتر، به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون، برای کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد (1).

اندیکاسیون شروع دوز محدوده دوز فشار خون بالا بزرگسالان (2.1) 20 میلی گرم یک بار در روز 20 تا 40 میلی گرم یک بار در روز فشار خون بالا کودکان (6 سال و بالاتر) (2.2) 20 تا <35 کیلوگرم 10 میلی گرم یک بار در روز ≥35 کیلوگرم 20 میلی گرم یک بار در روز 20 تا <35 کیلوگرم یک بار در روز 20 تا <35 کیلوگرم 10 تا 50 کیلوگرم در روز mg یک بار در روز 2.1 فشار خون بالا بزرگسالان دوز باید فردی باشد. دوز شروع معمول توصیه شده از قرص اولمزارتان مدوکسومیل 20 میلی گرم یک بار در روز در صورت استفاده به صورت تک درمانی در بیمارانی است که حجم انقباض ندارند. برای بیمارانی که پس از 2 هفته درمان نیاز به کاهش بیشتر فشار خون دارند، ممکن است دوز اولمزارتان مدوکسومیل تا 40 میلی گرم افزایش یابد. به نظر نمی رسد دوزهای بالای 40 میلی گرم اثر بیشتری داشته باشند. دوز دو بار در روز هیچ مزیتی نسبت به دوز کل مشابه یک بار در روز ندارد. برای بیماران با کاهش احتمالی حجم داخل عروقی (به عنوان مثال، بیماران تحت درمان با دیورتیک ها، به ویژه آنهایی که عملکرد کلیوی دارند)، اولمزارتان مدوکسومیل را تحت نظارت دقیق پزشکی شروع کنید و به استفاده از دوز اولیه کمتر توجه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.2 فشار خون اطفال (6 سال به بالا) دوز باید به صورت فردی باشد. برای کودکانی که می‌توانند قرص‌ها را ببلعند، دوز اولیه توصیه‌شده معمول قرص اولمسارتان مدوکسومیل 10 میلی‌گرم یک بار در روز برای بیمارانی با وزن 20 تا کمتر از 35 کیلوگرم (44 تا 77 پوند)، یا 20 میلی‌گرم یک بار در روز برای بیمارانی که وزن آنها 35 کیلوگرم است، است. برای بیمارانی که پس از 2 هفته درمان نیاز به کاهش بیشتر فشار خون دارند، دوز اولمزارتان مدوکسومیل ممکن است تا حداکثر 20 میلی گرم یک بار در روز برای بیماران با وزن کمتر از 35 کیلوگرم یا 40 میلی گرم یک بار در روز برای بیماران با وزن بیش از 35 کیلوگرم افزایش یابد. استفاده از قرص اولمزارتان مدوکسومیل در کودکان زیر 1 سال توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. برای کودکانی که نمی‌توانند قرص‌ها را قورت دهند، می‌توان همان دوز را با استفاده از یک سوسپانسیون خودسرانه که در زیر توضیح داده شده است، تجویز کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دستورالعمل های آماده سازی سوسپانسیون زیر را برای تجویز اولمزارتان مدوکسومیل به عنوان سوسپانسیون دنبال کنید. تهیه سوسپانسیون (برای 200 میلی لیتر از یک سوسپانسیون 2 میلی گرم بر میلی لیتر) 50 میلی لیتر آب تصفیه شده را به یک بطری پلی اتیلن ترفتالات کهربایی (PET) حاوی بیست قرص اولمزارتان مدوکسومیل 20 میلی گرمی اضافه کنید و اجازه دهید حداقل 5 دقیقه بماند. ظرف را حداقل 1 دقیقه تکان دهید و اجازه دهید سوسپانسیون حداقل 1 دقیقه بماند. 1 دقیقه تکان دادن و 1 دقیقه ایستادن را چهار بار دیگر تکرار کنید. 100 میلی لیتر ORA -Sweet®* و 50 میلی لیتر ORA -Plus®* را به سوسپانسیون اضافه کنید و به مدت حداقل 1 دقیقه خوب تکان دهید. سوسپانسیون باید در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری شود و تا 4 هفته قابل نگهداری است. قبل از هر بار استفاده سوسپانسیون را به خوبی تکان دهید و سریعاً به یخچال برگردانید.

