اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوتانسیون: کاهش حجم را قبل از تجویز اصلاح کنید. (5.2) عملکرد کلیه و پتاسیم را در بیماران مستعد کنترل کنید (5.3) علائم عدم تعادل مایعات یا الکترولیت ها را رعایت کنید. (5.5) گلوکوم حاد زاویه بسته (5.6) آنتروپاتی اسپرو مانند گزارش شده است. قطع مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید را در مواردی که علت دیگری یافت نمی شود در نظر بگیرید (5.8).

5.1 مسمومیت جنینی قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید در صورت تجویز به زنان باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. استفاده از داروهایی که بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین (RAS) در سه ماهه دوم و سوم بارداری اثر می‌گذارند، عملکرد کلیوی جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تیازیدها از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر می شوند. عوارض جانبی عبارتند از زردی جنین یا نوزاد و ترومبوسیتوپنی [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.2 افت فشار خون در بیماران کم حجم یا کمبود نمک در بیماران با سیستم فعال رنین-آنژیوتانسین، مانند بیماران کم حجم یا کمبود نمک (به عنوان مثال، افرادی که تحت درمان با دوزهای بالای دیورتیک ها هستند)، افت فشار خون علامتی ممکن است پس از شروع درمان با اولمسارتان مدوکسومیل و قرص هیدروکسومیل رخ دهد. در صورت بروز افت فشار خون، بیمار باید در وضعیت خوابیده قرار گیرد و در صورت لزوم، انفوزیون داخل وریدی نرمال سالین تجویز شود. هنگامی که عدم تعادل الکترولیت ها و مایعات اصلاح شد، معمولاً می توان مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید را بدون مشکل ادامه داد. پاسخ هیپوتانسیون گذرا منع مصرفی برای درمان بیشتر نیست.

5.3 اختلال در عملکرد کلیه تغییرات در عملکرد کلیه از جمله نارسایی حاد کلیه می تواند توسط داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند و توسط دیورتیک ها ایجاد شود. بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها ممکن است تا حدی به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی، بیماری مزمن کلیه، نارسایی احتقانی شدید قلب یا کاهش حجم) ممکن است در معرض خطر ویژه ابتلا به نارسایی حاد کلیوی با مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید باشند. عملکرد کلیه را در این بیماران به صورت دوره ای کنترل کنید. در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه با قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید دارند، درمان را متوقف یا قطع کنید [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)].

5.4 واکنش های حساسیتی واکنش های حساسیت مفرط به هیدروکلروتیازید ممکن است در بیماران با یا بدون سابقه آلرژی یا آسم برونش رخ دهد، اما در بیماران با چنین سابقه ای احتمال بیشتری دارد.

5.5 عدم تعادل الکترولیت و متابولیک قرص اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید حاوی هیدروکلروتیازید است که می تواند باعث هیپوکالمی و هیپوناترمی شود. هیپومنیزیمی می تواند منجر به هیپوکالمی شود که علیرغم پر شدن پتاسیم ممکن است درمان آن دشوار باشد. قرص اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید نیز حاوی اولمزارتان است، دارویی که RAS را مهار می کند. داروهایی که RAS را مهار می کنند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. الکترولیت های سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. هیدروکلروتیازید ممکن است تحمل گلوکز را تغییر دهد و سطح سرمی کلسترول و تری گلیسیرید را افزایش دهد. در بیمارانی که درمان با تیازید دریافت می کنند، ممکن است هیپراوریسمی رخ دهد یا نقرس آشکار ایجاد شود. هیدروکلروتیازید دفع کلسیم از طریق ادرار را کاهش می دهد و ممکن است باعث افزایش کلسیم سرم شود. سطح کلسیم را کنترل کنید.

5.6 نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می تواند یک واکنش خاص ایجاد کند که منجر به نزدیک بینی گذرا حاد و گلوکوم حاد با زاویه بسته شود. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم است و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. گلوکوم حاد زاویه بسته درمان نشده می تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. درمان اولیه قطع هر چه سریعتر هیدروکلروتیازید است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد.

5.7 لوپوس اریتماتوز سیستمیک دیورتیک های تیازیدی گزارش شده است که باعث تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک می شوند.

5.8 انتروپاتی شبه اسپرو اسهال شدید و مزمن همراه با کاهش وزن قابل توجه در بیمارانی که از ماهها تا سالها پس از شروع دارو از اولمزارتان استفاده می کنند گزارش شده است. بیوپسی روده بیماران اغلب آتروفی پرز را نشان می دهد. اگر بیمار در طول درمان با اولمزارتان دچار این علائم شد، علل دیگر را حذف کنید. در مواردی که علت دیگری مشخص نشده است، مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید را قطع کنید.