قرص‌های 5 میلی‌گرمی زرد روشن، گرد، دو محدب، روکش‌شده با فیلم بدون علامت، با برجسته‌سازی «FS1» در یک طرف و ساده در طرف دیگر، قرص‌های 20 میلی‌گرم سفید تا مایل به سفید، گرد، دو محدب، روکش‌شده با فیلم بدون علامت‌گذاری شده، با برجسته‌کردن «FS2» در یک طرف و ساده در طرف دیگر، 40 میلی‌گرم لایه‌ای سفید، دوقطبی به رنگ سفید. قرص‌هایی که در یک طرف با علامت «FS3» و در طرف دیگر با علامت «FS3» حک شده‌اند. 5 میلی گرم، 20 میلی گرم و 40 میلی گرم (3).

از مصرف همزمان آلیسکیرن با قرص اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران دیابتی خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان آلیسکیرن با قرص اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران دیابتی خودداری کنید (4).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی از قرار گرفتن در معرض جنین (در رحم) خودداری کنید (5.1). استفاده از قرص اولمزارتان مدوکسومیل در کودکان کمتر از 1 سال توصیه نمی شود (5.2). علائم و نشانه های افت فشار خون در بیماران با حجم یا کمبود نمک با شروع درمان را رعایت کنید (5.3). برای بدتر شدن عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نظارت کنید (5.4). آنتروپاتی اسپرو مانند گزارش شده است. در مواردی که علت دیگری یافت نشد، درمان جایگزین ضد فشار خون را در نظر بگیرید (5.5).

5.1 مسمومیت جنینی قرص اولمسارتان مدوکسومیل در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. استفاده از داروهایی که بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین (RAS) در سه ماهه دوم و سوم بارداری اثر می‌گذارند، عملکرد کلیوی جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، قرص اولمزارتان مدوکسومیل را در اسرع وقت قطع کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.2 عوارض در نوزادان استفاده از اولمسارتان مدوکسومیل در کودکان زیر 1 سال توصیه نمی شود. داروهایی که مستقیماً بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) اثر می‌گذارند، می‌توانند بر رشد کلیه‌های نابالغ تأثیر بگذارند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.3 افت فشار خون در بیماران کم حجم یا کمبود نمک در بیمارانی که سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون فعال دارند، مانند بیمارانی که حجم و/یا نمک ندارند (به عنوان مثال، کسانی که تحت درمان با دوزهای بالای دیورتیک ها هستند)، ممکن است پس از شروع درمان با mexoolart افت فشار خون علامتی پیش بینی شود. درمان را تحت نظارت دقیق پزشکی شروع کنید و با دوز کمتر شروع کنید. اگر افت فشار خون رخ داد، بیمار را در وضعیت خوابیده به پشت قرار دهید و در صورت لزوم، انفوزیون داخل وریدی نرمال سالین بدهید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. پاسخ افت فشار خون گذرا منع مصرفی برای درمان بیشتر نیست، که معمولاً پس از تثبیت فشار خون می‌توان بدون مشکل ادامه داد.

5.4 اختلال در عملکرد کلیه در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، ممکن است تغییراتی در عملکرد کلیه در افراد مستعد تحت درمان با اولمزارتان مدوکسومیل پیش بینی شود. در بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب)، درمان با مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (ACE) و آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین با الیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده و به ندرت با نارسایی حاد و مرگ مجدد حاد همراه بوده است. نتایج مشابهی ممکن است در بیماران تحت درمان با اولمزارتان مدوکسومیل پیش‌بینی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7.3)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در مطالعات مربوط به مهارکننده های ACE در بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی یک طرفه یا دو طرفه، افزایش کراتینین سرم یا نیتروژن اوره خون (BUN) گزارش شده است. استفاده طولانی مدت از اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران مبتلا به تنگی یک طرفه یا دو طرفه شریان کلیوی وجود نداشته است، اما ممکن است نتایج مشابهی را انتظار داشت.

5.5 انتروپاتی شبه اسپرو اسهال شدید و مزمن همراه با کاهش وزن قابل توجه در بیمارانی که از ماهها تا سالها پس از شروع دارو مصرف می کنند گزارش شده است. بیوپسی روده بیماران اغلب آتروفی پرز را نشان می دهد. اگر بیمار در طول درمان با اولمزارتان دچار این علائم شد، علل دیگر را حذف کنید. در مواردی که هیچ علت دیگری شناسایی نشده است، درمان جایگزین ضد فشار خون را در نظر بگیرید.

5.6 هیپرکالمی پتاسیم سرم باید در بیمارانی که قرص اولمزارتان مدوکسومیل دریافت می کنند کنترل شود. داروهایی که سیستم رنین آنژیوتانسین را مهار می کنند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. عوامل خطر برای ایجاد هیپرکالمی عبارتند از نارسایی کلیوی، دیابت شیرین، و استفاده همزمان از دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مکمل های پتاسیم و/یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

عوامل افزایش دهنده سطح پتاسیم ممکن است منجر به افزایش پتاسیم سرم شود (7.1). استفاده از NSAID ممکن است منجر به افزایش خطر نارسایی کلیوی و از دست دادن اثر ضد فشار خون شود (7.2). مهار دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین: افزایش خطر نارسایی کلیوی، افت فشار خون و هیپرکالمی (7.3). لیتیوم: افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم (7.4). کولسولام هیدروکلراید: مصرف اولمزارتان را حداقل 4 ساعت قبل از دوز کولسولام هیدروکلراید در نظر بگیرید (7.5).

7.1 عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم مصرف همزمان اولمزارتان با سایر داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مسدود می کنند، دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم (مانند اسپیرونولاکتون، تریامترن، آمیلورید)، مکمل های پتاسیم، جایگزین های پتاسیم، جایگزین های پتاسیم حاوی پتاسیم یا سایر داروهای حاوی پتاسیم ممکن است افزایش یابد. (به عنوان مثال، هپارین) ممکن است منجر به افزایش پتاسیم سرم شود. اگر مصرف همزمان دارو ضروری است، نظارت بر پتاسیم سرم توصیه می شود.

7.2 عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کم حجم (از جمله کسانی که درمان با دیورتیک‌ها دارند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAIDs، از جمله گیرنده‌های COX-2، از جمله گیرنده‌های انتخابی COX یا 2. آنتاگونیست ها، از جمله اولمزارتان مدوکسومیل، ممکن است منجر به وخامت شوند عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد احتمالی کلیه. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که اولمزارتان مدوکسومیل و NSAID را دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله اولمزارتان مدوکسومیل، ممکن است توسط NSAID ها از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2 کاهش یابد.

7.3 انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) انسداد دوگانه RAS با مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده‌های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک‌تراپی مرتبط است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که اولمزارتان مدوکسومیل و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با قرص اولمزارتان مدوکسومیل خودداری کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف آلیسکیرن همراه با قرص اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید.

7.4 لیتیوم افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم در طول تجویز همزمان لیتیوم با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله قرص اولمزارتان مدوکسومیل گزارش شده است. سطح لیتیوم سرم را در طول مصرف همزمان کنترل کنید.