عوارض جانبی زیر با اولمزارتان مدوکسومیل و قرص هیدروکلروتیازید در جاهای دیگر شرح داده شده است: افت فشار خون در بیماران کم حجم یا کم نمک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلال در عملکرد کلیه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] واکنش های حساسیتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و Mebalancemselices و Electro اقدامات احتیاطی (5.5)] نزدیک بینی حاد و گلوکوم ثانویه بسته زاویه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] لوپوس سیستمیک اریتماتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] انتروپاتی شبه اسپرو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥2%) عبارتند از تهوع، هیپراوریسمی، سرگیجه، و عفونت تنفسی فوقانی ADSE EDSE (6). با Lifestar Pharma LLC با شماره 1-888-995-4337 یا FDA با شماره 1-800-332-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید استفاده همزمان اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید از نظر ایمنی در 1243 بیمار مبتلا به فشار خون مورد بررسی قرار گرفت. درمان با اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید به خوبی تحمل شد، با بروز عوارض جانبی مشابه با دارونما. عوارض جانبی عموماً خفیف، گذرا و وابسته به دوز اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید نبودند. میزان ترک برای عوارض جانبی در تمام کارآزمایی‌های بیماران مبتلا به فشار خون بالا 2.0% (25/1243) در مصرف اولمزارتان مدوکسومیل به همراه هیدروکلروتیازید و 2.0% (7/342) در دارونما بود. در یک کارآزمایی بالینی فاکتوریل و کنترل شده با دارونما از اولمزارتان مدوکسومیل (2.5 میلی گرم تا 40 میلی گرم) و هیدروکلروتیازید (12.5 میلی گرم تا 25 میلی گرم)، عوارض جانبی زیر در جدول 1 گزارش شده در بیش از 2 درصد از بیماران، و اغلب در ترکیب اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازی نسبت به پلاسی آزی رخ داده است. جدول 1: عوارض جانبی در کارآزمایی فاکتوریل بیماران مبتلا به فشار خون اولمسارتان / HCTZ (N=247) (%) Olmesartan (N=125) (%) HCTZ (N=88) (%) دارونما (N=42) (%) تهوع 3 2 1 0 0 هیپراوریسمی 2 1 زی 2 تنفسی 2 0 عفونت 7 6 7 0 سایر عوارض جانبی که با بروز بیش از 1 درصد گزارش شده است، خواه به درمان نسبت داده شده باشد یا نباشد، در بیش از 1200 مورد بیماران مبتلا به فشار خون تحت درمان با اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید در کارآزمایی های کنترل شده یا برچسب باز در زیر فهرست شده اند. بدن به طور کلی: درد قفسه سینه، کمردرد، ادم محیطی سیستم عصبی مرکزی و محیطی: سرگیجه دستگاه گوارش: درد شکمی، سوء هاضمه، گاستروانتریت، اسهال کبد و سیستم صفراوی: SGOT افزایش، GGT افزایش، ALT افزایش متابولیک و تغذیه: کراتین فسفوکیناز افزایش عضلانی اسکلتی: آرتریت، آرترالژی، میالژی سیستم تنفسی: سرفه اختلالات پوستی و ضمائم: بثورات سیستم ادراری: هماچوری ادم صورت در 2/1 نفر از بیماران دریافت کننده mexomil2 و 4 نفر گزارش شد. هیدروکلروتیازید آنژیوادم همراه با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II از جمله اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید گزارش شده است. هیدروکلروتیازید سایر عوارض جانبی گزارش شده با هیدروکلروتیازید در زیر ذکر شده است: بدن به طور کلی: ضعف دستگاه گوارش: پانکراتیت، زردی (یرقان کلستاتیک داخل کبدی)، سیالادنیت، گرفتگی، تحریک معده هماتولوژیک: کم خونی آپلاستیک، آگرانولوسیتوز، لکوپنی، کم خونی همولیتیک، ترومبوسیتوپنی حساسیت مفرط: پورپورا، حساسیت به نور، کهیر، آنژیت نکروزان (واسکولیت و واسکولیت پوستی)، تب، دیسترس تنفسی شامل پنومونیت و واکنش آنالوفیلیک ریوی هیپراوریسمی عضلانی-اسکلتی: اسپاسم عضلانی سیستم عصبی/روانی: بی قراری کلیوی: اختلال عملکرد کلیه، نفریت بینابینی پوست: اریتم مولتی فرم شامل سندرم استیونز-جانسون، درماتیت لایه بردار شامل نکرولیز سمی اپیدرمی حس های ویژه: تاری دید گذرا، زانتوپسی یافته های آزمایشگاهی بالینی کراتینین/خون (کراتینین/خون) افزایش جزئی در کراتینین و BUN به ترتیب در 1.7% و 2.5% از بیمارانی که قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید مصرف می کردند و به ترتیب 0% و 0% با دارونما در کارآزمایی های بالینی کنترل شده مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: بدن به عنوان یک کل: آستنیا گوارشی: استفراغ متابولیک: هیپرکالمی اسکلتی عضلانی: رابدومیولیز پوست و ضمائم: آلوپسی، خارش داده‌های یک کارآزمایی کنترل‌شده و یک مطالعه اپیدمیولوژیک نشان داده‌اند که اولمزارتان با دوز بالا ممکن است خطر قلبی عروقی (CV) را در بیماران دیابتی افزایش دهد. کارآزمایی تصادفی شده، کنترل شده با دارونما، دوسوکور ROADMAP (کارآزمایی تصادفی شده Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention، 4447=n) استفاده از اولمزارتان، 40 میلی گرم روزانه، در مقابل دارونما را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، فاکتور C و فاکتور بیشتر در معرض خطر ابتلا به دیابت نوع 2، فاکتور C بیشتر با حداقل یک بیماری C مورد بررسی قرار داد. کارآزمایی به نقطه پایانی اولیه خود یعنی تاخیر در شروع میکروآلبومینوری رسید، اما اولمزارتان هیچ اثر مفیدی بر کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) نداشت. افزایش مرگ و میر CV (مرگ ناگهانی قلبی، سکته کشنده میوکارد، سکته مغزی کشنده، مرگ عروقی مجدد) در گروه اولمسارتان در مقایسه با گروه دارونما (15 اولمسارتان در مقابل. 