7.5 Colesevelam Hydrochloride تجویز همزمان عامل جداکننده اسیدهای صفراوی colesevelam hydrochloride باعث کاهش مواجهه سیستمیک و حداکثر غلظت اولمزارتان در پلاسما می شود. تجویز اولمزارتان حداقل 4 ساعت قبل از کلزولام هیدروکلراید اثر تداخل دارویی را کاهش داد. تجویز اولمزارتان را حداقل 4 ساعت قبل از دوز کولسولام هیدروکلراید در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

شایع ترین واکنش جانبی در بزرگسالان سرگیجه (3%) (6.1) بود. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Accord Healthcare، Inc. به شماره 1-866-941-7875 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا http://www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. فشار خون بالا بزرگسالان Olmesartan medoxomil از نظر ایمنی در بیش از 3825 بیمار/آزمودنی، از جمله بیش از 3275 بیمار تحت درمان برای فشار خون بالا در کارآزمایی های کنترل شده، مورد ارزیابی قرار گرفته است. این تجربه شامل حدود 900 بیمار برای حداقل 6 ماه و بیش از 525 بیمار برای حداقل 1 سال بود. رویدادها عموماً خفیف، گذرا بودند و هیچ ارتباطی با دوز اولمزارتان مدوکسومیل نداشتند. تجزیه و تحلیل جنسیت، سن و گروه‌های نژاد تفاوتی بین اولمزارتان مدوکسومیل و بیماران تحت درمان با دارونما نشان نداد. میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در تمام کارآزمایی‌های بیماران مبتلا به فشار خون بالا 2.4% (یعنی 79/3278) از بیماران تحت درمان با اولمزارتان مدوکسومیل و 2.7% (یعنی 32/1179) از بیماران کنترل بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تنها واکنش نامطلوبی که در بیش از 1 درصد از بیماران تحت درمان با اولمزارتان مدوکسومیل و با شیوع بالاتر نسبت به دارونما رخ داد، سرگیجه بود (3 درصد در مقابل 1 درصد). ادم صورت در پنج بیمار دریافت کننده اولمزارتان مدوکسومیل گزارش شد. آنژیوادم همراه با آنتاگونیست های آنژیوتانسین II گزارش شده است. پرفشاری خون کودکان هیچ تفاوت مرتبطی بین پروفایل تجربه نامطلوب برای بیماران کودکان 1 تا 16 ساله و آنچه قبلا برای بیماران بزرگسال گزارش شده بود، شناسایی نشد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به طور کلی: آستنی، آنژیوادم، واکنش های آنافیلاکتیک دستگاه گوارش: استفراغ، انتروپاتی شبه اسپرو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] اختلالات متابولیک و تغذیه: هیپرکالمی عضلانی-اسکلتی: رابدومیولیز دستگاه ادراری تناسلی: نارسایی حاد کلیه، افزایش سطح کراتینین خون پوست و ضمائم: آلوپسی، خارش، کهیر داده‌های یک کارآزمایی کنترل‌شده و یک مطالعه اپیدمیولوژیک نشان داده‌اند که اولمزارتان با دوز بالا ممکن است خطر قلبی عروقی (CV) را در بیماران دیابتی افزایش دهد، اما داده‌های کلی قطعی نیستند. کارآزمایی تصادفی شده، کنترل شده با دارونما، دوسوکور ROADMAP (کارآزمایی تصادفی شده Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention، 4447=n) استفاده از اولمزارتان، 40 میلی گرم روزانه، در مقابل دارونما را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، فاکتور C و فاکتور بیشتر در معرض خطر ابتلا به دیابت نوع 2، فاکتور C بیشتر با حداقل یک بیماری C مورد بررسی قرار داد. کارآزمایی به نقطه پایانی اولیه خود یعنی تاخیر در شروع میکروآلبومینوری رسید، اما اولمزارتان هیچ اثر مفیدی بر کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) نداشت. افزایش مرگ و میر CV (مرگ ناگهانی قلبی، سکته کشنده میوکارد، سکته مغزی کشنده، مرگ عروقی مجدد) در گروه اولمسارتان در مقایسه با گروه دارونما (15 اولمسارتان در مقابل. 3 دارونما، HR 4.9، 95% فاصله اطمینان [CI]، 1.4، 17)، اما خطر انفارکتوس غیر کشنده میوکارد با اولمزارتان کمتر بود (HR 0.64، 95% CI: 0.35، 1.18). مطالعه اپیدمیولوژیک شامل بیماران 65 سال و بالاتر با مواجهه کلی بیش از 300000 سال بیمار بود. در زیر گروه بیماران دیابتی که با دوز بالا اولمزارتان (40 میلی گرم در روز) به مدت بیش از 6 ماه دریافت می کردند، به نظر می رسد که خطر مرگ افزایش یافته است (HR 2.0، 95% فاصله اطمینان (CI 1.1، 3.8) در مقایسه با بیماران مشابهی که سایر مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین را مصرف می کنند. در مقابل، به نظر می‌رسد مصرف دوز بالای اولمزارتان در بیماران غیر دیابتی با کاهش خطر مرگ (HR 0.46، 95% فاصله اطمینان (CI: 0.24، 0.86) در مقایسه با بیماران مشابهی که سایر مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین مصرف می‌کنند، مرتبط است. هیچ تفاوتی بین گروه‌هایی که دوزهای پایین‌تر اولمزارتان دریافت کردند در مقایسه با سایر مسدودکننده‌های آنژیوتانسین یا گروه‌هایی که کمتر از 6 ماه درمان می‌کردند، مشاهده نشد. به طور کلی، این داده‌ها نگرانی را در مورد افزایش احتمالی خطر CV مرتبط با استفاده از اولمزارتان با دوز بالا در بیماران دیابتی ایجاد می‌کند. با این حال، نگرانی‌هایی در مورد اعتبار یافته‌های افزایش خطر CV وجود دارد، به‌ویژه مشاهده در یک مطالعه اپیدمیولوژیک بزرگ برای مزایای بقا در افراد غیر دیابتی با اندازه مشابه با یافته‌های نامطلوب در دیابتی‌ها.

اطلاعات محدودی در رابطه با مصرف بیش از حد در انسان در دسترس است. محتمل ترین تظاهرات مصرف بیش از حد افت فشار خون و تاکی کاردی است. اگر تحریک پاراسمپاتیک (واگ) رخ دهد، برادی کاردی ممکن است رخ دهد. اگر افت فشار خون علامت دار رخ داد، درمان حمایتی را شروع کنید. قابلیت دیالیز اولمزارتان ناشناخته است.

خلاصه خطر قرص اولمسارتان مدوکسومیل می تواند باعث آسیب به جنین در صورت تجویز به خانم باردار شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، درمان با اولمزارتان مدوکسومیل در طول ارگانوژنز منجر به افزایش سمیت جنینی در موش‌ها در دوزهای کمتر از دوزهای سمی مادر شد. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، مصرف اولمزارتان مدوکسومیل را در اسرع وقت قطع کنید. درمان جایگزین ضد فشار خون را در دوران بارداری در نظر بگیرید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری پرفشاری خون در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. در بیمارانی که در دوران بارداری اولمزارتان مدوکسومیل مصرف می کنند، برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک، آزمایشات سونوگرافی سریال انجام دهید. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با اولمزارتان مدوکسومیل را برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با اولمزارتان مدوکسومیل، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از اقداماتی برای حفظ فشار خون کافی و پرفیوژن کلیوی استفاده کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان ابزاری برای معکوس کردن افت فشار خون و حمایت از عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. داده‌ها داده‌های حیوانی هنگامی که اولمسارتان مدوکسومیل به موش‌های باردار با دوز خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (240 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بر اساس mg/m2) یا خرگوش‌های باردار با دوز خوراکی تا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر کیلوگرم در موش‌های باردار تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. دوزهای بالاتر را نمی توان از نظر اثرات بر رشد جنین ارزیابی کرد زیرا برای این کار کشنده بود). در موش‌ها، کاهش قابل‌توجهی در وزن نوزاد هنگام تولد و افزایش وزن در دوزهای ≥1.6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، و تأخیر در نقاط عطف رشد (تأخیر جدا شدن گوش‌های گوش، رویش دندان‌های ثنایای تحتانی، ظاهر موهای شکمی، نزول بیضه‌ها، و جدا شدن دوباره افتادگی پلک‌ها) مشاهده شد. در دوزهای 8 ≥ مشاهده شد mg/kg/day. دوز بدون اثر مشاهده‌ای برای سمیت رشدی در موش‌ها 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز است که حدود یک دهم MRHD 40 میلی‌گرم در روز است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اولمزارتان در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. اولمزارتان با غلظت کم در شیر موش های شیرده ترشح می شود (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل پتانسیل اثرات نامطلوب بر روی شیرخوار شیرخوار، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. داده‌ها حضور اولمزارتان در شیر پس از تجویز خوراکی 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم [14C] اولمزارتان مدوکسومیل در موش‌های شیرده مشاهده شد.