3 دارونما، HR 4.9، 95% فاصله اطمینان [CI]، 1.4، 17)، اما خطر انفارکتوس غیر کشنده میوکارد با اولمزارتان کمتر بود (HR 0.64، 95% CI: 0.35، 1.18). مطالعه اپیدمیولوژیک شامل بیماران 65 سال و بالاتر با مواجهه کلی بیش از 300000 سال بیمار بود. در زیر گروه بیماران دیابتی که با دوز بالا اولمزارتان (40 میلی گرم در روز) به مدت بیش از 6 ماه دریافت می کردند، به نظر می رسد که خطر مرگ افزایش یافته است (HR 2.0، 95% فاصله اطمینان (CI 1.1، 3.8) در مقایسه با بیماران مشابهی که سایر مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین را مصرف می کنند. در مقابل، به نظر می‌رسد مصرف دوز بالای اولمزارتان در بیماران غیر دیابتی با کاهش خطر مرگ (HR 0.46، 95% فاصله اطمینان (CI: 0.24، 0.86) در مقایسه با بیماران مشابهی که سایر مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین مصرف می‌کنند، مرتبط است. هیچ تفاوتی بین گروه‌هایی که دوزهای پایین‌تر اولمزارتان دریافت کردند در مقایسه با سایر مسدودکننده‌های آنژیوتانسین یا گروه‌هایی که کمتر از 6 ماه درمان می‌کردند، مشاهده نشد. به طور کلی، این داده‌ها نگرانی را در مورد افزایش احتمالی خطر CV مرتبط با استفاده از اولمزارتان با دوز بالا در بیماران دیابتی ایجاد می‌کند. با این حال، نگرانی‌هایی در مورد اعتبار یافته‌های افزایش خطر CV وجود دارد، به‌ویژه مشاهده در یک مطالعه اپیدمیولوژیک بزرگ برای مزایای بقا در افراد غیر دیابتی با اندازه مشابه با یافته‌های نامطلوب در دیابتی‌ها. سرطان پوست غیر ملانوم هیدروکلروتیازید با افزایش خطر ابتلا به سرطان پوست غیر ملانوما مرتبط است. در مطالعه ای که در Sentinel System انجام شد، افزایش خطر عمدتاً برای سرطان سلول سنگفرشی (SCC) و در بیماران سفیدپوست که دوزهای تجمعی زیاد مصرف می کردند، بود. افزایش خطر ابتلا به SCC در کل جمعیت تقریباً 1 مورد اضافی به ازای هر 16000 بیمار در سال بود و برای بیماران سفید پوستی که دوز تجمعی 50000 میلی گرم مصرف می کردند، افزایش خطر تقریباً 1 مورد SCC اضافی برای هر 6700 بیمار در سال بود.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2).

8.1 خطر بارداری خلاصه قرص اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. در صورت تشخیص بارداری، مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید. از درمان جایگزین ضد فشار خون در دوران بارداری استفاده کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی اولمزارتان الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با اولمزارتان مدوکسومیل و قرص هیدروکلروتیازید را برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از اقداماتی برای حفظ فشار خون کافی و پرفیوژن کلیوی استفاده کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و حمایت از عملکرد کلیوی مورد نیاز باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. هیدروکلروتیازید تیازیدها می توانند از جفت عبور کنند و غلظت های به دست آمده در ورید ناف به غلظت های موجود در پلاسمای مادر نزدیک می شود. هیدروکلروتیازید مانند سایر دیورتیک ها می تواند باعث هیپوپرفیوژن جفت شود. در مایع آمنیوتیک تجمع می یابد و غلظت آن تا 19 برابر بیشتر از پلاسمای ورید ناف گزارش شده است. استفاده از تیازیدها در دوران بارداری با خطر زردی یا ترومبوسیتوپنی جنینی یا نوزادی همراه است. از آنجایی که این داروها از پره اکلامپسی جلوگیری نمی کنند یا باعث تغییر در روند پره اکلامپسی نمی شوند، این داروها نباید برای درمان فشار خون بالا در زنان باردار استفاده شوند. از مصرف HCTZ برای سایر نشانه ها (به عنوان مثال، بیماری قلبی) در بارداری باید اجتناب شود. داده‌ها داده‌های حیوانی اولمسارتان هیچ اثر تراتوژنی در موش‌های باردار با دوز خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (240 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان [MRHD] بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) یا خرگوش‌های باردار با دوز خوراکی mg/kg/day 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌های صحرایی باردار مشاهده نشد. اساس؛ دوزهای بالاتر را نمی توان از نظر اثرات بر رشد جنین ارزیابی کرد زیرا برای این کار کشنده بود). در