اثرات ضد فشار خون اولمزارتان مدوکسومیل در یک مطالعه بالینی تصادفی دوسوکور در بیماران کودکان 1 تا 16 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. فارماکوکینتیک اولمزارتان مدوکسومیل در کودکان 1 تا 16 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اولمسارتان مدوکسومیل به طور کلی در بیماران اطفال به خوبی تحمل می شد و نمایه تجربه نامطلوب مشابه آنچه برای بزرگسالان توصیف شد بود. نشان داده نشده است که اولمسارتان مدوکسومیل برای فشار خون بالا در کودکان کمتر از 6 سال موثر باشد. استفاده از اولمزارتان مدوکسومیل در کودکان زیر 1 سال توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) نقش مهمی در رشد کلیه ایفا می کند. نشان داده شده است که محاصره RAAS منجر به رشد غیرطبیعی کلیه در موش های بسیار جوان می شود. تجویز داروهایی که مستقیماً بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین آلدوسترون (RAAS) اثر می‌گذارند، می‌توانند رشد طبیعی کلیه را تغییر دهند.

از مجموع بیماران مبتلا به فشار خون بالا که در مطالعات بالینی اولمزارتان مدوکسومیل دریافت کرده بودند، بیش از 20 درصد 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که بیش از 5 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین بیماران مسن و بیماران جوان مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

اولمزارتان مدوکسومیل، یک پیش دارو، در طی جذب از دستگاه گوارش به اولمزارتان هیدرولیز می شود. اولمزارتان یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده آنژیوتانسین II زیرگروه AT 1 است. اولمسارتان مدوکسومیل از نظر شیمیایی به عنوان 2،3-دی هیدروکسی-2-بوتنیل 4-(1 هیدروکسی-1-متیل اتیل)-2-پروپیل-1-[p-(o-1H-تترازول-5-ایلفنیل)بنزیل] ایمیدازول-5 کربوکسیلات، 2،3-کربونات حلقوی توصیف می شود. فرمول تجربی آن C 29 H 30 N 6 O 6 و فرمول ساختاری آن عبارت است از: اولمسارتان مدوکسومیل پودر یا پودر کریستالی سفید تا زرد روشن با وزن مولکولی 558.59 است. عملاً در آب نامحلول و در متانول کمی حل می شود. قرص اولمزارتان مدوکسومیل USP برای استفاده خوراکی به صورت قرص های روکش دار حاوی 5 میلی گرم، 20 میلی گرم یا 40 میلی گرم اولمسارتان مدوکسومیل و مواد غیرفعال زیر: هیدروکسی پروپیل سلولز، هیپروملوز، لاکتوز مونوهیدرات، میکروسول استالین سلولی کم جایگزین، میکروسی پروپیل، میکروسلی پروپیل، ماگستریومیل موجود می باشد. سلولز، تالک خالص شده، دی اکسید تیتانیوم و (فقط 5 میلی گرم) اکسید آهن زرد. فرمول ساختاری اولمزارتان مدوکسومیل