موش‌ها، کاهش قابل‌توجهی در وزن نوزاد هنگام تولد و افزایش وزن در دوزهای ≥1.6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، و تأخیر در نقاط عطف رشد (تأخیر جدا شدن گوش‌های گوش، رویش دندان‌های ثنایای تحتانی، ظاهر موهای شکمی، نزول بیضه‌ها، و جدا شدن دوباره افتادگی پلک‌ها) مشاهده شد. در دوزهای 8 ≥ مشاهده شد mg/kg/day. دوز بدون اثر مشاهده‌ای برای سمیت رشدی در موش‌ها 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز است که حدود یک دهم MRHD 40 میلی‌گرم در روز است. اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید. هنگامی که ترکیبات 1.6:1 اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید به موش های باردار در دوزهای خوراکی تا 1625 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (122 برابر حداکثر دوز توصیه شده MRHD برای انسان بر اساس mg/m2) یا موش های باردار با دوزهای خوراکی 4 میلی گرم بر مترمربع (4 میلی گرم در هر 20 گرم در روز تا 4 میلی گرم در هر 25 بار از دوز خوراکی) هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. MRHD بر اساس mg/m2). با این حال، در موش‌ها، وزن بدن جنین 1625 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (یک دوز سمی و گاهی کشنده در سدها) به طور قابل‌توجهی کمتر از کنترل بود. دوز بدون اثر مشاهده‌شده برای سمیت رشدی در موش‌ها، 162.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، حدود 24 برابر، بر اساس mg/m 2، MRHD 40 میلی‌گرم اولمزارتان مدوکسومیل / 25 میلی‌گرم هیدروکلروتیازید در روز است (محاسبات بر اساس یک بیمار 60 کیلوگرمی). هیدروکلروتیازید هنگامی که هیدروکلروتیازید از طریق گاواژ به ترتیب تا 3000 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 600 و 400 برابر MRHD) در روزهای حاملگی 6 تا 15 به موش ها و موش ها تزریق شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعات محدودی در مورد وجود قرص اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود دارد. اولمزارتان در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هیدروکلروتیازید در شیر انسان وجود دارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی بر روی نوزاد شیرخوار، به خانم شیرده توصیه کنید که در طول درمان با اولمزارتان مدوکسومیل و قرص هیدروکلروتیازید، شیردهی توصیه نمی شود. داده‌ها حضور اولمزارتان در شیر پس از تجویز خوراکی 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم [14 C] اولمزارتان مدوکسومیل در موش‌های شیرده مشاهده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی اولمزارتان مدوکسومیل و قرص هیدروکلروتیازید شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. اولمزارتان و هیدروکلروتیازید به طور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شوند و خطر واکنش های سمی به اولمزارتان مدوکسومیل و قرص های هیدروکلروتیازید ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد.

8.6 نارسایی کلیوی ایمنی و اثربخشی قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl ≤ 30 میلی لیتر در دقیقه) ثابت نشده است. در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (CrCl 60-90 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CrCl 30-60) نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.7 نارسایی کبدی Olmesartan medoxomil هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به بیماری کبدی خفیف تا شدید لازم نیست. هیدروکلروتیازید تغییرات جزئی در تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا بیماری پیشرونده کبدی کمای کبدی را تشدید کند.

خلاصه خطر قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. در صورت تشخیص بارداری، مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید. از درمان جایگزین ضد فشار خون در دوران بارداری استفاده کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی اولمزارتان الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با اولمزارتان مدوکسومیل و قرص هیدروکلروتیازید را برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از اقداماتی برای حفظ فشار خون کافی و پرفیوژن کلیوی استفاده کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و حمایت از عملکرد کلیوی مورد نیاز باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. هیدروکلروتیازید تیازیدها می توانند از جفت عبور کنند و غلظت های به دست آمده در ورید ناف به غلظت های موجود در پلاسمای مادر نزدیک می شود. هیدروکلروتیازید مانند سایر دیورتیک ها می تواند باعث هیپوپرفیوژن جفت شود. در مایع آمنیوتیک تجمع می یابد و غلظت آن تا 19 برابر بیشتر از پلاسمای ورید ناف گزارش شده است. استفاده از تیازیدها در دوران بارداری با خطر زردی یا ترومبوسیتوپنی جنینی یا نوزادی همراه است. از آنجایی که این داروها از پره اکلامپسی جلوگیری نمی کنند یا باعث تغییر در روند پره اکلامپسی نمی شوند، این داروها نباید برای درمان فشار خون بالا در زنان باردار استفاده شوند. از مصرف HCTZ برای سایر نشانه ها (به عنوان مثال، بیماری قلبی) در بارداری باید اجتناب شود. داده‌ها داده‌های حیوانی اولمسارتان هیچ اثر تراتوژنی در موش‌های باردار با دوز خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (240 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان [MRHD] بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) یا خرگوش‌های باردار با دوز خوراکی mg/kg/day 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌های صحرایی باردار مشاهده نشد. اساس؛ دوزهای بالاتر را نمی توان از نظر اثرات بر رشد جنین ارزیابی کرد زیرا برای این کار کشنده بود). در موش‌ها، کاهش قابل‌توجهی در وزن نوزاد هنگام تولد و افزایش وزن در دوزهای ≥1.6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، و تأخیر در نقاط عطف رشد (تأخیر جدا شدن گوش‌های گوش، رویش دندان‌های ثنایای تحتانی، ظاهر موهای شکمی، نزول بیضه‌ها، و جدا شدن دوباره افتادگی پلک‌ها) مشاهده شد. در دوزهای 8 ≥ مشاهده شد mg/kg/day. دوز بدون اثر مشاهده‌ای برای سمیت رشدی در موش‌ها 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز است که حدود یک دهم MRHD 40 میلی‌گرم در روز است. اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید. هنگامی که ترکیبات 1.6:1 اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید به موش های باردار در دوزهای خوراکی تا 1625 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (122 برابر حداکثر دوز توصیه شده MRHD برای انسان بر اساس mg/m2) یا موش های باردار با دوزهای خوراکی 4 میلی گرم بر مترمربع (4 میلی گرم در هر 20 گرم در روز تا 4 میلی گرم در هر 25 بار از دوز خوراکی) هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. MRHD بر اساس mg/m2). با این حال، در موش‌ها، وزن بدن جنین 1625 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (یک دوز سمی و گاهی کشنده در سدها) به طور قابل‌توجهی کمتر از کنترل بود. دوز بدون اثر مشاهده‌شده برای سمیت رشدی در موش‌ها، 162.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، حدود 24 برابر، بر اساس mg/m 2، MRHD 40 میلی‌گرم اولمزارتان مدوکسومیل / 25 میلی‌گرم هیدروکلروتیازید در روز است (محاسبات بر اساس یک بیمار 60 کیلوگرمی). هیدروکلروتیازید هنگامی که هیدروکلروتیازید از طریق گاواژ به ترتیب تا 3000 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 600 و 400 برابر MRHD) در روزهای حاملگی 6 تا 15 به موش ها و موش ها تزریق شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر Olmesartan medoxomil آنژیوتانسین II از آنژیوتانسین I در واکنشی که توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE، کینیناز II) کاتالیز می شود، تشکیل می شود. آنژیوتانسین II عامل فشار دهنده اصلی سیستم رنین-آنژیوتانسین است که اثراتی از جمله انقباض عروق، تحریک سنتز و آزادسازی آلدوسترون، تحریک قلبی و بازجذب کلیوی سدیم دارد. اولمزارتان با مسدود کردن انتخابی اتصال آنژیوتانسین II به گیرنده AT 1 در ماهیچه صاف عروق، اثرات منقبض کننده عروق آنژیوتانسین II را مسدود می کند. بنابراین، عمل آن مستقل از مسیرهای سنتز آنژیوتانسین II است. یک گیرنده AT 2 نیز در بسیاری از بافت ها یافت می شود، اما این گیرنده با هموستاز قلبی عروقی مرتبط نیست. میل ترکیبی اولمسارتان برای گیرنده AT 1 بیش از 12500 برابر بیشتر از گیرنده AT 2 است. مسدود شدن گیرنده آنژیوتانسین II بازخورد تنظیمی منفی آنژیوتانسین II بر ترشح رنین را مهار می کند، اما افزایش فعالیت رنین پلاسما (PRA) و سطح آنژیوتانسین II در گردش بر اثر اولمزارتان بر فشار خون غلبه نمی کند. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید یک دیورتیک تیازیدی است. تیازیدها بر مکانیسم‌های لوله‌ای کلیوی بازجذب الکترولیت تأثیر می‌گذارند و مستقیماً دفع سدیم و کلرید را در مقادیر تقریباً معادل افزایش می‌دهند. اثر دیورتیک هیدروکلروتیازید به طور غیرمستقیم باعث کاهش حجم پلاسما و در نتیجه افزایش فعالیت رنین پلاسما، افزایش ترشح آلدوسترون، افزایش از دست دادن پتاسیم در ادرار و کاهش پتاسیم سرم می شود. پیوند رنین-آلدوسترون توسط آنژیوتانسین II واسطه می شود، بنابراین تجویز همزمان یک آنتاگونیست گیرنده آنژیوتانسین II تمایل به معکوس کردن از دست دادن پتاسیم مرتبط با این دیورتیک ها دارد. مکانیسم اثر ضد فشار خون تیازیدها به طور کامل شناخته نشده است.