Angiotensin II is formed from angiotensin I in a reaction catalyzed by angiotensin converting enzyme (ACE, kininase II). Angiotensin II is the principal pressor agent of the renin-angiotensin system, with effects that include vasoconstriction, stimulation of synthesis and release of aldosterone, cardiac stimulation and renal reabsorption of sodium. Olmesartan blocks the vasoconstrictor effects of angiotensin II by selectively blocking the binding of angiotensin II to the AT 1 receptor in vascular smooth muscle. Its action is, therefore, independent of the pathways for angiotensin II synthesis. An AT 2 receptor is found also in many tissues, but this receptor is not known to be associated with cardiovascular homeostasis. Olmesartan has more than a 12,500-fold greater affinity for the AT 1 receptor than for the AT 2 receptor. Blockade of the renin-angiotensin system with ACE inhibitors, which inhibit the biosynthesis of angiotensin II from angiotensin I, is a mechanism of many drugs used to treat hypertension. ACE inhibitors also inhibit the degradation of bradykinin, a reaction also catalyzed by ACE. Because olmesartan medoxomil does not inhibit ACE (kininase II), it does not affect the response to bradykinin. Whether this difference has clinical relevance is not yet known. Blockade of the angiotensin II receptor inhibits the negative regulatory feedback of angiotensin II on renin secretion, but the resulting increased plasma renin activity and circulating angiotensin II levels do not overcome the effect of olmesartan on blood pressure.

Olmesartan medoxomil doses of 2.5 mg to 40 mg inhibit the pressor effects of angiotensin I infusion. The duration of the inhibitory effect was related to dose, with doses of olmesartan medoxomil >40 mg giving >90% inhibition at 24 hours. Plasma concentrations of angiotensin I and angiotensin II and plasma renin activity (PRA) increase after single and repeated administration of olmesartan medoxomil to healthy subjects and hypertensive patients. Repeated administration of up to 80 mg olmesartan medoxomil had minimal influence on aldosterone levels and no effect on serum potassium.