12.2 فارماکودینامیک اولمسارتان مدوکسومیل دوزهای 2.5 تا 40 میلی گرمی اولمسارتان مدوکسومیل اثرات فشار دهنده انفوزیون آنژیوتانسین I را مهار می کند. طول مدت اثر مهاری با دوز مرتبط بود، با دوزهای اولمزارتان مدوکسومیل > 40 میلی گرم، بیش از 90 درصد را در 24 ساعت مهار می کرد. غلظت پلاسمایی آنژیوتانسین I و آنژیوتانسین II و فعالیت رنین پلاسما (PRA) پس از تجویز یکبار و مکرر اولمزارتان مدوکسومیل به افراد سالم و بیماران مبتلا به فشار خون بالا افزایش می یابد. تجویز مکرر تا 80 میلی گرم اولمسارتان مدوکسومیل تأثیر کمتری بر سطح آلدوسترون داشت و تأثیری بر پتاسیم سرم نداشت. هیدروکلروتیازید پس از تجویز خوراکی هیدروکلروتیازید، دیورز در عرض 2 ساعت شروع می شود، در حدود 4 ساعت به اوج خود می رسد و حدود 6 تا 12 ساعت طول می کشد. تداخلات دارویی هیدروکلروتیازید الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر: تشدید افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است رخ دهد. شل کننده عضلات اسکلتی، غیر دپلاریزان (مانند توبوکورارین): افزایش پاسخ دهی به شل کننده عضلانی ممکن است رخ دهد. گلیکوزیدهای دیژیتال: هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی ناشی از تیازید ممکن است مستعد سمیت دیگوکسین باشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب اولمسارتان: اولمسارتان مدوکسومیل در طول جذب از دستگاه گوارش به طور کامل توسط هیدرولیز استر به اولمزارتان فعال می شود. فراهمی زیستی مطلق اولمزارتان تقریباً 26٪ است. پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) اولمزارتان پس از 1 تا 2 ساعت به دست می آید. غذا بر فراهمی زیستی اولمزارتان تأثیری ندارد. اولمزارتان فارماکوکینتیک خطی را به دنبال دوزهای خوراکی منفرد تا 320 میلی گرم و دوزهای خوراکی متعدد تا 80 میلی گرم نشان می دهد. سطح ثابت اولمزارتان در عرض 3 تا 5 روز حاصل می شود و با دوز یک بار در روز تجمعی در پلاسما رخ نمی دهد. هیدروکلروتیازید: برآورد فراهمی زیستی مطلق هیدروکلروتیازید پس از تجویز خوراکی حدود 70 درصد است. حداکثر غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما (Cmax) در عرض 2 تا 5 ساعت پس از مصرف خوراکی حاصل می شود. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از غذا بر روی فراهمی زیستی هیدروکلروتیازید وجود ندارد. فارماکوکینتیک هیدروکلروتیازید متناسب با دوز در محدوده 12.5 تا 75 میلی گرم است. توزیع اولمزارتان: حجم توزیع اولمزارتان تقریباً 17 لیتر است. اولمزارتان به شدت به پروتئین های پلاسما متصل می شود (99%) و به گلبول های قرمز نفوذ نمی کند. اتصال پروتئین در غلظت اولمزارتان پلاسما بسیار بالاتر از محدوده بدست آمده با دوزهای توصیه شده ثابت است. در موش‌ها، اولمزارتان به خوبی از سد خونی مغزی عبور کرد. اولمزارتان از سد جفتی در موش‌ها عبور کرد و به جنین توزیع شد. اولمسارتان در سطوح کم در موش ها به شیر توزیع شد. هیدروکلروتیازید: هیدروکلروتیازید به آلبومین (40 تا 70 درصد) متصل می شود و در گلبول های قرمز پخش می شود. پس از مصرف خوراکی، غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما به طور دو نمایی کاهش می یابد، با نیمه عمر توزیع متوسط ​​حدود 2 ساعت و نیمه عمر حذف حدود 10 ساعت. هیدروکلروتیازید از سد جفتی عبور می کند اما از سد خونی مغزی عبور نمی کند و در شیر مادر دفع می شود. متابولیسم اولمسارتان: اولمسارتان متابولیسم بیشتری را متحمل نمی شود. هیدروکلروتیازید: هیدروکلروتیازید متابولیزه نمی شود. حذف اولمسارتان: به نظر می رسد اولمسارتان به صورت دو فازی با نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 13 ساعت حذف می شود. کلیرانس پلاسمایی اولمزارتان 1.3 L/h و کلیرانس کلیوی 0.6 L/h است. تقریباً 35 تا 50 درصد از دوز جذب شده از طریق ادرار بازیابی می شود در حالی که باقی مانده از طریق مدفوع از طریق صفرا دفع می شود. هیدروکلروتیازید: حدود 70 درصد از دوز خوراکی هیدروکلروتیازید به عنوان داروی بدون تغییر از ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص Olmesartan medoxomil بیماران اطفال: فارماکوکینتیک اولمزارتان در کودکان مبتلا به فشار خون بالا در سنین 1 تا 16 سال مورد مطالعه قرار گرفت. ترخیص کالا از گمرک اولمزارتان در بیماران اطفال مشابه با بیماران بزرگسال بود که با وزن بدن تنظیم شد. فارماکوکینتیک اولمزارتان در کودکان زیر 1 سال بررسی نشده است. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک اولمزارتان در افراد مسن (بیش از 65 سال) مورد مطالعه قرار گرفت. به طور کلی، حداکثر غلظت پلاسمایی اولمزارتان در بزرگسالان جوان و افراد مسن مشابه بود. تجمع متوسط ​​اولمزارتان در افراد مسن با دوز مکرر مشاهده شد. AUC ss، τ در بیماران مسن 33% بیشتر بود که مربوط به کاهش تقریبی 30% در CL R است. بیماران زن و مرد: تفاوت های جزئی در فارماکوکینتیک اولمزارتان در زنان در مقایسه با مردان مشاهده شد. AUC و C max در زنان 15-10 درصد بیشتر از مردان بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، غلظت سرمی اولمزارتان در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی بالا بود. پس از دوز مکرر، AUC در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <20 میلی لیتر در دقیقه) تقریباً سه برابر شد. فارماکوکینتیک اولمزارتان در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: افزایش در AUC 0-∞ و C max برای اولمزارتان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​در مقایسه با گروه کنترل همسان، با افزایش AUC حدود 60٪ مشاهده شد. بیماران هیدروکلروتیازید با نارسایی کلیوی: در یک مطالعه بر روی افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی، میانگین نیمه عمر حذف هیدروکلروتیازید در افراد با نارسایی کلیوی خفیف/متوسط ​​(30 < CrCl < 90 میلی‌لیتر در دقیقه) دو برابر شد و در نارسایی شدید کلیوی (≤ 30 میلی‌لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی > 30 میلی‌لیتر در دقیقه (90 میلی‌لیتر بر دقیقه) سه برابر شد. تداخلات دارویی اولمزارتان هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعاتی که در آن اولمزارتان مدوکسومیل به همراه دیگوکسین یا وارفارین در داوطلبان سالم تجویز شده بود گزارش نشده است. فراهمی زیستی اولمزارتان مدوکسومیل به طور قابل توجهی با تجویز همزمان آنتی اسیدها [Al(OH) 3 / Mg(OH) 2] تغییر نکرد. اولمسارتان مدوکسومیل توسط سیستم سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود و هیچ تاثیری بر آنزیم های P450 ندارد. بنابراین، تداخلات با داروهایی که آنزیم‌ها را مهار، القا یا متابولیزه می‌کنند، انتظار نمی‌رود. داروی جداکننده اسید صفراوی کولسولام تجویز همزمان 40 میلی گرم اولمزارتان مدوکسومیل و 3750 میلی گرم کولسولام هیدروکلراید در افراد سالم باعث کاهش 28 درصدی Cmax و 39 درصدی کاهش AUC اولمسارتان شد. اثرات کمتر، کاهش 4% و 15% در Cmax و AUC، زمانی که اولمزارتان مدوکسومیل 4 ساعت قبل از کلزولام هیدروکلراید تجویز شد، مشاهده شد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید. هیدروکلروتیازید داروهایی که تحرک دستگاه گوارش را تغییر می دهند: فراهمی زیستی دیورتیک های تیازیدی ممکن است توسط عوامل آنتی کولینرژیک افزایش یابد (مانند. آتروپین، بیپریدن) ظاهراً به دلیل کاهش تحرک دستگاه گوارش و سرعت تخلیه معده است. برعکس، داروهای پروکینتیک ممکن است فراهمی زیستی دیورتیک‌های تیازیدی را کاهش دهند. کلستیرامین: در یک مطالعه اختصاصی تداخل دارویی، تجویز کلستیرامین 2 ساعت قبل از هیدروکلروتیازید منجر به کاهش 70 درصدی مواجهه با هیدروکلروتیازید شد. علاوه بر این، تجویز هیدروکلروتیازید 2 ساعت قبل از کلستیرامین، منجر به کاهش 35٪ در مواجهه با هیدروکلروتیازید شد. لیتیوم: عوامل دیورتیک باعث کاهش کلیرانس کلیوی لیتیوم و افزایش خطر سمیت لیتیوم می شوند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. عوامل ضد نئوپلاستیک (مانند سیکلوفسفامید، متوترکسات): مصرف همزمان دیورتیک‌های تیازیدی ممکن است دفع کلیوی عوامل سیتوتوکسیک را کاهش داده و اثرات سرکوب‌کننده‌ی میلوسیون آنها را افزایش دهد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب اولمسارتان: اولمسارتان مدوکسومیل در طول جذب از دستگاه گوارش به طور کامل توسط هیدرولیز استر به اولمزارتان فعال می شود. فراهمی زیستی مطلق اولمزارتان تقریباً 26٪ است. پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) اولمزارتان پس از 1 تا 2 ساعت به دست می آید. غذا بر فراهمی زیستی اولمزارتان تأثیری ندارد. اولمزارتان فارماکوکینتیک خطی را به دنبال دوزهای خوراکی منفرد تا 320 میلی گرم و دوزهای خوراکی متعدد تا 80 میلی گرم نشان می دهد. سطح ثابت اولمزارتان در عرض 3 تا 5 روز حاصل می شود و با دوز یک بار در روز تجمعی در پلاسما رخ نمی دهد. هیدروکلروتیازید: برآورد فراهمی زیستی مطلق هیدروکلروتیازید پس از تجویز خوراکی حدود 70 درصد است. حداکثر غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما (Cmax) در عرض 2 تا 5 ساعت پس از مصرف خوراکی حاصل می شود. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از غذا بر روی فراهمی زیستی هیدروکلروتیازید وجود ندارد. فارماکوکینتیک هیدروکلروتیازید متناسب با دوز در محدوده 12.5 تا 75 میلی گرم است. توزیع اولمزارتان: حجم توزیع اولمزارتان تقریباً 17 لیتر است. اولمزارتان به شدت به پروتئین های پلاسما متصل می شود (99%) و به گلبول های قرمز نفوذ نمی کند. اتصال پروتئین در غلظت اولمزارتان پلاسما بسیار بالاتر از محدوده بدست آمده با دوزهای توصیه شده ثابت است. در موش‌ها، اولمزارتان به خوبی از سد خونی مغزی عبور کرد. اولمزارتان از سد جفتی در موش‌ها عبور کرد و به جنین توزیع شد. اولمسارتان در سطوح کم در موش ها به شیر توزیع شد. هیدروکلروتیازید: هیدروکلروتیازید به آلبومین (40 تا 70 درصد) متصل می شود و در گلبول های قرمز پخش می شود. پس از مصرف خوراکی، غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما به طور دو نمایی کاهش می یابد، با نیمه عمر توزیع متوسط ​​حدود 2 ساعت و