Absorption Olmesartan medoxomil is rapidly and completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinal tract. Olmesartan medoxomil tablets and the suspension formulation prepared from Olmesartan medoxomil tablets are bioequivalent [see Dosage and Administration (2.2) ] . The absolute bioavailability of olmesartan is approximately 26%. After oral administration, the peak plasma concentration (C max ) of olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Food does not affect the bioavailability of olmesartan. Olmesartan medoxomil may be administered with or without food. Distribution The volume of distribution of olmesartan is approximately 17 L. Olmesartan is highly bound to plasma proteins (99%) and does not penetrate red blood cells. The protein binding is constant at plasma olmesartan concentrations well above the range achieved with recommended doses. In rats, olmesartan crossed the blood-brain barrier poorly, if at all. Olmesartan passed across the placental barrier in rats and was distributed to the fetus. Olmesartan was distributed to milk at low levels in rats. Metabolism and Excretion Following the rapid and complete conversion of olmesartan medoxomil to olmesartan during absorption, there is virtually no further metabolism of olmesartan. Total plasma clearance of olmesartan is 1.3 L/h, with a renal clearance of 0.6 L/h. Approximately 35% to 50% of the absorbed dose is recovered in urine while the remainder is eliminated in feces via the bile. Olmesartan appears to be eliminated in a biphasic manner with a terminal elimination half-life of approximately 13 hours. Olmesartan shows linear pharmacokinetics following single oral doses of up to 320 mg and multiple oral doses of up to 80 mg. Steady-state levels of olmesartan are achieved within 3 to 5 days and no accumulation in plasma occurs with once-daily dosing. Specific Populations Geriatric Patients The pharmacokinetics of olmesartan were studied in the elderly (≥65 years). Overall, maximum plasma concentrations of olmesartan were similar in young adults and the elderly. Modest accumulation of olmesartan was observed in the elderly with repeated dosing; AUC ss , τ was 33% higher in elderly patients, corresponding to an approximate 30% reduction in CL R [see Dosage and Administration (2.1) and Use in Specific Populations (8.5) ] . Pediatric Patients The pharmacokinetics of olmesartan were studied in pediatric hypertensive patients aged 1 to 16 years. The clearance of olmesartan in pediatric patients was similar to that in adult patients when adjusted by the body weight [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Olmesartan pharmacokinetics have not been investigated in pediatric patients less than 1 year of age [see Warnings and Precautions (5.2) and Use in Specific Populations (8.4) ] . Male and Female Patients Minor differences were observed in the pharmacokinetics of olmesartan in women compared to men. AUC and C max were 10 to 15% higher in women than in men. Patients with Hepatic Impairment Increases in AUC 0- ∞ and C max were observed in patients with moderate hepatic impairment compared to those in matched controls, with an increase in AUC of about 60% [see Dosage and Administration (2.1) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Renal Impairment In patients with renal insufficiency, serum concentrations of olmesartan were elevated compared to subjects with normal renal function. After repeated dosing, the AUC was approximately tripled in patients with severe renal impairment (creatinine clearance <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan in patients undergoing hemodialysis has not been studied [see Dosage and Administration (2.1) , Warnings and Precautions (5.4) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Drug Interaction Studies Bile Acid Sequestering Agent Colesevelam Concomitant administration of 40 mg olmesartan medoxomil and 3750 mg colesevelam hydrochloride in healthy subjects resulted in 28% reduction in Cmax and 39% reduction in AUC of olmesartan. Lesser effects, 4% and 15% reduction in Cmax and AUC respectively, were observed when olmesartan medoxomil was administered 4 hours prior to colesevelam hydrochloride [see Drug Interactions (7.5) ] . Other Studies No significant drug interactions were reported in studies in which olmesartan medoxomil was co-administered with digoxin or warfarin in healthy volunteers. The bioavailability of olmesartan was not significantly altered by the co-administration of antacids [Al(OH) 3 /Mg(OH) 2 ]. Olmesartan medoxomil is not metabolized by the cytochrome P450 system and has no effects on P450 enzymes; thus, interactions with drugs that inhibit, induce, or are metabolized by those enzymes are not expected.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Olmesartan medoxomil was not carcinogenic when administered by dietary administration to rats for up to 2 years. The highest dose tested (2000 mg/kg/day) was, on a mg/m 2 basis, about 480 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 40 mg/day. Two carcinogenicity studies conducted in mice, a 6-month gavage study in the p53 knockout mouse and a 6-month dietary administration study in the Hras2 transgenic mouse, at doses of up to 1000 mg/kg/day (about 120 times the MRHD), revealed no evidence of a carcinogenic effect of olmesartan medoxomil. Both olmesartan medoxomil and olmesartan tested negative in the in vitro Syrian hamster embryo cell transformation assay and showed no evidence of genetic toxicity in the Ames (bacterial mutagenicity) test. However, both were shown to induce chromosomal aberrations in cultured cells in vitro (Chinese hamster lung) and tested positive for thymidine kinase mutations in the in vitro mouse lymphoma assay. Olmesartan medoxomil tested negative in vivo for mutations in the MutaMouse intestine and kidney and for clastogenicity in mouse bone marrow (micronucleus test) at oral doses of up to 2000 mg/kg (olmesartan not tested). Fertility of rats was unaffected by administration of olmesartan medoxomil at dose levels as high as 1000 mg/kg/day (240 times the MRHD) in a study in which dosing was begun 2 (female) or 9 (male) weeks prior to mating.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Pregnancy: Advise female patients of childbearing age about the consequences of exposure to olmesartan medoxomil during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Tell patients to report pregnancies to their physicians as soon as possible [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.1) ] . Lactation : Advise nursing women not to breastfeed during treatment with olmesartan medoxomil [see Use in Specific Populations (8.2)] . Hyperkalemia: Advise patients not to use potassium supplements or salt substitutes that contain potassium without consulting their healthcare provider [see Drug Interactions (7.1) ] . Manufactured For: Accord Healthcare, Inc., 1009 Slater Road, Suite 210-B, Durham, NC 27703, USA. Manufactured By: Intas Pharmaceuticals Limited, Plot No. : 457, 458, Village – Matoda, Bavla Road, Ta.- Sanand, Dist.- Ahmedabad – 382 210. India. 10 1451 3 6020934 Issued December 2022

Storage Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F) [see USP Controlled Room Temperature].