نیمه عمر حذف حدود 10 ساعت. هیدروکلروتیازید از سد جفتی عبور می کند اما از سد خونی مغزی عبور نمی کند و در شیر مادر دفع می شود. متابولیسم اولمسارتان: اولمسارتان متابولیسم بیشتری را متحمل نمی شود. هیدروکلروتیازید: هیدروکلروتیازید متابولیزه نمی شود. حذف اولمسارتان: به نظر می رسد اولمسارتان به صورت دو فازی با نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 13 ساعت حذف می شود. کلیرانس پلاسمایی اولمزارتان 1.3 L/h و کلیرانس کلیوی 0.6 L/h است. تقریباً 35 تا 50 درصد از دوز جذب شده از طریق ادرار بازیابی می شود در حالی که باقی مانده از طریق مدفوع از طریق صفرا دفع می شود. هیدروکلروتیازید: حدود 70 درصد از دوز خوراکی هیدروکلروتیازید به عنوان داروی بدون تغییر از ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص Olmesartan medoxomil بیماران اطفال: فارماکوکینتیک اولمزارتان در کودکان مبتلا به فشار خون بالا در سنین 1 تا 16 سال مورد مطالعه قرار گرفت. ترخیص کالا از گمرک اولمزارتان در بیماران اطفال مشابه با بیماران بزرگسال بود که با وزن بدن تنظیم شد. فارماکوکینتیک اولمزارتان در کودکان زیر 1 سال بررسی نشده است. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک اولمزارتان در افراد مسن (بیش از 65 سال) مورد مطالعه قرار گرفت. به طور کلی، حداکثر غلظت پلاسمایی اولمزارتان در بزرگسالان جوان و افراد مسن مشابه بود. تجمع متوسط ​​اولمزارتان در افراد مسن با دوز مکرر مشاهده شد. AUC ss، τ در بیماران مسن 33% بیشتر بود که مربوط به کاهش تقریبی 30% در CL R است. بیماران زن و مرد: تفاوت های جزئی در فارماکوکینتیک اولمزارتان در زنان در مقایسه با مردان مشاهده شد. AUC و C max در زنان 15-10 درصد بیشتر از مردان بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، غلظت سرمی اولمزارتان در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی بالا بود. پس از دوز مکرر، AUC در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <20 میلی لیتر در دقیقه) تقریباً سه برابر شد. فارماکوکینتیک اولمزارتان در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: افزایش در AUC 0-∞ و C max برای اولمزارتان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​در مقایسه با گروه کنترل همسان، با افزایش AUC حدود 60٪ مشاهده شد. بیماران هیدروکلروتیازید با نارسایی کلیوی: در یک مطالعه بر روی افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی، میانگین نیمه عمر حذف هیدروکلروتیازید در افراد با نارسایی کلیوی خفیف/متوسط ​​(30 < CrCl < 90 میلی‌لیتر در دقیقه) دو برابر شد و در نارسایی شدید کلیوی (≤ 30 میلی‌لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی > 30 میلی‌لیتر در دقیقه (90 میلی‌لیتر بر دقیقه) سه برابر شد. تداخلات دارویی اولمزارتان هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعاتی که در آن اولمزارتان مدوکسومیل به همراه دیگوکسین یا وارفارین در داوطلبان سالم تجویز شده بود گزارش نشده است. فراهمی زیستی اولمزارتان مدوکسومیل به طور قابل توجهی با تجویز همزمان آنتی اسیدها [Al(OH) 3 / Mg(OH) 2] تغییر نکرد. اولمسارتان مدوکسومیل توسط سیستم سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود و هیچ تاثیری بر آنزیم های P450 ندارد. بنابراین، تداخلات با داروهایی که آنزیم‌ها را مهار، القا یا متابولیزه می‌کنند، انتظار نمی‌رود. داروی جداکننده اسید صفراوی کولسولام تجویز همزمان 40 میلی گرم اولمزارتان مدوکسومیل و 3750 میلی گرم کولسولام هیدروکلراید در افراد سالم باعث کاهش 28 درصدی Cmax و 39 درصدی کاهش AUC اولمسارتان شد. اثرات کمتر، کاهش 4% و 15% در Cmax و AUC، زمانی که اولمزارتان مدوکسومیل 4 ساعت قبل از کلزولام هیدروکلراید تجویز شد، مشاهده شد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید. هیدروکلروتیازید داروهایی که تحرک دستگاه گوارش را تغییر می دهند: فراهمی زیستی دیورتیک های تیازیدی ممکن است توسط عوامل آنتی کولینرژیک افزایش یابد (مانند. آتروپین، بیپریدن) ظاهراً به دلیل کاهش تحرک دستگاه گوارش و سرعت تخلیه معده است. برعکس، داروهای پروکینتیک ممکن است فراهمی زیستی دیورتیک‌های تیازیدی را کاهش دهند. کلستیرامین: در یک مطالعه اختصاصی تداخل دارویی، تجویز کلستیرامین 2 ساعت قبل از هیدروکلروتیازید منجر به کاهش 70 درصدی مواجهه با هیدروکلروتیازید شد. علاوه بر این، تجویز هیدروکلروتیازید 2 ساعت قبل از کلستیرامین، منجر به کاهش 35٪ در مواجهه با هیدروکلروتیازید شد. لیتیوم: عوامل دیورتیک باعث کاهش کلیرانس کلیوی لیتیوم و افزایش خطر سمیت لیتیوم می شوند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. عوامل ضد نئوپلاستیک (مانند سیکلوفسفامید، متوترکسات): مصرف همزمان دیورتیک‌های تیازیدی ممکن است دفع کلیوی عوامل سیتوتوکسیک را کاهش داده و اثرات سرکوب‌کننده‌ی میلوسیون آنها را افزایش دهد.